JP2012140395A - リポソームの製造方法、該方法によって製造されるリポソーム組成物、及び該リポソーム組成物の使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】少なくとも約18w/w%のベシクル形成脂質を約1〜12w/w%の水性溶媒又は水混和性溶媒に室温で可溶化して脂質溶液を形成し、前記薬剤を0.005〜0.01w/w%のEDTAに室温で可溶化して薬剤含有溶液を形成し、前記薬剤含有溶液をろ過し、前記脂質溶液を前記薬剤含有溶液に攪拌しながら注入し、得られる脂質及び薬剤含有溶液を頻回攪拌しながら少なくとも1時間水和させ、リポソームを製造する。
【選択図】なし
Description
したがって、栄養補助剤又は医薬品として使用されるリポソームの新規な調製方法が必要とされている。
「活性薬剤」、「活性化合物」及び「化合物」という用語は、リポソームによる封入に適した組成物又は化合物を意味する。これらの用語には、栄養補助食品、サプリメント(dietary supplement)及び医薬品が含まれる。本発明の方法及び組成物での使用が意図される薬剤は広範にわたり、治療適応及び診断適応に適した薬剤が含まれる。
リポソームを調製する典型的な方法は、脂質又はリポソーム組成物を加熱する少なくとも一工程、一般的には二工程を含む。まず、一般的には、脂質−溶媒組成物を高温まで加熱し、溶媒への脂質の溶解を促進する。リポソーム組成物を製造するための脂質は、一般的には、ワックス状材料(waxy material)の顆粒(granule)又は塊(chunk)として供給され、溶媒に加えられる熱は、一般的には、脂質を可溶化するために必要である。次いで、慣用のリポソーム調製方法は、活性薬剤の封入のために、及び/又は、リポソームのサイジングのために、均質化(homogenization)、超音波処理又は微少溶液操作(microfluidization)の工程を必要とする。均質化工程(場合によっては、超音波処理工程又は微少溶液操作工程)において、脂質−活性薬剤組成物を、強制的に、高速ホモジナイザーの相互作用チャンバー(interaction chamber)を通過させることにより、熱が発生し、その結果、脂質−活性薬剤混合物が高温まで加熱される。組成物は、ホモジナイザーチャンバー外で冷却されるが、組成物の大部分は、均質化工程の後、長期間、上昇した温度を維持する。多くの活性薬剤、脂質及び化合物、例えば、ビタミン及びその他の栄養補助剤(ビタミンC、グルタチオン、ALA等)は、酸化に対して感受性が高く、酸化は高温で促進される。例えば、ビタミンCは、熱、光及び酸素に対して感受性が高く、したがって、均質化工程及びリポソーム封入工程での加熱によって生じる高温状態で直ちに品質が低下する。このように、リポソーム封入薬剤の調製方法では熱を利用するため、その過程で薬剤の大部分の品質が低下する。
ある態様では、薬剤、組成物又は化合物がリポソームに封入される。
活性薬剤、化合物又は組成物を封入して、多様なリポソーム組成物とすることができる。薬剤の形態(例えば、ビタミンCに関して、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、無機塩、エステル等)、投与方法等を考慮して、リポソーム組成物の構成及びその比率を選択することは、当業者に公知である。
本発明の方法及びリポソーム組成物での使用が意図される薬剤、化合物及び組成物は多種多様であるが、例えば、サプリメント等の栄養補助剤及び医薬品が挙げられる。
1.アスコルビン酸及びその塩
アスコルビン酸は、抗酸化特性を有する水溶性糖酸である。その抗酸化特性ゆえ、アスコルビン酸ならびにそのナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩は、一般に、食品添加物として用いられる。同様に、長鎖脂肪酸を有するアスコルビン酸の脂溶性エステル(例えば、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル等)は、一般に、脂質の酸化を防止するために用いられる。アスコルビン酸のL−エナンチオマー(ビタミンC又はL−アスコルビン酸として、その塩であるL−アスコルビン酸塩とともに知られている)は、ヒト及びその他の数種類の哺乳動物では合成されないため、それらの必須栄養素である。ビタミンCの欠乏によって、ヒトで壊血病が生じる。また、ビタミンCは、コラーゲン、L−カルニチン及びある種の神経伝達物質(例えばノルエピネフリン)の合成でも必要である。さらに、ビタミンCは、タンパク質代謝に関連するとともに、非常に有効な抗酸化物質である。
