JP2011513402A - ５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス - Google Patents

５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス Download PDF

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Abstract

本発明は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの調製において有用なプロセスおよび中間体を提供する。この化合物は、セロトニン（５−ＨＴ）レセプターアゴニストであり、例えば、肥満症などの中枢神経系障害の処置または予防において有用である。例えば、本発明は、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを調製するプロセスを提供し、このプロセスは、臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させて、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを形成する工程を包含する。

Description

（発明の分野）
本発明は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの調製のために有用なプロセスおよび中間体を提供する。この化合物は、セロトニン（５−ＨＴ）レセプターアゴニストであり、例えば、肥満症などの中枢神経系障害の処置または予防において有用である。
（発明の背景）
セロトニン（５−ＨＴ）の神経伝達は、神経学的障害と精神医学的障害との両方における、多数の生理学的プロセスにおいて、重要な役割を果たす。例えば、５−ＨＴは、摂食挙動の調節に関与している。５−ＨＴは、充分または満足な感覚を誘発して、摂食をより早くやめ、そしてより低いカロリーが消費されるようにすることにより働くと考えられている。５ＨＴ２Ｃレセプターに対する５−ＨＴの刺激作用は、摂食の制御において重要な役割を果たすことが示されている。さらに、５ＨＴ２Ｃレセプターの刺激はまた、ｄ−フェンフルラミンの抗肥満症効果において、重要な役割を果たすことが示されている。５−ＨＴ２Ｃレセプターは、脳内（特に、辺縁構造、錐体外路、視床および視床下部（具体的には、ＰＶＮおよびＤＭＨ内）、ならびに優先的には、脈絡叢）で高密度で発現され、そして末梢組織においては低密度で発現されるかまたは存在しないので、選択的５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストは、より効果的かつ安全な抗肥満症薬剤であり得る。また、５−ＨＴ２Ｃノックアウトマウスは、認知障害を伴って体重過剰であり、そして発作を起こしやすい。従って、５ＨＴ２Ｃレセプターは、肥満症、精神医学的障害、および他の障害の処置のための、充分に認容されたレセプター標的として認識されている。
５−ＨＴ２Ｃレセプターに関連する障害の処置において有用な化合物に対する要求が増加していることを考慮して、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンは、重要な新規化合物であることが明らかになった。従って、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンおよびそれに関連する中間体に導く新規かつより効率的な経路が必要とされている。本明細書中に記載されるプロセスおよび化合物は、これらおよび他の必要性を満たす助けになる。
（発明の要旨）
本発明のプロセスおよび中間体は、式（Ｉ）：
Figure 2011513402
 を有する（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを調製する際に有用である。
この化合物は、５−ＨＴ２Ｃレセプター関連障害（例えば、肥満症）の処置において有用であり、そして国際公開第ＷＯ２００３／０８６３０３号に開示されている。
本発明のいくつかの実施形態は、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを調製するプロセスを開示し、このプロセスは：
臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させて、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを含有する反応混合物を形成する工程；および
この２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドをこの反応混合物から単離する工程、
を包含する。
本発明のいくつかの実施形態は、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を調製するプロセスを開示し、このプロセスは：
ａ）臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させて、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを形成する工程；
ｂ）この２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させて、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを形成する工程；および
ｃ）この１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させて、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を形成する工程、
を包含する。
（発明の実施形態の詳細な説明）
本発明のプロセスおよび中間体は、治療剤である（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（その塩および結晶形態を含む）の調製において有用である。化合物（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンは、塩および結晶形態を含めて、国際公開第ＷＯ２００３／０８６３０６号および同第ＷＯ２００６／０６９３６３号に開示されている。
式（Ｉ）の化合物およびその塩の調製のための特定のプロセスは、国際公開第ＷＯ２００５／０１９１７９号および同第ＷＯ２００７／１２０５１７号に開示されている。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、そのＨＣｌ塩および結晶形態の調製において有用な中間体としては、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドおよび２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩が挙げられる。
