SK175299A3 - Process for reducing the concentration of viral and molecular pathogens in a biological material - Google Patents
Process for reducing the concentration of viral and molecular pathogens in a biological material Download PDFInfo
- Publication number
- SK175299A3 SK175299A3 SK1752-99A SK175299A SK175299A3 SK 175299 A3 SK175299 A3 SK 175299A3 SK 175299 A SK175299 A SK 175299A SK 175299 A3 SK175299 A3 SK 175299A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ion exchanger
- immunoglobulin
- biological material
- pathogens
- concentration
- Prior art date
Links
- 244000052769 pathogen Species 0.000 title claims abstract description 27
- 239000012620 biological material Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 31
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 31
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 claims description 6
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 claims description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 6
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000010923 batch production Methods 0.000 claims description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 6
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 6
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 4
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 3
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 3
- 241000531123 GB virus C Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 2
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 2
- 229920002271 DEAE-Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 2
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 2
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 2
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 2
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- PPBOKXIGFIBOGK-BDTUAEFFSA-N bvdv Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PPBOKXIGFIBOGK-BDTUAEFFSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 2
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 2
- 229940012426 factor x Drugs 0.000 description 2
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000701089 Equid alphaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 108010029144 Factor IIa Proteins 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000702617 Human parvovirus B19 Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000156302 Porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus Species 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 239000012564 Q sepharose fast flow resin Substances 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011118 depth filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000003253 viricidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0017—Filtration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J41/00—Anion exchange; Use of material as anion exchangers; Treatment of material for improving the anion exchange properties
- B01J41/20—Anion exchangers for chromatographic processes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- General Factory Administration (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týka spôsobu výroby imunoglobulínových preparátov.
Doterajší stav techniky
Výroba terapeutických proteínov a preparátov, obzvlášť imunoglobulínu, extrakciou z ľudského alebo zvieracieho tkaniva alebo tekutín, ako je krv alebo plazma, ako i z kontinuálne rastúcich transformovaných buniek cicavcov, je často spojená s rizikom potenciálnej kontaminácie patogénmi, ako sú vírusy, vírusom podobné častice alebo prióny. Musia sa teda vykonávať opatrenia na to, aby sa prípadne prítomné patogény neprenášali na ľudí.
Ľudská krv, prípadne plazma, môže obsahovať napríklad vírusy, ktoré spôsobujú ochorenie ako AIDS, hepatitídu B alebo ochorenia inými typmi hepatitídy. U plazmových proteínov z plazmovej banky je riziko prenášania infekčných agens, ako sú vírusy, na základe selekcie darcov krvi alebo plazmy a na základe výrobného postupu veľmi nepatrné. Vhodné opatrenia, ako je vyradenie darcu krvi, ktorý vykazuje zvýšené riziko, z odberu, ako i analýzy darovanej krvi alebo plazmy, ktoré umožňujú zistiť infekčných darcov, a odbery ďalším delením vylúčiť, síce dovoľujú väčšinu infekčných darcov eliminovať, väčšinou ale nie je možné zistiť všetkých. Existujú testovacie systémy na dôkaz infekčných vírusov v biologických materiáloch, nemôžu pochybnosti o ' potenciálnom prenose patogénov vždy vylúčiť, lebo pri širokom spektre infekčných patogénov je nemožné testovať východiskový biologický materiál na všetky vírusy alebo molekulárne patogény, ktoré môžu byť vo vzorke prítomné.Pritom nezisťuje väčšina testov vírus, ale proti vírusu vznikajúce protilátky, takže v období takzvaného „diagnostického okna“ nemôže byť vykonaný dôkaz kontaminácie. Pre niektoré skupiny vírusov okrem toho neexistuje žiadna vhodná, alebo dostatočne citlivá metóda dôkazu. I keď nové objavené testovacie spôsoby, obzvlášť spôsob amplifikácie nukleových kyselín,
31358/H ako napríklad PCR, sú veľmi citlivé a špecifické, môžu byť použité len na patogény, ktorých sekvencie nukleových kyselín sú známe. V prípadoch , v ktorých sú síce ľudské patogény známe, avšak nie je k dispozícii žiadny citlivý spôsob dôkazu, zostáva neistota, že sa negatívny výsledok získa len na základe príliš nepatrného obsahu vírusu, ktorý leží pod hranicou citlivosti testovacieho systému.
Boli preto vyvíjané pre výrobu farmaceutických a terapeutických produktov špecifické postupy odstraňovania a/alebo inaktivácie na zníženie obsahu vírusu, také , aby v konečnom produkte nebolo možné očakávať žiadne infekčné častice.