別の態様では、L−アスコルビン酸又はその無機塩もしくはエステルを含む栄養補助剤又は組成物を含有する、高用量又はメガドーズのリポソーム組成物が提供される。ビタミンCの食事摂取基準(the Institute of Medicine's Food and Nutrition Boardによる基準)は、未成年及び成人1人あたり45〜120mg/日の範囲である。喫煙者には、それに追加して35mg/日を摂取することが推奨されている。1日あたりの推奨摂取量(RDI)(FDAによって推奨される2009年の基準)は、1日あたり60mgである(www fda.gov)。一般的に、「高用量」及び「メガドーズ」とは、1日あたり約100〜10000mgの用量を意味する。また、「高用量」及び「メガドーズ」は、「腸の許容用量(bowel tolerance dosage)」でもあってもよく、それは、対象が下痢を引き起こす用量よりも少ない用量である。(「腸の許容用量」を決定するための例示的な方法については、Cathcart, Medical Hypotheses, 7:1359-1376, 1981を参照のこと。当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。)。好ましい実施形態では、「メガドーズ」とは、アスコルビン酸又はその塩の用量として、2000mg/日又はそれを越える用量を意味する。別の実施形態では、ビタミンCを含むリポソーム組成物の高用量は、全米科学アカデミーによる推奨摂取量(2000年における推奨摂取量は90mg/日)、食品栄養委員会(Food and Nutrition Board)による推奨摂取量(75〜120mg/日)、あるいはUSDA又はその他の政府規制機関による推奨摂取量を上回るビタミンCの用量を含む。ある実施形態では、約100〜10000mgの用量が1日あたりに投与される。別の実施形態では、1日あたりの用量は、約200〜2000mg/日,200〜5000mg/日,200〜10000mg/日,400〜10000mg/日,400〜8000mg/日,400〜6000mg/日,400〜5000mg/日,400〜4000mg/日,400〜3000mg/日,400〜2000mg/日,500〜10000mg/日,500〜8000mg/日,500〜6000mg/日,500〜5000mg/日,500〜4000mg/日,500〜3000mg/日,500〜2000mg/日,500〜1000mg/日,1000〜10000mg/日,1000〜8000mg/日,1000〜6000mg/日,1000〜5000mg/日,1000〜4000mg/日,1000〜2000mg/日,2000〜10000mg/日,2000〜6000mg/日,2000〜5000mg/日,2000〜4000mg/日,4000〜10000mg/日,4000〜8000mg/日,4000〜6000mg/日,4000〜5000mg/日又は5000〜10000mg/日である。ヒトにおける用量はLD50よりも低くすべきである。経口でのLD50は、ラット群において体重1kgあたり11900mgであり(アスコルビン酸に関する製品安全データシート)、マウスの場合にはそれよりも低い(3367mg/kg)。用量は1日あたり1回又は数回投与され得る。1000mgを超える用量が1日あたり2回以上投与される場合、投与間隔は少なくとも30分間であることが好ましい。
栄養補助剤又は組成物を様々なリポソーム組成物に封入することができる。ビタミンCの形態(アスコルビン酸、アスコルベート、無機塩、エステル等)、投与方法等の検討事項に応じて、リポソーム組成物の構成及び比率を選択することは、当業者の技術常識の範囲内にある。ある実施形態では、リポソーム封入薬剤はL−アスコルビン酸又はその無機塩もしくはエステルである。
別の態様では、本発明の方法で調製したリポソーム組成物の使用方法が意図される。もちろん、使用方法又は処置方法は、封入された化合物に依存する。以下に、使用方法の幾つかの例を示すが、それが単なる例示であることが当業者に理解されるであろう。
