KR101559599B1 - 항-메소텔린 항체 및 이의 용도 - Google Patents

항-메소텔린 항체 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 췌장 및 난소 종양과 같은 여러 종양, 중피종 및 폐암 세포에서 과발현되는, 막에 결합된 40 kDa의 메소텔린 폴리펩티드에 특이적인 재조합 항원-결합 영역 및 항체, 및 상기 항원-결합 영역을 함유하는 기능적 단편을 제공한다. 이들 항체는, 따라서, 상기 질환 및 병태와 그 밖의 질환 및 병태들을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 진단 분야에서 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 암과 관련된 질환의 진행에 있어서 메소텔린의 역할을 더욱 조사하는 데에도 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 항체를 코딩하는 핵산 서열, 이를 함유하는 벡터, 제약 조성물 및 사용을 위한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.

Description

항-메소텔린 항체 및 이의 용도 {ANTI-MESOTHELIN ANTIBODIES AND USES THEREFOR}
본 발명은 췌장 및 난소 종양과 같은 여러 종양, 중피종 및 폐암 세포에서 과발현되는, 막에 결합된 40 kDa의 메소텔린 폴리펩티드에 특이적인 재조합 항원-결합 영역 및 항체, 및 상기 항원-결합 영역을 함유하는 기능적 단편을 제공한다. 이들 항체는, 따라서, 상기 질환 및 병태와 그 밖의 질환 및 병태들을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 진단 분야에서 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 암과 관련된 질환의 진행에 있어서 메소텔린의 역할을 더욱 조사하는 데에도 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 항체를 코딩하는 핵산 서열, 이를 함유하는 벡터, 제약 조성물 및 사용을 위한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
항체-기초 치료법은 고형 종양을 비롯한 다양한 암을 치료하는데 매우 효과적임이 증명되고 있다. 예를 들어, 헤르셉틴 (HERCEPTIN)®은 유방암을 치료하는데 성공적으로 사용되어 왔다. 성공적인 항체-기초 치료법 개발의 핵심은 종양 세포 상에서 우세하게 발현되는 것으로 밝혀진 세포-표면 단백질에 대한 항체를 단리하는 것이다. 메소텔린 전구체 폴리펩티드는 글리코포스파티딜이노시톨 (GPI)-결합된 글리코실화된 세포 표면 단백질로, 30 kDa의 N-말단 분비되는 폴리펩티드 및 40 kDa의 C-말단 폴리펩티드로 단백질가수분해적으로 절단되고, 이는 대부분 막-결합된 GPI-결합 형태에서 일어나며 (문헌 [Chang, K. and I. Pastan, Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, (1996) 93(1):136]), 본원에서는 이를 메소텔린이라 부른다. 메소텔린은 특정 종양 세포, 특히 중피종 세포, 췌장 종양 세포 및 난소 암종 세포에 의해 우세하게 발현되는 반면 정상 세포에서는 그 발현이 제한되기 때문에, 종양 치료법의 이상적인 표적이 된다 (문헌 [Argani, P. et al., Clin. Cancer Res. (2001) 7(12): 3862]; [Hassan, R., et al., Clin. Cancer Res. (2004) 10(12 Pt 1):3937]). 메소텔린의 기능은 밝혀지지 않았고, 메소텔린 유전자 발현이 결핍된 마우스에서 어떤 분명한 생식학적, 혈액학적, 또는 해부학적 이상도 관찰되지 않았다 (문헌 [Bera, T.K. and I. Pastan, Mol. Cell. Biol. (2000) 20(8):2902]).
메소텔린-발현 암 세포에 대한 항체-기초의 표적화된 치료법은 폐암, 난소암 및 췌장암의 치료를 위해 제안되어 왔다. Mab K1은 막-결합 메소텔린 폴리펩티드에 대한 1차 항체로 문헌 [Chang, K., et al., Int. J. Cancer, (1992) 50(3):373]에 기재되어 있다. Mab K1은 마우스를 면역화하는 것에 의해 생성되었다. 항체의 저친화도 및 불량한 내재화율로 인해, 화학적으로 변형된 슈도모나스 (Pseudomonas) 외독소 A의 절단형에 연결된 Mab K1으로 이루어진 면역독소는 임상적으로 개발하는데 적합하지 않은 것으로 여겨졌다 (문헌 [Hassan, R., et al., J. Immunother. (2000) 23(4):473]; [Hassan, R., et al., Clin. Cancer Res. (2004) 10(12 Pt 1): 3937]). 이후, SS1-(dsFv)-PE38을 비롯하여 친화도가 보다 높은 단일쇄 항체가 개발되었고, 이는 시험관내에서 종양 세포를 사멸시키는 능력 뿐만 아니라 (문헌 [Hassan, R., et al., Clin. Cancer Res. (2002) 8(11): 3520]) 인간 메소텔린-발현 종양의 뮤린 모델에서도 효능을 나타냈다 (문헌 [Fan, D., et al., Mol. Cancer Ther. (2002) 1(8): 595]). 이들 데이터는 메소텔린이 다발성 암의 면역 치료에 대한 적합한 표적임을 입증한다. 그러나, 임상 시험에서 SS1-(dsFv)-PE38은 면역성이 있어서, 대부분의 환자에서 2차 투여를 막았다. 또한, SS1-(dsFv)-PE38은 급속하게 혈중에서 제거되는 것으로 나타났고, 융합 단백질을 페길화하여 분자량을 증가시키기 위한 시도가 보고되고 있다 (문헌 [Filpula, D., et al., Bioconjugate Chem. (2007) 18(3): 773]).
MS-1, MS-2 및 MS-3은 이의 인간 IgG1 이소타입에 기인하여 세포 표면에서 면역 반응 활성을 이끌어내고 메소텔린 발현 세포에 내재화되는 메소텔린-결합 항체이다 (WO 2006/099141 A2). 이들 항체 중 하나인 비접합형 IgG 항-메소텔린 항체 MOR Ab 009는 췌장 암의 치료에 있어서 그 치료 효과에 대해 현재 임상 실험 중에 있다.
이종이식 뮤린 암 모델의 면역독소 암 치료법의 임상 경과에 대한 예상치는 종종 치료 항체와 이의 뮤린 동족체간의 교차 반응성의 결핍에 의해 제한되고, 이는 정상 조직에 대한 비특이적 결합을 감소시킨다. 한편, 뮤린 또는 키메라 항체로 치료받은 환자에서 형성된 중화성 항-마우스 Fv 항체는 용량 제한 독성을 야기하거나, 또는 치료 효능을 감소시킬 수 있다. 따라서, 암 치료법에 특이적인 메소텔린 발현 잠재력을 충분히 활용하기 위해서는, 완전한 인간 가변 사슬 포맷과의 증가된 친화도 및 감소된 해리율의 장점과, 뮤린 교차 반응성이 함께 조합된 표적화 항체가 요구된다.
신규 항체에 대해 추가로 필요한 특성은 표면에 메소텔린을 발현하는 상이한 암 세포주에 대한 친화도가 불변해야 한다는 것이다. 메소텔린은 매우 가변적인 단백질로, 다중 부위에서 번역 후 단백질가수분해적 소화를 거칠 뿐만 아니라, 글리코실화된다 (문헌 [Hassan, R., et al., Clin. Cancer Res. (2004) 10(12 Pt 1): 3937]). 전사 변형체 1 (NM_005823)이 현재까지 시험된 종양 세포주에서 나타난 주요 종을 대표하는 것으로 보이나, 3개의 상이한 스플라이스 변형체가 검출되었으므로, 가변성은 전사 수준으로까지 확대된다 (문헌 [Muminova, Z.E., et al., BMC Cancer (2004) 4:19]; [Hellstrom, I., et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. (2006) 15(5):1014]). 따라서, 효과적인 항-메소텔린 항체는 상이한 형태의 메소텔린을 발현시키는 글리코실화 패턴에서의 가변성을 비롯한 (그러나 이것으로 한정되는 것은 아닌) 개개의 가변성과는 독립적으로, 상이한 환자로부터의 종양 세포에 의해 표출되는 에피토프에 불변적으로 결합해야 한다.
본원에서는 고도의 그리고 불변의 친화도로 메소텔린에 결합하고, 유효하게 내재화되며, 다른 종으로부터의 메소텔린과 바람직하게 교차 반응하는 항체, 이의 항원-결합 항체 단편, 또는 이의 변형체를 제공한다. 또한, 암 세포에의 치료상 활성제의 전달을 용이하게 하는 항체, 이의 항원-결합 항체 단편, 또는 이의 변형체를 이용하여, 암, 특히 메소텔린을 발현하는 종양, 예를 들어 췌장암, 난소암, 또는 폐암에 대한 항체-기초 치료법을 제공한다.
본 발명의 목적은 40 kDa의, 메소텔린 전구체 폴리펩티드의 C-말단 세포외 부분에 대해 매우 선택적이고, 췌장암, 난소암 및 폐암과 같은 질환 상태와 관련이 있는 메소텔린의 발현을 검출하는 방법 및 그러한 질환 상태를 치료하는데 사용할 수 있는, 인간 및 인간화 항체, 또는 이의 항원-결합 항체 단편, 또는 이의 변형체를 제공하는 것이다.
이를 위해, 본 발명의 목적은 메소텔린-발현 암 세포주에 의해 불변적으로 표출되는 메소텔린 폴리펩티드에 존재하는 에피토프 (서열 370)에 특이적으로 결합하는 단리된 인간 항체, 또는 이의 항원 결합 항체 단편을 제공하는 것이고, 상기 에피토프는 이들 항체에 의해 비교가능한 친화도로 결합된다. 본원에서 사용되는 용어 에피토프의 '불변 표출 (invariant presentation)'이란, 상이한 형태의 메소텔린을 발현하는 광범위한 메소텔린 발현 종양 세포주 상에서 특정 항체에 의해 인식되는 에피토프가 존재함을 말한다. 본원에서 사용되는 메소텔린의 상이한 '형태'에는 상이한 번역 및 번역후 변형을 겪은 상이한 글리코형, 상이한 이소형 또는 메소텔린 폴리펩티드가 포함되지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 용어 '비교가능한 친화도'란 상이한 형태의 메소텔린을 발현하는 세포에 대한 항체 결합의 FACS 데이터를 스캐차드 분석 (Scatchard Analysis)하여 수득한 최대 항체 효능의 1/2 (EC50)을 말하며, 이는 인수 10, 또는 바람직하게는 인수 5, 또는 더욱 바람직하게는 인수 2를 넘는 만큼 차이가 나지 않는다.
본 발명의 또다른 목적은 인간에 투여하는데 안전한 항체, 또는 이의 항원-결합 항체 단편, 또는 이의 변형체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 인간 메소텔린에 결합하고, 다른 종의 메소텔린과 교차 반응하는 항체, 또는 이의 항원-결합 항체 단편, 또는 이의 변형체를 제공하는 것이다. 바람직하게는, 상기 다른 종은 설치류, 예컨대 마우스 또는 래트이다. 가장 바람직하게는, 항체, 또는 이의 항원-결합 항체 단편, 또는 이의 변형체는 인간 메소텔린에 결합하고, 뮤린 메소텔린과 교차 반응한다.
본 발명의 또다른 목적은 상이한 메소텔린-발현 세포주에 대해 비교가능한 친화도로 불변적으로 결합하는 항체, 또는 이의 항원-결합 항체 단편, 또는 이의 변형체를 제공하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 메소텔린에 대한 특정 항체의 '불변 결합'이란 상이한 형태의 메소텔린을 발현하는 광범위한 메소텔린-발현 암 세포주 상의 메소텔린에 결합하는 그의 능력을 말한다. 불변 결합은 항체, 또는 이의 항원-결합 항체 단편, 또는 이의 변형체가 메소텔린과 상호작용하는 다른 세포외 항원, 예컨대 암 항원 125 (CA125)에 의해 차폐되지 않은 메소텔린의 에피토프를 인식한다는 사실 (그러나 이것으로 한정되지 않음)에 의한 것일 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 하나 이상의 항체 또는 이의 변형체를 사용하여, 상이한 메소텔린-발현 암 세포 또는 종양 세포에 결합하고, 메소텔린-발현 암 세포에 대해 면역 반응 활성 (예를 들어, ADCC 또는 CDC)을 이끌어내는 항체 또는 이의 변형체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 메소텔린 발현 세포에의 결합 이후 내재화되는 항체, 또는 이의 항원-결합 항체 단편, 또는 이의 변형체를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 본 발명의 하나 이상의 항체, 또는 이의 항원-결합 항체 단편, 또는 이의 변형체를 이용하여, 메소텔린-발현 암 세포에 세포독성 약물 또는 약물 방출 효소를 전달하여 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 메소텔린 발현이 정상 조직에 비해 상승된 악성 또는 이형성 병태를 진단하기 위한 도구를 구성하는 항체를 제공하는 것이다. 검출가능한 마커에 접합된 항-메소텔린 항체를 제공한다. 바람직한 마커는 방사성표지, 효소, 발색단 또는 형광물질이다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 본 발명의 항체를 발현하는 세포, 본 발명의 항체의 생산 방법, 항체를 이용하여 이형성 세포의 성장을 억제하는 방법, 및 항체를 이용하여 암을 치료 및 검출하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 Mab K1, SS1, MS-1, MS-2 및 MS-3과는 구분되는 항체를 제공하며, 이는 a) 메소텔린에 불변적으로 결합하고 b) 뮤린 메소텔린과 교차 반응하며 c) 낮은 친화도로 메소텔린에 결합하고 d) 메소텔린-발현 세포에 유효하게 내재화되며, e) 인간 가변 영역을 함유한다.
본 발명의 상기한 목적 및 그 밖의 목적을 본원에서 보다 자세히 기술한다.
한 측면에서, 본 발명은 40 kDa 메소텔린 폴리펩티드의 에피토프에 대해 특이적인 항원-결합 영역을 함유하는 단리된 항체 또는 기능적 항체 단편을 제공한다.
그러한 항체 또는 이의 기능적 단편은 서열 67-98로 표시되는 H-CDR3 영역을 함유하는 항원-결합 영역을 함유할 수 있고; 항원-결합 영역은 추가로 서열 31-66으로 표시되는 H-CDR2 영역을 포함할 수 있으며; 항원-결합 영역은 또한, 서열 1-30으로 표시되는 H-CDR1 영역을 함유할 수 있다. 그러한 본 발명의 메소텔린-특이적 항체는 서열 160-197로 표시되는 L-CDR3 영역을 함유하는 항원-결합 영역을 함유할 수 있고; 항원-결합 영역은 추가로 서열 99-128로 표시되는 L-CDR1 영역을 포함할 수 있으며; 항원-결합 영역은 또한, 서열 129-159로 표시되는 L-CDR2 영역을 함유할 수 있다.
본원에서 개시하는 서열의 펩티드 변형체 역시 본 발명에 포함된다. 따라서, 본 발명은 서열 1-197로 표시되는 CDR 영역과 CDR 영역에서 60％ 이상의 서열 동일성을 갖고/갖거나; 서열 1-197로 표시되는 CDR 영역과 CDR 영역에서 80％ 이상의 서열 상동성을 갖는 중쇄 아미노산 서열을 갖는 항-메소텔린 항체를 포함한다. 또한, 서열 1-197로 표시되는 CDR 영역과 CDR 영역에서 60％ 이상의 서열 동일성을 갖고/갖거나; 서열 1-197로 표시되는 CDR 영역과 CDR 영역에서 80％ 이상의 서열 상동성을 갖는 경쇄 아미노산 서열을 갖는 항-메소텔린 항체를 포함한다.
본 발명의 항체는 IgG (예를 들어, IgG1)일 수 있으나, 반면 항체 단편은 예를 들어, Fab 또는 scFv일 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체 단편은 본원에서 기술하는 바와 같은 한 가지 이상의 방식으로 거동하는 항원-결합 영역일 수 있거나, 또는 그러한 방식으로 거동하는 항원-결합 영역을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한, 각각 메소텔린의 에피토프에 대해 특이적인 인간 항체 또는 이의 기능적 단편의 항원-결합 영역을 코딩할 수 있는 단리된 핵산 서열에 관한 것이다. 그러한 핵산 서열은 항체의 가변 중쇄를 코딩할 수 있으며, 서열 284-326으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 매우 엄격한 조건하에서 서열 284-326의 상보적인 가닥에 혼성화되는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 핵산은 단리된 항체 또는 이의 기능적 단편의 가변 경쇄를 코딩할 수 있고, 서열 327-369로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 또는 매우 엄격한 조건하에서 서열 327-369의 상보적인 가닥에 혼성화되는 핵산 서열을 함유할 수 있다.