数種の改善および利点が、各々の調製についてここで発見され、本明細書中に記載される。
（市販の化合物である２−（４−クロロフェニル）エタノールの、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドへのＨＢｒを用いる変換）
いくつかの実施形態において、２−（４−クロロフェニル）−エチルブロミドは、市販の化合物である２−（４−クロロフェニル）エタノールから、合成スキーム１に図示されるプロセスに従って調製され得る。
Figure 2011513402
 従って、いくつかの実施形態において、本発明は、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを調製するプロセスを開示し、このプロセスは、臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させて、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを形成する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを調製するプロセスを開示し、このプロセスは：
臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させて、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを含有する反応混合物を形成する工程；および
この２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドをこの反応混合物から単離する工程、
を包含する。
いくつかの実施形態において、臭化水素と２−（４−クロロフェニル）エタノールとを反応させる工程は、添加される溶媒の非存在下で実施される。語句「添加される溶媒の非存在下」とは、この反応に溶媒が添加されないか、または実質的ではない量の溶媒が添加されることを意味することが意図される（例えば、この反応は、溶媒の非存在下で「ニートで」実施され得る）。この反応中に、当量の水が、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドと一緒に形成されること、およびこのように形成される水は、この定義の目的で、溶媒とはみなされず、単に、共生成物とみなされることが理解される。２−（４−クロロフェニル）エタノール中に、ＨＰＬＣにより決定される場合に約５％以下の量で存在する任意の不純物は、この定義の目的で、「添加される溶媒」を構成しないことが、さらに理解される。
いくつかの実施形態において、臭化水素と２−（４−クロロフェニル）エタノールとを反応させる工程は、この臭化水素をこの２−（４−クロロフェニル）エタノールに添加することにより実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素と２−（４−クロロフェニル）エタノールとを反応させる工程は、この臭化水素をこの２−（４−クロロフェニル）エタノールに気体として添加することにより実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素と２−（４−クロロフェニル）エタノールとを反応させる工程は、この臭化水素をこの２−（４−クロロフェニル）エタノールの表面より上に気体として添加することにより実施される。いくつかの実施形態において、この２−（４−クロロフェニル）エタノールの表面より上の圧力は、約＋２ｂａｒ〜およそ周囲圧力である。いくつかの実施形態において、この２−（４−クロロフェニル）エタノールの表面より上の圧力は、約＋１．６５ｂａｒ〜約＋０．５ｂａｒである。
いくつかの実施形態において、臭化水素と２−（４−クロロフェニル）エタノールとを反応させる工程は、この臭化水素を、この２−（４−クロロフェニル）エタノールの表面より下に気体として添加することにより実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素と２−（４−クロロフェニル）エタノールとを反応させる工程は、約２５℃〜約１１０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素と２−（４−クロロフェニル）エタノールとを反応させる工程は、約６０℃〜約１００℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素と２−（４−クロロフェニル）エタノールとを反応させる工程は、約７０℃〜約９０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素と２−（４−クロロフェニル）エタノールとを反応させる工程は、約−１．００ｂａｒ〜約＋２．００ｂａｒの圧力で実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素と２−（４−クロロフェニル）エタノールとを反応させる工程は、約−１．００ｂａｒ〜約＋０．５０ｂａｒの圧力で実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素と２−（４−クロロフェニル）エタノールとを反応させる工程は、約−０．８５ｂａｒ〜約＋０．３７ｂａｒの圧力で実施される。
いくつかの実施形態において、単離する工程は、共生成物である水をこの２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドから分離する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、単離する工程の後に、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドは、ＨＰＬＣにより決定される場合に約９５％以上の純度を有する。いくつかの実施形態において、単離する工程の後に、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドは、ＨＰＬＣにより決定される場合に、約９７％以上の純度を有する。用語「ＨＰＬＣ」とは、高速液体クロマトグラフィーをいう。いくつかの実施形態において、「ＨＰＬＣ」とは、逆相高速液体クロマトグラフィーをいう。いくつかの実施形態において、「ＨＰＬＣ」とは、順相高速液体クロマトグラフィーをいう。
（市販の化合物である２−（４−クロロフェニル）エタノールの、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミンへの変換）
いくつかの実施形態において、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩は、２−（４−クロロフェニル）エタノールから、合成スキーム２に図示されるプロセスに従って調製され得る。