心臓血管疾患は、心臓又は血管に関連する一群の疾患である。心臓血管疾患としては、特に限定されるわけではないが、例えば、高血圧、冠動脈性心疾患(例えば心筋梗塞、狭心症等)、脳卒中及び心不全が挙げられる。冠動脈性心疾患は、コレステロール等の脂肪物質の蓄積による冠状動脈の狭窄であるアテローム性動脈硬化によって引き起こされる。冠動脈性心疾患は米国における主要な死因の一つである(American heart.org)。
疫学的証拠によって、果物及び野菜の摂取量が大きいほど、大部分のタイプの癌のリスクが低くなるという関連性が示唆されており、それは、おそらく部分的には、それらのビタミンC含有量が大きいことに起因する(Li等, J. Nutr., 2007,137:2171-84)。多数の症例対照研究によって、食事によるビタミンC摂取と、肺癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、口腔癌、喉頭癌、咽頭癌及び食道癌との間の逆相関が示されている(Jacob等, Nutr. Clin. Care, 2002, 5:66-74)。また、血漿ビタミンC濃度は、対照よりも癌患者の方が低い(Carr等, Am. J. Clin. Nutr., 1999, 69:1086-107)。
糖尿病は、身体におけるインスリン産生能力及び/又は利用能力の異常によって生じる高血糖レベルで特徴付けられる一群の疾患である。米国のみで、23.6百万人もの人たちが、1型糖尿病、2型糖尿病及び妊娠性糖尿病のうちの1種の糖尿病に罹患している(diabetes.org)。
加齢性黄斑変性症(AMD)及び白内障は、高齢者における失明の主要な2つの原因である。AMDは、黄斑に影響を与え、その結果、中心視野(sharp, central vision)が徐々に失われる。滲出型(wet type)のAMDは、網膜の後ろの異常血管が黄斑下で増殖し、黄斑にダメージを与えることにより発症する。萎縮型(dry type)のAMDは、黄斑内の感光性細胞がゆっくりと破壊され、中央視野のぼやけを引き起こされることにより発症する。白内障は、眼の水晶体又はその膜において進行する混濁である。重症の白内障に対する現在の治療は、レンズを取り替える外科手術である。
グルタチオン(GSH)は、アミノ酸であるシステイン、グルタミン酸及びグリシンから合成されるトリペプチドである。GSHは、システインのアミン基と、グルタミン酸の側鎖のカルボキシル基との間のペプチド結合を含む。GSHは、細菌及び哺乳動物細胞に1〜10ミリモル濃度で存在し、還元状態において細胞タンパク質のシステイン残基を維持するスルフヒドリル緩衝剤として機能する(米国特許第7,785,900号)。GSHは、2種類の基本的な形態で存在する。抗酸化物質である「還元型」グルタチオントリペプチドは、一般的に、「グルタチオン」又は「GSH」と呼ばれる形態であり、酸化型形態は、硫黄−硫黄結合を有する化合物であり、グルタチオンジスルフィド(GSSG)として知られている。GSHは、細胞によって産生される主要な内因性抗酸化物質であり、フリーラジカル及び活性酸素化合物の中和に直接的に関与するとともに、ビタミンC、E等の外因性抗酸化物質をその還元型(活性)形態に維持する。GSHは、抗酸化物質、抗毒素及び赤血球保護物質として機能するので、免疫系において非常に重要である(米国特許RE40849)。GSHは、フリーラジカルを中和し、それによるダメージを最小限にするので、細胞恒常性において重要である。哺乳動物細胞における還元型GSH濃度は、様々な病態生理学的状態、例えば、癌、肝機能異常、悪性腫瘍、AIDS、外傷(trauma)、熱傷、敗血症、肺疾患、パーキンソン病、糖尿病、アルツハイマー病、統合失調症、嚢胞性線維症、心臓麻痺及び心臓発作、痙攣(癲癇)、鎌状赤血球貧血、躁鬱病(bipolarism)、慢性疲労症候群、自閉症又は関連免疫疾患及び生理学的症状と関連する(例えば、Kidd, Alternative Medicine Review, 1997, 2(3): 156-176)。
癌
ある態様では、リポソーム封入GSHが、癌の症状の予防、治療又は改善のために投与される。多くの癌が、細胞DNAに対するダメージによって進行し、その結果、ダメージを受けた細胞の無制御かつ自律的な成長及び増殖が生じる。ある理論によれば、細胞DNAに対するダメージは、フリーラジカルへの曝露によってたびたび引き起こされる。抗酸化物質であるGSHは、フリーラジカルと反応し、フリーラジカルとDNAとの接触を防止することにより、癌を引き起こすダメージを防止する。