Rôzne inaktivačné postupy sú založené na fyzikálno - chemickom spracovaní pomocou tepla a/alebo chemikálií. Ako tieto spôsoby prichádzajú do úvahy hlavne tepelné spracovanie, pasterizácia, spracovanie roztoku proteínu β-propiolaktónom a UV-žiarením, spracovaním kombinácie rozpúšťadla a detergenta (tzv. S/D-postup) alebo ožiarenie roztoku proteínu po prídavku fotodynamickej látky. Pomocou týchto spôsobov bola dosiahnutá inaktivácia vírusov až 106 log-stupňov. Eficiencia spôsobu inaktivácie sa však môže meniť v závislosti na type vírusu. I keď sa krvné produkty, spracované postupom S/D, považujú za bezpečné vo vzťahu k preneseniu HCV, HBV alebo HIV, neinaktivujú sa týmto spôsobom nezapúzdrené vírusy, ako je HAV alebo parvovírus (Prowse C., Cox Sang. 67 (1994), 191 až 196),
Postupy tepelného spracovania sa vykonávajú pri biologických produktoch výhodne buď v roztoku (EP-0 124 506), v suchom stave (EP-0 212 040 alebo WO 82/03871) alebo vo zvlhčenom stave (EP-0 324 729). Často pritom môže dochádzať ku stratám na základe termolability mnohých biologických substancií.
Druh inaktivačného spôsobu môže mať ale tiež vplyv na produkty a preto je často nutná stabilizácia pre minimalizáciu straty proteínu. K tomu musia po niektorých inaktivačných postupoch nasledovať čistiace kroky, aby sa odstránili pridávané chemikálie.
Spôsob zníženia obsahu vírusov zahrňuje obzvlášť chromatografické postupy, filtráciu roztokov proteínov cez membránový filter alebo adsorpciu
31358/H vírusov na pevnej fáze a nasledujúce odstránenie pevnej fázy, ako je popísané v EP-0 679 405. Bolo však zistené, že spracovanie s pevnou fázou, ako je napríklad Aerosil®, síce dovoľuje odstránenie HIV z až 4 log-stupňov z roztoku obsahujúceho imunoglobulín, strata IgG však môže predstavovať až 42 % (Gao a kol., Vox Sang 64 (1993), 204 až 209). Na veľkovýrobné použitie je pre tieto vysoké hodnoty strát takýto spôsob považovaný za nevhodný.
Ďaleko rozšírený chromatografický spôsob pre izoláciu biologických látok je aniónomeničová chromatografia. Tiež možnosť, že sa týmto deliacim spôsobom môže znížiť obsah vírusov, je v literatúre popísaná. Napríklad bolo skúšané zníženie obsahu vírusov pri aniónomeničovej chromatografii na čistenie vWF za podmienok, za ktorých sa na aniónomenič viaže vWF, ale nie vírus (Burnouf-Radosevich, Vox Sang 62 (1992), 1 až 11). Dôkladným premytím stĺpca pred eluovaním je možné získať vWF - v závislosti na víruse so znížením obsahu vírusu 1,5 až 5 mocnín čísla desať.
Zolton a kol. (Vox Sang 49 (1985), 381 až 389) skúšali hodnotu zníženia obsahu vírusov pri aniónomeničovej chromatografii na čistenie gama-globulínov za podmienok, pri ktorých sa gama-globulíny neviažu na aniónomenič. Pri tomto spôsobe sa používa ako aniónomenič DEAE-separoza pri hodnote pH
7,5. Infekčnosť východiskového roztoku, zmiešaného s vírusom hepatitídy B, je možné pritom pomocou tejto aniónomeničovej chromatografie odstrániť. Pomocou tohto experimentu sa vykoná zníženie obsahu vírusu hepatitídy B o faktor 3000. Potvrdiť hodnotu zníženia obsahu iných vírusov však nebolo pri hodnote pH 7,5 v žiadnom prípade možné. Je zaujímavé, že s pri hodnote pH pod 7,2 vyskytovali vírusy v kvapaline ktorá pretiekla aniónomeničom, takže je možné tento spôsob považovať v neutrálnej alebo slabej kyslej oblasti pH v zásade za nepoužiteľný.
V EP 506 651 je popísaný viacstupňový spôsob získavania preparátu, obsahujúceho IcA, IgG a transferin, pri ktorom sa počas každého jednotlivého pracovného kroku dosiahne redukcia titru vírusu. Počas extrakčného a zrážacieho kroku s 12 % etylalkoholom je možné dosiahnuť redukciu vírusu o faktor 105. Pri adsorpčnom kroku sú viazané proteíny na iónomenič, premyjú sa a znovu sa eluujú. Pritom sa dosiahne redukcia vírusu okolo faktora 103.
31358/H
V publikácii Dev. Biol. Stand. 81 (1993), 199 až 209 popisuje Burnouf, že sa môže pomocou aniónomeničového kroku pri čistení faktora VIII znížiť obsah parainfluenzavírusu a HIV-1 o 4, prípadne 3 mocniny čísla desať. Pri čistení vWF pomocou aniónomeničovej chromatografie je popísaná hodnota zníženia obsahu PRV (porcine pseudorabies virus 5 log-stupňov).