본 발명의 핵산은 재조합적 생산에 적합하다. 따라서, 본 발명은 또한, 본 발명의 핵산 서열을 함유하는 벡터 및 숙주 세포에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 치료 또는 예방 분야에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 항체 (또는 기능적 항체 단편) 및 그를 위한 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 관련 측면에서, 본 발명은 바람직하지 않은 메소텔린 발현 세포의 존재와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 본원에서 기술하거나 고려하는 본 발명의 항체를 함유하는 제약 조성물의 유효량을, 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 함유한다.
본 발명은 또한, 메소텔린에 특이적이고 불변적으로 결합하는 라이브러리의 구성원을 하나 이상 단리하기 위해 항체 라이브러리를 사용하는 것에 대한 지침을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 메소텔린에 대해 특이적이거나 또는 높은 친화도를 갖고, 대상체에게 치료상 이점을 제공할 수 있는 신규한 항체를 발견한 것에 기초한다. 인간 항체이거나 인간화된 항체일 수 있는 본 발명의 항체는 많은 상황에서 사용될 수 있으며, 이를 본원에서 보다 자세히 기술한다.
정의
"인간" 항체 또는 기능적 인간 항체 단편은 본원에서 키메라가 아니고 (예를 들어, "인간화된 것"이 아니고), (전체 또는 일부가) 비-인간 종으로부터의 것이 아닌 것으로 정의된다. 인간 항체 또는 기능적 항체 단편은 인간으로부터 유래될 수 있거나, 또는 합성 인간 항체일 수 있다. "합성 인간 항체"란 본원에서, 전체 또는 일부가 공지된 인간 항체 서열의 분석에 기초한 합성 서열로부터 인 실리코 (in silico) 유래된 서열을 갖는 항체로 정의된다. 인간 항체 서열 또는 이의 단편의 인 실리코 디자인은, 예를 들어 인간 항체 또는 항체 단편 서열의 데이터베이스를 분석하고, 그로부터 수득한 데이터를 이용하여 폴리펩티드 서열을 고안함으로써 달성할 수 있다. 인간 항체 또는 기능적 항체 단편의 또다른 예는 인간 기원의 항체 서열의 라이브러리로부터 단리된 핵산에 의해 코딩된 것이다 (즉, 그러한 라이브러리는 인간 천연원으로부터 취득한 항체에 기초한 것임). 인간 항체의 예에는 문헌 [Knappik et al., J. Mol. Biol. (2000) 296:57] 및 미국 특허 제6,300,064호에 기재되어 있는 HuCAL 항체가 포함된다.
"인간화 항체" 또는 기능적 인간화 항체 단편은 본원에서 (i) 비-인간원 (예를 들어, 이종 면역 시스템을 보유한 트랜스제닉 마우스)으로부터 유래된 것으로 항체가 인간 생식세포 서열에 기초한 것, 또는 (ii) 가변 도메인이 비-인간 기원으로부터 유래되고, 불변 도메인이 인간 기원으로부터 유래된 것인 키메라, 또는 (iii) 가변 도메인의 CDR이 비-인간 기원의 것인 반면, 가변 도메인의 하나 이상의 프레임워크가 인간 기원의 것이고, 불변 도메인이 (존재하는 경우) 인간 기원의 것인 CDR-이식 항체로 정의된다.
본원에서 사용되는, 항체가 "특이적으로 결합한다"란, 항체가 항원 (본원에서는 메소텔린)과 하나 이상의 참조 항원(들)을 식별할 수 있는 경우에 항원에 대해 "특이적"이라거나 항원을 "특이적으로 인식한다"는 것을 말하고, 이는 결합 특이성이 절대적인 것이 아니고, 상대적인 속성이기 때문이다. 가장 일반적인 형태로 (및 정의된 참조사항이 전혀 언급되지 않은 경우), "특이적인 결합"이란, 예를 들어 이하의 방법 중 어느 하나에 따라 측정되는 바와 같은, 항체가 관심 항원과 관련이 없는 항원을 식별할 수 있는 능력을 말한다. 그러한 방법에는, 웨스턴 블랏, ELISA-, RIA-, ECL-, IRMA-시험 및 펩티드 스캔이 포함되지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 표준 ELISA 검정을 행할 수 있다. 점수는 표준 발색 현상으로 매길 수 있다 (예를 들어, 호스래디시 퍼옥시다제를 함유하는 2차 항체 및 히드로겐퍼옥시드를 함유하는 테트라메틸 벤지딘). 특정 웰에서의 반응은, 예를 들어 450 nm에서의 광학 밀도로 점수를 매긴다. 전형적인 배경 (= 음성 반응)은 0.1 OD일 수 있고; 전형적인 양성 반응은 1 OD일 수 있다. 이는 양성/음성의 차이가 10 배를 초과할 수 있음을 의미한다. 전형적으로, 결합 특이성의 측정은 단일의 참조 항원이 아닌, 약 3종 내지 5종의 관련이 없는 항원 세트, 예컨대 밀크 파우더, BSA, 트랜스페린 등을 이용하여 행한다.
그러나, "특이적 결합"은 또한 표적 항원 및 이와 밀접한 관련이 있는 하나 이상의 항원(들)을 식별하는 항체의 능력을 말하는 것일 수도 있고, 이를 참조점 (reference point)으로 사용한다. 부가적으로, "특이적 결합"은 표적화 항원의 상이한 부분들, 예를 들어, 메소텔린의 상이한 도메인 또는 영역, 예컨대 메소텔린의 N-말단 또는 C-말단 영역의 에피토프를 식별하는 항체의 능력, 또는 메소텔린의 하나 이상의 핵심 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기의 연장 구간을 식별하는 항체의 능력에 관한 것일 수 있다.
또한, 본원에서 사용되는 "면역글로불린" (Ig)은 본원에서 IgG, IgM, IgE, IgA, 또는 IgD 부류 (또는 이의 하위부류)에 속하는 단백질로 정의되고, 종래에 공지되어 있던 이의 모든 항체 및 기능적 단편도 포함된다. 항체/면역글로불린의 "기능적 단편" 또는 "항원-결합 항체 단편"은 본원에서, 항원-결합 영역을 보유한 항체/면역글로불린의 단편 (예를 들어, IgG의 가변 영역)으로 정의된다. 항체의 "항원-결합 영역"은 전형적으로 항체의 하나 이상 과가변 영역(들), 즉, CDR-1, -2, 및/또는 -3 영역에서 발견되지만; 또한 가변 "프레임워크" 영역도, 예컨대 CDR에 대해 골격을 제공함으로써, 항원 결합에 있어서 중요한 역할을 할 수 있다. 바람직하게는, "항원-결합 영역"은 적어도 4에서 103의 가변 경 (VL) 쇄의 아미노산 잔기 및 5에서 109의 가변 중 (VH) 쇄의 아미노산 잔기를 포함하고, 보다 바람직하게는 3에서 107의 VL의 아미노산 잔기 및 4에서 111의 VH의 아미노산 잔기를 포함하며, 특히 바람직한 것은 완전한 VL 및 VH 사슬이다 (VL의 아미노산 위치 1 내지 109 및 VH의 아미노산 위치 1 내지 113; WO 97/08320에 따라 넘버링함). 본 발명에서 사용하는데 바람직한 면역글로불린 부류는 IgG이다. 본 발명의 "기능적 단편"에는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일쇄 항체 분자 (scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체가 포함된다 (문헌 [C. A. K Borrebaeck, editor (1995) Antibody Engineering (Breakthroughs in Molecular Biology), Oxford University Press]; [R. Kontermann & S. Duebel, editors (2001) Antibody Engineering (Springer Laboratory Manual), Springer Verlag]). "이중특이적" 또는 "이중기능적" 항체 이외의 항체는 이의 각각의 결합 부위가 동일한 것으로 이해한다. F(ab')2 또는 Fab는 CH1 및 CL 도메인 사이에 일어나는 분자간의 디술피드 상호작용을 최소화하거나 완전히 없애도록 조작할 수 있다.
본 발명의 항체는 인 실리코 디자인되고 합성적으로 제조된 핵산에 의해 코딩된 아미노산 서열에 기초한 재조합 항체 라이브러리로부터 유래될 수 있다. 항체 서열의 인 실리코 디자인은, 예를 들어 인간 서열의 데이터베이스를 분석하고, 그로부터 수득한 데이터를 이용하여 폴리펩티드 서열을 고안하는 것에 의해 달성된다. 인 실리코-제작 서열의 디자인 및 수득 방법은, 예를 들어 문헌 [Knappik et al., J. Mol. Biol. (2000) 296:57]; [Krebs et al., J. Immunol. Methods. (2001) 254:67]; 및 Knappik et al.에게 허여된 미국 특허 제6,300,064호에 기재되어 있으며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용되는, 상이한 "형태"의 항원, 예를 들어 메소텔린은 본원에서, 상이한 번역 및 번역후 변형, 예컨대 1차 메소텔린 전사체의 스플라이싱에 있어서의 차이, 글리코실화에 있어서의 차이, 및 번역후 단백질가수분해적 절단에 있어서의 차이 (이것으로 한정되는 것은 아님)로부터 기인한 상이한 단백질 분자로 정의된다.
본원에서 사용되는 용어 메소텔린에 대한 특정 항체의 '불변 결합'이란, 상이한 형태의 메소텔린을 발현하는 광범위한 메소텔린-발현 암 세포주 상의 메소텔린에 결합하는 그의 능력을 말한다. 불변적으로 결합하는 항체의 경우, 두 가지 별개의 암 세포주에 대한 FACS 적정에 의해 측정된 EC50 값은 10배, 또는 바람직하게는 5배, 가장 바람직하게는 1 내지 3배 이하로 차이가 날 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 '에피토프'에는 면역글로불린 또는 T-세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 단백질 결정기가 포함된다. 에피토프 결정기는 통상적으로 아미노산 또는 당 측쇄와 같은, 화학적으로 활성인 분자의 표면 그룹으로 이루어지고, 통상적으로 특이적인 3차원적 구조 특성 및 특이적인 전하 특성을 갖는다. 당업자에게 널리 공지되어 있는 임의의 방법에 의해, 경쟁 결합 검정에서 하나의 항체가 2차 항체와 경쟁하는 것으로 나타난 경우, 두 개의 항체는 '동일한 에피토프에 결합한다'고 한다.
본 발명의 항체
본 발명은 항-메소텔린 항체를 제공함으로써 메소텔린-양성 암 세포의 성장 및 종양 질환의 진행을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본원에서는 40 kDa의, 메소텔린 전구체 폴리펩티드의 C-말단 도메인 (서열 370, 본원에서는 '메소텔린'이라 명명함)에 특이적으로 결합하는 인간 단클론성 항체, 이의 항원-결합 항체 단편, 및 항체의 변형체 및 단편을 제공한다.
본 발명의 항체, 항원-결합 항체 단편, 및 항체의 변형체 및 단편은 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역으로 구성된다. 본원에서 고려하는 항체의 변형체 또는 항원-결합 항체 단편은 메소텔린에 대한 항체 또는 항원-결합 항체 단편의 결합 활성이 유지되는 분자이다.
본 문헌의 전반에서, 다음과 같은 본 발명의 대표적인 항체들이 언급된다: "MF-J", "MOR07265", "MOR06631", "MOR06635", "MOR06669", "MOR07111", "MOR06640", "MOR06642", "MOR06643", "MF-226", "MOR06626", "MOR06638", "MF-A", "MOR06657", "MF-T", "MF1", "MF-5", "MF-8", "MF-24", "MF-25", "MF-27", "MF-73", "MF-78", "MF-84", "MF-101", "MF-230", "MF-236", "MF-252", "MF-257", "MF-423", "MF-427", "MF-428", MF-C", "MF-I", "MF-L", "MF-M", "MF-P", "MF-Q", MF-S", "MF-V", "MF-W", 및 "MF-Y". MF-J는 서열 284 (DNA)/서열 198 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 327 (DNA)/서열 241 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MOR 07265는 서열 285 (DNA)/서열 199 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 328 (DNA)/서열 242 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MOR 06631은 서열 286 (DNA)/서열 200 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 329 (DNA)/서열 243 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MOR 06669는 서열 287 (DNA)/서열 201 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 330 (DNA)/서열 244 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MOR 07111은 서열 288 (DNA)/서열 202 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 331 (DNA)/서열 245 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MOR 06640은 서열 289 (DNA)/서열 203 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 332 (DNA)/서열 246 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MOR 06642는 서열 290 (DNA)/서열 204 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 333 (DNA)/서열 247 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MOR 06643은 서열 291 (DNA)/서열 205 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 334 (DNA)/서열 248 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-226은 서열 292 (DNA)/서열 206 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 335 (DNA)/서열 249 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MOR 06626은 서열 293 (DNA)/서열 207 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 336 (DNA)/서열 250 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MOR 06635는 서열 294 (DNA)/서열 208 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 337 (DNA)/서열 251 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MOR 06638은 서열 295 (DNA)/서열 209 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 338 (DNA)/서열 252 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-A는 서열 296 (DNA)/서열 210 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 339 (DNA)/서열 253 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MOR 06657은 서열 297 (DNA)/서열 211 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 340 (DNA)/서열 254 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-T는 서열 298 (DNA)/서열 212 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 341 (DNA)/서열 255 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-L은 서열 299 (DNA)/서열 213 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 342 (DNA)/서열 256 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-1은 서열 300 (DNA)/서열 214 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 343 (DNA)/서열 257 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-5는 서열 301 (DNA)/서열 215 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 344 (DNA)/서열 258 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-8은 서열 302 (DNA)/서열 216 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 345 (DNA)/서열 259 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-24는 서열 303 (DNA)/서열 217 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 346 (DNA)/서열 260 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-25는 서열 304 (DNA)/서열 218 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 347 (DNA)/서열 261 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-27은 서열 305 (DNA)/서열 219 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 348 (DNA)/서열 262 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-73은 서열 306 (DNA)/서열 220 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 349 (DNA)/서열 263 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-78은 서열 307 (DNA)/서열 221 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 350 (DNA)/서열 264 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-84는 서열 308 (DNA)/서열 222 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 351 (DNA)/서열 265 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-101은 서열 309 (DNA)/서열 223 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 352 (DNA)/서열 266 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-230은 서열 310 (DNA)/서열 224 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 353 (DNA)/서열 267 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-236은 서열 311 (DNA)/서열 225 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 354 (DNA)/서열 268 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-252는 서열 312 (DNA)/서열 226 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 355 (DNA)/서열 269 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-275는 서열 313 (DNA)/서열 227 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 356 (DNA)/서열 270 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-423은 서열 314 (DNA)/서열 228 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 357 (DNA)/서열 271 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-427은 서열 315 (DNA)/서열 229 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 358 (DNA)/서열 272 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-428은 서열 316 (DNA)/서열 230 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 359 (DNA)/서열 273 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-C는 서열 317 (DNA)/서열 231 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 360 (DNA)/서열 274 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-I는 서열 318 (DNA)/서열 232 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 361 (DNA)/서열 275 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-M은 서열 319 (DNA)/서열 233 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 362 (DNA)/서열 276 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-P는 서열 320 (DNA)/서열 234 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 363 (DNA)/서열 277 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-Q는 서열 321 (DNA)/서열 235 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 364 (DNA)/서열 278 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-S는 서열 322 (DNA)/서열 236 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 365 (DNA)/서열 279 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-U는 서열 323 (DNA)/서열 237 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 366 (DNA)/서열 280 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-V는 서열 324 (DNA)/서열 238 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 367 (DNA)/서열 281 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-W는 서열 325 (DNA)/서열 239 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 368 (DNA)/서열 282 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다. MF-Y는 서열 326 (DNA)/서열 240 (단백질)에 해당하는 가변 중쇄 영역 및 서열 369 (DNA)/서열 283 (단백질)에 해당하는 가변 경쇄 영역을 갖는 항체를 나타낸다.