後天性免疫不全症候群(AIDS)は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)レトロウイルスへの曝露によって引き起こされる免疫系のダメージの結果として生じる様々な感染症及び症状である。症状が進行すると、罹患患者における日和見感染症及び腫瘍増殖のリスクが増大する。さらに、HIV感染患者は、非感染者よりも、酸化的ストレス、内皮機能不全及び心臓血管疾患の発症率が高い(Kline等, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2008, 294(6):H2792-H2804)。HIV−1ラットモデルを用いた研究において、GSH前駆物質の投与によってグルタチオンレベルが回復すると、スーパーオキシド、NO及び血管弛緩に対するHIV−1タンパク質媒介作用が逆転することが示されている(Kline等)。また、GSHの投与は、免疫系を亢進し、日和見感染を予防することにより、AIDSを治療することができる。HIV感染患者から単離された血球をGSH前駆物質で処理すると、M.tuberculosisの細胞内感染のコントロールが改善したことが示されている(Venketaraman等, 2006, AIDS Res. Ther., 3:5)。また、GSHは、ウイルス複製後期における抗ウイルス効果を有することが示されている(Garaci等, 1997, J. Leukoc. Biol., 62(1):54-59)。HIV患者の低GSHレベルに基づき、それ以外では区別できないHIV感染患者の低生存率が予測されたことが示されている(Garaci等)。ある実施形態では、リポソーム封入GSHがHIV感染又はAIDSの治療又は予防のために投与される。別の実施形態では、リポソーム封入GSHが日和見感染ならびにHIV及びAIDS関連疾患の治療又は予防のために投与される。
熱傷は皮膚の損傷であり、例えば、熱、電気、化学品、光、放射線、摩擦又は低温への曝露によって引き起こされる。熱傷は、ショック、感染症及び呼吸困難を伴う場合もある。熱傷は、一般的に、第一度、第二度、第三度、第四度、第五度又は第六度に分類される。第一度熱傷は、通常、表皮の浅い損傷に限定される。第二度熱傷は、真皮表層(真皮乳頭層)の損傷を含み、真皮深層(真皮網状層)の損傷も含む場合がある。また、第二度熱傷は、神経損傷も含む場合がある。第三度熱傷は、皮下組織に対する表皮損傷又は障害を含む。第四度熱傷は、真皮破壊及び筋肉損傷を含む。第五度熱傷は、表皮、真皮及び皮下組織の破壊を含む。第六度熱傷は、表皮、真皮、皮下組織及び筋肉の破壊を含む。これらの熱傷は、骨の炭化(charring)も含む場合がある。最新の分類では、熱傷を厚さ(表層(superficial),中間層(partial))及び深さ(表層(superficial),中間層(partial))で分類する。免疫系に対する効能に加え、GSHの使用は、熱傷治療の目標の一つである血流の停滞(zone of stasis)の治療に有効である(Zor等, 2005, Burns, 31(8):972-976.)。ある実施形態では、リポソーム封入GSHが熱傷の処置のために投与される。
アルファリポ酸(ALA)は、体内に存在する抗酸化物質である。水溶性又は脂溶性のいずれかでしかない他の抗酸化物質と異なり、ALAは水溶性及び脂溶性を兼ね備える。また、ALAが他の抗酸化物質を再生させる能力を有することを示唆する証拠が示されている(Jones等, Free Radic Biol Med., 2002, 33(1):83-93.)。
ある実施形態では、ALAは、酸化的ストレス又はダメージ(Toklu等, J. Spinal. Cord Med., 2010, 33(4):401-409)、糖尿病、肝臓疾患、炎症(Odabasoglu等, Br. J. Nutr., 2010, Nov. 15:1-12)、アルツハイマー病等の神経変性疾患(Zara等, Exp. Gerontol., 2010, Nov. 8)、心臓血管疾患、末梢神経損傷(Ranieri等, J. Brachial. Plex. Peripher. Nerve Inj., 2010, 5:15)、統合失調症(Seybolt, Med. Hypotheses, 2010, 75(6):572-575)、肥満(Carbonelli等, Curr. Pharm., Des., 2010, 16(7):840-846)、癌(Schwartz, Oncol., Rep., 2010, 23(5):1407-1416)及び高血圧(Kizhakekuttu等, Cardiovasc., Ther., 2010, 28(4):e20-e32)を治療又は予防するために使用される。
