JP6721507B2 - Ksp阻害剤との抗体薬物複合体(adc) - Google Patents
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Description
R1aはHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’(例えば、−(CH2)0〜3Z’)または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2aおよびR4aは互いに独立に、H、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2aおよびR4aは一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、NH2、COOH、SO3H、SHまたはOHを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表す)
を有し得る。
以下の式(Ia)または(IIa):
式(Ia)
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’(例えば、−(CH2)0〜3Z’)または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2aおよびR4aは互いに独立に、H、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2aおよびR4aは一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、SO3H、NH2、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
R3aは−MODまたは場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、
好ましくは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はH、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す);
R8aはC1〜10−アルキルまたは−(CH2)0〜2−(HZ2)を表し、HZ2はN、OおよびSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を表し;
HZはハロゲン、場合によりハロゲンによって置換されていてもよいC1〜10−アルキル基、C6〜10−アリール基およびC6〜10−アラルキル基からなる群から選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよい単環式または二環式複素環を表し;
−MODは−(NR10)n−(G1)o−G2−Hを表し、
R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−、−CONH−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す)、−CO−、−CRx=N−O−(RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す)の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および/または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有し;
キネシン紡錘体タンパク質阻害剤はR1a、R2a、R3a、R4a、R8aもしくはR10の水素原子の置換によって、または場合によりHZの置換基の1個を介して、特にR1a、R2a、R3a、R4aもしくはR10を介してリンカーに結合している)
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩である。
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す;または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
(X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表すのが好ましい);
R1はH、−L−#1、−MODまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’(例えば、−(CH2)0〜3Z’)または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2は−L−#1、H、−MOD、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はL−#1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
R4は−L−#1、H、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表す;
あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はL−#1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は−L−#1、−MODまたは場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは−L−#1あるいは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はH、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す);
R5は−L−#1、H、NH2、NO2、ハロゲン(特に、F、Cl、Br)、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン(特に、F、Cl、Br)を表し、
R8は(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、(場合によりフッ素化された)C4〜10−シクロアルキルまたは−(CH2)0〜2−(HZ2)を表し、HZ2はN、OおよびSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を表し、これらの基の各々は−OH、CO2HまたはNH2または−L−#1によって置換されていてもよく;
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10の1個は−L−#1を表すもしくは(R8の場合)含むか、または置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10のいずれも−L−#1を表さずもしくは(R8の場合)含まず、
Lはリンカーを表し、#1は結合剤またはその誘導体との結合を表し、
−MODは−(NR10)n−(G1)o−G2−Hを表し、
R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−、−CONH−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す)、−CO−、−CRx=N−O−(RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す)の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および/または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する)
その塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
(i)場合により保護基を有し、結合剤とカップリングすることができる反応基を有するリンカー前駆体を調製する;
(ii)リンカー前駆体を、低分子量KSP阻害剤(好ましくは、KSP阻害剤は、特に好ましくは式(Ia)、特に式(IIa)の部分構造I(sub)を有し、これらの式中、リンカーとの結合はまだ存在しない)の、場合により保護基を有する誘導体とカップリングして、場合により保護基を有する反応性KSP阻害剤/リンカー複合体を得る;
(iii)KSP阻害剤/リンカー複合体中に存在する保護基を除去する、および
(iv)結合剤をKSP阻害剤/リンカー複合体と結合して、本発明による結合剤/KSP阻害剤複合体を得る。
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す;または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
(X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表すのが好ましい);
R1はH、−L−BINDER、−MODまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’(例えば、−(CH2)0〜3Z’)または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2は−L−BINDER、H、−MOD、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はL−#1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
R4は−L−BINDER、H、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表す;
あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10は−L−BINDER、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は−L−BINDER、−MODまたは場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは−L−BINDERあるいは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はH、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す);
R5は−L−BINDER、H、NH2、NO2、ハロゲン(特に、F、Cl、Br)、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;R8は(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、(場合によりフッ素化された)C4〜10−シクロアルキルまたは−(CH2)0〜2−(HZ2)を表し、HZ2はN、OおよびSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環(好ましくはオキセタン)を表し、これらの基の各々は−OH、CO2HまたはNH2または−L−BINDERによって置換されていてもよく;
Lはリンカーを表し、BINDERは結合剤またはその誘導体を表し、結合剤は場合により複数の活性化合物分子に結合していてもよく、
R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10を表す最大で1個は−L−結合剤を表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン(特に、F、Cl、Br)を表し、
−MODは−(NR10)n−(G1)o−G2−Hを表し、
R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−、−CONH−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す)、−CO−、−CRx=N−O−(RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す)の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および/または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する)
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩を有する。
によって表すことができる。ここで、mはリンカー1個当たりのKSP阻害剤の数であり、nはBINDER1個当たりのKSP阻害剤/リンカー複合体の数の平均値である。よって、複合体中に存在する全てのKSPの和はmとnの積となる。KSP−Lは好ましくは上に示される式(I)または(II)を有する。結合剤は好ましくは結合剤ペプチドまたはタンパク質、例えば、抗体である。さらに、リンカーは好ましくは結合剤ペプチドもしくはタンパク質またはその誘導体の異なるアミノ酸に結合している。結合剤の異なるシステイン残基との結合が特に好ましい。
低分子量KSP阻害剤は、例えば、国際公開第2006/044825号パンフレット;国際公開第2006/002236号パンフレット;国際公開第2005/051922号パンフレット;国際公開第2006/060737号パンフレット;国際公開第03/060064号パンフレット;国際公開第03/040979号パンフレットおよび国際公開第03/049527号パンフレットから知られている。
R1aはHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’(例えば、−(CH2)0〜3Z’)または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2aおよびR4aは互いに独立に、H、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2aおよびR4aは一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、NH2、COOH、SO3H、SHまたはOHを表し、
Zは−H、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表す)
を有する。
Zは−H、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’(例えば、−(CH2)0〜3Z’)を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表す)
に特に頻繁に遭遇する。
式(I):
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’(例えば、−(CH2)0〜3Z’)または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2aおよびR4aは互いに独立に、H、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2aおよびR4aは一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、SO3H、NH2、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
R3aは−MODまたは場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、
好ましくは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はH、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す);
R8aはC1〜10−アルキルを表し;
HZはハロゲン、場合によりハロゲンによって置換されていてもよいC1〜10−アルキル基、C6〜10−アリール基およびC6〜10−アラルキル基からなる群から選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよい単環式または二環式複素環を表し;
−MODは−(NR10)n−(G1)o−G2−Hを表し、
R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−、−CONH−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す)、−CO−、−CRx=N−O−(RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す)の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および/または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する)
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩を有する。
R1aは好ましくはHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’(例えば、−(CH2)0〜3Z’)または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2aおよびR4aは互いに独立に、好ましくはH、−COCHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2aおよびR4aは一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、SO3H、NH2、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表す。
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す)。
式(IIa):
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す;または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
(X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表すのが好ましい);
R1はH、−L−#1、−MODまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’(例えば、−(CH2)0〜3Z’)または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2は−L−#1、H、−MOD、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
R4は−L−#1、H、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表す;
あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はL−#1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は−L−#1、−MODまたは場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH((CH2CH2O)1〜20H)基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はH、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルである);
R5は−L−#1、H、−MOD、NH2、NO2、ハロゲン(特に、F、Cl、Br)、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン(特に、F、Cl、Br)を表し、
R8は(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、(場合によりフッ素化された)C4〜10−シクロアルキルまたは−(CH2)0〜2−(HZ2)を表し、HZ2はN、OおよびSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環(好ましくはオキセタン)を表し、これらの基の各々は−OH、CO2HまたはNH2またはL−#1によって置換されていてもよく;
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10の1個または0個は−L−#1を表す(またはR8の場合含み)、
Lはリンカーを表し、#1は結合剤またはその誘導体との結合を表し、
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表し;
−MODは−(NR10)n−(G1)o−G2−Hを表し、