한 측면에서, 본 발명은 Mab K1에 의해 인식되는 메소텔린 에피토프와는 구분되는, 아미노산 서열이 서열 370으로 표시되는 메소텔린의 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 항체 MF-J 또는 MF-T의 에피토프의 하나 이상의 아미노산에 결합하는 항체를 제공한다. 특정 측면에서, 상기 항체는 항체 MF-J 또는 MF-T의 에피토프의 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 아미노산에 결합한다. 특정 측면에서, 본 발명의 항체는 항체 MF-J에 의해 인식되는 에피토프의 하나 이상의 아미노산에 결합한다. 또다른 측면에서, 본 발명의 항체는 항체 MF-T에 의해 인식되는 에피토프의 하나 이상의 아미노산에 결합한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 아미노산 서열이 서열 370으로 표시되는 메소텔린의 하나 이상의 영역에 특이적으로 결합할 수 있거나 또는 그에 대해 고 친화도를 갖는 항원-결합 영역을 갖는 항체를 제공한다. 항체는 친화도 측정치가 100 nM 이상인 경우 (Fab 단편의 1가 친화도) 항원에 대해 "고 친화도"를 갖는다고 한다. 본 발명의 항체 또는 항원-결합 영역은 바람직하게는 약 100 nM 미만, 보다 바람직하게는 약 60 nM 미만, 보다 더 바람직하게는 약 30 nM 미만의 친화도로 메소텔린에 결합할 수 있다. 더욱 바람직한 것은 약 10 nM 미만, 보다 바람직하게는 약 3 nM 미만의 친화도로 메소텔린에 결합하는 항체이다. 예를 들어, 메소텔린에 대한 본 발명의 항체의 친화도는 약 10.0 nM 또는 0.19 nM일 수 있다 (Fab 단편의 1가 친화도).
하기 표 1에는 직접 고정된 메소텔린 상에서 표면 플라즈몬 공명법 (비아코어(Biacore))으로 측정한, 본 발명의 대표적인 항체들의 해리 상수 및 해리율을 요약하여 제공한다.
Figure 112010033317866-pct00001
스캐차드 분석과 조합된 형광-활성화 세포 분류법 (FACS) 및 생 세포 효소-결합 면역흡착 검정법 (ELISA)으로 측정하는 세포-기초 친화도 측정에 IgG1 포맷을 사용하였다. 표 2는 메소텔린-발현 CHO-A9 세포에 대한 대표적인 IgG 항체의 결합 강도를 나타낸다.
Figure 112010033317866-pct00002
항체 생성
합성 항체 파지 디스플레이 라이브러리 (문헌 [Knappik, A., et al., J. Mol. Biol. (2000) 296(1): 57])를 사용하여, 전체 세포 및 단백질 패닝을 조합하고 특정 도구를 개발하는 것을 통해, 고 친화도이고 메소텔린-특이적인 인간 단클론성 항체를 단리하였다. 이러한 도구 및 방법에는 메소텔린-발현 재조합 세포주, 및 세포 표면 상에 디스플레이되는 메소텔린에 우세하게 결합하고 다른 종 유래의 메소텔린과 교차 반응하는 항체를 식별할 수 있는 패닝 절차 및 스크리닝 검정의 개발이 포함된다.
메소텔린성 암 세포-표면 마커인 메소텔린에 대한 항체는 파지-디스플레이 기술 (PDT)에서 통상적이지 않은 3가지의 접근법을 이용하여 발견하였다. 첫번째로, GPI-결합된 단백질의 C-말단 부분 (서열 371)을 코딩하는 플라스미드로 CHO-K1 세포를 안정적으로 형질감염시켜 CHO-A9 세포주를 수득함으로써, 막-결합, 40 kDa의 메소텔린 도메인을 발현하는 재조합 세포주를 구축하였다. 두번째로, 후자의 재조합 세포주 및 편평상피 암 세포주 NCI-H226을 이용하여 이중-교차 (dual-alternating) 세포-표면 선택을 행하였다. 모 세포의 에피토프에 결합하는 Fab 단편이 선택되는 것을 피하기 위해 CHO-K1 세포에 의한 사전-흡착을 포함시켰다. 추가의 선택은 재조합된 가용성의 정제된 인간 메소텔린 ("MF-24", "MF-25", 및 "MF-27"의 특유의 기원), 재조합된 뮤린 메소텔린, 정제된 데글리코실화 메소텔린 ("MF-5" 및 "MF-8"의 특유의 기원), 및 가용상인 비오티닐화된 메소텔린을 이용하여 행하였다. 세번째로, 전체 NCI-H226 세포 뿐 아니라 CHO-A9 세포에 대한 패닝시 수득되는 파지 산물을 연속적으로 스크리닝할 수 있게 하는 스크리닝 방법을 개발하였다. 이러한 특이적 방법들을 조합한 것은 특유의 항체 "MF-J", "MF-226", "MF-A", "MF-T", "MF-1", "MF-5", "MF-8", "MF-24", "MF-25", "MF-27", "MF-73", "MF-78", "MF-84", "MF-101", "MF-230", "MF-236", "MF-252", "MF-275", "MF-423", "MF-427", "MF-428", MF-C", "MF-I", "MF-L", "MF-M", "MF-P", "MF-Q", MF-S", "MF-U", "MF-V", "MF-W", 및 "MF-Y"의 단리를 가능하게 하였다. 이와 같은 특유의 항체들은 추가로 2종의 세포에 기초한 ELISA에서의 결합 친화도, 가용성 메소텔린에 대한 비아코어 결합, 가용성 메소텔린 상의 상이한 에피토프를 인식하는 능력, 및 FACS 및 면역블롯팅에 의해 평가된 뮤린 메소텔린과 상호 작용하는 능력, 및 3종의 상이한 세포에 기초한 검정에서 내재화되는 능력으로 특징지었다. 내재화 검정 중에서 두 가지는 인간 IgG에 대한 2차 항체의 존재 또는 부재에 있어서의 방사성표지된 항-메소텔린 항체의 내재화를 정량적으로 측정하였다. 이 데이터는 추가로 친화도를 성숙시키기 위한 4 가지의 항체를 선택하는데 사용하였다.
상이한 암 세포주 상에 디스플레이되는 상이한 형태의 메소텔린에 단단하고 불변적으로 결합하는 항체를 수득하고, 종 상호-작용을 증가시키고, 친화도를 추가로 증가시키고 해리율을 감소시키기 위해, 친화도 성숙을 위한 전략을 디자인하였다. 항체 'MF-J', 'MF-226', 'MF-L' 및 'MF-A'에 대해 친화도를 성숙시켰다. 친화도 성숙은 모 항체의 H-CDR2, L-CDR3, 또는 H-CDR2 및 L-CDR3 영역 둘 모두의 조합을 교환하는 것에 의해 신규한 항체 레퍼토리를 생성하는 것을 포함한다. 자기 비드를 이용하여 2종의 메소텔린-발현 암 세포주 NCI-H226 및 OVCAR-3 뿐만 아니라, 용액 중의 재조합 정제되고 비오티닐화된 인간 및 뮤린 메소텔린으로 교차 선택을 행하였다. 항원을 점차적으로 감소시키고 세정 과정을 연장하는 것에 의해 엄격성을 증가시켰다.
스크리닝은, 친화도를 감소시켜 용액 중의 항원-코팅된 비드에 대해 측정되는 히트수를 먼저 평가하고, M-384 워크스테이션 (바이오베리스 (BioVeris))에서 전기적화학발광 신호를 측정함으로써 행하였다. 이어서, 고-친화도 결합제의 결과적인 선택물을 용액-평형 적정 (SET) 스크리닝 (문헌 [Haenel, C., et al., Anal. Biochem. (2005) 339(1): 182])에 제공하였다. 뮤린 메소텔린에 대한 교차 반응성 뿐 아니라, FACS에 의해 NCI-H226 세포 상의 메소텔린에 대한 결합을 분석하여 최고의 결합제를 추가로 스크리닝하였다. 이와 같은 특이적인 방법의 조합은 특유의 항체 'MOR07265', 'MOR06631', 'MOR06635', 'MOR06669', 'MOR07111', 'MOR06640', 'MOR06642', 'MOR06643', 'MOR06626', 'MOR06638' 및 'MOR06657'의 단리를 가능하게 하였다.
펩티드 변형체
본 발명의 항체는 본원에서 제공되는 특이적 펩티드 서열로 한정되지 않는다. 오히려, 본 발명은 이들 폴리펩티드의 변형체도 구현한다. 즉석 간행물 및 통상적으로 이용가능한 기술 및 참조문헌을 참조하여, 숙련자는 메소텔린에 결합하는 능력을 가진 변형체가 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것을 인식하는 한편, 본원에서 개시하는 항체의 기능적 변형체를 제조하고, 시험하고, 이용할 수 있을 것이다.
변형체는, 예를 들어 본원에서 개시하는 펩티드 서열과 마주보는, 상보성 결정 영역 (CDR) (과-가변) 및/또는 프레임워크 (FR) (가변) 도메인/위치가 적어도 하나 변경된 항체를 포함할 수 있다. 이러한 개념을 더 잘 설명하기 위해, 이하에서는 항체의 구조에 관하여 개략적으로 기술한다.
항체는 두 개의 펩티드 사슬로 구성되고, 이들 각각은 하나 (경쇄) 또는 세개 (중쇄)의 불변 도메인 및 가변 영역 (VL, VH)를 함유하며, 이 중 후자는 각 경우마다 네 개의 FR 영역 및 공간사이에 위치하는 세 개의 CDR로 이루어진다. 항원-결합 부위는 하나 이상의 CDR에 의해 형성되고, 또한 FR 영역은 CDR에 대해 구조적 프레임워크를 제공하므로, 항원 결합에 있어서 중요한 역할을 한다. CDR 또는 FR 영역에서 하나 이상의 아미노산 잔기를 변경하는 것에 의해, 숙련자는 돌연변이되거나 다양화된 항체 서열을 일상적으로 생성할 수 있고, 이는 예를 들어 신규하거나 개선된 특성에 대해 항원에 대해 스크리닝될 수 있다.
표 3 (VH) 및 4 (VL)는 본 발명의 특정 항체에 대한 CDR 및 FR 영역을 기술하고, 주어진 위치의 아미노산을 서로, 및 상응하는 컨센서스 또는 "마스터 유전자" 서열 (미국 특허 제6,300,064호에 기술되어 있음)과 비교한다.
Figure 112010033317866-pct00003
Figure 112015040085984-pct00014
특정 측면에서, 본 발명은
- HCDR1 영역이 모든 각각의 서열 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30으로부터 선택되거나,
- HCDR2 영역이 서열 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65 또는 66으로부터 선택되거나,
- HCDR3 영역이 서열 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97 또는 98로부터 선택되거나,
- LCDR1 영역이 서열 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 102 또는 128로부터 선택되거나,
- LCDR2 영역이 서열 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159 또는 155로부터 선택되거나,
- LCDR3 영역이 서열 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196 또는 197로부터 선택되거나, 또는 이들 CDR 영역의 조합을 갖는 항체를 제공한다.
바람직한 측면은 CDR 서열이 하기 표 7에 도시된 MF-J 계열로부터 선택되거나, 또는 표 7에 도시된 CDR 영역의 다른 조합을 갖는 항체이다.
특정 측면에서, 본 발명은
- VH가 서열 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239 또는 240으로부터 선택되고,
- VL이 서열 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282 또는 283으로부터 선택된 것인 항체를 제공한다.
상기한 바와 같이, 바람직한 측면은 표 7에 도시된 MF-J 계열 또는 표 7에 도시된 VH 및 VL 영역의 다른 조합에 대한 항체이다.
숙련자는 본 발명의 범위 내에 있는 펩티드 변형체를 디자인하기 위해 표 3, 4 및 7의 데이터를 이용할 수 있다. 변형체는 하나 이상의 CDR 영역 내의 아미노산을 변화시켜 제작하는 것이 바람직하다; 변형체는 또한 하나 이상의 변경된 프레임워크 영역을 가질 수 있다. 신규 항체를 서로 비교한 것을 참조하면, 변화될 수 있는 후보 잔기는 예를 들어 MF-226 및 MF-T의 가변 경쇄의 잔기 3 또는 45 및 예를 들어 가변 중쇄의 잔기 16 또는 43을 포함하는데, 이는 이들이 서로 마주보고 있는 변형 위치에 있기 때문이다. 또한, 프레임워크 영역에서 변경이 일어날 수 있다. 예를 들어, 펩티드 FR 도메인이 변경될 수 있는데, 여기서 생식계열 서열과 비교하여 잔기의 편차가 존재한다.
신규 항체와 상응하는 컨센서스 서열 또는 "마스터 유전자" 서열 (이들은 문헌 [Knappik et al., 2000]에 나열됨)의 비교를 참조하면, 변화될 수 있는 후보 잔기는 예를 들어 VLλ2와 비교되는 MF-T의 가변 경쇄의 잔기 29 또는 52 및 예를 들어 VH1A와 비교되는 MF-A의 가변 중쇄의 잔기 43 또는 57을 포함한다 (문헌 [Knappik, A., et al., J. Mol. Biol. (2000) 296(1): 57]). 별법으로, 숙련자는 예를 들어 문헌 [Knappik, A., et al. (2000)] 및 Knappik et al.에게 허여된 미국 특허 제6,300,064호에 기재된 절차를 사용하여 본원에 개시된 아미노산 서열을 상기 항체의 동일 부류의 공지된 서열과 비교함으로써 동일한 분석을 수행할 수 있다.
또한, 변형체는 최적화를 위한 출발점으로서 하나의 항체를 사용하여 항체에서의 하나 이상의 아미노산 잔기, 바람직하게는 하나 이상의 CDR에서의 아미노산 잔기를 다양화시키고, 생성된 항체 변형체 수집물을 개선된 성질을 갖는 변형체에 대해 스크리닝함으로써 수득할 수 있다. VL의 CDR-3, VH의 CDR-3, VL의 CDR-1 및/또는 VH의 CDR-2에서 하나 이상의 아미노산 잔기의 다양화가 특히 바람직하다. 다양화는 트리뉴클레오티드 돌연변이생성 (TRIM) 기술 (문헌 [Virnekaes, B., Ge, L., Plueckthun, A., Schneider, K.C., Wellnhofer, G., and Moroney S.E. (1994) Trinucleotide phosphoramidites: ideal reagents for the synthesis of mixed oligonucleotides for random mutagenesis. Nucl. Acids Res. 22, 5600])을 사용하여 DNA 분자의 수집물을 합성함으로써 수행할 수 있다.
보존적 아미노산 변형체
본원에 기재된 항체 펩티드 서열의 전체 분자 구조를 보존한 폴리펩티드 변형체가 제조될 수 있다. 개별 아미노산의 성질이 주어지면, 숙련자는 일부 합리적인 치환을 인식할 수 있을 것이다. 아미노산 치환, 즉 "보존적 치환"은 예를 들어 관련된 잔기의 극성, 전하, 용해도, 소수성, 친수성 및/또는 양쪽성 속성 간의 유사성을 토대로 이루어질 수 있다.
예를 들어, (a) 비극성 (소수성) 아미노산은 알라닌, 류신, 이소류신, 발린, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판 및 메티오닌을 포함하고; (b) 극성 중성 아미노산은 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴 및 글루타민을 포함하고; (c) 양전하 (염기성) 아미노산은 아르기닌, 리신 및 히스티딘을 포함하며; (d) 음전하 (산성) 아미노산은 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다. 치환은 전형적으로 (a) 내지 (d) 그룹내에서 이루어질 수 있다. 또한, 글리신 및 프롤린은 α-나선구조(α-helix)를 파괴하는 능력을 기초로 서로 치환될 수 있다. 유사하게, 특정 아미노산, 예컨대 알라닌, 시스테인, 류신, 메티오닌, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘 및 리신은 α-나선구조에서 보다 흔하게 발견되는 반면, 발린, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 및 트레오닌은 β-병풍구조(β-pleated sheet)에서 보다 흔하게 발견된다. 글리신, 세린, 아스파르트산, 아르파라긴 및 프롤린은 굽은구조(turn)에서 흔히 발견된다. 일부 바람직한 치환은 하기 그룹 사이에서 이루어질 수 있다: (i) S 및 T; (ii) P 및 G; 및 (iii) A, V, L 및 I. 공지된 유전 코드, 및 재조합 및 합성 DNA 기술이 주어지면, 숙련된 과학자는 보존적 아미노산 변형체를 코딩하는 DNA를 용이하게 구축할 수 있다. 한 특정 예에서, 서열 199-205, 207-211 또는 213-240에서의 아미노산 위치 3은 Q에서 E로 변화될 수 있다.
본원에 사용된, 2개의 폴리펩티드 서열 사이의 "서열 동일성"은 서열 사이에 동일한 아미노산의 백분율을 나타낸다. "서열 상동성"은 동일하거나 또는 보존적 아미노산 치환을 나타내는 아미노산의 백분율을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 폴리펩티드 서열은 CDR 영역에서의 서열 동일성이 60％ 이상, 보다 바람직하게는 70％ 또는 80％ 이상, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상, 가장 바람직하게는 95％ 이상이다. 또한, 바람직한 항체는 CDR 영역에서의 서열 상동성이 80％ 이상, 보다 바람직하게는 90％, 가장 바람직하게는 95％이다.