複数の研究において、高用量のALAが2型糖尿病患者におけるグルコース利用を改善し得ることが示されている。13人の2型糖尿病患者の臨床試験において、1000mgのラセミALAを単回静脈内注入したところ、偽薬注入と比較して、インスリン刺激性の糖処理(インスリン感受性)が50%改善したことが示されている(Jacob等, Arzneimittelforschung. 1995, 45(8):872-874)。72人の2型糖尿病患者における別のプラセボ対照比較試験において、ラセミALAを600mg/日,1200mg/日又は1800mg/日の用量で経口投与したところ、処理4週間後、インスリン感受性が25%改善したことが示されている(Jacob等, Biofactors, 1999, 10(2-3):169-174)。この試験において、ALAの3種類の用量に有意な差がないことが示されており、600mg/日が最大有効用量となり得ることが示唆される(Ziegler等, Treat Endocrinol., 2004, 3(3):173-189)。さらに、ALAは、糖尿病患者の血糖レベルを低減し得ることが示されている(Melhem等, J Am Soc Nephrol., 2002, 13:108-116)。
ALAは、C型肝炎の処置において、シリマリン及びセレンと組み合わせて使用されている(Berkson, Med Klin, 1999, 94(Suppl. 3):84-89)。この研究において、慢性C型肝炎感染症に続発する肝硬変、門脈圧亢進症及び食道静脈瘤に罹患した3人の患者をALAで処置したところ、臨床検査値が改善したことが示されている。ある実施形態では、リポソーム封入ALAが、肝臓疾患及び/又は肝炎の処置のために投与される。
アルファリポ酸は脳内に容易に進入できるので、脳及び神経組織に対する保護作用を有する。ALAは、脳卒中、及びフリーラジカルによるダメージに関連するその他の脳疾患に対する治療の可能性について研究されている。例えば、アルファリポ酸で処置した動物では、生じる脳のダメージが減少し、脳卒中後の生存率が、アルファリポ酸を摂取していない動物よりも4倍高かったことが示されている(Panigrahi等, Brain Res., 1996, 717(1-2):184-188)。ある実施形態では、リポソーム封入ALAが脳卒中の処置のために投与される。
ALAの補給は、血中総GSHレベルを回復させ、リンパ球のT細胞マイトジェンに対する反応性を改善することにより、HIV及びAIDS患者に対してプラスの影響を与える(Jariwalla等, 2008, J. Altern. Complement Med., 14(2):139-146)。ある実施形態では、リポソーム封入ALAがHIV及びAIDSの処置のために投与される。
本発明の低温法を用いてリポソーム中に封入するのに適した医薬品としては、例えば、以下の治療活性を有する天然及び合成の化合物が挙げられる:抗関節炎薬,抗不整脈薬,抗菌剤,抗コリン作用薬,抗凝血剤,抗利尿薬,解毒剤,抗てんかん薬,抗真菌薬,抗炎症薬,代謝拮抗薬,抗片頭痛薬,抗腫瘍薬,抗寄生虫薬,解熱薬,抗けいれん薬,抗血清,鎮痙薬,鎮痛薬,麻酔薬,β遮断薬,生物反応修飾薬,骨代謝調節薬,心臓脈管薬,利尿薬,酵素薬,排卵誘発薬,成長促進薬,止血薬,ホルモン薬,ホルモン抑制薬,高カルシウム血症改善薬,低カルシウム血症改善薬,低血糖改善薬,高血糖改善薬,免疫抑制薬,免疫増強薬,筋弛緩薬,神経伝達物質,副交感神経作用薬,交感神経作用薬,血漿増量薬,血漿増補液,向精神薬,血栓溶解薬及び血管拡張薬。ある実施形態では、医薬品は細胞毒性薬又は物質であり、以下の具体例が挙げられる。