R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−、−CONH−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す)、−CO−、−CRx=N−O−(RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す)の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および/または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する)
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す;または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し;
R1はH、−L−#1または−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’(例えば、−(CH2)0〜3Z’)または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2およびR4は互いに独立に、H、−L−#1、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、L−#1、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は場合により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは−L−#1あるいは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はH、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す);
R5はH、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R8は(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C4〜10−シクロアルキルまたは場合により置換されたオキセタンを表し;
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す)
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す;
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す;
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表す)
の化合物、特に、
X1がNを表し、X2がNを表し、X3がCを表す;または
X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表す
ものが特に好ましい。X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表す化合物が特に好ましい。
R8に好ましいのは分岐C1〜5−アルキル基、特に式−C(CH3)2−(CH2)0〜2−Ry(Ryは−H、−OH、CO2H、NH2または−L−#1を表す)の基である。式−C(CH3)2−(CH2)−Ry(Ryは−Hまたは−L−#1を表す)の基が特に好ましい。
X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す;
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す;または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
AはCO(カルボニル)を表し;
R1はH、−COOH、−CONHNH2、−(CH2)1〜3NH2、−CONZ’’(CH2)1〜3NH2および−CONZ’’CH2COOHを表し、Z’’はHまたはNH2を表し;
R2およびR4はHを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はHまたは−L−#1を表し;
R3はハロゲン(特にF)によって一置換もしくは多置換されていてもよいフェニル基、または場合によりフッ素化されたC1〜3−アルキルを表す、あるいは場合により−OY4、−SY4、−O−CO−Y4、−O−CO−NH−Y4、NH−CO−Y4、−NH−CO−NH−Y4、S(O)n−Y4(nは0、1もしくは2を表す)、−SO2−NH−Y4、NH−Y4またはN(Y4)2(Y4はH、フェニル(場合によりハロゲン(特にF)もしくは場合によりフッ素化されたC1〜3−アルキルによって一置換もしくは多置換されている)、またはアルキル(アルキル基は−OH、−COOHおよび/または−NHCO−C1〜3−アルキルによって置換されていてもよく、アルキルは好ましくはC1〜3−アルキルを表す)によって置換されていてもよいフッ素化C1〜10−アルキル基を表し;
特に好ましくはR3は−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S(O)n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N(アルキル)2またはNH2(アルキルは好ましくはC1〜3−アルキルを意味する)によって置換されていてもよく;
R5はHまたはFを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、(場合によりフッ素化された)C1〜3−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜4−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜4−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し;
R8は分岐C1〜5−アルキル基を表し;
R9はHまたはFを表す)
の化合物が特に好ましい。
・R1が−L−#1、COOHまたはHを表す、
・R2およびR4が互いに独立に、−L−#1またはHを表す、あるいはR2およびR4が一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10がHまたは−L−#1を表す、
・AがCOを表す、
・R3が1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のアミノ基たは1〜3個のアルキル基(場合によりハロゲン化されていてもよい)によって置換されていてもよい−(CH2)OH、−CH(CH3)OH、−CH2SCH2CH(COOH)NHCOCH3、−CH(CH3)OCH3、フェニル基を表す、あるいは−L−#1を表す、
・R5が−L−#1またはHを表す、
・R6およびR7が互いに独立に、H、C1〜3−アルキルまたはハロゲンを表す;特に、R6およびR7がFを表す;
・R8がC1〜4−アルキル(好ましくはtert−ブチル)を表す;および/または
・R9がHを表す
・ここでは、置換基R1、R2、R3、R4、R5およびR10の1つが−L−#1を表す
場合が好ましい。
・R1が−L−#1、COOHまたはHを表す、
・R2およびR4が互いに独立に、−L−#1またはHを表す、あるいはR2およびR4が一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10がHまたは−L−#1を表す、
・AがCOを表す、
・R3が1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のアミノ基たは1〜3個のアルキル基(場合によりハロゲン化されていてもよい)によって置換されていてもよい−(CH2)OH、−CH(CH3)OH、−CH2SCH2CH(COOH)NHCOCH3、−CH(CH3)OCH3、フェニル基を表す、あるいは−L−#1を表す、
・R5が−L−#1またはHを表す、
・R6およびR7が互いに独立に、H、C1〜3−アルキルまたはハロゲンを表す;特に、R6およびR7がFを表す;
・R8がC1〜4−アルキル(好ましくはtert−ブチル)を表す;および
・R9がHを表す
・ここでは、置換基R1、R2、R3、R4、R5およびR10の1つが−L−#1を表す
場合が好ましい。
式(IIIa):
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す;または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
(X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表すのが好ましい);
R1はH、−L−BINDER、−MODまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’(例えば、−(CH2)0〜3Z’)または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH3)0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、−COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2はH、−L−BINDER、−MOD、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R4はH、−L−BINDER、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表す;
あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10は−L−BINDER、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は−L−BINDER、−MODまたは場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは−L−#1あるいは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はH、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す);
R5は−L−BINDER、H、NH2、NO2、ハロゲン(特に、F、Cl、Br)、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン(特に、F、Cl、Br)を表し、
R8は(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、(場合によりフッ素化された)C4〜10−シクロアルキルまたは−(CH2)0〜2−(HZ2)を表し、HZ2はN、OおよびSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を表し、これらの基の各々は−OH、CO2HまたはNH2または−L−BINDERによって置換されていてもよく;
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表し;
−MODは−(NR10)n−(G1)o−G2−Hを表し、
R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−、−CONH−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す)、−CO−、−CRx=N−O−(RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す)の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および/または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する)
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
R1は−L−BINDER、Hまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2およびR4は互いに独立に、−L−BINDER、H、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はL−#1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は−L−BINDERまたは場合により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは−L−#1あるいは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はH、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す);
R5は−L−BINDER、H、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Lはリンカーを表し、BINDERは結合剤またはその誘導体を表し、結合剤は場合により複数の活性化合物分子に結合していてもよく、
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R8は(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C4〜10−シクロアルキルまたは場合により置換されたオキセタンを表し;
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す)
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
式(IIIb):
・ZがClまたはBrを表す;
・R1が−(CH2)0〜3Zを表し、Zが−CO−NY1Y2を表し、Y2が−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’を表し、Y1がH、NH2または−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’を表す;
・Y1がHを表し、Y2が−(CH2CH2O)3−CH2CH2Z’を表し、Z’が−COOHを表す;
・Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z’を表し、Z’が−(CONHCHY4)2COOHを表す;
・Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z’を表し、Z’が−(CONHCHY4)2COOHを表し、Y4基の1つがi−プロピルを表し、残りが−(CH2)3−NHCONH2を表す;
・Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z’を表し、Z’が−(CONHCHY4)2COOHを表し、Y4基の1つが−CH3を表し、残りが−(CH2)3−NHCONH2を表す;
・Y4が場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表す;
・少なくとも1つの代表的なY4がi−プロピルおよび−CH3からなる群から選択される;
・Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z’を表し、Z’が−CONHCHY4COOHを表し、Y4が場合により−NH2によって置換されているアリールまたはベンジルを表す;
・Y4がアミノベンジルを表す;
・R2が−(CH2)0〜3Zを表し、Zが−SY3を表す;
・R4が−CO−CHY4−NHY5を表し、Y5がHを表す;
・R4が−CO−CHY4−NHY5を表し、Y5が−CO−CHY6−NH2を表す;
・Y4が場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表す
場合が好ましい。
−MODが−(NR10)n−(G1)o−G2−Hを表し、
R10がHまたはC1〜C3−アルキルを表し;
G1が−NHCO−、−CONH−または
nが0または1であり;
oが0または1であり;
G2が1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す)、−CO−、−CRx=N−O−(RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す)の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および/または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODが好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有し;
特に好ましくは、基−MODが、例えば、ベタイン基中に(好ましくは末端)−COOH基を有する。好ましくは、基−MODが、式−CH2−Sx−(CH2)0〜4−CHY5−COOH(xは0または1であり、Y5はHまたはNHY6を表し、Y6はHまたは−COCH3を表す)を有する。
R1は−L−BINDER、Hまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2およびR4は互いに独立に、−L−BINDER、H、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はL−#1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は−L−BINDER、場合により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、または−CH2−Sx−(CH2)0〜4−CHY5−COOH(xは0または1であり、Y5はHまたはNHY6を表し、Y6はHまたは−COCH3を表す)、好ましくは−L−BINDERあるいは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はH、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す);
R5は−L−BINDER、H、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Lはリンカーを表し、BINDERは結合剤またはその誘導体を表し、結合剤は場合により複数の活性化合物分子に結合していてもよく、
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R8は(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C4〜10−シクロアルキルまたは場合により置換されたオキセタンを表し;
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す)
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩;
但し、R1、R2およびR4は同時にはHを表さない。
・ZがClまたはBrを表す;
・R1が−(CH2)0〜3Zを表し、Zが−CO−NY1Y2を表し、Y2が−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’を表し、Y1がH、NH2または−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’を表す;
・Y1がHを表し、Y2が−(CH2CH2O)3−CH2CH2Z’を表し、Z’が−COOHを表す;
・Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z’を表し、Z’が−(CONHCHY4)2COOHを表す;
・Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z’を表し、Z’が−(CONHCHY4)2COOHを表し、1つの代表的なY4がi−プロピルを表し、残りが−(CH2)3−NHCONH2を表す;
・Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z’を表し、Z’が−(CONHCHY4)2COOHを表し、1つの代表的なY4が−CH3を表し、残りが−(CH2)3−NHCONH2を表す;
・Y4が場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表す;
・少なくとも1つの代表的なY4がi−プロピルおよび−CH3からなる群から選択される;
・Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z’を表し、Z’が−CONHCHY4COOHを表し、Y4が場合により−NH2によって置換されているアリールまたはベンジルを表す;