본 발명의 DNA 분자
본 발명은 또한 본 발명의 항체를 코딩하는 DNA 분자에 관한 것이다. 이들 서열은 서열 284-369에 도시된 DNA 분자를 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
본 발명의 DNA 분자는 본원에 개시된 서열에만 한정되는 것이 아니라 이의 변형체 또한 포함한다. 본 발명 내의 DNA 변형체는 혼성화시 그의 물성을 참조로 하여 기재될 수 있다. 숙련자는 핵산 혼성화 기술을 사용하여 DNA가 그의 상보체 및 (DNA가 이중 가닥이므로) 그의 동등체 또는 상동체를 확인하는데 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 혼성화가 100％ 미만의 상보성으로 일어날 수 있음을 인식할 것이다. 그러나, 조건의 적절한 선택이 주어지면, 혼성화 기술은 특정 프로브에 대한 DNA 서열의 구조적 관련성을 기초로 DNA 서열을 구별짓는데 사용될 수 있다. 상기 조건과 관련한 지침에 대해, 문헌 [Sambrook et al., 1989 (Sambrook, J., Fritsch, E. F. and Maniatis, T. (1989) Molecular Cloning: A laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, USA)] 및 [Ausubel et al., 1995 (Ausubel, F. M., Brent, R., Kingston, R. E., Moore, D. D., Sedman, J. G., Smith, J. A., ＆ Struhl, K. eds. (1995). Current Protocols in Molecular Biology. New York: John Wiley and Sons)]을 참조한다.
2개의 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 구조적 유사성은 2개의 서열이 서로를 혼성화할 조건의 "엄격성"의 함수로서 표현될 수 있다. 본원에 사용된, 용어 "엄격성"은 조건이 혼성화를 꺼려하는 정도를 나타낸다. 엄격한 조건은 혼성화를 매우 꺼리게하며, 구조적으로 가장 관련된 분자만이 이러한 조건 하에서 서로 혼성화될 것이다. 반대로, 엄격하지 않은 조건은 보다 덜한 정도의 구조적 관련성을 나타내는 분자의 혼성화를 돕는다. 따라서, 혼성화 엄격성은 2개의 핵산 서열의 구조적 관계와 직접적으로 상관이 있다. 하기 관계는 혼성화와 관련성을 상관시키는데 유용하다 (여기서 Tm은 핵산 이중구조의 융점임):
a. Tm = 69.3 + 0.41(G+C)％
b. 이중구조 DNA의 Tm은 잘못 짝지어진 염기쌍의 수가 1％ 증가할 때마다 1℃씩 감소함.
c. (Tm)μ2 - (Tm) μ1 = 18.5 log10μ2/μ1
(여기서 μ1 및 μ2는 두 용액의 이온 농도임).
혼성화 엄격성은 전체 DNA 농도, 이온 농도, 온도, 프로브 크기 및 수소 결합을 파괴하는 작용제의 존재를 비롯한 다수의 인자의 함수이다. 혼성화를 촉진하는 인자는 높은 DNA 농도, 높은 이온 농도, 저온, 보다 긴 프로브 크기 및 수소 결합을 파괴하는 작용제의 부재를 포함한다. 혼성화는 전형적으로 2 단계, 즉 "결합" 단계 및 "세정" 단계로 수행된다.
먼저, 결합 단계에서, 프로브는 혼성화를 돕는 조건 하에서 표적에 결합한다. 이 단계에서 엄격성은 통상 온도를 변경시켜 제어한다. 매우 엄격한 경우, 짧은 (20 nt 미만의) 올리고뉴클레오티드 프로브가 사용되지 않는다면, 온도는 통상 65℃ 내지 70℃이다. 대표적인 혼성화 용액은 6X SSC, 0.5％ SDS, 5X 덴하르트(Denhardt) 용액 및 비특이적 담체 DNA 100 μg을 포함한다. 문헌 [Ausubel et al., section 2.9, supplement 27 (1994)] 참조. 물론, 다수의 상이한, 그러나 기능적으로 동등한 완충 조건이 공지되어 있다. 관련성 정도가 낮을수록, 더 낮은 온도가 선택될 수 있다. 낮은 엄격성 결합 온도는 약 25℃ 내지 40℃이다. 중간 엄격성은 약 40℃ 이상 내지 약 65℃ 미만이다. 높은 엄격성은 약 65℃ 이상이다.
두번째로, 초과량의 프로브가 세정에 의해 제거된다. 이 단계에서 보다 엄격한 조건이 통상 적용된다. 그러므로, 혼성화를 통해 관련성을 측정하는데 있어서 가장 중요한 것이 이 "세정" 단계이다. 세정 용액은 전형적으로 보다 낮은 염 농도를 함유한다. 하나의 예시적인 중간 엄격성 용액은 2X SSC 및 0.1％ SDS를 함유한다. 높은 엄격성 세정 용액은 약 0.2X 미만의 SSC의 동등체 (이온 농도에 있어서)를 함유하며, 바람직한 엄격한 용액은 약 0.1X SSC를 함유한다. 다양한 엄격성과 관련된 온도는 "결합"에 대해 상기 논의된 바와 같다. 세정 용액은 또한 전형적으로 세정 동안 여러번 대체된다. 예를 들어, 전형적인 높은 엄격성 세정 조건은 55℃에서 30분 동안 2회 및 60℃에서 15분 동안 3회 세정하는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명은 높은 엄격성 결합 및 세정 조건 하에 서열 284-369에 도시된 분자에 혼성화하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 핵산 분자는 본원에 기재된 바와 같은 성질을 갖는 항체 또는 이의 기능적 단편을 코딩한다. (mRNA 견지에서) 바람직한 분자는 본원에 기재된 DNA 분자 중 하나와의 상동성 또는 서열 동일성이 75％ 또는 80％ 이상 (바람직하게는 85％ 이상, 보다 바람직하게는 90％ 이상, 가장 바람직하게는 95％ 이상)인 것이다. 본 발명의 변형체의 한 특정 예에서, 서열 285-291, 293-297 또는 299-326에서의 핵산 위치 7은 C에서 G로 치환될 수 있으며, 따라서 코돈은 CAA에서 GAA로 변화될 수 있다.
기능적으로 동등한 변형체
본 발명의 범위 내에 있는 또다른 부류의 DNA 변형체는 이들이 코딩하는 생성물을 참조로 하여 기재될 수 있다. 이러한 기능적으로 동등한 유전자는 이들이 유전 코드의 퇴화로 인해 서열 284-369에서 발견되는 동일한 펩티드 서열을 코딩한다는 사실을 특징으로 한다.
본원에 제공된 DNA 분자의 변형체는 여러 상이한 방법으로 구축될 수 있는 것으로 인식된다. 예를 들어, 이들은 완전 합성 DNA로서 구축될 수 있다. 20 내지 약 150개 범위의 뉴클레오티드의 올리고뉴클레오티드를 효율적으로 합성하는 방법이 폭넓게 이용가능하다. 문헌 [Ausubel et al., section 2.11, Supplement 21 (1993)] 참조. 중복되는 올리고뉴클레오티드는 최초로 문헌 [Khorana et al., J. Mol. Biol. 72:209 217 (1971)]에 보고된 방식으로 합성 및 조립될 수 있다; 또한 상기 문헌 [Ausubel et al., Section 8.2] 참조. 합성 DNA는 바람직하게는 적절한 벡터 내로의 클로닝을 용이하게 하기 위해 유전자의 5' 및 3' 말단에서 조작된 편리한 제한 부위를 갖도록 디자인된다.
나타낸 바와 같이, 변형체의 생성 방법은 본원에 개시된 DNA 중 하나로 출발한 다음, 부위-특이적 돌연변이생성을 수행하는 것이다. 상기 문헌 [Ausubel et al., chapter 8, Supplement 37 (1997)] 참조. 전형적인 방법에서, 표적 DNA는 단일 가닥 DNA 박테리오파지 비히클 내로 클로닝된다. 단일 가닥 DNA는 단리되고, 목적하는 뉴클레오티드 변경(들)을 함유하는 올리고뉴클레오티드와 혼성화된다. 상보적인 가닥이 합성되고, 이중 가닥 파지는 숙주 내로 도입된다. 생성된 자손의 일부는 목적하는 돌연변이체를 함유할 것이고, 이는 DNA 서열분석을 사용하여 확인될 수 있다. 또한, 자손 파지가 목적하는 돌연변이체일 가능성을 증가시키는 다양한 방법이 이용가능하다. 이들 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 상기 돌연변이체를 생성하기 위한 키트는 시판중이다.
재조합 DNA 구축물 및 발현
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 재조합 DNA 구축물을 추가로 제공한다. 본 발명의 재조합 구축물은 벡터, 예컨대 플라스미드, 파지미드, 파지 또는 바이러스 벡터와 관련하여 사용되며, 이들 벡터 내로 본 발명의 항체를 코딩하는 DNA 분자가 삽입된다.
코딩된 유전자는 문헌 [Sambrook et al., 1989] 및 [Ausubel et al., 1989]에 기재된 기술에 의해 제조될 수 있다. 별법으로, DNA 서열은 예를 들어 합성기를 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 예를 들어, 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 문헌 [OLIGONUCLEOTIDE SYNTHESIS (1984, Gait, ed., IRL Press, Oxford)]에 기재된 기술을 참조한다. 본 발명의 재조합 구축물은 코딩된 DNA(들)의 RNA 및/또는 단백질 생성물을 발현할 수 있는 발현 벡터로 구성된다. 벡터는 개방 판독 프레임 (open reading frame (ORF))에 작동가능하게 연결된 프로모터를 비롯한 조절 서열을 추가로 포함할 수 있다. 벡터는 선택가능한 마커 서열을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 삽입된 표적 유전자 코딩 서열의 효율적인 번역을 위해 특이적 개시 및 박테리아성 분비 신호가 요구될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 DNA를 함유하는 숙주 세포를 추가로 제공한다. 숙주 세포는 사실상 발현 벡터가 이용될 수 있는 임의의 세포일 수 있다. 예를 들어, 보다 상위의 진핵생물 숙주 세포, 예컨대 포유동물 세포, 보다 하위의 진핵생물 숙주 세포, 예컨대 효모 세포일 수 있으며, 원핵생물 세포, 예컨대 박테리아 세포일 수 있다. 재조합 구축물의 숙주 세포 내로의 도입은 칼슘 포스페이트 형질감염, DEAE, 덱스트란 매개된 형잘감염, 전기천공 또는 파지 감염에 의해 수행될 수 있다.
박테리아 발현
박테리아 사용에 유용한 발현 벡터는 기능적 프로모터를 함유하는 작동가능한 판독상 내에 적합한 번역 개시 및 종결 신호와 함께 목적으로 하는 단백질을 코딩하는 구조적 DNA 서열을 삽입하여 구축한다. 벡터는, 벡터의 유지를 보장하고 필요한 경우 숙주 내에서의 증식을 제공하기 위해, 하나 이상의 선택가능한 표현형 마커 및 복제 원점을 포함할 것이다. 형질전환에 적합한 원핵생물 숙주에는 이. 콜라이(E. coli), 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) 및 슈도모나스(Pseudomonas), 스트렙토마이세스(Streptomyces) 및 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 속 내의 다양한 종이 포함된다.
박테리아 벡터는, 예를 들어 박테리오파지-, 플라스미드- 또는 파지미드-기재일 수 있다. 이들 벡터는 선택가능한 마커, 및 시판중인 플라스미드, 전형적으로는 널리 공지된 클로닝 벡터 pBR322 (ATCC 37017)의 요소를 함유하는 것으로부터 유래된 박테리아 복제 원점을 함유할 수 있다. 적합한 숙주 균주의 형질전환 및 숙주 균주의 적절한 세포 밀도로의 성장 후, 선택된 프로모터는 적절한 수단 (예를 들어, 온도 변화 또는 화학적 유도)에 의해 활성화(de-repress)/유도되고, 세포는 추가의 기간 동안 배양된다. 세포는 전형적으로 원심분리에 의해 수확되고, 물리적 또는 화학적 수단에 의해 파괴되며, 생성된 조 추출물은 추가의 정제를 위해 보유된다.
박테리아계에서, 다수의 발현 벡터는 발현될 단백질에 의도되는 용도에 따라 유익하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 다량의 단백질이 항체의 생성 또는 펩티드 라이브러리의 스크리닝을 위해 제조될 때, 예를 들어 용이하게 정제되는 융합 단백질 생성물을 고 수준으로 발현되게 하는 벡터가 바람직할 수 있다.
치료 방법
치료 방법은 본 발명에 의해 고려되는 치료상 유효량의 항체를 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 여기서 "치료상 유효"량은 단일 투여로서 또는 다중 투여 투약법에 따라, 단독으로 또는 다른 작용제와의 조합으로, 대상체의 치료 영역에서 메소텔린-양성 세포를 고갈시키기에 충분한 양이며, 불리한 병태를 경감시키며 독물학상으로도 허용되는 항체의 양으로서 정의된다. 대상체는 인간 또는 비-인간 동물 (예를 들어, 토끼, 래트, 마우스, 원숭이 또는 다른 하위-목 영장류)일 수 있다.
본 발명의 항체는 공지된 의약과 공동-투여될 수 있으며, 일부 경우에서 항체는 그 자체로 변형될 수 있다. 예를 들어, 항체는 면역독소 또는 방사성동위원소에 접합되어 효능을 잠재적으로 더 증가시킬 수 있다.
본 발명의 항체는 메소텔린이 바람직하지 않게 발현 또는 발견되는 다양한 상황에서 치료 또는 진단 도구로서 사용될 수 있다. 본 발명의 항체로 치료하기에 특히 적합한 질환 및 병태는 췌장암, 난소암, 중피종 및 폐암이다.
임의의 상기 질환을 치료하기 위해, 본 발명에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 항체는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 치료될 질환의 유형에 따라 변할 수 있다. 가능한 투여 경로는 비경구 (예를 들어, 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하), 폐내 및 비내를 포함하며, 필요한 경우 국부 면역억제 치료를 위한 병변내 투여를 포함한다. 또한, 본 발명의 항체는 펄스 주입에 의해, 예를 들어 항체의 투여량을 감소시켜 투여될 수 있다. 바람직하게, 투여는, 부분적으로 투여가 단기간인지 만성인지에 따라 주사, 가장 바람직하게는 정맥내 또는 피하 주사에 의해 제공된다. 투여될 양은 임상 증상, 개인 체중, 다른 약물의 투여 여부와 같은 다양한 인자에 좌우될 것이다. 숙련자는 투여 경로가 치료될 질환 또는 병태에 따라 변할 것임을 인식할 것이다.
본 발명에 따른 신규 폴리펩티드의 치료상 유효량을 결정하는 것은 대부분 특정 환자의 특성, 투여 경로 및 치료될 질환의 속성에 좌우될 것이다. 일반적인 지침은 예를 들어 간행물 [International Conference on Harmonisation] 및 [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, chapters 27 and 28, pp. 484-528 (18th ed., Alfonso R. Gennaro, Ed., Easton, Pa.: Mack Pub. Co., 1990)]에서 확인할 수 있다. 보다 구체적으로, 치료상 유효량을 결정하는 것은 의약의 독성 및 효능과 같은 인자에 좌우될 것이다. 독성은 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있으며, 상기 문헌에서 확인할 수 있다. 효능은 하기 실시예에 기재된 방법과 함께 동일한 지침을 이용하여 측정할 수 있다.
진단 방법
메소텔린 항체는 메소텔린-발현 종양의 존재를 검출하는데 사용될 수 있다. 혈청, 전립선 및 다른 조직 생검 시편을 비롯한 다양한 생물학적 샘플 내 메소텔린-함유 세포의 존재는 메소텔린 항체로 검출될 수 있다. 또한, 메소텔린 항체는 .sup.99mTc (또는 다른 동위원소) 접합된 항체를 이용한 면역신티그라피와 같은 다양한 영상화 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 최근에 .sup.111In 접합된 항-PSMA 항체를 사용하는 것으로 기재된 영상화 프로토콜과 유사한 프로토콜을 사용하여 췌장 또는 난소 암종을 검출할 수 있다 (문헌 [Sodee et al., Clin. Nuc. Med. 21: 759-766, 1997]). 사용할 수 있는 또다른 검출 방법은 양전자 방출 단층촬영법이다 (문헌 [Herzog et al., J. Nucl. Med. 34:2222-2226, 1993] 참조).