Figure 2011513402
 いくつかの実施形態において、本発明は、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を調製するプロセスを開示し、このプロセスは：
ａ）臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させて、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを形成する工程；
ｂ）この２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させて、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを形成する工程；および
ｃ）この１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させて、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を形成する工程、
を包含する。
いくつかの実施形態において、臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程は、添加される溶媒の非存在下で実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程は、この臭化水素をこの２−（４−クロロフェニル）エタノールに添加することにより実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素をこの２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程は、この臭化水素をこの２−（４−クロロフェニル）エタノールに気体として添加することにより実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程は、約２５℃〜約１１０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程は、約６０℃〜約１００℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程は、約７０℃〜約９０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程は、約−１．００ｂａｒ〜約＋２．００ｂａｒの圧力で実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程は、約−１．００ｂａｒ〜約＋０．５０ｂａｒの圧力で実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程は、約−０．８５ｂａｒ〜約＋０．３７ｂａｒの圧力で実施される。
いくつかの実施形態において、臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程は、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを、ＨＰＬＣにより決定される場合に約９５％以上の純度で生成する。いくつかの実施形態において、臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程は、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを、ＨＰＬＣにより決定される場合に約９７％以上の純度で生成する。いくつかの実施形態において、「ＨＰＬＣ」とは、逆相高速液体クロマトグラフィーをいう。いくつかの実施形態において、「ＨＰＬＣ」とは、順相高速液体クロマトグラフィーをいう。
いくつかの実施形態において、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程は、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドの１−アミノプロパン−２−オールへの添加により実施される。
いくつかの実施形態において、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程は、ＨＰＬＣにより決定される場合に、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールと比較して、１−（ビス（４−クロロフェネチル）アミノ）プロパン−２−オールが約１０％未満の量で形成されるような速度での、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドの１−アミノプロパン−２−オールへの添加により実施される。
いくつかの実施形態において、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程は、ＨＰＬＣにより決定される場合に、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールと比較して、１−（ビス（４−クロロフェネチル）アミノ）プロパン−２−オールが約５％未満の量で形成されるような速度での２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドの１−アミノプロパン−２−オールへの添加により実施される。１−（ビス（４−クロロフェネチル）アミノ）プロパン−２−オールの化学構造は、以下に示される：
Figure 2011513402
 いくつかの実施形態において、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程は、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドと比較して１モル過剰の１−アミノプロパン−２−オールの存在下で実施される。
いくつかの実施形態において、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程は、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドと比較して約５モル過剰の１−アミノプロパン−２−オールの存在下で実施される。
いくつかの実施形態において、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程は、約６０℃〜約９５℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程は、約７５℃〜約９０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程は、溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、この溶媒は、芳香族炭化水素である。いくつかの実施形態において、この溶媒は、トルエンを含む。いくつかの実施形態において、この溶媒は、トルエンである。