アントラサイクリン系抗生物質、例えば、ドキソルビシン,ダウノルビシン,エピルビシン及びイダルビシン;白金化合物、例えば、特に限定されるわけではないが、シスプラチン,カルボプラチン,オルマプラチン,オキサリプラチン,ゼニプラチン,エンロプラチン,ロバプラチン,スピロプラチン,((−)−(R)−2−アミノメチルピロリジン(1,1−シクロブタン ジカルボキシラト)白金)(DWA2114R),(SP−4−3(R)−1,1−シクロブタン−ジカルボキシラト(2−)−(2−メチル−1,4−ブタンジアミン−N,N')白金)(CI−973),ネダプラチン(254−S)及び(ビス−アセタト(acetato)−アンミン(ammine)−ジクロロ−シクロヘキシルアミン−白金(IV));トポイソメラーゼ1阻害物質、例えば、特に限定されるわけではないが、トポテカン,イリノテカン,(7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20(S)−カンプトセシン),7−(2−(N−イソプロピルアミノ)エチル)−(20S)−カンプトセシン,9−アミノカンプトテシン及び9−ニトロカンプトテシン;ビンカアルカロイド、例えば、特に限定されるわけではないが、ビンクリスチン,ビンブラスチン,ビンロイロシン(vinleurosine),ビンロジシン(vinrodisine),ビノレルビン(vinorelbine)及びビンデシン(vindesine);血管形成阻害薬、特に限定されるわけではないが、例えば、アンギオスタチン,エンドスタチン及びTNF−α;ならびにDNA及びRNA等の核酸。
ある実施形態では、リポソーム封入栄養補助剤又は組成物が、適当な容器中の単位用量として提供される。好ましくは、容器は、単位用量を収容するのに適当なサイズ袋状(pouch)又はパック状(packet)容器である。容器は、紙(コーティング紙又は非コーティング紙)、ホイル、ポリマー、金属、プラスチック、耐穿刺性ナイロンフィルム又はそれらの任意の組み合わせで形成されていてもよい。ある実施形態では、ホイル−ラミネート,ヒートシールラミネート又はストリップ包装で形成される。容器は、適当な材料からなる1又は2以上の層で形成されてもよい。また、容器は異なる適当な材料からなる層で形成されてもよい。ある実施形態では、容器は、適当な材料からなる1又は2以上のシートで形成される。例えば、栄養補助剤又は組成物と接触する内層は、栄養補助剤又は組成物の成分と反応しない不活性物質で形成することができる。また、内層は、水分(湿気)、空気又は光を通さない材料で形成することができる。外層は、ラベリングに適当な材料で形成することができる。ある実施形態では、容器は、多層ラミネートで形成される。この実施形態では、内層は、防湿バリアーとなり、組成物の消散を防止し、及び/又はUV及びその他の光源による分解を防止する材料で形成することができる。ある実施形態では、内層は、アルミニウム等の金属で形成される。別の実施形態では、容器は、1また2以上の熱可塑性ポリマーシートで形成される。好適な熱可塑性ポリマーとしては、特に限定されるわけではないが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン、ポリアミド又はそれらの組み合わせが挙げられる。
[実施例1]
アスコルビン酸ナトリウム封入リポソームの調製
97gのホスホリポン(phospholipon)50IP(Lipoidから市販されている非遺伝子組換え(non-GMO)ベシクル形成脂質ホスファチジルコリン)を、56.3gのアルコール(200 proof)に室温で可溶化した。全ての脂質が完全に可溶化し、溶解せずに残存する脂質が存在しないように注意した。109.5gのアスコルビン酸ナトリウム及び26.4mgのEDTAを別々に251gの逆浸透処理水に室温で標準攪拌しながら可溶化した。アスコルビン酸ナトリウム−EDTA溶液のpHを6.3に調節した。アスコルビン酸ナトリウム−EDTA溶液を0.2μmフィルターでろ過し、塵埃粒子及びその他の混入物質を除去した。攪拌器で継続的に攪拌しながら、脂質溶液をゆっくりとビタミン溶液(アスコルビン酸ナトリウム−EDTA溶液)に注入した。全ての脂質溶液を添加した後、頻回攪拌しながら、脂質の水和を約15分間継続した。この時点で、滑らかな半透明の液体中にリポソームが形成された。
EmpiricalリポソームとLivOnリポソームの比較
幾つかのバッチ数のLypo-SphericTM ビタミンCリポソームをLivOn Laboratories社から入手した。製品成分表の通り、5.7mL容量(packet)の各Lypo-SphericTMビタミンCリポソームは、1000mgのアスコルビン酸ナトリウム及び1.0gの必須リン脂質を含有する。Lypo-SphericTMビタミンCリポソーム製品の色は、淡オレンジ色から褐色であった。第2の市販品として、リポソームビタミンC製剤をEmpirical Laboratories社から入手した。製品成分表の通り、4mL分量(serving size)のEmpiricalリポソームビタミンC製剤は、1000mgのアスコルビン酸ナトリウム及び400mgのホスファチジルコリンを含有する。