・Y4がアミノベンジルを表す;
・R2が−(CH2)0〜3Zを表し、Zが−SY3を表す;
・R4が−CO−CHY4−NHY5を表し、Y5がHを表す;
・R4が−CO−CHY4−NHY5を表し、Y5が−CO−CHY6−NH2を表す;
・Y4が場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表す
場合が好ましい。
(X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す;または
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す;または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
(X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表すのが好ましい);
R1はH、−L−#1または−L−BINDER、−MODまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’(例えば、−(CH2)0〜3Z’)または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH3)0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2はH、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
R4はHを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は−L−#1または−L−BINDER、−MODまたは場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH((CH2CH2O)1〜20H)基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はH、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルである);
R5はH、−MOD、NH2、NO2、ハロゲン(特に、F、Cl、Br)、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン(特に、F、Cl、Br)を表し、
R8は(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニルまたは(場合によりフッ素化された)C4〜10−シクロアルキルを表し;
置換基R1およびR3の1つは−L−#1または−L−BINDERを表す、あるいはいずれも−L−#1も−L−BINDERも表さず、
Lはリンカーを表し、#1は結合剤またはその誘導体との結合を表し、BINDERは結合剤を表し、
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表し;
−MODは−(NR10)n−(G1)o−G2−Hを表し、
R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−、−CONH−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す)、−CO−、−CRx=N−O−(RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す)の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および/または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する)
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩がさらに好ましい。
X1はNを表し、X2はNを表し、X3はCを表す;または
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す;または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
(X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表すのが好ましい);
R1はH、−L−#1または−L−BINDER、−MODまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’(例えば、−(CH2)0〜3Z’)または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH3)0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2はH、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
R4はHを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は−L−#1または−L−BINDER、−MODまたは場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH((CH2CH2O)1〜20H)基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はH、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルである);
R5はH、−MOD、NH2、NO2、ハロゲン(特に、F、Cl、Br)、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R6およびR7は互いに独立に、Hまたはハロゲン(特に、F、Cl、Br)を表し、
R8は(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキルを表し;
置換基R1およびR3の1つは−L−#1または−L−BINDERを表す、あるいはいずれも−L−#1も−L−BINDERも表さず、
Lはリンカーを表し、#1は結合剤またはその誘導体との結合を表し、BINDERは結合剤を表し、
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表し;
−MODは−CH2−Sx−(CH2)0〜4−CHY5−COOHを表し、xは0または1であり、Y5はHまたはNHY6を表し、Y6はHまたは−COCH3を表す)
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩がさらに好ましい。
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド;
(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−メチルブタンアミド(1:1);
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1S)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アセトアミド;
(15S,19R)−15−アミノ−19−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−18−グリコロイル−20,20−ジメチル−14−オキソ−4,7,10−トリオキサ−13,18−ジアザヘンイコサン−1−酸;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチン;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−アラニル−N5−カルバモイル−L−オルニチン;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−4−アミノ−L−フェニルアラニン;
N−{(1R)−1−[1−(3−アミノベンジル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−N−(3−アミノプロピル)−2−ヒドロキシアセトアミド(1:1);
(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタン酸;
N−[(3S)−3−アミノ−4−ヒドラジノ−4−オキソブチル]−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(1:1);
N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−N−[(3S)−3,4−ジアミノブチル]−2−ヒドロキシアセトアミド(1:1);
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニン;
(2S)−2−アミノ−N−(2−アミノエチル)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタンアミド(2:1);
(1−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}ヒドラジノ)酢酸;
N−[3−アミノ−2−(スルファニルメチル)プロピル]−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩(1:1);
4−アミノ−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}ベンズアミド(2:1);
N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(1:1);
L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(1:1);
L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(1:1);
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1S)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド;
S−(1−{2−[(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)アミノ]エチル}−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−L−システイン;
S−[1−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]−L−システイン;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−アラニル−N−[4−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
S−(1−{2−[(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)アミノ]エチル}−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−L−システイン;
S−[1−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]−L−システイン;N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−アラニル−N−[4−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
S−(1−{2−[(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)アミノ]エチル}−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−L−システイン;
N−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル−N6−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−リジン;
S−[1−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]−L−システイン;
S−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−L−システイン;
S−{1−[6−(2−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}ヒドラジノ)−6−オキソヘキシル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}−L−システイン;
N−[19−(3(R/S)−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−R/S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}ホモシステイン;
S−{(3R/S)−1−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}−L−システイン;
N−[19−(3(R/S)−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−R/S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}ホモシステイン;
S−[(3R/S)−1−(2−{[6−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)ヘキサノイル]アミノ}エチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]−L−システイン;
S−{1−[2−({[(1R,3S)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)シクロペンチル]カルボニル}アミノ)エチル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}−L−システイン;
S−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−L−システイン;
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−D−アラニル)−L−リジン;
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)−N2−{N−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}−L−リジン;
N−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−L−グルタミン;
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)−L−リジン;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アセトアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−メトキシアセトアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,4−ジフルオロベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−4−メチルベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−エトキシアセトアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−4−フルオロベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アセトアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−エトキシアセトアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−エトキシアセトアミド;
(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタン酸;
(2S)−2−アミノ−N−(2−アミノエチル)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタンアミド;
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸;
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−2−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニン;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−セリン;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−アラニン;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}グリシン;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−4−メチルベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−4−(メチルスルファニル)ベンズアミド;
(2S)−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−(メチルスルファニル)アセトアミド;
(2S)−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシプロパンアミド;
4−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−4−オキソ酪酸メチル;
4−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−4−オキソブタン酸;
(2R)−22−[(3R/S)−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル]−2−[({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)メチル−4,20−ジオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−3,19−ジアザドコサン−1−酸;
4−アミノ−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}ベンズアミド;
N−アセチル−S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−L−システイン;
N−アセチル−S−[2−([3−(L−アラニルアミノ)プロピル]{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)−2−オキソエチル]−L−システイン;
(2S)−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
3−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)プロパン酸;
S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}ホモシステイン;
4−アミノ−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}ベンズアミド;
4−[(2−{[(2R)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−2−カルボキシエチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸;
4−[(2−{[(2R)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−2−カルボキシエチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−2−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸。