Mitra a kol. (Curr. Stud. Hematol. Blood Transfus. 56 (1989), 34 a 43) ukazujú, že pri čistení IgG z plazmy pomocou schémy frakcionácie plazmy podľa Cohn-Ocleye je možné v dôsledku zrážacích krokov za prítomnosti určitých koncentrácií etylalkoholu a definovanej hodnoty pH za studená (-5° C) dosiahnuť zníženie obsahu vírusu > 5, prípadne >8 log-stupňov u myšacieho C-vírusu, prípadne HIV. V tejto práci je tiež uvedené, že 25 % etanolický roztok môže pri fyziologickej hodnote pH pôsobiť silne vírusocidne. Spojenie spracovania etylalkoholom s iónomeničovou chromatografiou tu však nie je ani popísané, ani uvažované.
Hamman a kol. (Vox sang 67 (1994), 72 až 77, ukazujú, že sa pomocou iónomeničovej chromatografie pri procese výroby koncentrátu faktora VIII môže dosiahnuť zníženie vírusovej aktivity, prípadne koncentrácie vírusu len 1 až 2 log-stupňov.
Je teda potreba priemyslovo použiteľných metód na bezpečné oddelenie vírusov z roztokov imunoglobulínu, aby sa vylúčili riziká infekcií u pacientov, ktorí sú ošetrovaní farmaceutickými alebo terapeutickými preparátmi zvieracieho alebo ľudského pôvodu alebo vyrobenými génovo technickými postupmi z bunkových kultúr.
Ďalej je potrebné u imunoglobulínových produktov zabezpečených proti vírusom' a neobsahujúcich patogény, u ktorých je už spôsobom výroby zabezpečené, že sa neprenesie žiadny patogén a že spôsob je dostatočne šetrný, aby zostala prakticky neovplyvnená ich biologická aktivita.
Úlohou predloženého vynálezu teda je, dať k dispozícii zlepšený spôsob výroby preparátov, obsahujúcich IgG, u ktorých by bol súčasne znížený obsah virálnych a molekulárnych patogénov.
31358/H
Podstata vynálezu
Uvedená úloha bola podľa predloženého vynálezu vyriešená vypracovaním spôsobu vyššie uvedeného druhu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa potenciálne patogénmi kontaminovaný imunoglobulín obsahujúci biologický materiál zmieša s organickým rozpúšťadlom, tento s organickým rozpúšťadlom zmiešaný biologický materiál sa uvedie do kontaktu s iónomeničom, pričom sa patogény adsorbujú na iónomenič a tieto imunoglobulíny, ktoré nevstupujú alebo len nepatrne vstupujú do vzájomného pôsobenia s materiálom iónomeniča sa neadsorbujú a iónomenič s adsorbovanými patogénmi sa od imunoglobulín obsahujúceho biologického materiálu oddelí, pričom sa získa vyčistený preparát imunoglobulín obsahujúci biologické substancie so zníženým obsahom vírusov.
Ukázalo sa, že sa prekvapivo spôsobom podľa predloženého vynálezu môžu imunoglobulíny eficientne získať zeluátu. Obzvlášť pre IgG sa môže podľa predloženého vynálezu dosiahnuť výťažok viac ako 70 %.
Prekvapivo bolo ďalej zistené, že za prítomnosti organického rozpúšťadla je redukčný faktor iónomeničového kroku v porovnaní s faktorom, popísaným v stave techniky, podstatne zvýšený. Tak zistil Hamman a kol. (supra) redukčný faktor len 1 log-stupeň pri iónomeničovom kroku.
Nebolo preto možné očakávať, že sa pri jednostupňovom postupe prítomnosťou rozpúšťadla podstatne zmení adsorpčná špecifičnosť iónomeniča, čím sú viazané patogény, zatiaľ čo biologické substancie, obzvlášť proteíny, sa v zásade neviažu. Tak je pomocou spôsobu podľa predloženého vynálezu možné dosiahnuť napríklad pre HAV redukčný faktor > 5,95 logstupňov, čo zodpovedá úplnému odstráneniu, zatiaľ čo na rozdiel od toho dosahuje Hamman a kol. redukčného faktoru len 1 log-stupeň pre HAV pomocou iónomeničového kroku.
Je síce známe, že spracovanie pre zníženie obsahu s 12 % etylalkoholom môže viesť k redukcii vírusov, je ale nanajvýš prekvapujúce, že je organické rozpúšťadlo vhodné tiež na to, že sa súčasne so spracovaným iónomeničom použije na zníženie obsahu vírusov.