いくつかの実施形態において、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡともまた称される）の存在下で実施される。
いくつかの実施形態において、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦともまた称される）の存在下で実施される。
いくつかの実施形態において、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程は、約５５℃〜約７０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程は、約６０℃〜約６５℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、このプロセスは、工程ａ）の後であって工程ｂ）の前に、共生成物である水を２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドから分離する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、工程ａ）の後に、得られた混合物は、工程ｂ）において実質的に精製せずに使用される。
いくつかの実施形態において、このプロセスは、工程ｂ）の後であって工程ｃ）の前に、１−アミノプロパン−２−オールをこの混合物から除去する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、工程ｂ）の後に１−アミノプロパン−２−オールをこの混合物から除去する工程は：
水および非混和性有機溶媒をこの混合物に、工程ｂ）の後に添加して、水相と有機相とを含む二相混合物を形成すること；
この二相混合物を混合し、引き続いて水相と有機相とに分離させること；および
この水相をこの有機相から除去すること、
を包含する工程により実施される。
いくつかの実施形態において、この非混和性有機溶媒は、トルエンを含む。
いくつかの実施形態において、この非混和性有機溶媒は、トルエンである。
いくつかの実施形態において、このプロセスは、工程ｃ）の後に２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を結晶化させる工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を結晶化させる工程は、Ｃ１〜Ｃ６アルコールを含む混合物の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を結晶化させる工程は、イソプロパノールを含む混合物の存在下で実施される。
いくつかの実施形態において、工程ａ）、ｂ）およびｃ）は、実質的に精製せずに実施され、そしてこのようにする際に、工程ａ）、ｂ）およびｃ）は、「入れ子状」工程であるとみなされる。語句「実質的に精製せずに」とは、実質的な精製（例えば、クロマトグラフィー（逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー、フラッシュ、ＨＰＬＣ、ＭＰＬＣなど））、生成物の蒸留（減圧または大気圧）など）がほとんどまたは全く利用されないことを意味することが意図される。１）水がその反応の共生成物であるか、または物理的に添加される場合の、相分離による水の単なる除去；２）揮発性溶媒（すなわち、大気圧で約１５０℃以下の沸点を有する液体）の除去；ならびに３）再結晶および結晶化は、この定義の目的で、実質的な精製工程とはみなされないことが理解される。
いくつかの実施形態において、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させた後に、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩が、ＨＰＬＣにより決定される場合に約９５％以上の純度で生成される。いくつかの実施形態において、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させた後に、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩が、ＨＰＬＣにより決定される場合に約９８％以上の純度で生成される。いくつかの実施形態において、「ＨＰＬＣ」とは、逆相高速液体クロマトグラフィーをいう。いくつかの実施形態において、「ＨＰＬＣ」とは、順相高速液体クロマトグラフィーをいう。
本発明は、特定の実施例によってより詳細に記載される。以下の実施例は、説明の目的で与えられ、本発明をいずれの様式でも限定することを意図されない。当業者は、本質的に同じ結果を得るために変更または修正され得る種々の重要でないパラメータを容易に認識する。
（実施例１：２−（４−クロロフェニル）エタノールからの２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドの調製）
１Ｌの加圧容器内で、４−クロロフェニルエタノール（４１２．８ｇ，２６３６ｍｍｏｌ）を攪拌し、そして約９１℃の内部温度まで加熱した。この系を減圧下（約−０．９８ｂａｒ）で約２分間維持した。臭化水素ガスをこの加圧容器にゆっくりと入れ、そしてこの反応物を＋０．６９ｂａｒ〜＋１．６５ｂａｒの内部圧力で１３５分間攪拌した。この容器の内容物を苛性スクラバーにゆっくりと排出して、窒素ガスで約５分間フラッシュした。臭化物への変換は、ＨＰＬＣによれば４．２７％であることがわかった。この反応混合物を、窒素下で一晩周囲温度まで冷却した。次いで、この混合物を、９６℃に設定した油浴中で再度加熱し、そしてこの容器を排気した。この容器を臭化水素ガスで次第に満たし、そして＋１．３８ｂａｒ〜＋１．６５ｂａｒの内部圧力で２時間攪拌した。臭化物への変換は、ＨＰＬＣによれば９２．６７％であることがわかった。この反応物を９６℃の浴温度、大気圧で４５分間維持した。次いで、この容器を排気し、そして臭化水素ガスで１５分間かけて＋１．３８ｂａｒまでゆっくりと再度満たした。＋１．２４ｂａｒ〜＋１．３８ｂａｒでさらに２．５時間攪拌した後に、この容器の内容物を苛性スクラバーにゆっくりと排出し、そして閉鎖系中大気圧で９６℃の浴温度に維持した。臭化物への変換は、ＨＰＬＣによれば９９．４９％であることがわかった。ピーク面積純度は、９８．７１％であった。