文献は、有機分子を例えば、抗体などの結合剤と共有結合的にカップリングする(結合する)ための種々の選択肢を開示している(例えば、K.LangおよびJ.W.Chin.Chem.Rev.2014、114、4764〜4806、M.RashidianらBioconjugate Chem.2013、24、1277〜1294参照)。遊離チオールとして既に存在するもしくはジスルフィド架橋の還元によって生成される抗体のシステイン残基の1個もしくは複数の硫黄原子を介した、および/または抗体のリジン基の1個もしくは複数のNH基を介したKSP阻害剤と抗体の結合が本発明により好ましい。しかしながら、チロシン残基を介して、グルタミン残基を介して、非天然アミノ酸の残基を介して、遊離カルボキシル基を介してまたは抗体の糖残基を介して、KSP阻害剤を抗体に結合することも可能である。カップリングのために、リンカーが使用される。リンカーを、インビボで切断され得るリンカーの群と、インビボで安定なリンカーの群に分類することができる(L.DucryおよびB.Stump、Bioconjugate Chem.21、5〜13(2010)参照)。インビボで切断され得るリンカーは、インビボで切断され得る基を有し、今度は、これをインビボで化学的に切断可能な基とインビボで酵素的に切断可能な基に区別することができる。「インビボで化学的に切断可能」および「インビボで酵素的に切断可能」は、リンカーまたは基が循環中で安定であり、標的細胞でまたは標的細胞内でのみその中の化学的または酵素的に異なる環境(低いpH;上昇したグルタチオン濃度;カテプシンもしくはプラスミンなどのリソソーム酵素、または例えば、β−グルクロニダーゼなどのグリコシダーゼの存在)によって切断され、よって低分子量KSP阻害剤またはその誘導体を放出することを意味する。インビボで化学的に切断され得る基は特に、ジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールおよびアミナールであり;インビボで酵素的に切断され得る基は特に、2〜8オリゴペプチド基、特にジペプチド基またはグリコシドである。ペプチド切断部位は、Bioconjugate Chem.2002、13、855〜869およびBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8(1998)3341〜3346およびBioconjugate Chem.1998、9、618〜626にも開示されている。これには、例えば、バリン−アラニン、バリン−リジン、バリン−シトルリン、アラニン−リジンおよびフェニルアラニン−リジン(場合により追加のアミド基を含む)が含まれる。
(i)−(CO)m−SG1−L1−L2−
(ii)−(CO)m−L1−SG−L1−L2−
(iii)−(CO)m−L1−L2−
(iv)−(CO)m−L1−SG−L2
(mは0または1であり;SGは(化学的または酵素的)インビボ切断可能基(特に、ジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールおよびアミナール;またはカテプシンもしくはプラスミンによって切断され得る2〜8オリゴペプチド基)であり、SG1はオリゴペプチド基または好ましくはジペプチド基であり、L1は互いに独立に、インビボ安定有機基を表し、L2は結合剤とのカップリング基または単結合を表す)。ここで、カップリングは好ましくは結合剤のシステイン残基またはリジン残基とである。あるいは、カップリングは、結合剤のチロシン残基、グルタミン残基または非天然アミノ酸とであり得る。非天然アミノ酸は、例えば、アルデヒドもしくはケト基(例えば、ホルミルグリシンなど)またはアジドもしくはアルキン基を含み得る(Lan & Chin、Cellular Incorporation of Unnatural Amino Acids and Bioorthogonal Labeling of Proteins、Chem.Rev.2014、114、4764〜4806参照)。
のシステインまたはリジン誘導体をもたらす。
(a)−NH−(CH2)0〜4−(CHCH3)0〜4−CHY5−CO−Y7(切断後に対応する構造−NH−(CH2)0〜4−(CHCH3)0〜4−CHY5−COOHまたは−NH−(CH2)0〜4−(CHCH3)0〜4−CHY5−CO−NH−(CH2)0〜4−CHNH2−COOHが得られるようにY5はHまたはNHY6を表し、Y6はHまたは−COCH3を表し、Y7は単結合または−NH−(CH2)0〜4−CHNH2−CO−を表す)。
#2は基L1との結合点を示し、
R22はCOOH、COOR、COR、CONHR、CONR2(RはそれぞれC1〜3−アルキルを表す)、CONH2、好ましくはCOOHを表す)
である。
#2は活性化合物との結合点を示し、
xは1または2を表し、
R22はCOOH、COOR、COR、CONHR(RはそれぞれC1〜3−アルキルを表す)、CONH2、好ましくはCOOHを表す)
である。x=1およびR22がCOOHを表す場合が好ましい。
(R10はH、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−、−CONH−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2はアリーレン基および/または直鎖および/または分岐および/または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、−C(NH)NRy−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、その各々がNHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す)、−CO−、−CRx=N−O−(RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す)ならびに/あるいはN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
によって表される。
である。
§−(CO)m−L1−L2−§§
(mは0または1であり;
§は活性化合物分子との結合を表し、
§§は結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
L1およびL2は上に示される意味を有する)
に相当する。
(R11はHまたはNH2を表し;
Bは−[(CH2)x−(X4)y]w−(CH2)z−を表し、
w=0〜20;
x=0〜5;
x=0〜5;
y=0または1;
z=0〜5;および
X4は−O−、−CONH−、−NHCO−または
を有する。
#4は結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
R11はHまたはNH2を表し;
Bは−[(CH2)x−(X4)y]w−(CH2)z−を表し、
w=0〜20;
x=0〜5;
y=0または1;
z=1〜5;および
X4は−O−、−CONH−、−NHCO−または
を有する。
式(I)または(II)(式中、リンカーはR1の水素原子の置換によってまたはR4の切断可能リンカーSG1と組み合わせてカップリングしている、すなわち、R1は−L−#1を表す、またはR4は−SG1−L−#1を表し、#1は結合剤との結合を表す)の複合体で上記リンカーが特に好ましい。
#2は基L1との結合点を示し、
R22はCOOH、COOR、COR、CONHR(RはそれぞれC1〜3−アルキルを表す)、CONH2、好ましくはCOOHを表す)。
§§は結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
mは0、1、2または3であり;
nは0、1または2であり;
pは0〜20であり;
L3は
oは0または1であり;
G3はアリーレン基および/または直鎖および/または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、−SO−またはSO2からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員(好ましくは5〜10員)芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
を有する。
mは1であり;
pは0であり;
nは0であり;
L3は
oは0または1であり;
G3は−(CH2CH2O)s(CH2)t(CONH)u(CH2CH2O)v(CH2)w−(s、t、vおよびwはそれぞれ互いに独立に、0〜20であり、uは0または1である)を表す。
**特に好ましくは、これらの行に示されるリンカーL1が以下から選択されるリンカーL2に結合している:
***:この構造L2が存在する場合、同時に以下の式の構造L2が存在してもよい。
−§−(SG)x−L4−CO−§§
(§は活性化合物分子との結合を表し、
§§は結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
xは0または1を表し、
SGは切断可能基、好ましくは2〜8オリゴペプチド、特に好ましくはジペプチドを表し、
L4は単結合または基−(CO)y−G4−(yは0または1を表し、
G4はアリーレン基および/または直鎖および/または分岐および/または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
を表す)。
以下の群が特に好ましい:
・−Val−Ala−CONH−(これにより、アラニンのC末端アミドでのアミド結合の切断)
・−NH−Val−Lys−CONH−(リジンのC末端アミドでのアミド結合の切断)
・−NH−Val−Cit−CONH−(シトルリンのC末端アミドでのアミド結合の切断)
・−NH−Phe−Lys−CONH(リジンのC末端アミドでのアミド結合の切断)
・−NH−Ala−Lys−CONH−(リジンのC末端アミドでのアミド結合の切断)
・−NH−Ala−Cit−CONH−(シトルリンのC末端アミドでのアミド結合の切断)
SG1またはSGは好ましくは
である。
本発明による複合体は、最初に低分子量KSP阻害剤にリンカーを提供することによって調製する。次いで、こうして得られた中間体を結合剤(好ましくは抗体)と反応させる。
Kは場合によりC1〜C6−アルコキシまたは−OHによって置換されている直鎖または分岐C1〜C6アルキルを表し、
X1、X2、X3、SG1、L1、L2、L3およびL4は上記と同じ意味を有する)。
広義には、「結合剤」という用語は、結合剤/活性化合物複合体によって扱われる一定の標的細胞集団に存在する標的分子に結合する分子を意味すると理解される。結合剤という用語は、広義の意味で理解されるべきであり、例えば、レクチン、一定の糖鎖に結合することができるタンパク質、およびリン脂質結合タンパク質も含む。このような結合剤には、例えば、高分子量タンパク質(結合タンパク質)、ポリペプチドまたはペプチド(結合ペプチド)、非ペプチド性(例えば、アプタマー(米国特許第5270163号明細書)Keefe AD.ら、Nat.Rev.Drug Discov.2010;9:537〜550による総説)またはビタミン)および他の全ての細胞結合分子または物質が含まれる。結合タンパク質は、例えば、抗体および抗体フラグメントまたは抗体模倣物(例えば、アフィボディ(affibody)、アドネクチン(adnectin)、アンチカリン(anticalin)、DARPin、アビマー(avimer)、ナノボディ(nanobody)など)である(Gebauer M.ら、Curr.Opinion in Chem. Biol.2009;13:245〜255;Nuttall S.D.ら、Curr.Opinion in Pharmacology 2008;8:608〜617による総説)。結合ペプチドは、例えば、リガンド/受容体対のリガンド、例えば、リガンド/受容体対VEGF/KDRのVEGF、例えば、リガンド/受容体対トランスフェリン/トランスフェリン受容体のトランスフェリン、またはサイトカイン/サイトカイン受容体、例えば、リガンド/受容体対TNFα/TNFα受容体のTNFαである。
結合剤、例えば、抗体またはその抗原結合フラグメントが向けられている標的分子は、好ましくはがん標的分子である。「がん標的分子」という用語は、同じ組織型の非がん細胞よりも1種または複数のがん細胞種上に豊富に存在する標的分子を記載するものである。好ましくは、がん標的分子は、同じ組織型の非がん細胞と比べて1種または複数のがん細胞種上に選択的に存在し、選択的とは同じ組織型の非がん細胞と比べてがん細胞上に少なくとも2倍の富化を記載する(「選択的がん標的分子」)。がん標的分子の使用によって、本発明による複合体を用いたがん細胞の選択的療法が可能になる。
(1)EGF受容体(NCBI参照配列NP_005219.2)、配列番号213(1210個アミノ酸):
>gi|29725609|ref|NP_005219.2|EGFR受容体前駆体[ヒト(Homo sapiens)]
MRPSGTAGAALLALLAALCPASRALEEKKVCQGTSNKLTQLGTFEDHFLSLQRMFNNCEVVLGNLEITYVQRNYDLSFLKTIQEVAGYVLIALNTVERIPLENLQIIRGNMYYENSYALAVLSNYDANKTGLKELPMRNLQEILHGAVRFSNNPALCNVESIQWRDIVSSDFLSNMSMDFQNHLGSCQKCDPSCPNGSCWGAGEENCQKLTKIICAQQCSGRCRGKSPSDCCHNQCAAGCTGPRESDCLVCRKFRDEATCKDTCPPLMLYNPTTYQMDVNPEGKYSFGATCVKKCPRNYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRKCKKCEGPCRKVCNGIGIGEFKDSLSINATNIKHFKNCTSISGDLHILPVAFRGDSFTHTPPLDPQELDILKTVKEITGFLLIQAWPENRTDLHAFENLEIIRGRTKQHGQFSLAVVSLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIISNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLLEGEPREFVENSECIQCHPECLPQAMNITCTGRGPDNCIQCAHYIDGPHCVKTCPAGVMGENNTLVWKYADAGHVCHLCHPNCTYGCTGPGLEGCPTNGPKIPSIATGMVGALLLLLVVALGIGLFMRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLITQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNSTVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQNPVYHNQPLNPAPSRDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFFPKEAKPNGIFKGSTAENAEYLRVAPQSSEFIGA
細胞外ドメインを下線でマークしている。
>sp|Q13421−3|MSLN_HUMANメソテリンのアイソフォーム2 OS=ヒト(Homo sapiens)GN=MSLN
MALPTARPLLGSCGTPALGSLLFLLFSLGWVQPSRTLAGETGQEAAPLDGVLANPPNISS
LSPRQLLGFPCAEVSGLSTERVRELAVALAQKNVKLSTEQLRCLAHRLSEPPEDLDALPL
DLLLFLNPDAFSGPQACTRFFSRITKANVDLLPRGAPERQRLLPAALACWGVRGSLLSEA
DVRALGGLACDLPGRFVAESAEVLLPRLVSCPGPLDQDQQEAARAALQGGGPPYGPPSTW
SVSTMDALRGLLPVLGQPIIRSIPQGIVAAWRQRSSRDPSWRQPERTILRPRFRREVEKT
ACPSGKKAREIDESLIFYKKWELEACVDAALLATQMDRVNAIPFTYEQLDVLKHKLDELY
PQGYPESVIQHLGYLFLKMSPEDIRKWNVTSLETLKALLEVNKGHEMSPQVATLIDRFVK
GRGQLDKDTLDTLTAFYPGYLCSLSPEELSSVPPSSIWAVRPQDLDTCDPRQLDVLYPKA
RLAFQNMNGSEYFVKIQSFLGGAPTEDLKALSQQNVSMDLATFMKLRTDAVLPLTVAEVQ
KLLGPHVEGLKAEERHRPVRDWILRQRQDDLDTLGLGLQGGIPNGYLVLDLSMQEALSGT
PCLLGPGPVLTVLALLLASTLA
メソテリンはアミノ酸296〜598によってコードされている。アミノ酸37〜286は巨核球増強因子をコードしている。メソテリンは、GPIアンカーを介して細胞膜に固定されており、細胞外に局在している。
>sp|Q16790|CAH9_HUMAN炭酸脱水酵素9 OS=ヒト(Homo sapiens) GN=CA9 PE=1 SV=2
MAPLCPSPWLPLLIPAPAPGLTVQLLLSLLLLVPVHPQRLPRMQEDSPLGGGSSGEDDPL
GEEDLPSEEDSPREEDPPGEEDLPGEEDLPGEEDLPEVKPKSEEEGSLKLEDLPTVEAPG
DPQEPQNNAHRDKEGDDQSHWRYGGDPPWPRVSPACAGRFQSPVDIRPQLAAFCPALRPL
ELLGFQLPPLPELRLRNNGHSVQLTLPPGLEMALGPGREYRALQLHLHWGAAGRPGSEHT
VEGHRFPAEIHVVHLSTAFARVDEALGRPGGLAVLAAFLEEGPEENSAYEQLLSRLEEIA
EEGSETQVPGLDISALLPSDFSRYFQYEGSLTTPPCAQGVIWTVFNQTVMLSAKQLHTLS
DTLWGPGDSRLQLNFRATQPLNGRVIEASFPAGVDSSPRAAEPVQLNSCLAAGDILALVF
GLLFAVTSVAFLVQMRRQHRRGTKGGVSYRPAEVAETGA
細胞外ドメインを下線でマークしている。
>gi|93004088|ref|NP_055215.2|ly6/PLAURドメイン含有タンパク質3−前駆体[ヒト(Homo sapiens)]
MDPARKAGAQAMIWTAGWLLLLLLRGGAQALECYSCVQKADDGCSPNKMKTVKCAPGVDVCTEAVGAVETIHGQFSLAVRGCGSGLPGKNDRGLDLHGLLAFIQLQQCAQDRCNAKLNLTSRALDPAGNESAYPPNGVECYSCVGLSREACQGTSPPVVSCYNASDHVYKGCFDGNVTLTAANVTVSLPVRGCVQDEFCTRDGVTGPGFTLSGSCCQGSRCNSDLRNKTYFSPRIPPLVRLPPPEPTTVASTTSVTTSTSAPVRPTSTTKPMPAPTSQTPRQGVEHEASRDEEPRLTGGAAGHQDRSNSGQYPAKGGPQQPHNKGCVAPTAGLAALLLAVAAGVLL
成熟細胞外ドメインを下線でマークしている。
>gi|68342030|ref|NP_001794.2|CAMPATH−1抗原前駆体[ヒト(Homo sapiens)]
MKRFLFLLLTISLLVMVQIQTGLSGQNDTSQTSSPSASSNISGGIFLFFVANAIIHLFCFS
>gi|54792096|ref|NP_004439.2|受容体チロシンプロテインキナーゼerbB−2アイソフォームa[ヒト(Homo sapiens)]
MELAALCRWGLLLALLPPGAASTQVCTGTDMKLRLPASPETHLDMLRHLYQGCQVVQGNLELTYLPTNASLSFLQDIQEVQGYVLIAHNQVRQVPLQRLRIVRGTQLFEDNYALAVLDNGDPLNNTTPVTGASPGGLRELQLRSLTEILKGGVLIQRNPQLCYQDTILWKDIFHKNNQLALTLIDTNRSRACHPCSPMCKGSRCWGESSEDCQSLTRTVCAGGCARCKGPLPTDCCHEQCAAGCTGPKHSDCLACLHFNHSGICELHCPALVTYNTDTFESMPNPEGRYTFGASCVTACPYNYLSTDVGSCTLVCPLHNQEVTAEDGTQRCEKCSKPCARVCYGLGMEHLREVRAVTSANIQEFAGCKKIFGSLAFLPESFDGDPASNTAPLQPEQLQVFETLEEITGYLYISAWPDSLPDLSVFQNLQVIRGRILHNGAYSLTLQGLGISWLGLRSLRELGSGLALIHHNTHLCFVHTVPWDQLFRNPHQALLHTANRPEDECVGEGLACHQLCARGHCWGPGPTQCVNCSQFLRGQECVEECRVLQGLPREYVNARHCLPCHPECQPQNGSVTCFGPEADQCVACAHYKDPPFCVARCPSGVKPDLSYMPIWKFPDEEGACQPCPINCTHSCVDLDDKGCPAEQRASPLTSIISAVVGILLVVVLGVVFGILIKRRQQKIRKYTMRRLLQETELVEPLTPSGAMPNQAQMRILKETELRKVKVLGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCMQIAKGMSYLEDVRLVHRDLAARNVLVKSPNHVKITDFGLARLLDIDETEYHADGGKVPIKWMALESILRRRFTHQSDVWSYGVTVWELMTFGAKPYDGIPAREIPDLLEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDSECRPRFRELVSEFSRMARDPQRFVVIQNEDLGPASPLDSTFYRSLLEDDDMGDLVDAEEYLVPQQGFFCPDPAPGAGGMVHHRHRSSSTRSGGGDLTLGLEPSEEEAPRSPLAPSEGAGSDVFDGDLGMGAAKGLQSLPTHDPSPLQRYSEDPTVPLPSETDGYVAPLTCSPQPEYVNQPDVRPQPPSPREGPLPAARPAGATLERPKTLSPGKNGVVKDVFAFGGAVENPEYLTPQGGAAPQPHPPPAFSPAFDNLYYWDQDPPERGAPPSTFKGTPTAENPEYLGLDVPV