低温法リポソームとLivOn Laboratoriesリポソームの比較
低温法リポソームを実質的に実施例1に記載したように調製した。Lypo-SphericTMビタミンCリポソームをLivOn Laboratories社から入手した。リポソーム製剤の様々な特性を測定した結果を表3に示す。
室温及び高温におけるリポソームの安定性
低温法で調製したリポソームの保存安定性を試験した。リポソームは、non-GMO脂質ではなくAlcolec PC50 脂質(American Lecithin Companyから市販されているGMO ホスファチジルコリン脂質)を使用した点を除き、本質的に実施例1に記載したように調製した。2.0mLのプラスチックバイアルをリポソームで満たし、N2下、ネジ蓋で密閉した(各蓋はゴム製Oリングによって完全に密閉できる)。バイアルを室温(25℃)又は高温(50℃)で保存した。室温で保存したリポソームに関しては、4日目、5日日、7日目(2回測定)、8日目及び38日目に、アスコルビン酸含量(重量%)をHPLCで測定した。高温で保存したリポソームに関しては、0日目、5日目、6日目(2回測定)、11日目、20日目及び42日目に、アスコルビン酸含量(重量%)をHPLCで測定した。結果を表4に示す。
50℃で保存した場合のリポソーム安定性の比較
50℃で保存した後の低温法リポソーム及びLivOnリポソームの安定性を試験した。低温法リポソームは本質的に実施例1に記載したように調製した。Lypo-SphericTMビタミンCリポソームはLivOn Laboratories社から入手した。低温法リポソームはN2でフラッシュした後、2.0mLプラスチックバイアル中で保存した。LivOnリポソームは、オリジナルパッケージ中で保存するか、あるいは、該パッケージから取り出し、N2をフラッシュした後、2.0mLプラスチックバイアル中で保存した。アスコルビン酸の重量%はHPLCによって測定した。リポソームは次いで50℃で保存した。4日後、13日後又は19日後に、リポソーム組成物を取り出し、アスコルビン酸の重量%をHPLCによって測定した。結果を表5に示す。図4は、19日間にわたり、低温法で調製したリポソーム及びLypo-SphericTMビタミンCリポソーム(LivOn Laboratories社の市販品)の安定性を比較したグラフである。
還元型グルタチオン封入リポソームの調製
80g Alcolec PC50を48gのアルコール(200 proof)に室温で可溶化した。全ての脂質が完全に可溶化し、溶解せずに残留する脂質がないように注意した。80gの還元型グルタチオン(GSH)を、標準攪拌しながら、0.9% NaCl、50mM PO4(pH3.9)に室温で可溶化した。120mgのEDTAをGSH溶液に加え、完全に溶解させた。GSH封入リポソームを製造するために、高速ブレンダーで継続的に混合しながら、エタノール脂質溶液をゆっくりとGSH溶液に注入した。全ての脂質溶液を加えた後、頻回攪拌しながら、脂質の水和を約30〜60分間継続した。この時点で、リポソームが滑らかな黄色の混濁液中に形成された。動的光散乱機器(ZetaPALS(Brookhaven))によって粒径を測定したところ、典型的には200〜600nmの範囲であった。
リポソーム中の還元型グルタチオンのHPLC測定
実施例6で調製したリポソームGSH製剤中の還元型グルタチオン濃度を、公知の方法(Raggi等, 1997, Chromatographia, vol. 46, 17-22)に基づき、HPLCアッセイによって測定した。測定されたGSH濃度は18.4±0.3重量%であり、これは、理論値である20重量%に非常に近似しており、出発物質のGSHのうち92%近くが製剤過程で安定したままであったことを示している。
アルファリポ酸封入リポソームの調製
20gの脂質AlcolecTM PC50を12gのエタノール(200 proof アルコール)に室温で可溶化した。全ての脂質が完全に可溶化し、溶解せずに残留する脂質がないように注意した。5.0、7.5もしくは10.0gのアルファリポ酸ナトリウム塩(Na ALA)又は5.0、7.5もしくは10gのR−ALAナトリウム塩を別々に、標準攪拌しながら0.3%EDTA(pH7.5)含有水に室温で可溶化した。Na R−ALA封入リポソームを製造するために、高速ブレンダーで継続的に攪拌しながら、エタノール脂質溶液をゆっくりとNa R−ALA溶液に加えた。全ての脂質溶液を加えた後、頻回攪拌しながら、脂質の水和を約30〜60分間継続した。この時点で、リポソームが滑らかな黄色の混濁液中に形成した。
