JP2011518856A5

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Publication number: JP2011518856A5
Application number: JP2011506677A
Authority: JP
Filing date: 2009-04-27
Publication date: 2012-06-07
Anticipated expiration: 2029-04-27

Description

本明細書で使用する以下の用語は、以下の意味を有する：
ここで使用する“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が置換されていないか、またはここに挙げられた基の任意の１個または任意の組合せで１個所または２個所または３個所を置換されていてもよいことを意味する。
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、当業者に既知の慣用の技術により、または添付する実施例に記載した方法に準じて、適切に同位体標識された試薬を先に使用した非標識試薬の代わりに使用して製造できる。

ＴＧＦ−β１レベルは、肺高血圧の動物モデルで上昇する(Mata-Greenwood E, Meyrick B, Steinhorn RH, Fineman JR, Black SM. Alterations in TGF-beta1 expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003 Jul: 285(1):L209-21)。他の試験は、肺内皮細胞由来ＴＧＦ−β１が、肺高血圧個体の肺脈管構造で見られる筋肉化(muscularisation)亢進の基礎であり得る肺血管平滑筋細胞の成長を刺激できることを示唆する(Sakao S, Taraseviciene-Stewart L, Wood K, Cool CD, Norbert VF. Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006 Apr 14)。故に、ＡＬＫ５上のＴＧＦ−β１の活性の阻害は、肺高血圧の治療的介入として示される。

加えて、ＴＧＦ−βシグナル伝達調節不全もまた特発性肺線維症の発症に関与している。ＡＬＫ５の活性化はＳｍａｄ３活性化および線維性過程に関与する遺伝子、例えばプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤−１、プロコラーゲン３Ａ１、および結合組織増殖因子の発現の下流調節をもたらす。ＴＧＦ−β１およびその下流線維化促進性(profibrotic)メディエーターのレベルが、特発性肺線維症患者(Hiwatari N, Shimura S, Yamauchi K, Nara M, Hida W, Shirato K. Significance of elevated procollagen-III-peptide and transforming growth factor-beta levels of bronchoalveolar lavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients. Tohoku J. Exp. Med. 1997 Feb: 181(2): 285-95)および特発性肺線維症の動物モデル(Westergren-Thorsson G, Hernnas J, Sarnstrand B, Oldberg A, Heinegard D, Malmstrom A. Altered expression of small proteoglycans, collagen, and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats. J. Clin. Invest. 1993 Aug: 92(2):632-7)から採った気管支肺胞洗浄液で上方制御されていることが証明されている。

アデノウイルスベクター介在遺伝子導入を使用した、マウス肺における活性ＴＧＦ−β１の一過性過発現は、野生型マウスで進行性肺線維症を引き起こしたが、Ｓｍａｄ３ノックアウトマウスの肺ではＴＧＦ−β１攻撃２８日後まで線維症が観察されなかった(Khalil N, Parekh TV, O'Connor RN, Gold LI. Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis. Exp. Lung. Res. 2002 Apr-May: 28(3):233-50)。故に、ＡＬＫ５のＴＧＦ−β１活性化の阻害がまた肺線維症に対して示される。