>gi|23110987|ref|NP_068769.2|Bリンパ球抗原CD20[ヒト(Homo sapiens)]
MTTPRNSVNGTFPAEPMKGPIAMQSGPKPLFRRMSSLVGPTQSFFMRESKTLGAVQIMNGLFHIALGGLLMIPAGIYAPICVTVWYPLWGGIMYIISGSLLAATEKNSRKCLVKGKMIMNSLSLFAAISGMILSIMDILNIKISHFLKMESLNFIRAHTPYINIYNCEPANPSEKNSPSTQYCYSIQSLFLGILSVMLIFAFFQELVIAGIVENEWKRTCSRPKSNIVLLSAEEKKEQTIEIKEEVVGLTETSSQPKNEEDIEIIPIQEEEEEETETNFPEPPQDQESSPIENDSSP
>gi|68348711|ref|NP_001234.2|腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー8アイソフォーム1前駆体[ヒト(Homo sapiens)]
MRVLLAALGLLFLGALRAFPQDRPFEDTCHGNPSHYYDKAVRRCCYRCPMGLFPTQQCPQRPTDCRKQCEPDYYLDEADRCTACVTCSRDDLVEKTPCAWNSSRVCECRPGMFCSTSAVNSCARCFFHSVCPAGMIVKFPGTAQKNTVCEPASPGVSPACASPENCKEPSSGTIPQAKPTPVSPATSSASTMPVRGGTRLAQEAASKLTRAPDSPSSVGRPSSDPGLSPTQPCPEGSGDCRKQCEPDYYLDEAGRCTACVSCSRDDLVEKTPCAWNSSRTCECRPGMICATSATNSRARCVPYPICAAETVTKPQDMAEKDTTFEAPPLGTQPDCNPTPENGEAPASTSPTQSLLVDSQASKTLPIPTSAPVALSSTGKPVLDAGPVLFWVILVLVVVVGSSAFLLCHRRACRKRIRQKLHLCYPVQTSQPKLELVDSRPRRSSTQLRSGASVTEPVAEERGLMSQPLMETCHSVGAAYLESLPLQDASPAGGPSSPRDLPEPRVSTEHTNNKIEKIYIMKADTVIVGTVKAELPEGRGLAGPAEPELEEELEADHTPHYPEQETEPPLGSCSDVMLSVEEEGKEDPLPTAASGK
>gi|157168355|ref|NP_001762.2|B細胞受容体CD22アイソフォーム1前駆体[ヒト(Homo sapiens)]
MHLLGPWLLLLVLEYLAFSDSSKWVFEHPETLYAWEGACVWIPCTYRALDGDLESFILFHNPEYNKNTSKFDGTRLYESTKDGKVPSEQKRVQFLGDKNKNCTLSIHPVHLNDSGQLGLRMESKTEKWMERIHLNVSERPFPPHIQLPPEIQESQEVTLTCLLNFSCYGYPIQLQWLLEGVPMRQAAVTSTSLTIKSVFTRSELKFSPQWSHHGKIVTCQLQDADGKFLSNDTVQLNVKHTPKLEIKVTPSDAIVREGDSVTMTCEVSSSNPEYTTVSWLKDGTSLKKQNTFTLNLREVTKDQSGKYCCQVSNDVGPGRSEEVFLQVQYAPEPSTVQILHSPAVEGSQVEFLCMSLANPLPTNYTWYHNGKEMQGRTEEKVHIPKILPWHAGTYSCVAENILGTGQRGPGAELDVQYPPKKVTTVIQNPMPIREGDTVTLSCNYNSSNPSVTRYEWKPHGAWEEPSLGVLKIQNVGWDNTTIACAACNSWCSWASPVALNVQYAPRDVRVRKIKPLSEIHSGNSVSLQCDFSSSHPKEVQFFWEKNGRLLGKESQLNFDSISPEDAGSYSCWVNNSIGQTASKAWTLEVLYAPRRLRVSMSPGDQVMEGKSATLTCESDANPPVSHYTWFDWNNQSLPYHSQKLRLEPVKVQHSGAYWCQGTNSVGKGRSPLSTLTVYYSPETIGRRVAVGLGSCLAILILAICGLKLQRRWKRTQSQQGLQENSSGQSFFVRNKKVRRAPLSEGPHSLGCYNPMMEDGISYTTLRFPEMNIPRTGDAESSEMQRPPPDCDDTVTYSALHKRQVGDYENVIPDFPEDEGIHYSELIQFGVGERPQAQENVDYVILKH
>gi|130979981|ref|NP_001763.3|骨髄性細胞表面抗原CD33アイソフォーム1前駆体[ヒト(Homo sapiens)]
MPLLLLLPLLWAGALAMDPNFWLQVQESVTVQEGLCVLVPCTFFHPIPYYDKNSPVHGYWFREGAIISRDSPVATNKLDQEVQEETQGRFRLLGDPSRNNCSLSIVDARRRDNGSYFFRMERGSTKYSYKSPQLSVHVTDLTHRPKILIPGTLEPGHSKNLTCSVSWACEQGTPPIFSWLSAAPTSLGPRTTHSSVLIITPRPQDHGTNLTCQVKFAGAGVTTERTIQLNVTYVPQNPTTGIFPGDGSGKQETRAGVVHGAIGGAGVTALLALCLCLIFFIVKTHRRKAARTAVGRNDTHPTTGSASPKHQKKSKLHGPTETSSCSGAAPTVEMDEELHYASLNFHGMNPSKDTSTEYSEVRTQ
>gi|52694752|ref|NP_001005340.1|膜貫通糖タンパク質NMBアイソフォームa前駆体[ヒト(Homo sapiens)]
MECLYYFLGFLLLAARLPLDAAKRFHDVLGNERPSAYMREHNQLNGWSSDENDWNEKLYPVWKRGDMRWKNSWKGGRVQAVLTSDSPALVGSNITFAVNLIFPRCQKEDANGNIVYEKNCRNEAGLSADPYVYNWTAWSEDSDGENGTGQSHHNVFPDGKPFPHHPGWRRWNFIYVFHTLGQYFQKLGRCSVRVSVNTANVTLGPQLMEVTVYRRHGRAYVPIAQVKDVYVVTDQIPVFVTMFQKNDRNSSDETFLKDLPIMFDVLIHDPSHFLNYSTINYKWSFGDNTGLFVSTNHTVNHTYVLNGTFSLNLTVKAAAPGPCPPPPPPPRPSKPTPSLATTLKSYDSNTPGPAGDNPLELSRIPDENCQINRYGHFQATITIVEGILEVNIIQMTDVLMPVPWPESSLIDFVVTCQGSIPTEVCTIISDPTCEITQNTVCSPVDVDEMCLLTVRRTFNGSGTYCVNLTLGDDTSLALTSTLISVPDRDPASPLRMANSALISVGCLAIFVTVISLLVYKKHKEYNPIENSPGNVVRSKGLSVFLNRAKAVFFPGNQEKDPLLKNQEFKGVS
>gi|94420689|ref|NP_000606.3|神経細胞接着分子1アイソフォーム1[ヒト(Homo sapiens)]
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QVNITCEVFAYPSATISWFRDGQLLPSSNYSNIKIYNTPSASYLEVTPDSENDFGNYNCTAVNRIGQESLEFILVQADTPSSPSIDQVEPYSSTAQVQFDEPEATGGVPILKYKAEWRAVGEEVWHSKWYDAKEASMEGIVTIVGLKPETTYAVRLAALNGKGLGEISAASEFKTQPVQGEPSAPKLEGQMGEDGNSIKVNLIKQDDGGSPIRHYLVRYRALSSEWKPEIRLPSGSDHVMLKSLDWNAEYEVYVVAENQQGKSKAAHFVFRTSAQPTAIPANGSPTSGLSTGAIVGILIVIFVLLLVVVDITCYFLNKCGLFMCIAVNLCGKAGPGAKGKDMEEGKAAFSKDESKEPIVEVRTEEERTPNHDGGKHTEPNETTPLTEPEKGPVEAKPECQETETKPAPAEVKTVPNDATQTKENESKA
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がん標的分子EGFRに結合する抗体の例としては、セツキシマブ(INN番号7906)、パニツムマブ(INN番号8499)およびニモツズマブ(INN番号8545)がある。セツキシマブ(Drug Bank寄託番号DB00002)は、SP2/0マウス骨髄腫細胞で産生され、ImClone Systems Inc/Merck KgaA/Bristol−Myers Squibb Coによって販売されているキメラ抗EGFR1抗体である。セツキシマブは、野生型K−Ras遺伝子による転移性の、EGFR発現している結腸直腸癌の治療に必要を示されている。セツキシマブは10−10Mの親和性を有する。
セツキシマブ軽鎖(κ)、配列番号235:
DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
セツキシマブ重鎖、配列番号236:
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
パニツムマブ(INN番号8499)(Drug Bank寄託番号DB01269)は、ヒトEGF受容体1に特異的に結合し、Abgenix/Amgenによって販売されている組換えモノクローナルヒトIgG2抗体である。パニツムマブは、トランスジェニックマウス(XenoMouse)の免疫化に由来するものである。これらのマウスは、ヒト免疫グロブリン(軽鎖および重鎖)を産生することができる。EGFRに対する抗体を産生する特異的B細胞クローンを選択し、このクローンをCHO細胞(チャイニーズハムスター卵巣細胞)で不死化した。これらの細胞をここで100%ヒト抗体の作製に使用する。パニツムマブは、フルオロピリミジン、オキサリプラチンおよびイリノテカンによる化学療法的治療に耐性のEGFRを発現している、転移性結腸直腸癌の治療に必要を示されている。パニツムマブは10−11Mの親和性を有する。
パニツムマブ軽鎖(κ)、配列番号237:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYFCQHFDHLPLAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
パニツムマブ重鎖、配列番号238:
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSVSSGDYYWTWIRQSPGKGLEWIGHIYYSGNTNYNPSLKSRLTISIDTSKTQFSLKLSSVTAADTAIYYCVRDRVTGAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
ニモツズマブ(INN番号8545)(欧州特許第00586002号明細書、欧州特許第00712863号明細書)は、ヒトEGF受容体1に特異的に結合し、YM BioScienecs Inc.(Mississauga Canada)によって販売されているヒト化モノクローナルIgG1抗体である。これは非分泌NSO細胞(哺乳動物細胞株)で産生される。ニモツズマブは、頭頚部腫瘍、高度悪性星状細胞腫および多形性膠芽腫(欧州および米国ではない)ならびに膵癌(Orphan drug、EMA)の治療用に承認されている。ニモツズマブは10−8Mの親和性を有する。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQNIVHSNGNTYLDWYQQTPGKAPKLLIYKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCFQYSHVPWTFGQGTKLQITRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
ニモツズマブ重鎖、配列番号240:
QVQLQQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYYIYWVRQAPGQGLEWIGGINPTSGGSNFNEKFKTRVTITADESSTTAYMELSSLRSEDTAFYFCTRQGLWFDSDGRGFDFWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
EGFR抗体のさらなる実施例は以下の通りである:
・ザルツムマブ/2F8/HuMax−EGFr、Genmab A/S製(国際公開第02/100348号パンフレット、国際公開第2004/056847号パンフレット、INN番号8605)
・ネシツムマブ(Necitumumab)/11F8、ImClone/IMC−11F8、ImClone Systems Inc.製[Eli Lilly & Co](国際公開第2005/090407号パンフレット(欧州特許第01735348号明細書、米国特許出願公開第2007/0264253号明細書、米国特許第7598350号明細書、国際公開第2005/090407号パンフレット)、INN番号9083)
・マツズマブ/抗EGFR MAb、Merck KGaA/抗EGFR MAb、Takeda/EMD 72000/EMD−6200/EMD−72000およびEMD−55900/MAb 425/モノクローナル抗体425、Merck KGaA/Takeda製(国際公開第92/15683号パンフレット、INN番号8103(マツズマブ))
・RG−7160/GA−201/GA201/R−7160/R7160/RG7160/RO−4858696/RO−5083945/RO4858696/RO5083945、Glycart Biotechnology AG(Roche Holding AG)製(国際公開第2010/112413号パンフレット、国際公開第2010/115554号パンフレット)
・GT−MAB 5.2−GEX/CetuGEX、Glycotope GmbH製(国際公開第2008/028686号パンフレット(欧州特許第01900750号明細書、欧州特許第01911766号明細書、欧州特許第02073842号明細書、米国特許出願公開第2010/0028947号明細書)
・ISU−101、Isu Abxis Inc(ISU Chemical Co Ltd)/Scancell製(国際公開第2008/004834号パンフレット)
・ABT−806/mAb−806/ch−806/抗EGFRモノクローナル抗体806、Ludwig Institute for Cancer Research/Abbott/Life Science Pharmaceuticals製(国際公開第02/092771号パンフレット、国際公開第2005/081854号パンフレットおよび国際公開第2009/023265号パンフレット)
・SYM−004(2つのキメラIgG1抗体(992および1024)からなる)、Symphogen A/S製(国際公開第2010/022736号パンフレット)
・MR1−1/MR1−1KDEL、IVAX Corp(Teva Pharmaceutical Industries Ltd)(Duke University)製、(特許:国際公開第2001/062931号パンフレット)
・欠失変異体に対する抗体、EGFRvIII、Amgen/Abgenix製(国際公開第2005/010151号パンフレット、米国特許第7628986号明細書)
・SC−100、Scancell Ltd製(国際公開第01/088138号パンフレット)
・MDX−447/EMD82633/BAB−447/H447/MAb、EGFR、Medarex/Merck KgaA、Bristol−Myers Squibb(米国)/Merck KGaA(ドイツ)/Takeda(日本)製、(国際公開第91/05871号パンフレット、国際公開第92/15683号パンフレット)
・抗EGFR−Mab、Xencor製(国際公開第2005/056606号パンフレット)
・DXL−1218/抗EGFRモノクローナル抗体(がん)、InNexus、InNexus Biotechnology Inc製、Pharmaprojects PH048638
好ましい実施形態では、抗EGFR抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ、RG−716、GT−MAB 5.2−GEX、ISU−101、ABT−806、SYM−004、MR1−1、SC−100、MDX−447およびDXL−1218からなる群から選択される。
がん標的分子カルボアンヒドラーゼIXに結合する抗体の例は、国際公開第2007/070538号パンフレット(例えば、請求項1〜16)に記載されている。
本発明によると、抗C4.4a抗体が使用され得る。
がん標的分子Her2に結合する抗体の例にトラスツズマブ(Genentech)がある。トラスツズマブは、特に乳がんの治療に使用されるヒト化抗体である。
がん標的分子CD20に結合する抗体の例にリツキシマブ(Genentech)がある。リツキシマブ(CAS番号:174722−31−7)は、非ホジキンリンパ腫の治療に使用されるキメラ抗体である。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん標的分子CD52に結合する抗体の例にアレムツズマブ(Genzyme)がある。アレムツズマブ(CAS番号:216503−57−0)は、慢性リンパ性白血病の治療に使用されるヒト化抗体である。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
抗メソテリン抗体の例は、例えば、国際公開第2009/068204号パンフレットに記載されている。参照により、国際公開第2009/068204号パンフレットに記載されている全ての抗体はこれにより、これらの抗体を本明細書に開示される本発明の文脈で使用することができるように本明細書に組み込まれる。