31358/H
V rámci predloženého vynálezu sa ukázalo, že sa môžu dosiahnuť zvláštne hodnoty zníženia obsahu pomocou aniónomeničovej chromatografie, prípadne adsorpcie na aniónomeniči, výhodne v spojení s materiálmi, ako je napríklad DEAE-Sephacel® , DEAE-Sephadex® , DEAE-Sepharose CL6B® , DEAE-Sepharose Fast Flow®, QAE-Sephadex®, Q-Sepharose Fast Flow®, QSepharose High Performance® , Q-Sepharose Big Beads® (všetko firma Pharmacia); DEAE-Tris-Acryl®, DEAE-Spherodex® ‘ Q-Hyper-D® (všetko firma Sepracor); Macroprep DEAE®, Macroprep Q® (všetko firma BioRad); DEAEToyopearl®, QAE-Toyopaerl®, Toyopearl Super-Q-® (všetko firma Tosohaas); Protein PAK DEAE® (Waters); Fractogel EMD-TMAE®, Fractogel EMD-DEAE®, Fractogel EMD-DMAE®, Licrospher 1000 TMAE®, Licrospher 1000 DEAE® a Lirospher 4000 DMAE® (všetko firma MERCK).
Obzvlášť výhodný je predovšetkým pri spracovaní imunoglobulínu, aniónomenič typu DEAE, obzvlášť typu DEAE-Sephadexu.
Patogény, adsorbované na iónomenič, sa potom odstránia oddelením komplexu iónomenic/patogén z imunoglobulín obsahujúceho biologického materiálu. Komplex sa oddelí výhodne penetráciou imunoglobulín obsahujúceho biologického materiálu cez priestupný filter, obzvlášť hĺbkový filter. Oddelenie komplexu sa môže tiež vykonať sedimentáciou, obzvlášť odstredením.
Imunoglobulín obsahujúcimi biologickými substanciami sa v rámci predloženého vynálezu myslia substancie biologického pôvodu, ktoré sa získavajú napríklad z telesných tekutín, ako je krv alebo plazma, alebo sa môžu izolovať z kultivačných tekutín rekombinantných buniek, pričom tieto biologické substancie, ktoré sa v rámci predloženého vynálezu získavajú, prípadne ich kontaminácia vírusmi sa má znižovať, sa môžu používať obzvlášť terapeuticky, profylaktický alebo diagnosticky. U týchto biologických substancií sa môže jednať podľa predloženého vynálezu tiež o imunoglobulíny, ktoré môžu byť tvorené prokaryotickými alebo eukaryotickými bunkami.
Získavanie preparátov biologických substancií so zníženým obsahom vírusov zo supernatantu adsorbátu, prípadne z filtrátu sa vykonáva obvykle
31358/H ďalším spracovaním alebo čistením biologických substancií, prípadne frakciou biologického materiálu, pričom sa okrem iného vykonáva zrážanie, postupy chromatografického čistenia, filtrácia, diafiltrácia a formulovanie.
Imunoglobulín obsahujúci biologický materiál pritom môže byť v rámci predloženého vynálezu frakcia plazmy, imunoglobín obsahujúca frakcia plazmy, výhodne Cohnova frakcia 11+111, plazmový proteín obsahujúca frakciu, ktorá obsahuje krvné faktory, ako je faktor II, faktor VII, faktor VIII, faktor IX, faktor X, faktor XI, proteín C, proteín S a vWF, koncentrát obsahujúci niektoré z uvedených krvných faktorov, supernatant kultúry hybridoma-bunkovej línie, supernatant bunkovej kultúry transformovaných alebo infikovaných buniek cicavcov alebo extrakt zvieracieho alebo ľudského tkaniva. Parametre pre vykonávanie spôsobu sa pritom určia vždy podľa druhu a povahy biologického materiálu a podľa možných prítomných kontaminujúcich patogénov. Optimálne parametre, ako je hodnota pH, teplota, doba trvania inkubácie pre uskutočnenie a druh organického rozpúšťadla pri spôsobe podľa predloženého vynálezu, sú pre odborníkov zistiteľné na základe ich všeobecných vedomostí v závislosti na druhu patogénov, špecifickosti iónomeniča a povahe imunoglobulín obsahujúceho biologického materiálu (čistota roztoku, koncentrácia proteínu v roztoku).
Spôsob podľa predloženého vynálezu je tiež vhodný na odstraňovanie molekulárnych a/alebo virálnych patogénov z imunoglobulín obsahujúcich biologických materiálov, pričom sa efektívne odstraňujú virálne patogény ako zo skupiny lipidmi zapúzdrených, tak zo skupiny nie lipidmi zapúzdrených vírusov. K týmto sa počítajú obzvlášť vírusy ako je HAV, HBV, HCV, HGV, HEV, HDV, HIV, CMV alebo parvovírus. ,
Pod organickými rozpúšťadlami sa rozumejú v rámci predloženého vynálezu obzvlášť také rozpúšťadlá, ktoré za zvolených podmienok nevyvolávajú pri zmiešaní s biologickými materiálmi žiadne podstatné denaturačné procesy. K týmto patria obzvlášť rozpúšťadlá, ako je metylalkohol, etylalkohol alebo ostatné biologicky prijateľné alkoholy.