제약 조성물 및 투여
본 발명은 또한 메소텔린 항체를 단독으로, 또는 1종 이상의 다른 작용제, 예컨대 임의의 멸균된 생체적합성 제약 담체 (염수, 완충 염수, 덱스트로스 및 물을 포함하나, 이것으로 한정되지 않음)로 투여될 수 있는 안정화 화합물과 조합하여 포함할 수 있는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 분자 중 임의의 분자는 환자에게 단독으로, 또는 다른 작용제, 약물 또는 호르몬과 조합되어, 부형제(들) 또는 제약상 허용되는 담체와 혼합된 제약 조성물로 투여될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 제약상 비활성이다.
본 발명은 또한 제약 조성물의 투여에 관한 것이다. 상기 투여는 경구 또는 비경구로 수행된다. 비경구 전달 방법은 국소, 동맥내 (종양에 직접), 근육내, 피하, 골수내, 수강내, 뇌실내, 정맥내, 복강내 또는 비내 투여를 포함한다. 활성 성분 이외에, 이들 제약 조성물은 활성 화합물을 제약상 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 돕는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 제약상 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 제제화 및 투여 기술에 대한 추가의 상세설명은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Ed. Maack Publishing Co, Easton, Pa.)]의 최근 편집본에서 확인할 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 투여량으로 당업계에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체를 사용하여 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 환자에서의 소화를 위해, 제약 조성물이 정제, 환제, 당의정(dragee), 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제제화될 수 있도록 한다.
경구용 제약 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하여 수득할 수 있으며, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우 적합한 보조제의 첨가 후에 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 탄수화물 또는 단백질 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 다른 식물로부터의 전분; 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스; 아라비아검 및 트래거캔스를 비롯한 검; 및 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질이다. 필요한 경우, 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.
당의정 코어에는 적합한 코팅, 예컨대 농축된 당 용액이 제공될 수 있으며, 또한 아라비아검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 제품 확인을 위해 또는 활성 화합물의 양, 즉 투여량을 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료가 첨가될 수 있다.
경구 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라, 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 코팅으로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제 또는 결합제, 예컨대 락토스 또는 전분, 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 안정화제와 함께 또는 안정화제 없이 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁될 수 있다.
비경구 투여용 제약 제제는 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 주사를 위해, 본 발명의 제약 조성물은 수용액, 바람직하게는 행크(Hank) 용액, 링거(Ringer) 용액 또는 생리학상 완충 염수와 같은 생리학상 적합한 완충액 중에 제제화될 수 있다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀을 포함한다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 고농축 용액을 제조하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 작용제를 함유할 수 있다.
국소 또는 비내 투여의 경우, 침투될 특정 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
키트
본 발명은 또한 상기 언급된 본 발명의 조성물의 하나 이상의 성분으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 및 키트에 관한 것이다. 약제 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 조절하고 인간 투여를 위한 제품의 제조, 사용 또는 판매에 대해 기관의 승인을 반영하도록 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지서가 상기 용기(들)과 관련될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 키트는 본 발명의 항체를 코딩하는 DNA 서열을 함유할 수 있다. 바람직하게, 이들 항체를 코딩하는 DNA 서열은 숙주 세포 내로의 형질감염 및 숙주 세포에 의한 발현에 적합한 플라스미드에 제공된다. 플라스미드는 숙주 세포에서 DNA의 발현을 조절하는 프로모터 (종종 유도성 프로모터)를 함유할 수 있다. 플라스미드는 또한 다양한 항체를 제조하기 위해 플라스미드에 다른 DNA 서열의 삽입을 용이하게 하는 적절한 제한 부위를 함유할 수 있다. 플라스미드는 또한 코딩된 단백질의 클로닝 및 발현을 용이하게 하는 수많은 다른 요소를 함유할 수 있다. 이러한 요소는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 선택가능한 마커, 개시 코돈, 종결 코돈 등을 포함한다.
제조 및 저장
본 발명의 제약 조성물은 당업계에 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화(levigating), 유화, 캡슐화, 포획(entrapping) 또는 동결건조 공정으로 제조할 수 있다.
제약 조성물은 염으로 제공될 수 있으며, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 산으로 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태인 수성 또는 다른 양성자성 용매 중에 더 잘 용해되는 경향이 있다. 다른 경우에서, 바람직한 제제는 사용 전에 완충제와 배합되는, pH 범위 4.5 내지 5.5에서의 1 mM-50 mM 히스티딘, 0.1％-2％ 수크로스, 2％-7％ 만니톨 중의 동결건조 분말일 수 있다.
허용되는 담체 중에 제제화된 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제조한 후에, 이를 적절한 용기에 넣고, 나타내는 증상의 치료에 대해 표지할 수 있다. 메소텔린 항체의 투여의 경우, 이러한 표지는 투여 양, 빈도 및 방법을 포함할 것이다.
치료상 유효 투여량
본 발명에서 사용하기에 적합한 제약 조성물은 활성 성분이 의도된 목적, 즉 메소텔린 발현을 특징으로 하는 특정 질환 병태의 치료를 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 유효 투여량의 결정은 당업자의 역량 내에 있다.
임의의 화합물의 경우, 치료상 유효 투여량은 초기에 세포 배양 검정, 예를 들어 신생물 세포에서, 또는 동물 모델, 통상 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 평가될 수 있다. 또한, 동물 모델을 사용하여 투여의 바람직한 농도 범위 및 경로를 달성한다. 이어서, 이러한 정보를 사용하여 인간에서 투여하기에 유용한 투여량 및 경로를 결정할 수 있다.
치료상 유효 투여량은 증상 또는 병태를 개선시키는 단백질 또는 그의 항체, 길항제, 또는 억제제의 양을 지칭한다. 상기 화합물의 치료 효능 및 독성, 예를 들어 ED50 (집단의 50％에서 치료적으로 유효한 투여량) 및 LD50 (집단의 50％에게 치명적인 투여량)은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 측정될 수 있다. 치료 효과와 독성 효과 사이의 투여량 비율이 치료 지수이며, 이는 비율 ED50/LD50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 제약 조성물이 바람직하다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득한 데이터는 인간 사용을 위한 투여 범위를 조성하는데 사용된다. 상기 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없이 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 이용된 투여 형태, 환자의 민감성 및 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 변한다.
정확한 투여량은 치료될 환자를 고려하여 개별 의사가 선택한다. 투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성 모이어티(moiety)를 제공하거나 목적하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 추가의 인자는 질환 병태의 중증도, 예를 들어 종양 크기 및 위치; 환자의 연령, 체중 및 성별; 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감성, 및 치료법에 대한 내성/반응을 포함한다. 장기 작용성 제약 조성물은 특정 제제의 반감기 및 청소율에 따라 3 내지 4일마다, 매주마다, 또는 2주에 한번 투여될 수 있다.
통상적인 투여량은 투여 경로에 따라 약 1 g의 총 투여량 이하에서 0.1 내지 100,000 마이크로그램으로 달리할 수 있다. 특정 투여량 및 전달 방법에 관한 지침은 문헌에 제공된다. 미국 특허 제4,657,760호; 동 제5,206,344호; 또는 동 제5,225,212호를 참조한다. 당업자는 단백질 또는 그의 억제제에 대해서 보다는 폴리뉴클레오티드에 대해 상이한 제제를 사용할 것이다. 유사하게, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 전달은 특정 세포, 병태, 위치 등에 특이적일 것이다. 방사성표지된 항체에 대해 바람직한 비방사능(specific activity)은 단백질 mg 당 0.1 내지 10 mCi 범위일 수 있다 (문헌 [Riva et al., Clin. Cancer Res. 5:3275s-3280s, 1999]; [Wong et al., Clin. Cancer Res. 6:3855-3863, 2000]; [Wagner et al., J. Nuclear Med. 43:267-272, 2002]).
본 발명은 하기 실시예에 의해 더 기재된다. 실시예는 특정 실시양태를 참조하여 단지 본 발명을 예시하기 위해서만 제공된다. 이들 예시는 본 발명의 특정의 구체적인 측면을 설명하지만, 개시된 본 발명의 범위를 제한하거나 경계를 정하는 것은 아니다.
모든 실시예는, 달리 상세하게 기재한 경우를 제외하고는, 당업자에게 널리 공지되어 있으며 일상적인 표준 기술을 사용하여 수행하였다. 하기 실시예의 일상적인 분자 생물학 기술은 표준 실험실 매뉴얼, 예컨대 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed.]; [Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989]에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
도 1은 비아코어 쌍 결합 분석에 의한 항-메소텔린 항체 에피토프 그룹핑을 도시한다. 항체 쌍의 경쟁 결합은 하나의 항체를 센서 칩에 고정시키고, 이 항체에 가용성 메소텔린을 결합시키고, 메소텔린에 대해 제2 항체를 즉시 결합시켜 측정하였다. 메소텔린 상의 동일하거나 중복되는 에피토프를 인식하는 항체의 쌍은 동시에 결합할 수 없다. 모든 조합의 항체 쌍을 시험하였다. MF-T에 대한 대표적인 데이터를 (A)에 나타내었다. 패널 B는 7개의 항-메소텔린 항체의 에피토프의 상대적인 위치를 도시한 것으로, 경쟁에 관해서는 원을 중복시켜 도시하였다.
도 2는 본 발명의 항체에 의해 인식되는 상이한 형태의 메소텔린을 도시한다. 1 및 2: OVCAR-3 세포 추출물 중의 메소텔린에 대한 MF-J 결합; 3 및 4: CHO-A9 세포 추출물 중의 메소텔린 대한 MF-J 결합; 5: NCI-H226 세포 추출물 중의 메소텔린에 대한 MF-J 결합; 6: 재조합된 데글리코실화된 메소텔린에 대한 MF-J 결합; 7: OVCAR-3 세포 추출물에 대한 MOR06635 결합; 및 8: NCI-H226 세포 추출물에 대한 MOR06635 결합.
도 3은 암 항원 125 (CA125)가 MOR06640 및 MF-T를 비롯한 메소텔린 항체의 하위세트에 결합된 경우, 메소텔린 결합에 대해 다른 항체, 예컨대 MF-226이 CA125와 경쟁하지만, CA125가 메소텔린에 결합함을 도시한다. 도시한 데이터는 SECTOR 광 영상화기 (메조 스케일 디스커버리 (Meso Scale Discovery))에 의해 검출된 상대적 광 단위 (RLU)이다. 플레이트를 도시한 메소텔린 항체로 코팅하였다. 메소텔린을 표시된 농도로 첨가하고, 하향 적정하였다. 이어서, 불변 농도로 CA125를 결합시켰다. 검출은 마우스 항-CA125 항체 및 MSD 술포 태그 표지된 항 마우스 FAB 항체로 행하였다.
도 4는 메소텔린을 발현하는 CHO-A9 세포에 대한 125I-항-메소텔린 항체의 내재화 데이터를 제공한다. 시판하는 양성 대조군 K1을 포함하여 7개의 항-메소텔린 Mab의, 안정화 2차 항체가 부재하는 경우 (A) 및 존재하는 경우 (B)의 상대적 내재화이다. MF-226 및 2차 항체를 사용하여 얻은, 시간의 경과에 따른 37℃에서의 항체의 상대적인 해리 양, 표면-결합된 양 및 내재화된 양을 나타내는 대표적인 데이터 (C)를 0℃의 불허 온도에서의 그것 (D)과 비교하였다.
실시예 1: HuCAL 라이브러리로부터의 항체 생성
메소텔린에 대한 치료 항체의 생성을 위해, MorphoSys HuCAL GOLD 파지 디스플레이 라이브러리를 이용한 선택을 수행하였다. HuCAL GOLD®는 HuCAL® 개념 (문헌 [Knappik, A., et al., J. Mol. Biol. (2000) 296(1): 57]; [Krebs, B., et al., J. Immunol. Methods. (2001) 254(1-2): 67])을 기초로 한 Fab 라이브러리이며, 여기서 모든 6개의 CDR은 다양화되고, Fab 단편을 파지 표면에 연결하기 위한 CysDisplayTM 기술을 이용한다 (Loehning, 2001; WO 01/05950).
A. 파지미드 구제, 파지 증폭 및 정제
HuCAL GOLD® 파지미드 라이브러리를 34 μg/ml 클로람페니콜 및 1％ 글루코스를 함유하는 2 x TY 배지 (2 x TY-CG)에서 증폭시켰다. OD600 0.5로 헬퍼 파지 감염 (VCSM13) (진탕 없이 37℃에서 30분; 250 rpm에서 진탕하며 37℃에서 30분) 후, 세포를 침강시키고 (4120 g; 5분; 4℃), 2 x TY / 34 μg/ml 클로람페니콜 / 50 μg/ml 카나마이신에 재현탁시키고, 22℃에서 밤새 성장시켰다. 파지를 상청액으로부터 PEG-침전시키고, PBS / 20％ 글리세롤에 재현탁시키고, -80℃에서 저장하였다. 2회 패닝 사이의 파지 증폭을 하기와 같이 수행하였다: 중간-대수기의 TG1 세포를 용출된 파지로 감염시키고, 1％ 글루코스 및 34 μg/ml 클로람페니콜로 보충된 LB-아가 (LB-CG)상에 도말하였다. 30℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 콜로니를 스크레이핑(scraping) 제거하고, OD600 0.5로 조정하고, 헬퍼 파지를 상기 기재된 바와 같이 첨가하였다.
B. HuCAL GOLD ® 를 이용한 패닝
선택을 위해, HuCAL GOLD® 항체-파지를 상이한 VH 마스터 유전자에 상응하는 3개의 풀로 나누었다 (풀 1: VH1/5λκ, 풀 2: VH3λκ, 풀 3: VH2/4/6 λκ). 이들 풀을 상관없는 항체 파지의 제거를 위해 메소텔린-음성 CHO-K1 세포 상에 개별적으로 사전-흡수시키고, 이후 메소텔린-발현 CHO-A9 및 NCI-H226 세포에 대한 전체 세포 패닝을 3회 교대로 행하고, 이어서 pH-용출시켰다. 최종적으로, 남아있는 항체 파지를 사용하여 이. 콜라이 TG1 세포를 감염시켰다. 원심분리 후, 박테리아 펠렛을 2 x TY 배지에 재현탁시키고, 아가 플레이트 상에 도말하고, 30℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 선택된 클론을 플레이트로부터 스크레이핑하고, 파지를 구제 및 증폭시켰다. 제2회 및 제3회의 선택을 첫회와 같이 수행하였다.
선택된 HuCAL GOLD® 파지의 Fab 코딩 삽입물을 발현 벡터 pMORPH®x9_Fab_FS (문헌 [Rauchenberger, R., et al., J. Biol. Chem. (2003) 278(40): 38194]) 내로 서브클로닝하여 가용성 Fab의 신속한 발현을 도왔다. 선택된 클론의 DNA를 XbaI 및 EcoRI로 소화시켜 Fab 코딩 삽입물 (ompA-VLCL 및 phoA-Fd)을 절단하고, XbaI / EcoRI 절단 벡터 pMORPH®x9_Fab_FS 내로 클로닝하였다. 이 벡터에서 발현된 Fab는 검출 및 정제를 위한 2개의 C-말단 태그 (FLAGTM 및 스트렙-태그(Strep-tag)® II)를 함유하였다.
C. CDR 카셋트의 단계적 교환에 의한 선택된 Fab의 친화도 성숙
선택된 항체 단편 (MF-L, MF-A, MF-J, MF-T 및 MF-226)의 친화도 및 생물학적 활성을 증가시키기 위해, L-CDR3 및 H-CDR2 영역을 트리뉴클레오티드 특이적 돌연변이생성을 이용한 카세트 돌연변이생성에 의해 평행하게 최적화시키고 (문헌 [Virnekaes et al, Nucleic Acids Res. 22(25): 5600-7]), 이때 프레임워크 영역은 일정하게 유지하였다 (WO2006122797). Fab 단편이 디스플레이된 고 친화도 파지를 선택하기 위해, 정제된 비오티닐화 재조합 메소텔린 (인간 또는 뮤린 메소텔린) 상에서 또는 직접 메소텔린 발현 세포주 (NCI-H226 또는 OVCAR-3) 상에서 패닝을 수행하였다. 또한, 이들 상이한 패닝 전략의 조합을, 수행된 3회의 패닝에 걸쳐 적용하였다.