がん標的分子CD30に結合し、がん、例えば、ホジキンリンパ腫の治療に使用することができる抗体の例には、ブレンツキシマブ、イラツムマブおよび国際公開第2008/092117号パンフレット、国際公開第2008/036688号パンフレットまたは国際公開第2006/089232号パンフレットに開示されている抗体がある。抗CD30複合体の例にはブレンツキシマブベドチン(INN番号9144)がある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん標的分子CD22に結合し、がん、例えば、リンパ腫の治療に使用することができる抗体の例には、イノツズマブおよびエプラツズマブがある。抗CD22複合体の例には、イノツズマブオゾガマイシン(INN番号8574)または抗CD22−MMAEおよび抗CD22−MC−MMAE(CAS RN:それぞれ、139504−50−0および474645−27−7)がある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん標的分子CD33に結合し、がん、例えば、白血病の治療に使用することができる抗体の例には、ゲムツズマブおよびリンツズマブ(INN7580)がある。抗CD33複合体の例にはゲムツズマブオゾガマイシンがある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん標的分子NMBに結合し、がん、例えば、黒色腫または乳がんの治療に使用することができる抗体の例には、グレムバツムマブ(glembatumumab)(INN9199)がある。抗NMB複合体の例には、グレムバツムマブベドチン(CAS RN:474645−27−7)がある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん標的分子CD56に結合し、がん、例えば、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、MCCまたは卵巣癌の治療に使用することができる抗体の例には、ロルボツズマブ(lorvotuzumab)がある。抗CD56複合体の例には、ロルボツズマブメルタンシン(CAS RN:139504−50−0)がある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん標的分子CD70に結合し、がん、例えば、非ホジキンリンパ腫または腎細胞がんの治療に使用することができる抗体の例は、国際公開第2007/038637号パンフレットおよび国際公開第2008/070593号パンフレットに開示されている。抗CD70複合体の例には、SGN−75(CD70 MMAF)がある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん標的分子CD74に結合し、がん、例えば、多発性骨髄腫の治療に使用することができる抗体の例には、ミラツズマブがある。抗CD74複合体の例には、ミラツズマブ−ドキソルビシン(CAS RN:23214−92−8)がある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん標的分子CD19に結合し、がん、例えば、非ホジキンリンパ腫の治療に使用することができる抗体の例は、国際公開第2008/031056号パンフレットに開示されている。さらなる抗体および抗CD19複合体(SAR3419)の例は、国際公開第2008/047242号パンフレットに開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん標的分子ムチン−1に結合し、がん、例えば、非ホジキンリンパ腫の治療に使用することができる抗体の例には、クリバツズマブ(clivatuzumab)および国際公開第2003/106495号パンフレット、国際公開第2008/028686号パンフレットに開示されている抗体がある。抗ムチン複合体の例は、国際公開第2005/009369号パンフレットに開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん、例えば、多発せ骨髄腫の治療に使用することができる、がん標的分子CD138に結合する抗体およびその複合体の例は、国際公開第2009/080829号パンフレット、国際公開第2009/080830号パンフレットに開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん標的分子インテグリンαVに結合し、がん、例えば、黒色腫、肉腫または癌腫の治療に使用することができる抗体の例には、インテツムマブ(intetumumab)(CAS RN:725735−28−4)、アブシキシマブ(CAS RN:143653−53−6)、エタラシズマブ(CAS RN:892553−42−3)ならびに米国特許第7465449号明細書、欧州特許第719859号明細書、国際公開第2002/012501号パンフレットおよび国際公開第2006/062779号パンフレットに開示されている抗体がある。抗インテグリンαV複合体の例には、インテツムマブ−DM4および国際公開第2007/024536号パンフレットに開示されているADCがある。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん標的分子TDGF1に結合し、がんの治療に使用することができる抗体の例には、国際公開第02/077033号パンフレット、米国特許第7318924号明細書、国際公開第2003/083041号パンフレットおよび国際公開第2002/088170号パンフレットに開示されている抗体がある。抗TDGF1複合体の例は、国際公開第2002/088170号パンフレットに開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん標的分子PSMAに結合し、がん、例えば、前立腺癌の治療に使用することができる抗体の例には、国際公開第97/35616号パンフレット、国際公開第99/47554号パンフレット、国際公開第01/009192号パンフレットおよび国際公開第2003/034903号パンフレットに開示されている抗体がある。抗PSMA複合体の例は、国際公開第2009/026274号パンフレットおよび国際公開第2007/002222号パンフレットに開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん標的分子EPHA2に結合し、複合体の調製およびがんの治療に使用することができる抗体の例は、国際公開第2004/091375号パンフレットに開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん標的分子SLC44A4に結合し、複合体の調製およびがん、例えば、膵癌または前立腺癌の治療に使用することができる抗体の例は、国際公開第2009/033094号パンフレットおよび米国特許出願公開第2009/0175796号明細書に開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん標的分子HLA−DOBに結合する抗体の例には、がん、例えば、非ホジキンリンパ腫の治療に使用することができる抗体Lym−1(CAS RN:301344−99−0)がある。抗HLA−DOB複合体の例は、例えば、国際公開第2005/081711号パンフレットに開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
がん標的分子VTCN1に結合し、複合体の調製およびがん、例えば、卵巣癌、すい臓、肺または乳がんの治療に使用することができる抗体の例は、国際公開第2006/074418号パンフレットに開示されている。参照により、これらの抗体およびその抗原結合フラグメントが本明細書に組み込まれ、これらを本発明の文脈で使用することができる。
本発明によると、抗FGFR2抗体が使用され得る。
好ましい実施形態では、抗TWEAKR抗体またはその抗原結合フラグメントが本発明による方法に使用される場合、この抗体またはフラグメントが下記のものから選択される。さらに、TWEAKRに結合する抗体は、当業者に知られている(例えば、国際公開第2009/020933号パンフレットまたは国際公開第2009140177号パンフレット参照)。
完全ヒト抗体ファージライブラリー(Hoet RMら、Nat Biotechnol 2005;23(3):344〜8)を使用して、固定化標的としてヒトおよびマウスTWEAKRの二量体Fc融合細胞外ドメインを用いたタンパク質パニング(Hoogenboom H.R.、Nat Biotechnol 2005;23(3):1105〜16)によって本発明のTWEAKR特異的ヒトモノクローナル抗体を単離した。11個の異なるFabファージを同定し、対応する抗体を、可溶性FAbを欠くCH2−CH3ドメインを提供する哺乳動物EgG発現ベクターにクローニングした。好ましい抗体を同定した後、これらを完全長IgGとして発現させた。これらの構築物を、例えば、Tomら著、Micheal R.DysonおよびYves Durocherによって編集されたMethods Express:Expression Systemsの第12節、Scion Publishing Ltd、2007に記載されるように哺乳動物細胞で一過的に発現させた(AK実施例1参照)。抗体をプロテインAクロマトグラフィーによって精製し、AK実施例2に記載されるように、ELISAおよびBIAcore分析を用いて可溶性単量体TWEAKRに対する結合親和性によりさらに特徴付けた。抗TWEAKR抗体の細胞結合特性を決定するために、いくつかの細胞株(HT29、HS68、HS578)でフローサイトメトリーによって結合を試験した。NFκBレポーター遺伝子アッセイを行って同定した全11個の抗体(ヒトIgG1)のアゴニスト活性を調べた。インビトロ活性が最も高い抗体(TPP−883)をさらなる活性および親和性成熟のために選択した(詳細についてはAK実施例1参照)。アゴニスト活性が改善した単一置換変異体を検出した:CDR−H3のG102T。最後には、最良の単一置換変異体G102Tと比べて増加した親和性に基づいて、7種の変異体を選択した。その対応するDNAを哺乳動物IgG発現ベクターにクローニングし、上記NFκBレポーター遺伝子アッセイで機能的活性について調べた。最後に、得られた配列をヒト生殖系配列と比較し、親和性および有効性に対するいかなる有意な効果もない偏差を適合させた。抗体ライブラリースクリーニングならびに親和性および/または活性成熟によって、以下の抗体を得た。「TPP−2090」、「TPP−2149」、「TPP−2093」、「TPP−2148」、「TPP−2084」、「TPP−2077」、「TPP−1538」、「TPP−883」、「TPP−1854」、「TPP−1853」、「TPP−1857」および「TPP−1858」。
本発明の一実施形態は、1つまたは複数のTWEAKR発現細胞株でカスパーゼ3/7の強力な誘導を示す抗体もしくは抗原結合抗体フラグメントまたはこれらの変異体を提供することである。好ましい実施形態では、1つまたは複数のTWEAKR発現細胞株が、WiDr、A253、NCI−H322、HT29および786−Oからなる群に存在する。「カスパーゼ3/7の誘導」は、本明細書に記載されるものを含む当技術分野で既知の慣用的な方法によって測定することができる。一実施形態では、「カスパーゼ3/7の誘導」が、カスパーゼ3/7溶液(Promega、#G8093)を用いた活性測定およびVICTOR V(Perkin Elmer)での発光の読み取りを用いて本発明により測定される。インキュベーション時間の最後に、カスパーゼ3/7活性を測定し、カスパーゼ3/7の誘導係数を未処理細胞と比較して決定した。誘導係数が1.2より大きい、好ましくは1.5より大きい、さらにより好ましくは1.8より大きい、さらにより好ましくは2.1より大きい、さらにより好ましくは2.5より大きい場合に、抗体が「カスパーゼ3/7の強力な誘導」を示すと言われる。提供されるのは、既に記載されているアゴニスト抗体[例えば、PDL−192(TPP−1104)、P4A8(TPP−1324)、136.1(TPP−2194)]および300ng/mlの組換えヒトTWEAKとも比べて強いHT29細胞でカスパーゼ3/7の誘導をもたらす抗TWEAKR抗体である。がん細胞でカスパーゼ3/7を誘導するこの強力な活性がWiDr、A253、NIC−H322および786−O細胞でも観察され、ほとんどの実験で、調査した本発明の抗体が基準抗体[PDL−192(TPP−1104)、P4A8(TPP−1324)]および300ng/mlのTWEAKと比べて高い変化率を誘導した。本発明のいくつかの抗体は、内因性リガンドTWEAKの親和性よりも明らかに低く、他の既知のアゴニスト抗体と比べても低い中等度の親和性(>10nM)でしかTWEAKRに結合しない。この特性は、例えば、腫瘍への潜在的に深い侵入などのさらなる考えられる利点を提供する。
1.TWEAKR(配列番号169)の47位のD(D47)に特異的に結合する抗TWEAKR抗体またはその抗原結合フラグメント。
(a)式PYPMX(配列番号171)(XはIまたはMである)を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のCDR1;
(b)式YISPSGGXTHYADSVKG(配列番号172)(XはSまたはKである)を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のCDR2;および
(c)式GGDTYFDYFDY(配列番号173)を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のCDR3;
を含む可変重鎖
ならびに
(a)式RASQSISXYLN(配列番号174)(XはGまたはSである)を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のCDR1;
(b)式XASSLQS(配列番号175)(XはQ、AまたはNである)を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のCDR2;および
(c)式QQSYXXPXIT(配列番号176)(5位のXはTまたはSであり、6位のXはTまたはSであり、8位のXはGまたはFである)を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のCDR3
を含む可変軽鎖
を含む、実施形態1または2に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
a.配列番号6に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号7に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号8に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号3に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号4に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号5に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
b.配列番号16に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号17に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号18に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号13に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号14に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号15に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
c.配列番号26に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号27に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号28に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号23に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号24に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号25に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
d.配列番号36に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号37に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号38に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号33に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号34に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号35に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
e.配列番号46に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号47に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号48に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号43に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号44に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号45に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
f.配列番号56に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号57に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号58に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号53に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号54に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号55に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
g.配列番号66に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号67に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号68に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号63に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号64に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号65に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
h.配列番号76に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号77に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号78に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号73に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号74に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号75に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
i.配列番号86に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号87に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号88に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号83に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号84に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号85に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
j.配列番号96に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号97に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号98に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号93に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号94に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号95に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
k.配列番号106に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号107に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号108に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号103に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号104に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号105に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
