JP2011504372A - 抗メソセリン抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
「ヒト」抗体または機能的なヒト抗体フラグメントは、本明細書において、キメラでなく(例えば、「ヒト化」でなく)、非ヒト種(全体または一部のいずれ)に由来しないものとされる。ヒト抗体または機能的な抗体フラグメントは、ヒトに由来しうるか、または合成ヒト抗体でありうる。「合成ヒト抗体」は、本明細書において、公知のヒト抗体配列の解析に基づく合成配列に由来し、全体または一部にin silicoで生じる配列を有する抗体と定義される。ヒト抗体配列またはそのフラグメントのin silico設計は、例えば、ヒト抗体または抗体フラグメント配列のデータベースを解析し、そこから得られるデータを利用してポリペプチド配列を考案することにより行うことができる。ヒト抗体または機能的な抗体フラグメントの別の例は、ヒト起源の抗体配列のライブラリー(すなわち、ヒトの天然供給源から取得された抗体に基づくような抗体)から単離された核酸によりコードされるものである。ヒト抗体の例は、Knappik et al., J. Mol. Biol. (2000) 296:57および米国特許第6,300,064号に記載されるごときHuCAL抗体を含む。
、および/または−3領域で見出される;しかしながら、可変的な「フレームワーク」領域はまた、CDRに対する骨格を供することなどにより抗原結合において重要な役割を果たしうる。好ましくは、「抗原結合領域」は、可変軽鎖(VL)の少なくともアミノ酸残基4個から103個および可変重鎖(VH)の5個から109個を含み、より好ましくはVLのアミノ酸残基3個から107個およびVHの4個から111個、特に好ましくは、完全なVLおよびVH鎖(VLのアミノ酸位置1から109およびVHの1から113;WO97/08320による番号付け)である。本発明の使用のための免疫グロブリンの好ましいクラスは、IgGである。本発明の「機能的なフラグメント」は、Fab、Fab’、F(ab’)2、およびFvフラグメント;二特異性抗体;直鎖抗体(linear antibodies);単鎖抗体分子(scFv);および抗体フラグメントから形成された多特異性抗体(C. A. K Borrebaeck, editor (1995) Antibody Engineering (Breakthroughs in Molecular Biology), Oxford University Press; R. Kontermann & S. Duebel, editors (2001) Antibody Engineering (Springer Laboratory Manual), Springer Verlag)を含む。「二特異性」または「二機能性」抗体以外の抗体は、各々同一の結合部位を有すると認識されている。F(ab’)2またはFabは、CH1およびCLドメイン間に生じる分子間ジスルフィド相互作用を最小化または完全に除去するように改変されてもよい。
本発明は、抗メソセリン抗体を提供することにより、メソセリン陽性癌細胞の増殖および腫瘍性疾患の進行を抑制する方法に関する。ヒトモノクローナル抗体、その抗原結合抗体フラグメント、ならびに抗体およびフラグメントのバリアントであって、本明細書で「メソセリン」と呼ばれる、メソセリン前駆ポリペプチドの40kDaのC末端ドメイン(配列番号:370)に特異的に結合するものが提供される。
合成抗体ファージディスプレイライブラリー(Knappik, A., et al., J. Mol. Biol. (2000) 296(1): 57)を、全細胞およびタンパク質のパニングの組み合わせにより、特異的な道具の開発を通して、高い親和性のメソセリン特異的なヒトモノクローナル抗体を単離するのに用いた。これらの道具および方法は、メソセリン発現組み換え細胞株、ならびに細胞表面において提示されるメソセリンに結合し、他の種に由来するメソセリンに交差反応する抗体を同定できるパニング方法、ならびにスクリーニングアッセイの開発を含む。
本発明の抗体は、本明細書で供される特異的なペプチド配列に限られない。むしろ、本発明はまた、これらのペプチドのバリアントを具体化するものである。即時開示および従来利用可能な技術および文献を参照にして、当業者は、本明細書で開示される抗体の機能的なバリアントを調製、試験および利用することができる一方で、メソセリンに結合する能力を有するバリアントが本発明の範囲に入ることを評価することができるであろう。
−HCDR1領域が、配列番号の[全ての各配列番号の]1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30から選択されるものであり、
−HCDR2領域が、配列番号の31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、または66から選択されるものであり、