실시예 2: 에피토프 그룹핑
에피토프 그룹핑 실험은 비아코어를 사용하여 고정된 메소텔린에 대한 항-메소텔린 항체 쌍의 동시 결합을 모니터링함으로써 수행하였다. 간단히, 제1 항체를 n-히드록시숙신아미드 (NHC) 및 N-에틸-N'-디메틸아미노프로필 카르보디이미드 (EDC)를 사용하여 1급 아민 커플링을 통해 센서 칩에 공유적으로 고정시켰다. 이어서, 표면 상의 비점유 결합 부위를 에탄올아미드로 블로킹하였다. 가용성 메소텔린은 고정된 항체를 통해 표면 상에 포획되었으므로, 포획 항체의 에피토프는 모든 결합된 메소텔린 분자에 대해 블로킹되었다. 제2 항체를 즉시 표면 위로 통과시켜 고정된 메소텔린에 결합시켰다. 동일 또는 중복 에피토프를 인식하는 2개의 항체는 메소텔린에 결합할 수 없는 반면, 상이한 에피토프를 갖는 항체는 결합할 수 있었다. 항체 표면을 글리신 (pH 2.8)으로 재생시켜 결합된 단백질을 제거한 다음, 다른 항체를 이용하여 과정을 반복하였다. 7개의 항체의 모든 조합을 시험하였다. MF-T 및 여러 다른 항체를 사용한 대표적인 결과를 도 1A에 도시하였다. 제2 항체로서 MF-T의 사용은 양성 대조군으로서의 역할을 하고, 항-FLAG는 음성 대조군으로서의 역할을 하였다. 도 1B는 개별 에피토프를 나타내는 원을 가진 벤 다이아그램에서 7개의 항-메소텔린 항체에 대한 쌍 결합 결과를 요약하여 도시한다. 원이 중복된 것은 에피토프가 중복됨을 나타낸다. MF428은 시험한 모든 다른 항체들과 결합시 경쟁하였다. MF-J 및 MF-T는, 서로 비교했을때, 그리고 동일한 에피토프 영역에 대해 경쟁하는 것으로 보이는 MF-A, MF-226 및 MF-L과 비교했을때 상이한 에피토프에 결합한다. 시판중인 마우스 항체 K1은 MF-J 및 MF-T에 의해 인식되는 에피토프 영역과 상이한 영역에 결합하지만, MF-A, MF-L 및 MF-226과 유사한 에피토프 영역을 공유하는 것처럼 보인다.
실시예 3: 뮤린 메소텔린에 대한 교차 반응성
뮤린 메소텔린에 대한 본 발명의 항체의 교차 반응성을 나타내는 비아코어 및 ELISA 연구의 결과를 하기 표 5에 나타냈다. 반응속도 상수 kon 및 koff는 비아코어 3000 기기 (스웨덴 업살라 소재의 비아코어)를 사용하여, 공유결합으로 고정된 인간 또는 뮤린 메소텔린에 결합하는 각각의 정제된 Fab 단편을 연속 희석시켜 측정하였다. 공유결합적 항원 고정은 표준 EDC-NHS 커플링 절차에 의해 달성하였다. 반응속도 측정은 1.5 내지 500 nM 범위의 Fab 농도를 사용하여 20 μl/분의 유속으로 PBS (pH 7.2)에서 수행하였다. 각각의 농도에 대한 주사 시간은 1분이었고, 이어서 3분간 해리 단계를 수행하였다. 재생을 위해, 10 mM 글리신 완충액 5 μl (pH 1.8)를 사용하였다. 모든 센소그램을 BIA 평가 소프트웨어 3.1 (비아코어)을 사용하여 핏팅시켰다.
Figure 112010033317866-pct00005
실시예 4: 상이한 암 세포주 상의 메소텔린에 대한 불변 결합
도 2는 항-메소텔린 항체 MF-J (A) 및 MOR 06635 (B)를 이용하여 생성된 메소텔린-발현 세포주의 면역블롯을 도시한다. 간단히, 표준 용해 프로토콜을 이용하여 DNAse 및 RNAse의 존재 하에 3분 동안 세포를 초음파처리하여 세포 추출물을 생성시켰다. 세포 단백질은 SDS-PAGE를 이용하여 변성 및 환원 조건 하에 분리시키고, 니트로셀룰로스 멤브레인 상에 블롯팅하고, 적절한 1차 항체 (MF-J-IgG 또는 MOR 06635-Fab)와 함께 인큐베이션하였다. 항-인간 IgG 퍼옥시다제-커플링된 2차 항체를 검출에 사용하였으며, 이는 ECL 기질을 이용하여 수행하였다. OVCAR-3 세포의 추출물을 메소텔린 항체와 함께 블롯팅하였을 때 단지 1개의 밴드만이 나타난 반면, CHO-A9 및 NCI-H226 세포에서는 다중 밴드가 관찰되었다. 이는 OVCAR-3, CHO-A9 및 NCI-H226 세포주에서 상이한 이소형의 메소텔린이 존재함을 나타낸다. OVCAR-3 및 CHO-A9가 동일한, 완전히 스플라이싱된 전사체 변형체 (문헌 [Muminova, Z.E., et al., BMC Cancer (2004) 4:19]) 및 서열 371을 발현하기 때문에, 다중 밴드는 예를 들어 글리코실화 패턴에서의 차이 (이것으로 한정되지는 않음)에 있을 수 있는 번역 또는 번역후 변형에 의해 야기된 것이다.
하기 표 6은, NCI-H226 및 OVCAR-3 세포 상에서 본 발명의 대표적인 친화도 성숙된 항체의 FACS 적정에 의해 수득된 EC50 값이 IgG의 하위세트에 대해 유의하게 달라지지 않지만 (즉, MOR07265, MOR06631, MOR06669, MOR07111, MOR06640, MOR06642), 다른 IgG는 NCI-H226에서보다 OVCAR-3 상에서 8배 보다 높은 EC50 값을 나타낸다는 것을 보여준다 (즉, MOR06626, MOR06638, MOR06657, MOR06643). 가장 현저하게, IgG MOR07265, MOR06631, MOR06635, MOR06669, MOR07111, MOR06640, MOR06642는 모 IgG MF-J의 친화도 성숙된 유도체이며, 이는 이들 IgG가 OVCAR-3 및 NCI-H226 세포에 불변적으로 존재하는 관련 에피토프에 결합한다는 것을 나타낸다. 따라서, 이들 데이터는 본 발명에 제공된 불변 결합의 질을 입증한다.
FACS 적정을 96 웰 마이크로티터 플레이트에서 수행하고, 여기서 부피 80 μl의 FACS 완충액 (PBS 중 3％ FCS, 0.02％ NaN3) 중 1차 항체의 연속 희석액을, 아큐타제 또는 트립신/EDTA를 이용하여 분리하고 FACS 완충액 중에 재현탁시킨 106 세포/ml로 이루어진 세포 현탁액 20 μl와 혼합하였다. 인큐베이션을 교반과 함께 1시간 동안 4℃에서 수행하였다. 세포를 FACS 완충액으로 2회 세정하고, FACS 완충액 중의 항-인간 PE 접합체 용액 100 μl/웰 중에 재현탁시켰다. 인큐베이션 및 세정을 이전과 같이 수행하였다. 세포-결합된 항체의 분석을 FACS 어레이 장치를 사용하여 수행하였다. EC50 값을 비선형 회귀 핏을 적용하는 프리즘(Prism) 4.0 소프트웨어 (그래프패드(GraphPad))를 사용하여 2번 반복하여 얻은 형광 중앙값으로부터 결정하였다.
Figure 112010033317866-pct00006
실시예 5: 암 항원 125 (CA125) 존재 하의 메소텔린에 대한 결합
도 3은 암 항원 125 (CA125)가 메소텔린에 결합한 다음 MOR06640 및 MF-T를 비롯한 메소텔린 항체의 하위세트에 결합하며, 이때 MF-226과 같은 다른 항체는 메소텔린 결합에 대해 CA125와 경쟁하는 것을 도시한다. 도시된 데이터는 SECTOR 광 영상화기 (메조 스케일 디스커버리)에 의해 검출된 상대적 광 단위 (RLU)이다. 플레이트를 도시된 메소텔린 항체에 의해 15 μg/ml로 코팅하고, 세정하고, 이후 각각의 인큐베이션 후 블로킹하였다. 메소텔린을 나타낸 농도로 첨가하고, 10 μg/ml에서 0.08 μg/ml로 하향 적정하였다. 이후, 플레이트를 CA125 (리 바이오솔루션즈(Lee Biosolutions), 카탈로그 번호 150-11, 1:300으로 희석된 50 000 U/ml)와 함께 인큐베이션하였다. 마우스 항-CA125 항체 및 MSD 술포 태그 (메조 스케일 디스커버리) 표지된 항 마우스 Fab 항체를 이용하여 검출을 수행하였다. 비특이적 인간 대조군 항체를 대조군으로서 코팅하였다. 추가의 대조군은 시험된 최고 농도 (10 μg/ml)에서 메소텔린에 의한 전체 검정 셋업 및 CA125 또는 마우스 항-CA125 항체 생략을 포함하거나, 메소텔린 없는 전체 검정 셋업을 포함하였다. 이 예는, 메소텔린에 불변적으로 결합하는 항체, 항원-결합 항체 단편, 또는 이의 변형체가 시험관내 시험에 의해 확인될 수 있음을 보여준다.
실시예 6: 내재화
CHO-A9 세포 상에서 항-메소텔린 항체의 상대적 내재화를 도 4에 도시하였다. 간단히, 메소텔린 단백질을 발현하는 CHO-A9 세포를 0℃에서 2시간 동안 125I-항-메소텔린 항체로 표지하여, 표지된 항체를 세포 표면 메소텔린에 결합시켰다. 저온은 내재화를 억제하였다. 결합되지 않은 항체는 냉 완충액을 사용하여 세정 제거하고, 표지된 세포의 개별 등분물을 37℃ 수조에 넣어 내재화를 개시시켰다. 시간 경과를 진행하고, 이때 삼중 샘플을 0, 15, 30, 45, 60, 75 및 90 분에서 수집하였다. 각 시점에서, 샘플을 펠렛 세포로 원심분리하고, 세포로부터 해리된 항체를 함유하는 상청액을 수집하였다. 이어서, 세포 펠렛을 산 (PBS + 1％ 글루코스 (pH 1.0))으로 간단히 세정하여 세포 표면-결합된 표지된 항체를 제거한 다음, 원심분리에 의해 펠렛화하였다. 세포 표면으로부터 용출된 항체를 함유하는 상청액을 수집하였다. 내재화된 항체를 함유하는 펠렛 분획을 별도로 수집하였다. 시간 경과의 완료 후, 모든 시점으로부터의 각 분획물에서의 방사능을 감마 계수기로 측정하였다. 분획물에 존재하는 전체 계수의 백분율은 각 시점에서 해리되거나, 세포 표면에 결합하거나 또는 내재화된 항체의 백분율을 나타낸다. 제2 항체 (각각 염소 항-인간 IgG Fc, 또는 염소 항-마우스 IgG Fc)를 1차 표지된 항체와 함께 첨가하여 세포 표면-결합된 항체를 가교시키고 이에 따라 안정화시키는 실험에서, 단지 1차 항체로 처리된 세포와 비교하여 훨씬 더 낮은 항체 해리율이 관찰되었다. 상응하게, 보다 높은 내재화 수준도 제2 항체로 시험된 모든 항체에 대해 달성되었다. 제2 항체의 부재 하에서는, 비아코어 연구에서도 관찰되는 바와 같은 비교적 신속한 항체 제거율이 세포 표면 상에서의 항체의 거주 시간을 감소시켜 내재화가 유의하게 감소되게 하였다. 따라서, 4개의 후보 항체를 친화도 성숙을 위해 선택하여 감소된 해리율을 갖는 선구 항체를 수득하였다.
Figure 112010033317866-pct00007
Figure 112010033317866-pct00008
Figure 112010033317866-pct00009
SEQUENCE LISTING <110> Bayer Healthcare <120> Anti-Mesothelin Antibodies and Uses Thereof <130> BHC 07 1 093 <160> 371 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Ala Met Ser 1 5 10 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Asn Tyr Ile Asn 1 5 10 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr Phe Ser 1 5 10 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 6 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr Tyr Trp Ser 1 5 10 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Ser 1 5 10 <210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser Trp Met Ser 1 5 10 <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr Ser Ile Ser 1 5 10 <210> 10 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Ala Leu His 1 5 10 <210> 11 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Gly Asp Ser Val Ser Ser Arg Ser Ala Ala Trp Gly 1 5 10 <210> 12 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr Ser Leu His 1 5 10 <210> 13 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn 1 5 10 <210> 14 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Tyr Asp Met His 1 5 10 <210> 15 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Gly 1 5 10 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Gly Tyr Ser Phe Asn Thr Ser Trp Ile 1 5 <210> 17 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Ser 1 5 10 <210> 18 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 19 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ser Trp Ser 1 5 10 <210> 20 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Ser 1 5 10 <210> 21 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ala Ile Ser 1 5 10 <210> 22 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr Ile Ser 1 5 10 <210> 23 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Gly Gly Thr Phe Ser Ser His Ala Ile Ser 1 5 10 <210> 24 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Thr Ala Ala Trp Ser 1 5 10 <210> 25 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 25 Gly Phe Ser Leu Ser Ser Ser Gly Val Gly Val Ser 1 5 10 <210> 26 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser Ser Ala Ala Trp Ser 1 5 10 <210> 27 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Tyr Ser 1 5 <210> 28 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28 Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr Thr Ile Ser 1 5 10 <210> 29 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 29 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr Ser 1 5 <210> 30 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 30 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Ile His 1 5 10 <210> 31 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 31 Trp Met Gly Val Ile Met Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro 1 5 10 15 Ser Phe Gln Gly 20 <210> 32 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Trp Met Gly Phe Ile Trp Pro Val Asp Ser Trp Thr Gln Tyr Ser Pro 1 5 10 15 Ser Phe Gln Gly 20 <210> 33 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 33 Trp Met Gly Ile Ile Trp Pro Ile Asp Ser Phe Thr Gln Tyr Ser Pro 1 5 10 15 Ser Phe Gln Gly 20 <210> 34 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 34 Trp Val Ser Ala Ile Met Tyr Asp Ser Ser Ser Thr Phe Tyr Ala Asp 1 5 10 15 Ser Val Lys Gly 20 <210> 35 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 35 Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro His Gly Gly Asp Thr Lys Tyr Ala Gln 1 5 10 15 Lys Phe Gln Gly 20 <210> 36 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 36 Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Thr Lys Gly Trp Thr Leu Tyr Ala Gln 1 5 10 15 Lys Phe Gln Gly 20 <210> 37 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 37 Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Thr Lys Gly Trp Thr Leu Tyr Ala Gln 1 5 10 15 Lys Phe Gln Gly 20 <210> 38 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 38 Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Lys Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Gln 1 5 10 15 Lys Phe Gln Gly 20 <210> 39 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 39 Trp Met Gly Ile Ile Asp Pro Gly Asp Ser Arg Thr Arg Tyr Ser Pro 1 5 10 15 Ser Phe Gln Gly 20 <210> 40 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40 Trp Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Gly Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 1 5 10 15 Leu Lys Gly <210> 41 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 41 Trp Val Ser Gly Ile Ser Tyr Ser Ser Ser Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 1 5 10 15 Ser Val Lys Gly 20 <210> 42 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 42 Trp Val Ser Ala Ile Thr Tyr Trp Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp 1 5 10 15 Ser Val Lys Gly 20 <210> 43 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 43 Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Asn Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln 1 5 10 15 Lys Phe Gln Gly 20 <210> 44 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44 Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Gln Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln 1 5 10 15 Lys Phe Gln Gly 20 <210> 45 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 45 Trp Met Gly Ile Ile Asp Pro Arg Glu Ser Phe Thr Arg Tyr Ser Pro 1 5 10 15 Ser Phe Gln Gly 20 <210> 46 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 46 Trp Leu Gly Arg Ile Gly Tyr Arg Ser Lys Trp Met Asn Asp Tyr Ala 1 5 10 15 Val Ser Val Lys Ser 20 <210> 47 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 47 Trp Met Gly Gly Ile Val Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln 1 5 10 15 Lys Phe Gln Gly 20 <210> 48 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 48 Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Asn Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp 1 5 10 15 Ser Val Lys Gly 20 <210> 49 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 49 Trp Met Gly Tyr Ile Ser Pro Tyr Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln 1 5 10 15 Lys Phe Gln Gly 20 <210> 50 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 50 Trp Leu Gly Arg Ile Ser Tyr Arg Ser Arg Trp Tyr Asn Asn Tyr Ala 1 5 10 15 Val Ser Val Lys Ser 20 <210> 51 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 51 Trp Met Gly Ile Ile His Pro Gly His Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro 1 5 10 15 Ser Phe Gln Gly 20 <210> 52 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 52 Trp Leu Gly Arg Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr 1 5 10 15 Ala Val Ser Val Lys Ser 20 <210> 53 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 53 Trp Leu Gly Arg Ile Gln Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Ala Tyr Ala 1 5 10 15 Val Ser Val Lys Ser 20 <210> 54 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 54 Trp Met Gly Phe Ile Tyr Pro Asp Lys Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro 1 5 10 15 Ser Phe Gln Gly 20 <210> 55 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 55 Trp Leu Gly Arg Ile Tyr Tyr Arg Ser Gln Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 1 5 10 15 Val Ser Val Lys Ser 20 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<213> Homo sapiens <400> 284 caggtggaat tggttcagag cggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcgaaag cctgaaaatt 60 agctgcaaag gttccggata ttcctttact aattattgga ttggttgggt gcgccagatg 120 cctgggaagg gtctcgagtg gatgggcgtt atcatgccgt ctgatagcta tacccgttat 180 tctccgagct ttcagggcca ggtgaccatt agcgcggata aaagcattag caccgcgtat 240 cttcaatgga gcagcctgaa agcgagcgat acggccatgt attattgcgc gcgttatggt 300 catggtatgt atggtggtgc tcttgatgtt tggggccaag gcaccctggt gacggttagc 360 tca 363 <210> 285 <211> 363 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 285 caggtgcaat tggttcagag cggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcgaaag cctgaaaatt 60 agctgcaaag gttccggata ttcctttact aattattgga ttggttgggt gcgccagatg 120 cctgggaagg gtctcgagtg gatgggcttt atttggcctg ttgattcttg gactcagtat 180 tctccttctt ttcagggtca ggtcaccatt agcgcggata aaagcattag caccgcgtat 240 cttcaatgga gcagcctgaa agcgagcgat acggccatgt attattgcgc gcgttatggt 300 catggtatgt atggtggtgc tcttgatgtt tggggccaag gcaccctggt gacggttagc 360 tca 363 <210> 286 <211> 363 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 286 caggtgcaat tggttcagag cggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcgaaag cctgaaaatt 60 agctgcaaag gttccggata ttcctttact aattattgga ttggttgggt gcgccagatg 120 cctgggaagg gtctcgagtg gatgggcttt atttggcctg ttgattcttg gactcagtat 180 tctccttctt ttcagggtca ggtcaccatt agcgcggata aaagcattag caccgcgtat 240 cttcaatgga gcagcctgaa agcgagcgat acggccatgt attattgcgc gcgttatggt 300 catggtatgt atggtggtgc tcttgatgtt tggggccaag gcaccctggt gacggttagc 360 tca 363 <210> 287 <211> 363 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 287 caggtgcaat tggttcagag cggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcgaaag cctgaaaatt 60 agctgcaaag gttccggata ttcctttact aattattgga ttggttgggt gcgccagatg 120 cctgggaagg gtctcgagtg