l.配列番号116に示される重鎖の可変CDR1配列、配列番号117に示される重鎖の可変CDR2配列および配列番号118に示される重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、ならびに
配列番号113に示される軽鎖の可変CDR1配列、配列番号114に示される軽鎖の可変CDR2配列および配列番号115に示される軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖
を含む、実施形態1から3のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
a.配列番号10に示される重鎖の可変配列および配列番号9に示される軽鎖の可変配列、または
b.配列番号20に示される重鎖の可変配列および配列番号19に示される軽鎖の可変配列、または
c.配列番号30に示される重鎖の可変配列および配列番号29に示される軽鎖の可変配列、または
d.配列番号40に示される重鎖の可変配列および配列番号39に示される軽鎖の可変配列、または
e.配列番号50に示される重鎖の可変配列および配列番号49に示される軽鎖の可変配列、または
f.配列番号60に示される重鎖の可変配列および配列番号59に示される軽鎖の可変配列、または
g.配列番号70に示される重鎖の可変配列および配列番号69に示される軽鎖の可変配列、または
h.配列番号80に示される重鎖の可変配列および配列番号79に示される軽鎖の可変配列、または
i.配列番号90に示される重鎖の可変配列および配列番号89に示される軽鎖の可変配列、または
j.配列番号100に示される重鎖の可変配列および配列番号99に示される軽鎖の可変配列、または
k.配列番号110に示される重鎖の可変配列および配列番号109に示される軽鎖の可変配列、または
l.配列番号120に示される重鎖の可変配列および配列番号119に示される軽鎖の可変配列
を含む、実施形態1から4のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
a.配列番号2に示される重鎖の配列および配列番号1に示される軽鎖の配列、または
b.配列番号12に示される重鎖の配列および配列番号11に示される軽鎖の配列、または
c.配列番号22に示される重鎖の配列および配列番号21に示される軽鎖の配列、または
d.配列番号32に示される重鎖の配列および配列番号31に示される軽鎖の配列、または
e.配列番号42に示される重鎖の配列および配列番号41に示される軽鎖の配列、または
f.配列番号52に示される重鎖の配列および配列番号51に示される軽鎖の配列、または
g.配列番号62に示される重鎖の配列および配列番号61に示される軽鎖の配列、または
h.配列番号72に示される重鎖の配列および配列番号71に示される軽鎖の配列、または
i.配列番号82に示される重鎖の配列および配列番号81に示される軽鎖の配列、または
j.配列番号92に示される重鎖の配列および配列番号91に示される軽鎖の配列、または
k.配列番号102に示される重鎖の配列および配列番号101に示される軽鎖の配列、または
l.配列番号112に示される重鎖の配列および配列番号111に示される軽鎖の配列
を含む、実施形態1から6のいずれかに記載の抗体。
本発明はまた、本発明による化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明による化合物の同位体変種は、ここでは、本発明による化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H(重水素)、3H(トリチウム)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または活性化合物分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性(preparability)および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明による化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明による化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、以下に記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および/または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
以下の実施形態が特に好ましい:
実施形態A:
式
式(IIf):
X1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す;または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
AはCO(カルボニル)を表し;
R1は−L−#1、H、−COOH、−CONHNH2、−(CH2)1〜3NH2、−CONZ’’(CH2)1〜3NH2および−CONZ’’CH2COOHを表し、Z’’はHまたはNH2を表し;
R2およびR4はHまたは−L−#1を表す、あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はHまたは−L−#1を表し;
R3は−L−#1あるいは場合により−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S(O)n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N(アルキル)2またはNH2(アルキルは好ましくはC1〜3−アルキルである)によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル−を表し;
R5は−L−#1、HまたはFを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、(場合によりフッ素化された)C1〜3−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜4−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜4−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し;
R8は−L−#1によって置換されていてもよい分岐C1〜5−アルキル基を表し;
R9はHまたはFを表し、
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10の1つは−L−#1を表し、
−L−はリンカーを表し、#1は抗体との結合を表す)
のADC、ならびにADCの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
§−(CO)m−L1−L2−§§
(mは0または1であり、
§はKSPとの結合を表し、
§§は抗体との結合を表し、
L2は
#2は基L1との結合点を示す)
を表し、
L1は式#1−(NR10)n−(G1)o−G2−#2
(R10はH、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2はアリーレン基および/または直鎖および/または分岐および/または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、または−SO−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
によって表される)
である。
式
式(IIg):
X1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す;または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
AはCO(カルボニル)を表し;
R1は−L−#1、H、−COOH、−CONHNH2、−(CH2)1〜3NH2、−CONZ’’(CH2)1〜3NH2および−CONZ’’CH2COOHを表し、Z’’はHまたはNH2を表し;
R2およびR4はHまたは−L−#1を表す、あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はHまたは−L−#1を表し;
R3は−L−#1あるいは場合により−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S(O)n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N(アルキル)2またはNH2(アルキルは好ましくはC1〜3−アルキルである)によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル−を表し;
R5は−L−#1、HまたはFを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、(場合によりフッ素化された)C1〜3−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜4−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜4−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し;
R8は分岐C1〜5−アルキル基を表し;
R9はHまたはFを表し、
置換基R1、R2、R3、R4、R5およびR10の1つは−L−#1を表し、
−L−はリンカーを表し、#1は抗体との結合を表し、
−L−は
§−(CO)m−L1−L2−§§
(mは0または1であり、
§はKSPとの結合を表し、
§§は抗体との結合を表し、
L2は
#2は基L1との結合点を示す)
を表し、
L1は式#1−(NR10)n−(G1)o−G2−#2
(R10はH、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2はアリーレン基および/または直鎖および/または分岐および/または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、または−SO−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
#1はKSP阻害剤との結合であり、#2は抗体(例えばL2)とのカップリング基との結合である)
によって表される)
によって表される)
のADC、ならびにADCの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
式
R1aは−L−#1、Hまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2aおよびR4aは互いに独立に、H、−L−#1、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2aおよびR4aは一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10は−L−#1、H、NH2、COOH、SO3H、SHまたはOHを表し、Zは−H、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表し;
置換基R1a、R2a、R4aまたはR10の1つは−L−#1を表し、
−L−はリンカーを表し、#1は抗体との結合を表し、
−L−は
§−(CO)m−L1−L2−§§
(mは0または1であり、
§はKSPとの結合を表し、
§§は抗体との結合を表し、
L2は
#2は基L1との結合点を示す)
を表し、
L1は式#1−(NR10)n−(G1)o−G2−#2
(R10はH、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2はアリーレン基および/または直鎖および/または分岐および/または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、または−SO−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
#1はKSP阻害剤との結合であり、#2は抗体(例えばL2)とのカップリング基との結合である)
によって表される)
によって表される)
のADC、ならびにADCの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
式
式(IIh):
X1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す;または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
AはCO(カルボニル)を表し;
R1は−L−#1を表し;
R2およびR4はHを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はHを表し;
R3は場合により−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S(O)n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N(アルキル)2もしくはNH2(アルキルは好ましくはC1〜3−アルキルである)によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル−、または−MODを表し;
−MODは−(NR10)n−(G1)o−G2−H
(R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−、−CONH−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す)、−CO−、−CRx=N−O−(RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す)の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および/または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する)
を表し;
R5はHまたはFを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、(場合によりフッ素化された)C1〜3−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜4−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜4−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し;
R8は分岐C1〜5−アルキル基を表し;
R9はHまたはFを表し、
−L−はリンカーを表し、#1は抗体との結合を表し、
−L−は
§−(CO)m−L1−L2−§§
(mは0または1であり、
§はKSPとの結合を表し、
§§は抗体との結合を表し、
L2は
#2は基L1との結合点を示す)
を表し、
L1は式#1−(NR10)n−(G1)o−G2−#2
(R10はH、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2はアリーレン基および/または直鎖および/または分岐および/または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−、−CRx=N−O−(RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す)ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
#1はKSP阻害剤との結合であり、#2は抗体(例えばL2)とのカップリング基との結合である)
によって表される)
によって表される)
のADC、ならびにADCの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
式
R1aは−L−#1、Hまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2aおよびR4aは互いに独立に、H、−L−#1、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2aおよびR4aは一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10は−L−#1、H、NH2、COOH、SO3H、SHまたはOHを表し、Zは−H、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表し;
置換基R1a、R2a、R4aまたはR10の1つは−L−#1を表し、
−L−はリンカーを表し、#1は抗体との結合を表し、
−L−は
§−(CO)m−L1−L2−§§
(mは0または1であり、
§はKSPとの結合を表し、
§§は抗体との結合を表し、
L2は
#2は基L1との結合点を示す)
を表し、
L1は式#1−(NR10)n−(G1)o−G2−#2
(R10はH、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2はアリーレン基および/または直鎖および/または分岐および/または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、または−SO−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
#1はKSP阻害剤との結合であり、#2は抗体(例えばL2)とのカップリング基との結合である)
によって表される)
によって表される)
のADC、ならびにADCの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
式(IIi):
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す;または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
(X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表すのが好ましい);
R1はH、−MODまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’(例えば、−(CH2)0〜3Z’)または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2はH、−MOD、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
R4はH、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Z、好ましくはHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表す;
あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は−L−#1を表し、
R5はH、NH2、NO2、ハロゲン(特に、F、Cl、Br)、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン(特に、F、Cl、Br)を表し、
R8は(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、(場合によりフッ素化された)C4〜10−シクロアルキルまたは−(CH2)0〜2−(HZ2)を表し、HZ2はN、OおよびSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を表し、これらの基の各々は−OH、CO2HまたはNH2によって置換されていてもよく;
Lはリンカーを表し、#1は結合剤またはその誘導体との結合を表し、
−MODは−(NR10)n−(G1)o−G2−Hを表し、
R10はHまたはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−、−CONH−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2は1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す)、−CO−、−CRx=N−O−(RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す)の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および/または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する)