−HCDR3領域が、配列番号の67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97または98から選択されるものであり、
−LCDR1領域が、配列番号の99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、102または128から選択されるものであり、
−LCDR2領域が、配列番号の129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159または155から選択されるものであり、
−LCDR3領域が、配列番号の160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196または197、あるいはこれらのCDR領域の組み合わせから選択されるものである
抗体を提供する。
−VHが、配列番号:198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239または240から選択されるものであり、
−VLが、配列番号:241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282または283から選択されるものである
抗体を提供する。
ポリペプチドバリアントは、本明細書に記載される抗体ペプチド配列の全体の分子構造を保存するように作成されてもよい。個々のアミノ酸の特性を仮定すれば、いくつかの合理的な置換は、当業者により理解される。アミノ酸置換、すなわち、「保存された置換」は、例えば、含まれる残基の極性、電荷、溶解性、疎水性、親水性、および/または両親媒性の性質における類似性に基づいて作成されてもよい。
本発明はまた、発明の抗体をコードするDNA分子に関する。これらの配列は、配列番号:284〜369に記載されたそれらDNA分子を含むが、これらだけに限定されない。
a.Tm=69.3+0.41(G+C)%
b.ミスマッチ塩基対数の1%ごとの増加により二本鎖DNAのTmは1℃低下する。
c.(Tm)μ2−(Tm)μl=18.5log10μ2/μ1
(式中、μ1およびμ2は2つの溶液のイオン強度である。)
本発明の範囲内にあるDNAバリアントのさらに別のクラスは、それらがコードする産物に関して記載されていてもよい。これらの機能的に均等な遺伝子は、遺伝子コードの縮重により、配列番号:284〜369で見出されるのと同じペプチド配列をコードするという事実により特徴付けられる。
本発明は、さらに、本発明の1つまたはそれ以上のヌクレオチド配列を含む組換えDNA構築物を提供する。本発明の組換え構築物は、本発明の抗体をコードするDNA分子が挿入される、プラスミド、ファージミド、ファージまたはウイルスベクターのごときベクターと繋げて用いられる。
細菌の使用に有用な発現ベクターは、タンパク質をコードする構造DNA配列を、適切な翻訳開始および終結シグナルを機能的なプロモーターとともに、作動可能な読み枠で挿入することにより構築される。前記ベクターは、1つまたはそれ以上の表現形選別可能マーカーおよび複製開始点を含むことにより、ベクターの維持を確認し、所望であれば、宿主内の増幅を供する。形質転換に適する原核生物の宿主は、E.coli、バチルスサチリス、サルモネラティフィミリウム、ならびにシュードモナス属、ストレプトミセス属およびスタフィロコッカス属内の様々な種を含む。
治療方法は、本発明により意図される抗体の治療上有効な量を処置を必要とする患者に投与することを含む。本明細書における「治療上有効な」量は、患者の治療領域において、単一用量としてもしくは複数用量投薬計画により、単独もしくはその他の薬剤と組み合わせて、メソセリン陽性細胞を涸渇させるのに十分な抗体の量であって、悪い症状の軽減を生じるが、毒物学的に許容される量と定義される。患者は、ヒトまたは非ヒト動物(例えば、ウサギ、ラット、マウス、サルまたはその他の低級程度の霊長類)であってもよい。
メソセリン抗体は、メソセリンを発現する腫瘍の存在を検出するために使用され得る。血清、前立腺および他の組織生検標本を含む種々の生物学的サンプル内のメソセリンを含む細胞の存在は、メソセリン抗体を用いて検出され得る。さらに、メソセリン抗体は、.sup.99mTc(または他のアイソタイプ)で抱合された抗体を用いる免疫シンチグラフィーなどの種々のイメージング方法にて使用され得る。例えば、.sup.111Inで抱合された抗体を用いて最近記載されたものに類似するイメージングプロトコルを用いて、膵臓または卵巣細胞腫が検出されてもよい(Sodee et al., Clin. Nuc. Med. 21: 759-766, 1997)。使用し得る他の検出方法は、陽電子放射断層撮影法である(Herzog et al., J. Nucl. Med. 34:2222-2226, 1993を参照のこと)。
本発明はまた、メソセリン抗体を、単独または安定化化合物などの少なくとも1つの他の薬剤と組み合わせて含み得る医薬組成物に関し、該医薬組成物は、限定するものではないが、生理食塩水、緩衝化生理食塩水、ブドウ糖および水などを含む、滅菌で生体適合性の医薬担体にて投与され得る。これらの分子のいずれも、単独または他の薬剤、薬物もしくはホルモンと組み合わせて、賦形剤または医薬上許容される担体と混合した医薬組成物にて、患者に投与され得る。本発明の1つの実施態様において、医薬上許容される担体は、医薬上不活性である。