Optimálna koncentrácia zodpovedajúceho rozpúšťadla, rovnako ako veľmi malé odchýlky u optimálnych podmienok chromatografie , ktoré môžu byť.
31358/H prípadne spôsobené prítomnými rozpúšťadlami, môžu byť ľahko zistené každým odborníkom pomocou jednoduchého pokusu. Všeobecne sa rozpúšťadlo používa v koncentrácii 5 až 20 % objemových, výhodne v koncentrácii 10 až 15 % objemových a obzvlášť v koncentrácii 12 až 14 % objemových.
Výhodne sa ako organické rozpúšťadlo použije jednomocný alebo viacmocný alkohol, pričom obzvlášť výhodný je etylalkohol. Obzvlášť výhodne sa koncentrácia etylalkoholu podľa predloženého vynálezu pohybuje v rozmedzí 12 až 14 % objemových, obzvlášť v rozmedzí 13 až 14 % objemových.
Spracovanie iónomeničom sa výhodne vykonáva pri nízkych teplotách, pričom výhodné sú teploty pod 10° C alebo pod 5° C. Ako sa ukázalo, je obzvlášť výhodné spracovanie aniónomeničom pri uskutočnení spôsobu podľa predloženého vynálezu pri teplote v rozmedzí 0° C až -10° C.
Ukázalo sa tiež, že spôsob podľa predloženého vynálezu sa môže oproti správam podľa stavu techniky a obzvlášť oproti výsledkom Zoltona a kol. (1985), úspešne vykonávať tiež pri hodnotách pH pod 7,5, prípadne 7,2, teda v neutrálnej, prípadne kyslej oblasti.
Výhodný prevádzkový variant spôsobu podľa predloženého vynálezu spočíva vtom, že sa spracovanie imunoglobulín obsahujúceho biologického materiálu s iónomeničom, obzvlášť s aniónomeničom, vykonáva pri hodnote pH
5,6 až 7,2, výhodne v rozmedzí 6,0 až 6,4, obzvlášť pri pH 6,2.
Spracovanie vodného roztoku imunoglobulín obsahujúceho biologického materiálu s aniónomeničom sa výhodne vykonáva počas časového obdobia 1 minúta až 20 hodín, obzvlášť počas 4 až 8 hodín, pričom inkubácia sa môže vykonávať buď batch postupom alebo v prietokovom systéme.
Spôsobom podľa predloženého vynálezu sa môže získať imunoglobulín obsahujúci biologický materiál, ktorý je bezpečne bez molekulárnych a/alebo virálnych patogénov, pričom patogény sú v podstate úplne odstránené. Tak bolo zistené, v závislosti na pridanej koncentrácií etylalkoholu, v podstate úplné odstránenie vírusov. Jednostupňovým spôsobom podľa predloženého vynálezu
31358/H sa dosiahne redukčný faktor patogénov výhodne > 5,5 log-stupňa, obzvlášť výhodne >7,0 log-stupňa.
Optimálne adsorpčné podmienky pri iónomeničovej chromatografii môžu odborníci vždy' podľa získavanej biologickej substancie, prípadne podľa adsorbovaného vírusu, v závislosti na zodpovedajúcom organickom rozpúšťadle ľahko optimalizovať s využitím podkladov podľa predloženého vynálezu.
Predložený spôsob je vhodný tiež vo veľkej miere na kombinovanie s ďalšími patogénmi inaktivujúcimi alebo patogénmi znižujúcimi kroky, ako je spracovanie teplom a/alebo detergentami, spracovanie žiarením alebo filtráciou, pričom filtrácia podľa AT A 780/96 sa môže obzvlášť výhodne kombinovať so spôsobom podľa predloženého vynálezu.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je obzvlášť vhodný na výrobu imunoglobulínových preparátov, môže sa ale tiež špecificky použiť na získavanie krvných faktorov, ako je faktor II, faktor Ha, faktor Vil, faktor IX, faktor X, proteín S, proteín C alebo vWF.