Claims

式Ｉ、

〔式中、
ＸはＣＲ^ｘまたはＮであり；
Ｒ^１は独立してＨ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ＮＲ^７Ｒ^８およびＺから選択され；
Ｒ^２はアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボニル、シアノおよびスルホンアミドから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^３はＨ、ハロ、ＮＲ^１９Ｒ^２０およびＯＲ^２１から選択され；
Ｒ^４は独立してＨ、ハロゲン、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、該アリールおよびヘテロシクリル基は、所望により１個以上のＲ^ａ基で置換されていてよく、ここで、各Ｒ^ａは独立してヒドロキシル、カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルチオ、スルホニルアミノ、カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルカルボニルアミノ、ハロ、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、シアノ、スルホニル、スルファニル、スルホキシド、アリール、ヘテロシクリル、カルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルから選択され、そして２個のＲ^ａ基が存在するとき、それらは一体となってＲ^４に縮合する環形を形成し、基Ｒ^ａ自体、所望によりヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、アリール、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノ、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、スルホニル、スルファニル、スルホキシド、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_７アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい。
ただしＲ^４がＨ以外であるとき、Ｒ^１はＨ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり；そしてＲ^４がＨであるとき、Ｒ^１はハロゲン、ＮＲ^７Ｒ^８またはＺであり；
Ｒ^ｘはＨ、ＯＨおよびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから選択され；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は各々独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルから選択され；
Ｒ^８はＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキルおよび５または６員ヘテロ環式基から選択され、各々所望によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＯＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキル(ＯＨまたはＮＨ_２で置換されている)から選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｚは５または６員ヘテロアリールおよびアリールから選択され、各々所望によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−(ＣＨ_２)_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、−(ＣＨ_２)_ｎｈｅｔ、−ＮＲ^１３Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよび−ＮＲ^１４Ｓ(Ｏ)_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｈｅｔは５または６員ヘテロ環式基所望によりＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｎおよびｐは各々独立して０、１または２であり；
Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１３およびＲ^１４は各々独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルから選択され；
Ｒ^１０はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ_２)_ｍＮＲ^１５Ｒ^１６およびＣ_５−Ｃ_７シクロアルキル(所望によりＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)から選択されるか；または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員ヘテロ環式基を形成し、それは所望によりＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式基は所望によりＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｍは２または３であり；
Ｒ^１２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよび(ＣＨ_２)_ｑＮＲ^１７Ｒ^１８から選択され；
ｑは２、３または４であり；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は各々独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ^１５およびＲ^１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員ヘテロ環式基を形成し、それは所望によりＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式基は所望によりＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてよいか；または
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員ヘテロ環式基を形成し、それは所望によりＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式基は所望によりＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；そして
Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１は各々独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルから選択されるか；またはＲ^１９およびＲ^２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４、５または６員Ｎ含有ヘテロ環式基を形成する。〕
の化合物またはその溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩。
Ｒ^２がＣ(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルケニル、ハロゲン、５または６員ヘテロアリールおよびアリールから選択され、ここで、該シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびアリール基は、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから独立して選択される１個以上の基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が５または６員ヘテロアリールまたはアリールであり、各々所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから独立して選択される１個以上の基で置換されていてよい、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^３がＨである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４がＨ、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、該フェニルおよびピリジニル基は、所望によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−(ＣＨ_２)_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、−(ＣＨ_２)_ｎｈｅｔ、−ＮＲ^１３Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよび−ＮＲ^１４Ｓ(Ｏ)_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてよく；
Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１３およびＲ^１４が各々独立してＨおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択され；
Ｒ^１０がＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ_２)_ｍＮＲ^１５Ｒ^１６およびＣ_５−Ｃ_７シクロアルキル(所望によりＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)から選択されるか；または
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員ヘテロ環式基を形成し、それは所望によりＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式基は所望によりＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；そして
ｍが２または３である、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４がＨであり、そしてＲ^１がハロゲン、ＮＲ^７Ｒ^８またはＺである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１がＮＲ^７Ｒ^８である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
４−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノール、
(１ＳＲ、２ＳＲ)−２−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノール、
{(１ＳＲ、２ＳＲ)−２−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタノール、
(１ＳＲ、２ＳＲ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノール、
(１ＳＲ、３ＲＳ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノール、
(１ＳＲ、３ＳＲ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール、
(１ＳＲ、３ＲＳ)−３−{３−[２−(４−フルオロフェニル)−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ}−シクロヘキサノール、
(１ＳＲ、３ＳＲ)−３−{３−[２−(４−フルオロフェニル)−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ}−シクロヘキサノール、
(１ＳＲ、３ＲＳ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール、
３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−アダマンタン−１−オール、
シクロヘキシル−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]−アミン、
(１ＳＲ,３ＲＳ)−１−メチル−３−{３−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピリジン−４−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ}−シクロヘキサノール、
(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−{３−[２−(３−メチル−ピラゾール−１−イル)ピリジン−４−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ}−シクロヘキサノール、
(１ＲＳ,３ＳＲ)−３−{３−[２−(３−メチル−ピラゾール−１−イル)ピリジン−４−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ}−シクロヘキサノール、
３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノール、
(１ＳＲ,３ＲＳ)−１−メチル−３−{３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノールおよび
(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノール。
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および１個以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む、医薬組成物。
ＡＬＫ−５またはＡＬＫ−４が仲介する疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
次の工程を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法：
(ａ)式II

〔式中、ＸおよびＲ^１は請求項１に定義した通りであり、そしてＬ^１は適当な脱離基である。〕
の化合物と、化合物Ｒ^２Ａ^２(式中、Ｒ^２は請求項１に定義した通りであり、そしてＡ^２は適当な反応性基である)を反応させるか；または
(ｂ)式III

〔式中、ＸおよびＲ^２は請求項１に定義した通りであり、そしてＬ^２は適当な脱離基である。〕
の化合物と、式Ｒ^１Ａ^１(式中、Ｒ^１は請求項１に定義した通りであり、そしてＡ^１は適当な反応性基である)を有する化合物を反応させる。