本発明はさらに、本発明の上記組成物の1つまたは複数の試薬で満たされた1つまたは複数の容器を含む、医薬パックおよびキットに関する。ヒトでの投与のための製品の製造、利用または販売の政府機関による証明を反映した、医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関による所定の形の警告を容器に付してもよい。
本発明の医薬組成物は、当該分野にて公知の手法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、製粉、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスの手段によって、製造され得る。
本発明における使用に適した医薬組成物としては、有効成分が意図した目的、すなわち、メソセリンの発現によって特徴付けられる特定の疾患状態の処置を達成するための有効量で含まれる組成物が挙げられる。有効用量の決定は、当業者の能力の範囲内である。
メソセリンに対する治療用抗体の作成のために、MorphoSys HuCAL GOLDファージディスプレーライブラリーを用いた選択を行った。HuCAL GOLD(登録商標)は、HuCAL(登録商標)コンセプトに基づくFabライブラリーであり(Knappik, A., et al., J. Mol. Biol. (2000) 296(1): 57; Krebs, B., et al., J. Immunol. Methods. (2001) 254(1-2): 67)、6つのCDR全てが多様化されており、Fabフラグメントをファージの表面に結合させるために、CysDisplay(商標)技術を用いている(Lohning, 2001; WO 01/05950)。
HuCAL GOLD(登録商標)ファージミドライブラリーを、34μg/mlのクロラムフェニコールおよび1%のグルコース(2×TY−CG)を含む2×TY培地にて増幅した。0.5のOD600でのヘルパーファージ感染(VCSM13)の後で(30分間、37℃で、振盪せず;30分間、37℃で、250rpmで振盪する)、細胞をスピンダウンし(4120g;5分間; 4℃)、2×TY/34μg/mlのクロラムフェニコール/50μg/mlのカナマイシンに再懸濁し、22℃で一晩増殖させた。ファージを上清からPEGで沈殿させ、PBS/20%グリセロールに再懸濁し、−80℃で保存した。2つのパニングラウンド(panning round)の間でのファージの増幅を以下のとおり実施した:対数増殖期中期のTG1細胞を溶出したファージに感染させ、1%のグルコースおよび34μg/mlのクロラムフェニコールを補充したLB寒天培地(LB−CG)にプレーティングした。30℃で一晩インキュベートした後で、コロニーを取り出し、0.5のOD600に調整し、上記のヘルパーファージを添加した。
選択のために、HuCAL GOLD(登録商標)抗体−ファージを異なるVHマスター遺伝子に対応する3つのプールに分けた(プール1:VH1/5λκ、プール2:VH3λκ、プール3:VH2/4/6λκ)。これらのプールを、適切でない抗体ファージの枯渇のために、メソセリンネガティブCHO−K1細胞上にそれぞれ事前に吸収させ、続いて、メソセリンを発現するCHO−A9およびNCI−H226細胞上での3回の代替全細胞パニング、続いて、pH溶出に供した。さらに、残りの抗体ファージを、E. coli TG1細胞を感染させるために使用した。遠心分離の後で、細菌のペレットを2×TY培地に再懸濁し、寒天培地にプレーティングし、30℃で一晩インキュベートした。次いで、選択したコロニーをプレートから取り出し、ファージをレスキューし、増幅した。第2ラウンドおよび第3ラウンドの選択を、第1のラウンドと同様に実施した。
選択した抗体フラグメント(MF−L、MF−A、MF−J、MF−TおよびMF−226)の親和性および生物学的活性を増加させるために、トリヌクレオチドに関する変異誘発を使用したカセット変異誘発によって、L−CDR3およびH−CDR2領域を同時に最適化する一方(Virnekas et al, Nucleic Acids Res. 22(25): 5600-7)、フレームワーク領域を一定に保った(WO2006122797)。高い親和性のFabフラグメントを示したファージを選択するパニングを、精製したビオチン化組換えメソセリン(ヒトまたはマウスメソセリン)上で、またはメソセリン発現細胞株(NCI−H226またはOVCAR−3)上で直接実施した。これらの異なるパニングストラテジーの組合せを、実施した3ラウンドのパニングによって適用した。