Vynález je bližšie objasnený pomocou nasledujúcich príkladov uskutočnenia, bez toho, že by mal byť týmito príkladmi obmedzený.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zníženie obsahu vírusov z roztokov, obsahujúcich IgG i
Cohnova frakcia ll+lll, obsahujúca imunoglobulín, sa spracuje s etylalkoholom až na konečnú koncentráciu 10 % objemových až 14 % objemových a roztok sa ochladí na teplotu v rozmedzí -3° C až -1° C, na čo sa tento roztok zmieša s testovanými vírusmi, uvedenými v tabuľke 1. Na jeden gram proteínu sa pridá 0,5 g DEAE-Sephadexu A-50, hodnota pH sa nastaví na 6,2 + 0,1 a za miešania sa inkubuje pri udržiavaní uvedenej teploty a hodnote
31358/H pH počas 6 hodín. Suspenzia iónomeniča sa potom hĺbkovou filtráciou odstráni a určí sa titer vírusu vo filtráte. Hodnoty zníženia obsahu vírusu, vyjadrené ako úbytok infekčných vírusových častíc v mocninách čísla desať, sú zhrnuté v tabuľke 1 a boli stanovené pomocou titrácie vírusu alebo PCR. Ako je z tejto tabuľky viditeľné, vedie tento spôsob - v závislosti na použitom testovanom víruse - ku zníženiu obsahu o 2 až cez 6 mocnín čísla desať. Výťažok IgG vsupernatante predstavuje > 70 %. V kontrolných pokusoch; v ktorých sa vykonávala inkubácia testovaných vírusov analogickým spôsobom bez prídavku aniónomeniča, nebol zistený žiaden vírocidný efekt etylalkoholu za daných podmienok.
Tabuľka 1
| Etanol | 10% | 11 % | 12% | 13% | 14% |
| Výťažok | 100% | 100% | 100% | 100 % | 97% |
| IRF [log] | |||||
| PRV | n.d. | n.d. | 2,95 | >5,44 | >5,40 |
| MVM | 2,76 | 3,73 | >6,76 | n.d. | >6,27 |
| FSME | n.d. | n.d. | 5,00 | 5,96 | n.d. |
| BVDV | n.d. | n.d. | 1,80 | 2,61 | >4,35 |
| HCV | n.d. | >3,94 | >5,32 | n.d. | n.d. |
| HAV | n.d. | 3,91 | >5,95 | n.d. | n.d. |
| HGV | n.d. | n.d. | 4.Q3 | n.d. | n.d. |
| HIV | n.d. | n.d. | >4,30 | n.d. | n.d. |
| ERV | n.d. | n.d. | >5,10 | n.d. | n.d. |
Vysvetlenie použitých skratiek:
PRV Pseudorabies vírus
MVM Minuté Vírus of Míce/Parvovírus
31358/H
FSME vírus rannej letnej meningoencefalidíty
BVDV bovínny diarhea vírus
HCV hepatitis C vírus
HAV hepatitis A vírus
HGV hepatitis G vírus
HIV-1 vírus 1 humánnej imunodeficiencie
ERV equine rhinopneumonitis vírus
n.d. nevykonávané
Príklad 2
Zníženie obsahu parvovírusov z roztokov, obsahujúcich IgG
Cohnova frakcia III, obsahujúca imunoglobulín, s obsahom 12 % etylalkoholu, sa zmieša s parvovírusom B 19 analogicky ako je popísané v príklade 1. Celkové zaťaženie vo východiskovom materiáli, zmiešanom s B19, predstavuje 1011,3. DNA-kópií/ml. Adsorpčný krok s DEAE-Sephadexom s nasledujúcou filtráciou sa vykonáva rovnako ako je popísané v príklade 1. Pomocou PCR, ako je popísané v AT A 780/96, sa stanoví DNA-kópia vo filtráte. Vo filtráte nemohli byť dokázané žiadne parvovírus-špecifické DNA. Za zohľadnenie hranice dôkazu bol pomocou spôsobu podľa predloženého vynálezu dosiahnutý vírus-redukčný faktor > 7,4 log-stupňa.
Claims (10)
1. Spôsob výroby imunoglobulínových preparátov, vyznačujúcisa t ý m, že sa
- imunoglobulín obsahujúci biologický materiál, ktorý potenciálne obsahuje patogény, zmieša s organickým rozpúšťadlom,
- tento s organickým rozpúšťadlom zmiešaný imunoglobulín obsahujúci biologický materiál sa uvedie do kontaktu s iónomenčom, pričom sa potenciálne prítomné patogény adsorbujú na iónomeničový materiál a tie imunoglobulíny, ktoré nevstupujú alebo len veľmi málo vstupujú do vzájomného pôsobenia s iónomeničom, sa neviažu a
- iónomenič s potenciálne adsorbovanými patogénmi sa od imunoglobulín obsahujúceho biologického materiálu oddelí, pričom sa získa vyčistený preparát imunoglobulín obsahujúci biologické substancie so zníženým obsahom vírusu.
2. Spôsob podľa nároku ,1 v y z n a č u j ú c i sa tým, že sa ako iónomeničový materiál použije aniónomenič, výhodne aniónomenič DEAE-typu, obzvlášť DEAE-Sephadex.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa
I organické rozpúšťadlo použije v koncentrácii 5 až 20 % objémóvných (v/v), výhodne v koncentrácii 10 až 15 % objemových (v/v), obzvlášť v koncentrácii 12 až 14 % objemových (v/v).