gatgggcatt atttggccta ttgattcttt tactcagtat 180 tctccttctt ttcagggtca ggtgaccatt agcgcggata aaagcattag caccgcgtat 240 cttcaatgga gcagcctgaa agcgagcgat acggccatgt attattgcgc gcgttatggt 300 catggtatgt atggtggtgc tcttgatgtt tggggccaag gcaccctggt gacggttagc 360 tca 363 <210> 288 <211> 363 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 288 caggtgcaat tggttcagag 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cgtgggcgtg tattattgcc agcagtatta tgattcttct 300 tctacctttg gccagggtac gaaagttgaa attaaacgta cg 342 <210> 346 <211> 336 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 346 gatatcgtgc tgacccagcc gccttcagtg agtggcgcac caggtcagcg tgtgaccatc 60 tcgtgtagcg gcagcagcag caacattggt cctaattatg tgtcttggta ccagcagttg 120 cccgggacgg cgccgaaact tctgattcat ggtaatgcta atcgtccctc aggcgtgccg 180 gatcgtttta gcggatccaa aagcggcacc agcgcgagcc ttgcgattac gggcctgcaa 240 agcgaagacg aagcggatta ttattgccag tcttatgatt tttttactaa ttcttctgtg 300 tttggcggcg gcacgaagtt aaccgttctt ggccag 336 <210> 347 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 347 gatatcgtgc tgacccagag cccggcgacc ctgagcctgt ctccgggcga acgtgcgacc 60 ctgagctgca gagcgagcca gtctcttact tctaatcagc tggcttggta ccagcagaaa 120 ccaggtcaag caccgcgtct attaatttat gattcttcta atcgtgcaac tggggtcccg 180 gcgcgtttta gcggctctgg atccggcacg gattttaccc tgaccattag cagcctggaa 240 cctgaagact ttgcggttta ttattgccag cagtatggtt cttttcctgc tacctttggc 300 cagggtacga aagttgaaat taaacgtacg 330 <210> 348 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 348 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt ggtaataatt ttgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tattatggtg attctcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc cagtcttggg atgctcctat gggtatgtgg 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 349 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 349 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt ggtaataatt ttgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tattatggtg attctcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc cagtcttggg atgctcctat gggtatgtgg 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 350 <211> 336 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 350 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt aattttaatt atgtgaattg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tattctgttt cttctcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc ggtgcttata ctactgatac tctttctgtg 300 tttggcggcg gcacgaagtt aaccgttctt ggccag 336 <210> 351 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 351 gatatcgtgc tgacccagag cccggcgacc ctgagcctgt ctccgggcga acgtgcgacc 60 ctgagctgca gagcgagcca gtctgttact tctaattatc tggcttggta ccagcagaaa 120 ccaggtcaag caccgcgtct attaatttat ggttcttctt ctcgtgcaac tggggtcccg 180 gcgcgtttta gcggctctgg atccggcacg gattttaccc tgaccattag cagcctggaa 240 cctgaagact ttgcggttta ttattgccag cagtattctg atattcctgc tacctttggc 300 cagggtacga aagttgaaat taaacgtacg 330 <210> 352 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 352 gatatccaga tgacccagag cccgtctagc ctgagcgcga gcgtgggtga tcgtgtgacc 60 attacctgca gagcgagcca gtctattaat cgttctctga cttggtacca gcagaaacca 120 ggtaaagcac cgaaactatt aatttatgct gcttctaatt tgcaaagcgg ggtcccgtcc 180 cgttttagcg gctctggatc cggcactgat tttaccctga ccattagcag cctgcaacct 240 gaagactttg cggtttatta ttgccttcag gtttataatc ttcctcttac ctttggccag 300 ggtacgaaag ttgaaattaa acgtacg 327 <210> 353 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 353 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatattggt ggttttaatt atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgttt ctaatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tctacttatg atgatgatca gcaggatgct 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 354 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 354 gatatcgaac tgacccagcc gccttcagtg agcgttgcac caggtcagac cgcgcgtatc 60 tcgtgtagcg gcgataatat tcctaatttt tatgttcatt ggtaccagca gaaacccggg 120 caggcgccag ttcttgtgat ttatgaggat tctgatcgtc cctcaggcat cccggaacgc 180 tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagcggcac tcaggcggaa 240 gacgaagcgg attattattg ccagtcttat gataagccta ctttttctgg tgtgtttggc 300 ggcggcacga agttaaccgt tcttggccag 330 <210> 355 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 355 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatattggt cgttatcatt atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa agttatgatt tattctgttt ctaagcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tctgcttatg atactaataa ttatctttct 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 356 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 356 gatatcgtgc tgacccagcc gccttcagtg agtggcgcac caggtcagcg tgtgaccatc 60 tcgtgtagcg gcagcagcag caacattggt aataattctg tgaattggta ccagcagttg 120 cccgggacgg cgccgaaact tctgatttat aataatcagc gtccctcagg cgtgccggat 180 cgttttagcg gatccaaaag cggcaccagc gcgagccttg cgattacggg cctgcaaagc 240 gaagacgaag cggattatta ttgccaggct tatgcttcta atattgtgtt tggcggcggc 300 acgaagttaa ccgttcttgg ccag 324 <210> 357 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 357 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gattataatt atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatcgtgttg ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc cagtcttggg ttggtccttc tactgtgttt 300 ggcggcggca cgaagttaac cgttcttggc cag 333 <210> 358 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 358 gatatcgtgc tgacccagcc gccttcagtg agtggcgcac caggtcagcg tgtgaccatc 60 tcgtgtagcg gcagcagcag caacattggt aataattatg tgtcttggta ccagcagttg 120 cccgggacgg cgccgaaact tctgatttat tctaattctc agcgtccctc aggcgtgccg 180 gatcgtttta gcggatccaa aagcggcacc agcgcgagcc ttgcgattac gggcctgcaa 240 agcgaagacg aagcggatta ttattgccag tcttatgatc ataattctta tactgtgttt 300 ggcggcggca cgaagttaac cgttcttggc cag 333 <210> 359 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 359 gatatcgaac tgacccagcc gccttcagtg agcgttgcac caggtcagac cgcgcgtatc 60 tcgtgtagcg gcgataatct tcgttctaag tatgctcatt ggtaccagca gaaacccggg 120 caggcgccag ttcttgtgat ttattctaag gataatcgtc cctcaggcat cccggaacgc 180 tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagcggcac tcaggcggaa 240 gacgaagcgg attattattg ctcttcttgg gctcatgatc ataaggtgtt tggcggcggc 300 acgaagttaa ccgttcttgg ccag 324 <210> 360 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 360 gatatcgaac tgacccagcc gccttcagtg agcgttgcac caggtcagac cgcgcgtatc 60 tcgtgtagcg gcgataatat tggttctaag gttgctactt ggtaccagca gaaacccggg 120 caggcgccag ttcttgtgat ttattatgat aatgatcgtc cctcaggcat cccggaacgc 180 tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagcggcac tcaggcggaa 240 gacgaagcgg attattattg ccagtcttat gatggtcaga tgtctacttc tgtgtttggc 300 ggcggcacga agttaaccgt tcttggccag 330 <210> 361 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 361 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt ggttataatt atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tattctgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tctacttatg atcatacttc ttctggtttt 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 362 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 362 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatattggt cattttaatt atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tattctgtta tttctcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc gcttctttta cttttccttc tcttgtgttt 300 ggcggcggca cgaagttaac cgttcttggc cag 333 <210> 363 <211> 336 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 363 gatatcgtgc tgacccagcc gccttcagtg agtggcgcac caggtcagcg tgtgaccatc 60 tcgtgtagcg gcagcagcag caacattggt tctcatactg tgaattggta ccagcagttg 120 cccgggacgg cgccgaaact tctgatttat gatgttaata agcgtccctc aggcgtgccg 180 gatcgtttta gcggatccaa aagcggcacc agcgcgagcc ttgcgattac gggcctgcaa 240 agcgaagacg aagcggatta ttattgcgct tcttgggatt ctgttcaggt ttctcctgtg 300 tttggcggcg gcacgaagtt aaccgttctt ggccag 336 <210> 364 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 364 gatatcgtgc tgacccagcc gccttcagtg agtggcgcac caggtcagcg tgtgaccatc 60 tcgtgtagcg gcagcagcag caacattggt aataatcgtg tgtcttggta ccagcagttg 120 cccgggacgg cgccgaaact tctgatttat ggtaataata agcgtccctc aggcgtgccg 180 gatcgtttta gcggatccaa aagcggcacc agcgcgagcc ttgcgattac gggcctgcaa 240 agcgaagacg aagcggatta ttattgctct gcttgggatc ttcttgaggt ttatgtgttt 300 ggcggcggca cgaagttaac cgttcttggc cag 333 <210> 365 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 365 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatattggt acttataatc atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tataatgtta ataagcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tctgcttatg ctccttctgc tgttgtgttt 300 ggcggcggca cgaagttaac cgttcttggc cag 333 <210> 366 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 366 gatatcgtgc tgacccagcc gccttcagtg agtggcgcac caggtcagcg tgtgaccatc 60 tcgtgtacgg gcagcagcag caacattggt attggttatg atgtgaattg gtaccagcag 120 ttgcccggga cggcgccgaa acttctgatt tataagaata ctaatcgtcc ctcaggcgtg 180 ccggatcgtt ttagcggatc caaaagcggc accagcgcga gccttgcgat tacgggcctg 240 caaagcgaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg attcttttca tcatggtatt 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 367 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 367 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatcttggt ggttattctt atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tataatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg attatgtttc ttctgatact 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 368 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 368 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt ggttataatt atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa agttatgatt tatggtgtta ctaagcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc cagacttatg atgagcatgg ttttcatatt 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 369 <211> 336 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 369 gatatcgtgc tgacccagcc gccttcagtg agtggcgcac caggtcagcg tgtgaccatc 60 tcgtgtagcg gcagcagcag caacattggt aattatcgtg tgtcttggta ccagcagttg 120 cccgggacgg cgccgaaact tctgatttat ggtaataata agcgtccctc aggcgtgccg 180 gatcgtttta gcggatccaa aagcggcacc agcgcgagcc ttgcgattac gggcctgcaa 240 agcgaagacg aagcggatta ttattgctct acttatactg gtcttccttt tactactgtg 300 tttggcggcg gcacgaagtt aaccgttctt ggccag 336 <210> 370 <211> 327 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 370 Glu Val Glu Lys Thr Ala Cys Pro Ser Gly Lys Lys Ala Arg Glu Ile 1 5 10 15 Asp Glu Ser Leu Ile Phe Tyr Lys Lys Trp Glu Leu Glu Ala Cys Val 20 25 30 Asp Ala Ala Leu Leu Ala Thr Gln Met Asp Arg Val Asn Ala Ile Pro 35 40 45 Phe Thr Tyr Glu Gln Leu Asp Val Leu Lys His Lys Leu Asp Glu Leu 50 55 60 Tyr Pro Gln Gly Tyr Pro Glu Ser Val Ile Gln His Leu Gly Tyr Leu 65 70 75 80 Phe Leu Lys Met Ser Pro Glu Asp Ile Arg Lys Trp Asn Val Thr Ser 85 90 95 Leu Glu Thr Leu Lys Ala Leu Leu Glu Val Asn Lys Gly His Glu Met 100 105 110 Ser Pro Gln Val Ala Thr Leu Ile Asp Arg Phe Val Lys Gly Arg Gly 115 120 125 Gln Leu Asp Lys Asp Thr Leu Asp Thr Leu Thr Ala Phe Tyr Pro Gly 130 135 140 Tyr Leu Cys Ser Leu Ser Pro Glu Glu Leu Ser Ser Val Pro Pro Ser 145 150 155 160 Ser Ile Trp Ala Val Arg Pro Gln Asp Leu Asp Thr Cys Asp Pro Arg 165 170 175 Gln Leu Asp Val Leu Tyr Pro Lys Ala Arg Leu Ala Phe Gln Asn Met 180 185 190 Asn Gly Ser Glu Tyr Phe Val Lys Ile Gln Ser Phe Leu Gly Gly Ala 195 200 205 Pro Thr Glu Asp Leu Lys Ala Leu Ser Gln Gln Asn Val Ser Met Asp 210 215 220 Leu Ala Thr Phe Met Lys Leu Arg Thr Asp Ala Val Leu Pro Leu Thr 225 230 235 240 Val Ala Glu Val Gln Lys Leu Leu Gly Pro His Val Glu Gly Leu Lys 245 250 255 Ala Glu Glu Arg His Arg Pro Val Arg Asp Trp Ile Leu Arg Gln Arg 260 265 270 Gln Asp Asp Leu Asp Thr Leu Gly Leu Gly Leu Gln Gly Gly Ile Pro 275 280 285 Asn Gly Tyr Leu Val Leu Asp Leu Ser Met Gln Glu Ala Leu Ser Gly 290 295 300 Thr Pro Cys Leu Leu Gly Pro Gly Pro Val Leu Thr Val Leu Ala Leu 305 310 315 320 Leu Leu Ala Ser Thr Leu Ala 325 <210> 371 <211> 340 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 371 Gly Gly Ser Ser Thr Ile Leu Arg Pro Arg Phe Arg Arg Glu Val Glu 1 5 10 15 Lys Thr Ala Cys Pro Ser Gly Lys Lys Ala Arg Glu Ile Asp Glu Ser 20 25 30 Leu Ile Phe Tyr Lys Lys Trp Glu Leu Glu Ala Cys Val Asp Ala Ala 35 40 45 Leu Leu Ala Thr Gln Met Asp Arg Val Asn Ala Ile Pro Phe Thr Tyr 50 55 60 Glu Gln Leu Asp Val Leu Lys His Lys Leu Asp Glu Leu Tyr Pro Gln 65 70 75 80 Gly Tyr Pro Glu Ser Val Ile Gln His Leu Gly Tyr Leu Phe Leu Lys 85 90 95 Met Ser Pro Glu Asp Ile Arg Lys Trp Asn Val Thr Ser Leu Glu Thr 100 105 110 Leu Lys Ala Leu Leu Glu Val Asn Lys Gly His Glu Met Ser Pro Gln 115 120 125 Val Ala Thr Leu Ile Asp Arg Phe Val Lys Gly Arg Gly Gln Leu Asp 130 135 140 Lys Asp Thr Leu Asp Thr Leu Thr Ala Phe Tyr Pro Gly Tyr Leu Cys 145 150 155 160 Ser Leu Ser Pro Glu Glu Leu Ser Ser Val Pro Pro Ser Ser Ile Trp 165 170 175 Ala Val Arg Pro Gln Asp Leu Asp Thr Cys Asp Pro Arg Gln Leu Asp 180 185 190 Val Leu Tyr Pro Lys Ala Arg Leu Ala Phe Gln Asn Met Asn Gly Ser 195 200 205 Glu Tyr Phe Val Lys Ile Gln Ser Phe Leu Gly Gly Ala Pro Thr Glu 210 215 220 Asp Leu Lys Ala Leu Ser Gln Gln Asn Val Ser Met Asp Leu Ala Thr 225 230 235 240 Phe Met Lys Leu Arg Thr Asp Ala Val Leu Pro Leu Thr Val Ala Glu 245 250 255 Val Gln Lys Leu Leu Gly Pro His Val Glu Gly Leu Lys Ala Glu Glu 260 265 270 Arg His Arg Pro Val Arg Asp Trp Ile Leu Arg Gln Arg Gln Asp Asp 275 280 285 Leu Asp Thr Leu Gly Leu Gly Leu Gln Gly Gly Ile Pro Asn Gly Tyr 290 295 300 Leu Val Leu Asp Leu Ser Val Gln Glu Ala Leu Ser Gly Thr Pro Cys 305 310 315 320 Leu Leu Gly Pro Gly Pro Val Leu Thr Val Leu Ala Leu Leu Leu Ala 325 330 335 Ser Thr Leu Ala 340

Claims (15)

  1. 서열 370의 메소텔린에 대해 특이적인 항원-결합 영역을 포함하는 단리된 인간 또는 인간화 항체 또는 이의 기능적 단편으로, 상기 항체 또는 이의 기능적 단편은 암 항원 125 (CA125)에 의해 차폐되지 않은 메소텔린의 에피토프를 인식하고 메소텔린 발현 세포에 내재화되며 항원-결합 영역을 갖고, 여기서 항원 결합 영역은
    a) HCDR1이 서열 5이고,
    b) HCDR2가 서열 39이고,
    c) HCDR3이 서열 71이고,
    d) LCDR1이 서열 103이고,
    e) LCDR2가 서열 133이고,
    f) LCDR3이 서열 169인
    HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 것인, 단리된 인간 또는 인간화 항체 또는 이의 기능적 단편.