リポ酸リポソームの有効性及び安定性のHPLC測定
実施例8記載のように調製したNa−ALA及びR−ALAリポソームの安定性を調べた。安定性のモニタリングは、ガラス製バイアルの上端まで(すなわち、曝気を最小限にするためにバイアル上部に空隙がないように)リポソーム製剤を満たし、ネジ蓋で密閉した。サンプルを室温又は40℃で保存した。数日で10% Na−ALA及び10% Na R−ALA製剤にいくつかの相分離が生じ、容器の下部に透明な溶液が分離した。また、7.5% Na ALA及びNa−R−ALAにも明らかではあるが、より軽度な相分離が生じた一方、5重量%製剤は少なくとも8週間均一のままであった。
Claims (19)
- 薬剤が封入されたリポソームを製造する方法であって、
少なくとも約18w/w%のベシクル形成脂質を約1〜12w/w%の水性溶媒又は水混和性溶媒に室温で可溶化して脂質溶液を形成すること、
所定量の前記薬剤を0.005〜0.01w/w%のEDTAに室温で可溶化して薬剤含有溶液を形成すること、
前記薬剤含有溶液をろ過すること、
前記脂質溶液を前記薬剤含有溶液に攪拌しながら注入すること、並びに
得られる脂質及び薬剤含有溶液を頻回攪拌しながら少なくとも1時間水和させることを含む、前記方法。 - 前記水混和性溶媒がアルコールである、請求項1記載の方法。
- 前記水和の後、追加の脂質又は増粘剤を加えてゲルを形成させることを含む、請求項1又は2記載の方法。
- ベシクル形成脂質が少なくとも約45〜50%のホスファチジルコリンを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ホスファチジルコリンが卵又は大豆に由来する、請求項4記載の方法。
- 前記薬剤がアスコルビン酸又はその塩である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤がグルタチオンである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤がアルファリポ酸である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- アスコルビン酸又はその塩の投与のための、請求項6記載の方法によって形成されたリポソーム組成物。
- 少なくとも約18w/w%のベシクル形成脂質、
0.005〜0.1w/w%のEDTA、及び
10〜12w/w%のアルコールを含む、請求項9記載のリポソーム組成物であって、
前記リポソームが200〜500nmの平均粒径(直径)を有し、
少なくとも約22w/w%のアスコルビン酸又はその塩が前記リポソームに封入されている、前記組成物。 - 前記ベシクル形成脂質の少なくとも約45〜50%がホスファチジルコリンである、請求項9又は10記載の組成物。
- 前記ホスファチジルコリンが大豆ホスファチジルコリンである、請求項11記載の組成物。
- 0〜0.6w/w%のキサンタンガムをさらに含む、請求項9〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 0.4w/w%のTween80をさらに含む、請求項9〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アスコルビン酸又はその塩がアスコルビン酸ナトリウムである、請求項9〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 単位用量パッケージと、該パッケージ中に含まれる請求項9〜15のいずれか1項に記載のリポソーム組成物とを含む単位用量製剤。
- N2のガスフラッシュの下、前記リポソーム組成物が前記パッケージ中に密封されている、請求項16記載の単位用量製剤。
- 対象における壊血病、心臓血管疾患、脳血管疾患、癌、加齢性黄斑変性症、白内障、痛風、重金属毒性又は糖尿病を、リポソームに封入したアスコルビン酸又はその塩で処置する方法であって、
請求項9〜15のいずれか1項に記載のリポソーム組成物を投与することを含む、前記方法。 - 前記リポソーム組成物を高用量で投与することを含む、請求項18記載の方法。
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