安定性および不純物形成を試験する目的で、この加圧容器を次いで排気し、そして臭化水素ガスで、＋１．０３ｂａｒの内部圧力までゆっくりと再度充填した。その暗褐色懸濁物を＋１．０３ｂａｒで、９６℃の浴温度で攪拌した。１５時間後、その内部圧力は＋２．４１ｂａｒまで上昇した。この容器の内容物を苛性スクラバーにゆっくりと排出し、窒素でパージし、そして周囲温度まで冷却した。ピーク面積純度は、９６．０６％であることがわかった。この反応混合物を分液漏斗に移し、そして室温で分離させた。上相である生成物相を水（４１２ｍＬ）で２回に分けて洗浄して、９９．２９％のＨＰＬＣピーク面積純度を有する乳濁ベージュ色懸濁物を得た（５６３．４ｇ）。
（実施例２：２−（４−クロロフェニル）エタノールからの２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドの調製）
２−（４−クロロフェニル）エタノール（１６００ｋｇ，１０．２２ｍｏｌ）を、ジャケット付き反応器内で攪拌しながら７０℃まで加熱した。この反応器を−０．８５ｂａｒまで排気して密封した後に、臭化水素ガスを、液体の２−（４−クロロフェニル）エタノールに吹き込み、この間に、この反応の熱が、この攪拌反応混合物を９０℃まで温めた。この臭化水素ガスの添加を、攪拌している反応器の内容物を９０℃に維持するように、反応器ジャケットを冷却しながら、充分にゆっくりと続けた。１０７２ｋｇ（１３．２５ｍｏｌ）の臭化水素ガスを添加したときに、この反応器の圧力は＋０．３７ｂａｒであり、そしてこの反応混合物の上相である有機相のＨＰＬＣ分析は、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドおよび２−（４−クロロフェニル）エタノールについてそれぞれ、９６．０および１．６３の百分率ピーク面積を明らかにした。この攪拌した反応混合物を苛性スクラバーに排出し、そして３０℃まで冷却した。次いで、この反応混合物を１３０分間静置して、相分離させた。下相である水性ＨＢｒ相（４９０ｋｇ）を２９℃で廃棄した。最終的な水洗の前に可能な限り多くの残留臭化水素を除去するために、攪拌した上相である生成物相に大気圧の窒素を３０℃で７７分間分散させ、−０．８５ｂａｒまで排気し、再度窒素を分散させ、そして３０℃で１時間、減圧下に維持した。次いで、水（４４５ｋｇ）を添加し、そして得られた攪拌混合物に窒素を３０℃で２時間分散させた。次いで、この反応器の内容物を３時間静置して、相分離させた。乳濁した下相である生成物相を透明な上相である水相から廃棄した。この上相である水相の重量は、４６５ｋｇであった。この下相である生成物相の重量は２１９０ｋｇ（アッセイのために補正していない収率９７．７％）であり、９８．０％のＨＰＬＣピーク面積純度を有することがわかった。
（実施例３：２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩の調製）
６５ｍＬのガラス加圧容器内で、４−クロロフェニルエタノール（３２．７２５ｇ，２０９ｍｍｏｌ）を９０℃〜１００℃まで温めた。この容器に臭化水素ガスを入れ、そしてこの混合物を＋１．３８ｂａｒ〜＋１．９３ｂａｒで４．５時間攪拌した。圧力を解放し、この反応は、ＨＰＬＣによれば９９．１８％の変換を示した。この混合物を室温まで冷却して、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを褐色液体として得た（５３．７３５ｇ）。
精製せずに、これを次いで、攪拌しながら、１−アミノプロパン−２−オール（８３ｍＬ，１０４６ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬの丸底フラスコに８５℃で添加した。この透明な黄色混合物を８５℃〜９５℃で２時間攪拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、１００％の変換を示した。この反応物を一晩かけて室温まで冷却し、次いで、７５℃まで温めて、黄色油状物を形成した。水（２３ｍＬ）を添加し、続いてその温度を７０℃〜７５℃に維持しながらトルエン（９６ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物をこの温度で１５分間攪拌した。この混合物を分離させ、そして下相である水相をトルエンで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを黄色油状物として得た。
この油状物をトルエン（１７９ｍＬ）に懸濁させ、そして５０℃まで温めて溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．８８ｍＬ，６２．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化チオニル（１９．３８ｍＬ，２６６ｍｍｏｌ）を、内部温度を６０℃未満に維持しながら滴下した。この添加が完了したら、この反応物を６０℃〜６５℃で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、塩化物への１００％の変換を示した。この反応物を室温まで冷却し、そして濾過した。そのケーキをトルエンで洗浄し、そしてそのフィルタ上で一晩乾燥させた。乾燥させた固体をイソプロパノール（８５．８ｍＬ）および水（７．２ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの攪拌混合物を１時間加熱還流し、次いで、１時間かけて１２℃〜１５℃まで冷却した。この混合物をこの温度で１時間攪拌し、さらに０℃〜３℃まで冷却し、そしてさらに１時間攪拌した。このスラリーを濾過し、そしてそのケーキをイソプロパノールで洗浄し、そして減圧下７０℃で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（３７．７１９ｇ、６７．２％；ＨＰＬＣによるピーク面積純度１００％）。
（実施例４：代表的なＨＰＬＣ条件）
代表的なＨＰＬＣ条件Ａ．
試薬：水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑまたは等価物）、アセトニトリル（Ｓｃｈａｒｌａｕ製のスプラグラジエント（ｓｕｐｒａｇｒａｄｉｅｎｔ）ＨＰＬＣ等級Ａｒｔ．Ｎｏ．Ａｃ０３３１、または等価物）；ｏ−リン酸、８４％〜８５％、Ｓｃｈａｒｌａｕ製の試薬等級（Ａｒｔ．Ｎｏ．Ａｃ１１００）または等価物。
実行時間：６０分。
平衡化時間：８分。
溶媒：アセトニトリル／水／ｏ−リン酸（５０／５０／１ ｖ／ｖ／ｗ）。
サンプルサイズ：５μＬ、針を（溶媒）洗浄しながら注入。
カラム：ＭＺ−Ａｑｕａ Ｐｅｒｆｅｃｔ Ｃ１８，３ｐｍ，２５０×４．０ｍｍ（供給者：ＥＧＴ−Ｃｈｅｍｉｅ ＡＧ，Ａｒｔ．Ｎｏ：２５０．４，０．０６１０．Ｎ）。
移動相Ａ：水。
移動相Ｂ：アセトニトリル。
移動相Ｃ：水／ｏ−リン酸（１Ｌ／５０ｇ）。
勾配：
Figure 2011513402
 流量：１．０ｍＬ／分。
温度：４０℃
検出波長：ＵＶ，１９５ｎｍ。
代表的なＨＰＬＣ条件Ｂ．