エピトープのグループ化の実験を、固定化したメソセリンに対する抗メソセリン抗体の対の同時結合をモニタリングすることによって、Biacoreを使用して実施した。つまり、第1の抗体をn−ヒドロキシスクシンアミド(NHC)およびN−エチル−N’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(EDC)を使用する1級アミンを介して、センサーチップに共有結合により固定化した。表面の占有されていない結合部位をエタノールアミドを用いてブロックした。可溶性メソセリンを固定化した抗体を介して表面にて捕獲し、捕獲した抗体のエピトープを、全ての結合したメソセリン分子についてブロックした。ただちに、第2の抗体を表面に通し、固定化したメソセリンに結合させた。同じまたは重複するエピトープを認識する2つの抗体は、メソセリンに結合できない一方、異なるエピトープを有する抗体は結合可能である。抗体表面を、グリシン、pH2.8を用いて再生し、結合したタンパク質を除去し、次いで、プロセスを他の抗体を用いて繰り返した。7つの抗体の全ての組合せを試験した。MF−Tおよび7つの他の抗体を使用した代表的な結果を図1Aに示す。第2の抗体としてのMF−Tの使用は、ポジティブコントロールとして機能し、抗FLAGはネガティブコントロールとして機能した。図1Bは、各エピトープを示す円を有するVennダイアグラムにて、7つの抗メソセリン抗体についての対での結合結果の概要を示す。重複した円は、重複したエピトープを示す。MF428は、結合について、試験した他の全ての抗体と競合した。MF−JおよびMF−Tは、互いに、およびMF−A、MF−226およびMF−Lとは異なるエピトープに結合し、同じエピトープ領域について競合しているようである。市販のマウス抗体K1は、MF−JおよびMF−Tによって認識される領域と異なるエピトープ領域に結合しているが、MF−A、MF−LおよびMF−226と類似のエピトープ領域を有しているようである。
BiacoreおよびELISA調査の結果を表5に示すが、本発明の抗体のマウスメソセリンへの交差反応性を示している。動力学的定数konおよびkoffを、Biacore3000装置(Biacore、ウプサラ、スウェーデン)を使用して、ヒトまたはマウスメソセリンに共有結合で固定化した精製した各Fabフラグメントの段階希釈物を用いて決定した。共有結合性の抗原の固定化は、標準的なEDC−NHSカップリング手順によって達成された。動力学的測定は、1.5〜500nMの範囲のFab濃度を使用して、PBS、pH7.2中で、20μl/分の流速で行った。各濃度についてのインジェクション時間は1分間であり、続いて、3分間の分離フェーズを行った。再生のために、10mMのグリセリン緩衝液(pH1.8)5μlを使用した。BIA評価ソフトウェア(Biacore)を使用して、全てのセンソグラム(sensogram)を合わせた。
図2は、抗メソセリン抗体MF−J(A)およびMOR 06635(B)を用いて得られたメソセリン発現細胞株のイムノブロットを示す。すなわち、DNAaseおよびRNaseの存在下で、3分間細胞を超音波処理することによる標準的な溶解プロトコルによって、細胞抽出物を得た。細胞タンパク質を変性および還元条件下でのSDS−PAGEによって分離し、ニトロセルロース膜にブロッティングし、適切な第1抗体(MF−J−IgGまたはMOR 06635−Fab)を用いてインキュベートした。抗ヒトIgGペルオキシダーゼ結合第2抗体を、ECL基質を用いて実施する検出で使用した。OVCAR−3細胞の抽出物をメソセリン抗体を用いてブロッティングした場合、1つのバンドのみ生じ、CHO−A9およびNCI−H226細胞では複数のバンドが観察された。これは、OVCAR−3、CHO−A9およびNCI−H226細胞株にて異なるアイソフォームのメソセリンの存在を示す。OVCAR−3およびCHO−A9は同じもの、完全にスプライシングされた転写物バリアント(Muminova, Z.E., et al., BMC Cancer (2004) 4:19)および配列番号371を発現するので、複数のバンドは、限定するものではないが、例えば、グルコシル化パターンの差異であるなど、転写または翻訳後修飾によって引き起こされたものであるに違いない。
図3は、がん抗原125(CA125)がメソセリンに結合し、次いで、MOR06640およびMF−Tを含むメソセリン抗体のサブセットに結合する一方、MF−226などの他の抗体は、メソセリンへの結合についてCA125と競合することを示す。示したデータは、SECTOR Light Imager(Meso Scale Discovery)によって検出された相対光単位(RLU)である。プレートを15μg/mlのメソセリン抗体でコーティングし、続くインキュベーションの後で、洗浄およびブロッキングした。メソセリンを示した濃度で添加し、10μg/mlから0.08μg/mlまで用量設定した。続いて、プレートをCA125(Lee Biosolutions、Cat#150−11、50000U/ml 1:300希釈)と一緒にインキュベートした。マウス抗CA125抗体およびMSD Sulfoタグ(Meso Scale Discovery)で標識した抗マウスFab抗体を用いて、検出を実施した。非特異的なヒトコントロール抗体をコントロールとしてコーティングした。さらなるコントロールとして、試験した最も高い濃度(10μg/ml)のメソセリンおよびCA125またはマウス抗CA125抗体のいずれかを有する完全なアッセイのセットアップ、またはメソセリンを含まない完全なアッセイのセットアップを含めた。この実施例は、メソセリンに不変に結合する抗体、抗原結合抗体フラグメントまたはそのバリアントがインビトロでの試験によって同定され得ることを示す。