  2. 제1항에 있어서, 항체가 서열 212의 가변 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 것인, 단리된 인간 또는 인간화 항체 또는 이의 기능적 단편.
  3. 제1항에 있어서, 항체가 하기와 같은 MF-T VL의 가변 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 것인, 단리된 인간 또는 인간화 항체 또는 이의 기능적 단편.
    Figure 112015040085984-pct00015
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 IgG인 단리된 인간 또는 인간화 항체 또는 이의 기능적 단편.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단편이 Fab 또는 scFv 항체 단편인 단리된 인간 또는 인간화 항체 또는 이의 기능적 단편.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 단리된 인간 또는 인간화 항체 또는 이의 기능적 단편의 항원 결합 영역을 코딩하는 단리된 핵산 서열.
  7. 제6항에 따른 단리된 핵산 서열을 포함하는 벡터.
  8. 제7항에 따른 벡터를 포함하는 단리된 세포.
  9. 제8항에 있어서, 상기 세포가 박테리아 또는 포유동물 세포인 단리된 세포.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 항체가 합성 인간 항체인 단리된 인간 또는 인간화 항체 또는 이의 기능적 단편.
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Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2010003581A (es) * 2007-10-01 2010-08-02 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos humanos que se adhieren a mesotelina, y usos de los mismos.
EP2215121B1 (en) * 2007-11-26 2016-02-10 Bayer Intellectual Property GmbH Anti-mesothelin antibodies and uses therefor
AR076284A1 (es) * 2009-04-29 2011-06-01 Bayer Schering Pharma Ag Inmunoconjugados de antimesotelina y usos de los mismos
TWI589589B (zh) * 2010-12-20 2017-07-01 建南德克公司 抗間皮素（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）抗體及免疫接合物
WO2012123755A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The University Of Birmingham Re-directed immunotherapy
US9527925B2 (en) 2011-04-01 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bispecific binding molecules binding to VEGF and ANG2
RU2610336C2 (ru) 2011-04-21 2017-02-09 Сиэтл Дженетикс, Инк. Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
WO2014004549A2 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 Amgen Inc. Anti-mesothelin binding proteins
JP6307085B2 (ja) * 2012-09-27 2018-04-04 ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ・アズ・リプリゼンテッド・バイ・ザ・セクレタリー・デパートメント・オブ・ヘルス・アンド・ヒューマン・サービシーズＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，ａｓ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｓｅｃｒｅｔａｒｙ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ メソテリン抗体および強力な抗腫瘍活性を惹起するための方法
CN103819559B (zh) * 2013-12-10 2016-02-24 中国科学院武汉病毒研究所 一种抗间皮素纳米抗体及其编码基因和该纳米抗体的用途
CA2934617A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with kinesin spindle protein (ksp)
KR20230104759A (ko) * 2014-09-30 2023-07-10 뉴리뮨 홀딩 아게 인간-유래의 항-디펩티드 반복체(dpr) 항체
US11161907B2 (en) 2015-02-02 2021-11-02 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
CA2986254A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 TCR2 Therapeutics Inc. Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins
JP6971858B2 (ja) 2015-06-22 2021-11-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 酵素開裂性基を有する抗体薬物複合体（ａｄｃ）および抗体プロドラッグ複合体（ａｐｄｃ）
KR20180021136A (ko) * 2015-06-30 2018-02-28 헨리우스 바이오테크 컴퍼니 리미티드 항-혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (vegfr2) 항체
EP3339326A4 (en) * 2015-08-21 2019-01-09 Carsgen Therapeutics Limited ENTIRELY HUMAN ANTI-MESOTHELIN ANTIBODIES AND IMMUNE EFFECTIVE CELLS TARGETING THE MESOTHELIN
KR101782487B1 (ko) * 2015-09-24 2017-09-27 재단법인 목암생명과학연구소 신규 항-메소텔린 항체 및 이를 포함하는 조성물
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
MA44140A (fr) 2015-12-22 2021-05-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Récepteur d'antigène chimérique (car) contre la mésothéline et anticorps contre l'inhibiteur de pd-l1 pour une utilisation combinée dans une thérapie anticancéreuse
WO2017114497A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Novartis Ag Immune effector cell therapies with enhanced efficacy
EP3418304B1 (en) * 2016-02-15 2021-08-04 Kanagawa Prefectural Hospital Organization Recognition of membrane type mucin-like protein and clinical application thereof
KR20180118175A (ko) 2016-03-04 2018-10-30 노파르티스 아게 다중 키메라 항원 수용체 (car) 분자를 발현하는 세포 및 그에 따른 용도
EP3432924A1 (en) 2016-03-23 2019-01-30 Novartis AG Cell secreted minibodies and uses thereof
MX2018011627A (es) 2016-03-24 2019-01-10 Bayer Pharma AG Profarmacos de farmacos citotoxicos que tienen grupos enzimaticamente escindibles.
EP4219721A3 (en) 2016-04-15 2023-09-06 Novartis AG Compositions and methods for selective protein expression
WO2017205738A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Abbvie Biotherapeutics Inc. Bispecific binding proteins binding an immunomodulatory protein and a tumor antigen
CN109310781B (zh) 2016-06-15 2024-06-18 拜耳制药股份公司 具有ksp抑制剂和抗-cd123-抗体的特异性抗体-药物-缀合物(adc)
GB201612520D0 (en) 2016-07-19 2016-08-31 F-Star Beta Ltd Binding molecules
US20190161542A1 (en) 2016-08-01 2019-05-30 Novartis Ag Treatment of cancer using a chimeric antigen receptor in combination with an inhibitor of a pro-m2 macrophage molecule
WO2018026953A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 TCR2 Therapeutics Inc. Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins
WO2018048975A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
KR20190058509A (ko) 2016-10-07 2019-05-29 티씨알2 테라퓨틱스 인크. 융합 단백질을 이용하는 t-세포 수용체 리프로그래밍을 위한 조성물 및 방법
CA3044593A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 TCR2 Therapeutics Inc. Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins
MA46952A (fr) 2016-12-01 2019-10-09 Regeneron Pharma Anticorps anti-pd-l1 radiomarqués pour imagerie immuno-pet
EP3558387B1 (de) 2016-12-21 2021-10-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Spezifische antikörper-wirkstoff-konjugate (adcs) mit ksp-inhibitoren
JP7066714B2 (ja) 2016-12-21 2022-05-13 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 酵素的に切断可能な基を有する抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）
CA3047491A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Aktiengesellschaft Prodrugs of cytotoxic active agents having enzymatically cleavable groups
ES2912408T3 (es) 2017-01-26 2022-05-25 Novartis Ag Composiciones de CD28 y métodos para terapia con receptores quiméricos para antígenos
WO2018232020A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 TCR2 Therapeutics Inc. Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins
JP6339283B1 (ja) 2017-10-31 2018-06-06 国立大学法人 岡山大学 Ｄｎａ、ポリペプチド、抗メソセリン抗体、腫瘍イメージング剤及び複合体
WO2019105835A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Bayer Consumer Care Ag Combinations of copanlisib and anetumab ravtansine
CA3086098A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 F-Star Beta Limited Fc binding fragments comprising a pd-l1 antigen-binding site
AU2018388079A1 (en) * 2017-12-24 2020-07-16 Noile-Immune Biotech, Inc. Immunocompetent cell that expresses a cell surface molecule specifically recognizing human mesothelin, IL-7 and CCL19
WO2019210153A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
US20210213063A1 (en) 2018-05-25 2021-07-15 Novartis Ag Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies
EP3802825A1 (en) 2018-06-08 2021-04-14 Intellia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immunooncology
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
GB201811415D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd Anti-Mesothelin Anti bodies
GB201811450D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Delta Ltd Mesothelin and CD137 binding molecules
GB201811408D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd CD137 Binding Molecules
CN109053882B (zh) * 2018-08-28 2019-08-23 东莞市朋志生物科技有限公司 一种ns1蛋白的结合蛋白以及应用
EP3844192A1 (en) 2018-08-30 2021-07-07 TCR2 Therapeutics Inc. Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins
CA3120800A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Revitope Limited Twin immune cell engager
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN113490528A (zh) 2019-02-15 2021-10-08 诺华股份有限公司 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
CA3132771A1 (en) * 2019-03-14 2020-09-17 Morphosys Ag Antibodies targeting c5ar
MX2021011320A (es) 2019-03-19 2021-12-10 Fundacio Privada Inst Dinvestigacio Oncològica De Vall Hebron Terapia de combinacion con omomyc y un anticuerpo que se une a pd-1 o a ctla-4 para el tratamiento del cancer.
WO2020234114A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Bayer Aktiengesellschaft A novel stable high concentration formulation for anetumab ravtansine
WO2021021825A1 (en) * 2019-07-29 2021-02-04 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for inducing notch signaling in tumor microenvironments
IL293640A (en) 2019-12-20 2022-08-01 Amgen Inc CD40 antagonistic mesothelin-targeted multispecific antibody constructs for the treatment of solid tumors
MX2022007759A (es) 2019-12-20 2022-07-19 Novartis Ag Combinacion del anticuerpo anti tim-3 mbg453 y anticuerpo anti tgf-beta nis793, con o sin decitabina o el anticuerpo anti pd-1 spartalizumab, para el tratamiento de mielofibrosis y sindrome mielodisplasico.
AU2021288224A1 (en) 2020-06-11 2023-01-05 Novartis Ag ZBTB32 inhibitors and uses thereof
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
TW202321296A (zh) 2021-10-06 2023-06-01 美商鏈接免疫療法公司 抗間皮素抗原結合分子及其用途
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2024050524A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for directing apolipoprotein l1 to induce mammalian cell death
WO2024089013A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Peptomyc, S.L. Combination therapy for the treatment of cancer
WO2024102954A1 (en) 2022-11-10 2024-05-16 Massachusetts Institute Of Technology Activation induced clipping system (aics)
CN116019939A (zh) * 2022-11-24 2023-04-28 华中科技大学同济医学院附属协和医院 靶向msln的分子探针以及用途
CN117843793B (zh) * 2024-03-07 2024-07-09 深圳真实生物医药科技有限公司 抗间皮素抗体、抗原结合片段及其用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060204506A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-14 Wolfgang Ebel Anti-mesothelin antibodies

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4657760A (en) 1979-03-20 1987-04-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Methods and compositions using monoclonal antibody to human T cells
US5206344A (en) 1985-06-26 1993-04-27 Cetus Oncology Corporation Interleukin-2 muteins and polymer conjugation thereof
US5225212A (en) 1989-10-20 1993-07-06 Liposome Technology, Inc. Microreservoir liposome composition and method
US6180377B1 (en) * 1993-06-16 2001-01-30 Celltech Therapeutics Limited Humanized antibodies
CA2229043C (en) 1995-08-18 2016-06-07 Morphosys Gesellschaft Fur Proteinoptimierung Mbh Protein/(poly)peptide libraries
US6083502A (en) * 1996-01-05 2000-07-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Mesothelium antigen and methods and kits for targeting it
WO1999028471A2 (en) 1997-12-01 1999-06-10 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services ANTIBODIES, INCLUDING Fv MOLECULES, AND IMMUNOCONJUGATES HAVING HIGH BINDING AFFINITY FOR MESOTHELIN AND METHODS FOR THEIR USE
US6809184B1 (en) * 1997-12-01 2004-10-26 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Antibodies, including FV molecules, and immunoconjugates having high binding affinity for mesothelin and methods for their use
AU3007200A (en) * 1999-02-26 2000-09-14 Pacific Northwest Research Institute Methods and compositions for diagnosing carcinomas
WO2001005950A2 (en) 1999-07-20 2001-01-25 Morphosys Ag Methods for displaying (poly)peptides/proteins on bacteriophage particles via disulfide bonds
AU2006247565A1 (en) 2005-05-12 2006-11-23 The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Anti-mesothelin antibodies useful for immunological assays
HUE058876T2 (hu) 2005-05-18 2022-09-28 Morphosys Ag Anti-GM-CSF antitestek és felhasználásuk
US20070014720A1 (en) 2005-06-02 2007-01-18 Gadi Gazit-Bornstein Antibodies directed to CD20 and uses thereof
MX2010003581A (es) * 2007-10-01 2010-08-02 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos humanos que se adhieren a mesotelina, y usos de los mismos.
EP2215121B1 (en) * 2007-11-26 2016-02-10 Bayer Intellectual Property GmbH Anti-mesothelin antibodies and uses therefor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060204506A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-14 Wolfgang Ebel Anti-mesothelin antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
US20180258181A1 (en) 2018-09-13
EP2215121A1 (en) 2010-08-11
US20150259433A1 (en) 2015-09-17
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UA106036C2 (uk) 2014-07-25
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JP2014221064A (ja) 2014-11-27
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MX2010005603A (es) 2010-08-02
CN104151429A (zh) 2014-11-19
BRPI0819909B1 (pt) 2021-04-20
US20110027268A1 (en) 2011-02-03
ECSP10010191A (es) 2010-07-30
HUE027358T2 (en) 2016-09-28
GT201000148A (es) 2014-04-03
AU2008329221B2 (en) 2013-11-07
CA2706529A1 (en) 2009-06-04
ES2569513T3 (es) 2016-05-11
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JP2018102311A (ja) 2018-07-05
WO2009068204A1 (en) 2009-06-04
US9023351B2 (en) 2015-05-05
EP2215121B1 (en) 2016-02-10
TN2010000234A1 (en) 2011-11-11
DK2215121T3 (en) 2016-05-02
CO6280409A2 (es) 2011-05-20
JP5608091B2 (ja) 2014-10-15
CU23833A3 (es) 2012-10-15
EP2634196A1 (en) 2013-09-04
BRPI0819909A2 (pt) 2017-12-19
JP6717869B2 (ja) 2020-07-08

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