試薬：水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑまたは等価物）、アセトニトリル（Ｓｃｈａｒｌａｕ製のスプラグラジエントＨＰＬＣ等級Ａｒｔ．Ｎｏ．Ａｃ０３３１、または等価物）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＨＰＬＣ等級または等価物。
実行時間：２３分。
平衡化時間：８分。
サンプルサイズ：５μＬ、針を（溶媒）洗浄しながら注入。
カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８（２），１５０×４．６ｍｍ，３μｍ。
移動相Ａ：水（０．０３％ ＴＦＡ）。
移動相Ｂ：アセトニトリル（０．０２５％ ＴＦＡ）。
勾配：
Figure 2011513402
 流量：１．５ｍＬ／分。
温度：３５℃
検出波長：ＵＶ，２２０ｎｍ。
（実施例５：２−（４−クロロフェニル）エタノールからの２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドの調製）
以下の手順における量は、１．００ｋｇの出発物質２−（４−クロロフェニル）エタノールに対して標準化されている。以下に示される収率は、以下の量および体積比で、１６００ｋｇ〜２４００ｋｇの出発物質２−（４−クロロフェニル）エタノールを使用した４回の別々の生成実行からの平均である。
Figure 2011513402
 反応器に、２−（４−クロロフェニル）エタノール（１．００ｋｇ，１．００モル当量）を入れた。この反応器の内容物を攪拌して７０℃まで加熱し、そして数サイクルの排気および窒素での再充填でパージした。最後の排気後に、ＨＢｒガスをこの攪拌された反応器の内容物（表面下）に分散させ、そしてこの反応混合物の温度を、約７０℃〜約９０℃まで上昇させた。ＨＢｒガスを、この反応器の圧力を２０ｐｓｉｇ以下に維持するため、そしてこの反応器の内容物の温度を、反応器のジャケットを冷却しながら約８５℃〜９５℃に維持するために充分な速度で、この攪拌反応混合物に分散させ続けた。ＨＢｒガスの取り込みが遅くなった後に、粗製反応混合物のサンプルを得て、２−（４−クロロフェニル）エタノールの２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドへの変換を決定した。この変換が達成された後［２−（４−クロロフェニル）エタノールがＨＰＬＣピーク面積によれば２％未満であり、代表的に、０．６６９ｋｇ（１．２９６モル当量）のＨＢｒガスの添加の１時間後］、この反応器を、苛性スクラバーに通して大気圧まで排気し、そして約３０℃まで冷却した。この反応混合物を約２時間静置して、２つの相を得た。下相である水性ＨＢｒ副生成物相（０．２８１ｋｇ）を、廃液として廃棄した。得られた粗製生成物に、窒素ガスを、３０℃、大気圧で約７５分間分散させて、可能な限り多くの残留臭化水素を除去し、その後、最後の水洗を行った。この反応器を排気し、そして窒素の分散を、この攪拌粗製生成物に通して３０℃で約１時間、完全真空引きを続けながら続けた。得られた粗製生成物に水（０．２７８ｋｇ）を入れ、その内容物を３０℃で１５分攪拌した。この攪拌を止め、そして相を、３０℃で２時間〜３時間かけて分離させた。下相である生成物相（２−（４−クロロフェニル）エチルブロミド、１．３７５ｋｇ、アッセイのために補正していない収率９８．１％、ＨＰＬＣによれば９８．０％面積純度）を、上相である水相（０．２９６ｋｇ）から分離した。
２−（４−クロロフェニル）エタノールの２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドへの９８．４％以上の変換を達成するために必要とされた、観察された時間は、実験室規模の４１３ｇにおける約６時間から、２４００ｋｇの規模の約３５時間までの範囲であった。２４００ｋｇの規模において、律速因子は、供給シリンダからのＨＢｒの気化であり、反応器内での気−液質量移動ではなかった。
本明細書中に記載されるものに加えて、本発明の種々の改変が、上記記載から当業者に明らかになる。このような改変もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。

Claims (50)

  1. ２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを調製するプロセスであって、臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させて、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを形成する工程を包含する、プロセス。
  2. 前記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを単離する工程をさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、添加される溶媒の非存在下で実施される、請求項１または２に記載のプロセス。
  4. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、該臭化水素を該２−（４−クロロフェニル）エタノールに添加することにより実施される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
  5. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程は、該臭化水素を、該２−（４−クロロフェニル）エタノールの表面より下に気体として添加することにより実施される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
  6. 前記臭化水素を前記２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、該臭化水素を、該２−（４−クロロフェニル）エタノールに気体として添加することにより実施される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
  7. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約２５℃〜約１１０℃の温度で実施される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
  8. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約６０℃〜約１００℃の温度で実施される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
  9. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約７０℃〜約９０℃の温度で実施される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