CHO−A9細胞における抗メソセリン抗体の相対的な内部移行を図4に示す。簡単に説明すると、メソセリンタンパク質を発現するCHO−A9細胞を、125I−抗メソセリン抗体で0℃で2時間標識することにより、細胞表面メソセリンに対する標識した抗体を結合させた。低い温度は内部移行を阻害した。結合していない抗体を、冷緩衝液を用いて洗い流し、標識された細胞の各アリコットを37℃水槽に置き、内部移行を開始した。3つのサンプルを0、15、30、45、60、75および90分で採取する時間経過で行った。各時点において、サンプルを細胞が沈殿するまで遠心分離し、細胞から解離した抗体を含む上澄み液を採取した。次に、細胞の沈殿物を、細胞表面に結合した標識抗体を取り除くために酸(PBS+1% グルコース pH1.0)で簡単に洗浄し、次いで、遠心分離で沈殿にした。細胞表面から溶出した抗体を含む上澄み液を収集した。内部移行した抗体を含む沈殿物のフラクションを別々に収集した。前記時間経過の終了後、全ての時点からの各フラクションの放射性を、ガンマカウンターを用いて調べた。フラクションに存在する合計カウントの割合は、各時点において解離するか、細胞表面に結合するか、または内部移行した抗体の割合を表す。二次抗体(各々、ヤギ抗ヒトIgG Fc、またはヤギ抗マウスIgG Fc)が一次標識された抗体と一緒に添加されて架橋され、それにより細胞表面結合抗体が安定化された実験では、一次抗体のみで処理した細胞と比較してより低い抗体解離速度が観察された。同様に、二次抗体でテストした全ての抗体においてもより高い内部移行レベルも達した。二次抗体の非存在下において、Biacore実験で見られるような、抗体の比較的急速なオフ率(off−rate)は、細胞表面における抗体の存在時間を減少させ、結果として内部移行は顕著に減少した。それゆえ、4つの候補抗体を親和性成熟に関して選択することにより、解離速度の低い前駆抗体を得た。
Claims (15)
- メソセリン(配列番号:370)に特異的な抗原結合領域を含む、単離されたヒトまたはヒト化抗体あるいはその機能的なフラグメントであって、前記抗体またはその機能的なフラグメントが、メソセリンへの不変的な結合を示すものである、抗体またはその機能的なフラグメント。
- 請求項1記載の抗体またはその機能的なフラグメントの単離された抗原結合領域。
- 表7に記載されるCDR領域を含む、請求項2記載の単離された抗原結合領域。
- (i)表7に示される配列番号;および
(ii)表7に示される配列番号で表されるCDR領域を有するCDR領域において少なくとも60%の配列同一性を有する配列
からなる群から選択される重鎖または軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項2記載の単離された抗原結合領域。 - IgGである、請求項1記載の単離された抗体。
- 表7に示される1つまたはそれ以上の配列を含む、請求項2記載の単離された抗原結合領域。
- FabまたはscFv抗体フラグメントである、請求項2記載の単離された機能的なフラグメント。
- 請求項1記載のヒト抗体またはその機能的なフラグメントの抗原結合領域をコードする単離された核酸配列。
- 単離された抗体またはその機能的なフラグメントの可変重鎖をコードする核酸配列であって、(i)表7に示される配列番号からなる群から選択される配列または(ii)高ストリンジェントな条件下で表7に示される配列番号の相補鎖にハイブリダイズする核酸配列を含むものであって、前記抗体またはその機能的なフラグメントが、メソセリンのエピトープに特異的なものである、核酸配列。
- 請求項9記載のいずれか1つの核酸配列を含む、ベクター。
- 請求項10記載のベクターを含む、単離された細胞。
- 前記細胞が、細菌または哺乳動物の細胞である、請求項11記載の単離された細胞。
- 請求項1記載の抗体または機能的なフラグメント、ならびにその医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 所望されないメソセリンの存在に関連する疾患または症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項13記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
- ヒト抗体が合成ヒト抗体である、請求項1記載のヒト抗体。
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