4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa ako organické rozpúšťadlo použije jednomocný alebo viacmocný alkohol, obzvlášť etylalkohol.
31358/H
5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa inkubácia s iónomeničom vykonáva pri teplote pod 10° C, výhodne pod 5° C a obzvlášť v rozmedzí 0° C až - 10° C.
6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa inkubácia s iónomeničom vykonáva pri hodnote pH v rozmedzí 5,2 až 7,2, výhodne v rozmedzí 6,0 až 6,4 a obzvlášť okolo 6,2.
7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa t ý m, že sa inkubácia s iónomeničom vykonáva počas 1 až 20 hodín, výhodne 4 až 8 hodín, pričom táto inkubácia sa vykonáva buď batch postupom alebo v prietokovom systéme.
8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa t ý m, že sa ako organické rozpúšťadlo použije etylalkohol, výhodne v koncentrácii 5 až 20 % , obzvlášť 10 až 15 % a obzvlášť výhodne 12 až 14 %.
9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa t ý m, že sa ako imunoglobulínový preparát získava IgG preparát.
10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že sa oddeľovanie iónomeniča alebo komplexu iónomenič/patogény vykonáva penetráciou imunoglobulín obsahujúceho biologického materiálu cez priepustný filter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0102997A AT407159B (de) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Verfahren zur abreicherung von viralen und molekularen pathogenen aus einem biologischen material |
| PCT/AT1998/000143 WO1998057672A2 (de) | 1997-06-13 | 1998-06-10 | Verfahren zur abreicherung von viralen und molekularen pathogenen aus einem biologischen material |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK175299A3 true SK175299A3 (en) | 2000-07-11 |
Family
ID=3505143
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1752-99A SK175299A3 (en) | 1997-06-13 | 1998-06-10 | Process for reducing the concentration of viral and molecular pathogens in a biological material |
| SK1747-99A SK174799A3 (en) | 1997-06-13 | 1998-06-10 | Process for reducing the concentration of viral and molecular pathogens in a biological material |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1747-99A SK174799A3 (en) | 1997-06-13 | 1998-06-10 | Process for reducing the concentration of viral and molecular pathogens in a biological material |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1004323A1 (sk) |
| JP (1) | JP2002505674A (sk) |
| AT (3) | AT407159B (sk) |
| AU (1) | AU726808B2 (sk) |
| BR (1) | BR9810098A (sk) |
| CA (1) | CA2293401C (sk) |
| CZ (1) | CZ451699A3 (sk) |
| DE (1) | DE59805324D1 (sk) |
| DK (1) | DK0988063T4 (sk) |
| ES (1) | ES2181227T5 (sk) |
| HU (1) | HUP0003610A3 (sk) |
| NO (2) | NO996118L (sk) |
| PT (1) | PT988063E (sk) |
| SI (1) | SI0988063T1 (sk) |
| SK (2) | SK175299A3 (sk) |
| WO (1) | WO1998057672A2 (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5678500A (en) * | 1999-06-08 | 2000-12-28 | Octapharma Ag | Process for removing viruses from biological samples |
| US7201901B2 (en) * | 2002-05-23 | 2007-04-10 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Capture, concentration and quantitation of abnormal prion protein from biological fluids using depth filtration |
| JP4874806B2 (ja) * | 2003-12-01 | 2012-02-15 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 液体因子ｖｉｉ組成物のウイルス濾過 |
| US20070049732A1 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-01 | Zurlo Eugene J | Ultra-high yield intravenous immune globulin preparation |
| CA2675039A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-07-17 | Alicon Ag | Method for removing prion protein |
| US8475789B2 (en) | 2008-01-22 | 2013-07-02 | Multimerics Aps | Products and methods to prevent infections |
| DE102021101099A1 (de) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Mecadi GmbH - Chemicals/ Processing | Verwendung und Verfahren zur Reduktion der Virus-, Bakterien- und/oder Pilzsporenbelastung oder anderen biologischen Kontaminationen in Gasen |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4540573A (en) † | 1983-07-14 | 1985-09-10 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
| US4590002A (en) * | 1984-12-10 | 1986-05-20 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Methods for preparation of highly purified, gamma globulins free of hepatitis-B-virus infectivity |
| ES2053684T3 (es) † | 1988-11-05 | 1994-08-01 | Octapharma Ag | Procedimiento para preparar un factor antihemofilico, altamente puro, no infeccioso, mediante cromatografia. |