  10. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約−１．００ｂａｒ〜約＋２．００ｂａｒの圧力で実施される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
  11. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約−１．００ｂａｒ〜約＋０．５０ｂａｒの圧力で実施される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
  12. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約−０．８５ｂａｒ〜約＋０．３７ｂａｒの圧力で実施される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
  13. 前記単離する工程が、共生成物である水を前記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドから分離する工程を包含する、請求項２〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
  14. 前記単離する工程の後に、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドは、ＨＰＬＣにより決定される場合に、約９５％以上の純度を有する、請求項２〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
  15. 前記単離する工程の後に、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドは、ＨＰＬＣにより決定される場合に、約９７％以上の純度を有する、請求項２〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
  16. ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を調製するプロセスであって：
    ａ）臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させて、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを形成する工程；
    ｂ）該２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させて、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを形成する工程；および
    ｃ）該１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させて、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を形成する工程、
    を包含する、プロセス。
  17. 前記臭化水素を前記２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、添加される溶媒の非存在下で実施される、請求項１６に記載のプロセス。
  18. 前記臭化水素を前記２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、該臭化水素を該２−（４−クロロフェニル）エタノールに添加することにより実施される、請求項１６または１７に記載のプロセス。
  19. 前記臭化水素を前記２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、該臭化水素を、該２−（４−クロロフェニル）エタノールに気体として添加することにより実施される、請求項１６または１７に記載のプロセス。
  20. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約２５℃〜約１１０℃の温度で実施される、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
  21. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約６０℃〜約１００℃の温度で実施される、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
  22. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約７０℃〜約９０℃の温度で実施される、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
  23. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約−１．００ｂａｒ〜約＋２．００ｂａｒの圧力で実施される、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載のプロセス。
  24. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約−１．００ｂａｒ〜約＋０．５０ｂａｒの圧力で実施される、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載のプロセス。
  25. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程が、約−０．８５ｂａｒ〜約＋０．３７ｂａｒの圧力で実施される、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載のプロセス。
  26. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程の後に、前記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを、ＨＰＬＣにより決定される場合に約９５％以上の純度で生成する、請求項１６〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
  27. 前記臭化水素を２−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させる工程の後に、前記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを、ＨＰＬＣにより決定される場合に約９７％以上の純度で生成する、請求項１６〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
  28. 前記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程が、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドの１−アミノプロパン−２−オールへの添加により実施される、請求項１６〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
  29. 前記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程が、ＨＰＬＣにより決定される場合に、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールと比較して、１−（ビス（４−クロロフェネチル）アミノ）プロパン−２−オールが約１０％未満の量で形成されるような速度での、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドの１−アミノプロパン−２−オールへの添加により実施される、請求項１６〜２８のいずれか１項に記載のプロセス。
  30. 前記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程が、ＨＰＬＣにより決定される場合に、１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールと比較して、１−（ビス（４−クロロフェネチル）アミノ）プロパン−２−オールが約５％未満の量で形成されるような速度での、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドの１−アミノプロパン−２−オールへの添加により実施される、請求項１６〜２８のいずれか１項に記載のプロセス。
  31. 前記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程が、２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドと比較して１モル過剰の１−アミノプロパン−２−オールの存在下で実施される、請求項１６〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
  32. 前記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程が、約６０℃〜約９５℃の温度で実施される、請求項１６〜３１のいずれか１項に記載のプロセス。
  33. 前記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させる工程が、約７５℃〜約９０℃の温度で実施される、請求項１６〜３１のいずれか１項に記載のプロセス。
  34. 前記１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程が、溶媒の存在下で実施される、請求項１６〜３３のいずれか１項に記載のプロセス。
  35. 前記溶媒がトルエンを含む、請求項３４に記載のプロセス。
  36. 前記１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程が、ジメチルアセトアミドの存在下で実施される、請求項１６〜３５のいずれか１項に記載のプロセス。
  37. 前記１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程が、約５５℃〜約７０℃の温度で実施される、請求項１６〜３６のいずれか１項に記載のプロセス。
  38. 前記１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程が、約６０℃〜約６５℃の温度で実施される、請求項１６〜３６のいずれか１項に記載のプロセス。
  39. 共生成物である水を、前記２−（４−クロロフェニル）エチルブロミドから、工程ａ）の後であって工程ｂ）の前に分離する工程をさらに包含する、請求項１６〜３８のいずれか１項に記載のプロセス。
  40. 工程ａ）の後に、得られた混合物が工程ｂ）において実質的に精製せずに使用される、請求項１６〜３８のいずれか１項に記載のプロセス。
  41. １−アミノプロパン−２−オールを前記混合物から、工程ｂ）の後であって工程ｃ）の前に除去する工程をさらに包含する、請求項１６〜４０のいずれか１項に記載のプロセス。
  42. 前記１−アミノプロパン−２−オールを前記混合物から工程ｂ）の後に除去する工程が：
    水および非混和性有機溶媒を前記混合物に、工程ｂ）の後に添加して、水相と有機相とを含む二相混合物を形成すること；
    該二相混合物を混合し、引き続いて該水相と該有機相に分離させること；および
    該水相を該有機相から除去すること、
    を包含する工程により実施される、請求項４１に記載のプロセス。
  43. 前記非混和性有機溶媒がトルエンを含む、請求項４２に記載のプロセス。
  44. 前記非混和性有機溶媒がトルエンである、請求項４２に記載のプロセス。
  45. 前記２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を工程ｃ）の後に結晶化させる工程をさらに包含する、請求項１６〜４４のいずれか１項に記載のプロセス。
  46. 前記２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を結晶化させる工程が、Ｃ１〜Ｃ６アルコールを含む混合物の存在下で実施される、請求項４５に記載のプロセス。
  47. 前記２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を結晶化させる工程が、イソプロパノールを含む混合物の存在下で実施される、請求項４５に記載のプロセス。
  48. 工程ａ）、ｂ）およびｃ）が実質的に精製せずに実施される、請求項１６〜３８のいずれか１項に記載のプロセス。
  49. 前記１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程が、前記２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を、ＨＰＬＣにより決定される場合に約９５％以上の純度で生成する、請求項１６〜４８のいずれか１項に記載のプロセス。
  50. 前記１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−オールを塩化チオニルと反応させる工程が、前記２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩を、ＨＰＬＣにより決定される場合に約９８％以上の純度で生成する、請求項１６〜４８のいずれか１項に記載のプロセス。
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