| AT402789B (de) * | 1991-03-25 | 1997-08-25 | Immuno Ag | Pharmazeutische präparation auf basis von plasmaproteinen |
-
1997
- 1997-06-13 AT AT0102997A patent/AT407159B/de not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-10 HU HU0003610A patent/HUP0003610A3/hu unknown
- 1998-06-10 CA CA002293401A patent/CA2293401C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-10 JP JP50339699A patent/JP2002505674A/ja active Pending
- 1998-06-10 AT AT98925314T patent/ATE222778T1/de active
- 1998-06-10 AU AU77500/98A patent/AU726808B2/en not_active Expired
- 1998-06-10 WO PCT/AT1998/000143 patent/WO1998057672A2/de not_active Application Discontinuation
- 1998-06-10 SK SK1752-99A patent/SK175299A3/sk unknown
- 1998-06-10 EP EP00100420A patent/EP1004323A1/de not_active Withdrawn
- 1998-06-10 DK DK98925314.1T patent/DK0988063T4/da active
- 1998-06-10 SK SK1747-99A patent/SK174799A3/sk unknown
- 1998-06-10 BR BR9810098-0A patent/BR9810098A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-10 SI SI9830257T patent/SI0988063T1/xx unknown
- 1998-06-10 ES ES98925314T patent/ES2181227T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 PT PT98925314T patent/PT988063E/pt unknown
- 1998-06-10 DE DE59805324T patent/DE59805324D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 EP EP98925314A patent/EP0988063B2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-28 AT AT0095299A patent/AT407744B/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 NO NO996118A patent/NO996118L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-12-13 CZ CZ19994516A patent/CZ451699A3/cs unknown
-
2000
- 2000-07-12 NO NO20003584A patent/NO20003584D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA102997A (de) | 2000-05-15 |
| ES2181227T3 (es) | 2003-02-16 |
| EP0988063B1 (de) | 2002-08-28 |
| JP2002505674A (ja) | 2002-02-19 |
| EP0988063A2 (de) | 2000-03-29 |
| ATA95299A (de) | 2000-10-15 |
| NO996118D0 (no) | 1999-12-10 |
| NO20003584D0 (no) | 2000-07-12 |
| CA2293401A1 (en) | 1998-12-23 |
| PT988063E (pt) | 2002-12-31 |
| AT407159B (de) | 2001-01-25 |
| HUP0003610A3 (en) | 2002-09-30 |
| DK0988063T4 (da) | 2010-12-06 |
| SK174799A3 (en) | 2000-07-11 |
| WO1998057672A3 (de) | 1999-03-18 |
| AU7750098A (en) | 1999-01-04 |
| AT407744B (de) | 2001-05-25 |
| HUP0003610A1 (hu) | 2001-02-28 |
| EP1004323A1 (de) | 2000-05-31 |
| CZ451699A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CA2293401C (en) | 2005-11-08 |
| SI0988063T1 (en) | 2002-12-31 |
| AU726808B2 (en) | 2000-11-23 |
| ES2181227T5 (es) | 2011-01-12 |
| BR9810098A (pt) | 2000-08-08 |
| EP0988063B2 (de) | 2010-08-11 |
| DK0988063T3 (da) | 2002-12-16 |
| DE59805324D1 (de) | 2002-10-02 |
| NO20003584L (no) | 2000-02-10 |
| WO1998057672A2 (de) | 1998-12-23 |
| NO996118L (no) | 2000-02-10 |
| ATE222778T1 (de) | 2002-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2337109C2 (ru) | ПРЕПАРАТ ИММУНОГЛОБУЛИНА IgG И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
| US5886154A (en) | Chromatographic method for high yield purification and viral inactivation of antibodies | |
| JPH0578532B2 (sk) | ||
| US5041537A (en) | Method of preparing a high-purity, virus safe, biologically active transferrin preparation | |
| US6465170B2 (en) | Method for depleting viral and molecular pathogens in a biological material | |
| JP2506370B2 (ja) | 増殖性濾過性病原体の不活化法 | |
| SK175299A3 (en) | Process for reducing the concentration of viral and molecular pathogens in a biological material | |
| FI95778B (fi) | Menetelmä taudinaiheuttajien inaktivoimiseksi biologisessa tai farmaseuttisessa aineessa | |
| EP0771567B1 (en) | A method of inactivating viruses in proteins | |
| AU726999B2 (en) | Process for reducing the concentration of viral and molecular pathogens in a biological material | |
| JP3735137B2 (ja) | 生物学的活性なタンパク質の溶液における殺ウイルス剤としてのアゾールの使用 | |
| CZ451599A3 (cs) | Způsob snížení obsahu virálních a molekulárních patogenů z biologického materiálu | |
| EP0973543B1 (de) | Verfahren zur inaktivierung von pathogenen, insbesondere von viren, in einem biologischen material | |
| MXPA99011516A (en) | Process for reducing the concentration of viral and molecular pathogens in a biological material | |
| WO1998009660A1 (en) | Viral inactivation of biological fluids with biomolecule activity retention | |
| Burnouf et al. | Strategy of virus removal/inactivation of plasma-derived products: Interest of nanofiltration as a new virus elimination method | |
| DK175644B1 (da) | Fremgangsmåde til stabilisering af biologiske og farmaceutiske midler under inaktivering af virale og bakterielle kontaminanter |