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
一般式:
R1はHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し;WはHまたはOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2およびR4は互いに独立に、H、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は場合により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はH、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す);
R5はH、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R8は(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C4〜10−シクロアルキルまたは場合により置換されたオキセタンを表し;
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す)
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
本発明はまた、以下の一般式の結合剤/活性化合物も提供する:
#3−(NR10)n−(G1)o−G2−#2
(#3は窒素原子との結合点を示し、
R10はH、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−、−CONH−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2はアリーレン基および/または直鎖および/または分岐および/または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、−C(NH)NRy−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、その各々がNHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す)、−CO−、−CRx=N−O−(RxはH、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す)ならびに/あるいはN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する3〜10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
によって表される。
である。
スキーム31:
本発明はまた、以下の一般式の結合剤/活性化合物も提供する:
の化合物から調製することができる。
式
R3は−CH2OHを表し;
R1は−L1−L2−BINDERを表し、
L1は
L2は以下の式A5およびA6の構造の一方または両方を表す:
#2は基L1との結合点を示し、
R22はCOOH、COOR、COR、CONHR(RはそれぞれC1〜3−アルキルを表す)、CONH2、好ましくはCOOHを表す))
の抗体複合体。
その治療に本発明による化合物を使用することができる過剰増殖疾患には、特にがんおよび腫瘍疾患の群が含まれる。本発明の文脈において、これらは、これに限定されないが、特に以下の疾患を意味すると理解される:乳癌および乳腫瘍(乳管および小葉型、インサイツも含む乳癌)、呼吸器の腫瘍(小細胞および非小細胞癌、気管支癌)、脳腫瘍(例えば、脳幹および視床下部の、星状細胞腫、上衣腫、膠芽腫、神経膠腫、髄芽腫、髄膜腫ならびに神経外胚葉性および松果体部腫瘍)、消化器官の腫瘍(食堂、胃、胆のう、小腸、大腸、直腸および肛門癌)、肝臓腫瘍(特に、肝細胞癌、胆管細胞癌および肝細胞癌・胆管細胞混合癌)、頭頚部領域の腫瘍(喉頭、下咽頭、上咽頭、中咽頭、口唇および口腔癌、口腔黒色腫)、皮膚腫瘍(基底細胞癌、棘細胞腫、扁平細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚がん、メルケル細胞がん、肥満細胞腫瘍)、軟部組織の腫瘍(特に、軟部肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、線維肉腫、血管肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫)、眼の腫瘍(特に、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫)、内分泌および外分泌腺の腫瘍(例えば、甲状腺および副甲状腺の、膵臓および唾液腺癌、腺癌)、尿路の腫瘍(膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍)ならびに生殖器の腫瘍(女性の子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌ならびに男性の前立腺および精巣の癌)。
これらにはまた、固形型のよび循環細胞としての、血液、リンパ系および脊髄の過剰増殖血液疾患、例えば、白血病、リンパ腫および骨髄増殖性疾患、例えば、急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ性、慢性骨髄性およびヘアリーセル白血病、ならびにAIDS関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系のリンパ腫も含まれる。
ビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、INCB24360、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ラムブロリズマブ(lambrolizumab)、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、MLN−8054、Mps1阻害剤(国際公開第2013/087579号パンフレット、特に実施例01.01、国際公開第2014/131739号パンフレット、特に実施例2に開示されている)、ネダプラチン、ネララビン、ネモルビシン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、NMS−P715、NMS−P937、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム103種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ(メトキシPEG−エポエチンβ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、R763、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ラファメチニブ、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、
ロミプロスチム、ロニンシクリブ(roninciclib)、ルクソリチニブ、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、SNS−314、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、TKM−PLK1、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トザセルチブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボラセルチブ、ボリノスタット、ボロゾール、XL228、イットリウム90ガラスミクロビーズ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが挙げられる。
・個々の活性化合物による治療と比べて、腫瘍の成長の緩徐化、そのサイズの減少またはその完全な排除における改善した有効性;
・単独療法の場合によりも低い投与量で使用される化学療法薬の使用の可能性;
・個々の投与と比べて少ない副作用でのより許容できる治療の可能性;
・より広い範囲の腫瘍疾患の治療の可能性;
・治療に対する高い奏効率の達成;
・現代の標準的治療と比べて長い患者の生存期間。
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。
実施例に例示的に、以下のスキームは実施例をもたらす例示的合成経路を示す。
このプロセスを特に、ADC(L1=CH2)を開鎖結合形態に変換するためにこれらのADCに使用した。
方法1(LC−MS):
機器:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;移動相A:水1l+99%濃度ギ酸0.25ml;移動相B:アセトニトリル1l+99%濃度ギ酸0.25ml;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.40ml/分;UV検出:208〜400nm。
MS機器型:Waters Synapt G2S;UPLC機器型:Waters Acquity I−CLASS;カラム:Waters、BEH300、2.1×150mm、C18 1.7μm;移動相A:水1l+0.01%ギ酸;移動相B:アセトニトリル1l+0.01%ギ酸;勾配:0.0分2%B→1.5分2%B→8.5分95%B→10.0分95%B;オーブン:50℃;流量:0.50ml/分;UV検出:220nm
MS機器:Waters(Micromass)QM;HPLC機器:Agilent 1100シリーズ;カラム:Agilent ZORBAX Extend−C18 3.0×50mm 3.5ミクロン;移動相A:水1l+0.01molの炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル1l;勾配:0.0分98%A→0.2分98%A→3.0分5%A→4.5分5%A;オーブン:40℃;流量:1.75ml/分;UV検出:210nm
MS機器型:Waters Synapt G2S;UPLC機器型:Waters Acquity I−CLASS;カラム:Waters、HSST3、2.1×50mm、C18 1.8μm;移動相A:水1l+0.01%ギ酸;移動相B:アセトニトリル1l+0.01%ギ酸;勾配:0.0分10%B→0.3分10%B→1.7分95%B→2.5分95%B;オーブン:50℃;流量:1.20ml/分;UV検出:210nm
機器:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;移動相A:水1l+99%濃度ギ酸0.25ml;移動相B:アセトニトリル1l+99%濃度ギ酸0.25ml;勾配:0.0分95%A→6.0分5%A→7.5分5%A;オーブン:50℃;流量:0.35ml/分;UV検出:210〜400nm。
機器:Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50×1mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml;移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;勾配:0.0分97%A→0.5分97%A→3.2分5%A→4.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.3ml/分;UV検出:210nm。
機器:Agilent MS Quad 6150;HPLC:Agilent 1290;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×2.1mm;移動相A:水1l+99%濃度ギ酸0.25ml;移動相B:アセトニトリル1l+99%濃度ギ酸0.25ml;勾配:0.0分90%A→0.3分90%A→1.7分5%A→3.0分5%A;オーブン:50℃;流量:1.20ml/分;UV検出:205〜305nm。
MS機器型:Waters Synapt G2S;UPLC機器型:Waters Acquity I−CLASS;カラム:Waters、HSST3、2.1×50mm、C18 1.8μm;移動相A:水1l+0.01%ギ酸;移動相B:アセトニトリル1l+0.01%ギ酸;勾配:0.0分2%B→2.0分2%B→13.0分90%B→15.0分90%B;オーブン:50℃;流量:1.20ml/分;UV検出:210nm
MS機器:Waters;HPLC機器:Waters(カラムWaters X−Bridge C18、19mm×50mm、5μm、移動相A:水+0.05%アンモニア、移動相B:勾配を有するアセトニトリル(ULC);流量:40ml/分;UV検出:DAD;210〜400nm)
または
MS機器:Waters;HPLC機器:Waters(カラムPhenomenex Luna 5μ C18(2)100A、AXIA Tech.50×21.2mm、移動相A:水+0.05%ギ酸、移動相B:勾配を有するアセトニトリル(ULC);流量:40ml/分;UV検出:DAD;210〜400nm)。
MS機器:Waters SQD;HPLC機器:Waters UPLC;カラム:Zorbax SB−Aq(Agilent)、50mm×2.1mm、1.8μm;移動相A:水+0.025%ギ酸、移動相B:アセトニトリル(ULC)+0.025%ギ酸;勾配:0.0分98%A−0.9分25%A−1.0分5%A−1.4分5%A−1.41分98%A−1.5分98%A;オーブン:40℃;流量:0.600ml/分;UV検出:DAD;210nm。
機器:HP1100シリーズ
カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP−18e、50〜4.6mm、カタログ番号1.51450.0001、プレカラムChromolith Guard Cartridge Kit、RP−18e、5〜4.6mm、カタログ番号1.51470.0001
勾配:流量5ml/分
注入体積5μl
溶媒A:水中HClO4(70%濃度)(4ml/l)
溶媒B:アセトニトリル
開始20%B
0.50分20%B
3.00分90%B
3.50分90%B
3.51分20%B
4.00分20%B
カラム温度:40℃
波長:210nm
その調製が以下で明示的に記載されていない全ての反応物質または試薬は、一般的に利用可能な供給源から商業的に購入した。同様にその調製が以下で記載されておらず、商業的に得ることができなかったまたは一般的に利用可能でない供給源から得た他の全ての反応物質または試薬については、その調製が記載されている公開文献が参照される。
出発材料および中間体:
トリフルオロ酢酸−(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロパン−1−アミン(1:1)
(2S)−4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]酪酸−tert−ブチル
中間体C1 3.5g(9.85mmol)をDCM160mlに溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド3.13g(14.77mmol)および酢酸0.7mlを添加した。室温で5分攪拌した後、(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソ酪酸−tert−ブチル3.23g(11.85mmol)を添加し、反応物を室温でさらに30分間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をアセトニトリル/水に溶解した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させると、標記化合物5.46g(84%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=2.5分;
LC−MS(方法1):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=613(M+H)+.
(2S)−4−[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸
LC−MS(方法1):Rt=1.49分;MS(ESIpos):m/z=713(M+H)+.
この中間体1g(1.36mmol)をDCM20mlに溶解し、TFA20mlを添加した。室温で5時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣をn−ペンタンを用いて2回研和した。各場合で、n−ペンタンをデカントし、残った固体を高真空下で乾燥させた。これにより、(2S)−4−[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−アミノブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)1.1gが得られた。LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=557(M+H)+.
この中間体0.91g(1.57mmol)をDCM70mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート3.43g(15.7mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン4.1mlを添加した。室温で30分間攪拌した後、反応物をDCMで希釈し、5%濃度クエン酸で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をn−ペンタンを用いて2回研和し、各場合で、n−ペンタンをデカントした。残った固体をアセトニトリル/水1:1から凍結乾燥すると、標記化合物1.11gが得られた。
HPLC(方法11):Rt=2.55分;
LC−MS(方法1):Rt=1.3分;MS(ESIpos):m/z=657(M+H)+.
(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.49分;MS(ESIpos):m/z=713(M+H)+.
この中間体1.5g(2.035mmol)をエタノール50mlに溶解し、メタンアミンの水中40%濃度溶液5.8mlを添加した。反応物を50℃で4時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水で2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濃縮した。
残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、この中間体1.235mgが得られ、これをさらに精製することなくさらに反応させた。
この中間体1.235mg(1.5mmol)をDCM15mlに溶解し、TFA15mlを添加した。室温で4時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を濃縮し、残渣をアセトニトリルから凍結乾燥した。これにより、標記化合物1.04g(定量的)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=515(M+H)+.
(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸
HPLC(方法11):Rt=2.5分;
LC−MS(方法1):Rt=1.27分;MS(ESIpos):m/z=615(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/tert−ブチル{(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−1−ヒドラジノ−1−オキソブタン−2−イル}カルバメート(1:1)
HPLC(方法11):Rt=2.9分;
LC−MS(方法1):Rt=1.47分;MS(ESIpos):m/z=893(M+H)+.
この中間体60mg(0.067mmol)をエタノール19mlに溶解し、ピペリジン681μlおよびメタンアミンの水中40%濃度溶液386μlを添加した。反応物を50℃で18時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をアセトニトリル/水2:1に溶解し、TFAを用いてpH2に調整した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を濃縮し、残渣をアセトニトリル/水から凍結乾燥した。これにより、標記化合物25mg(理論値の51%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=2.2分;
LC−MS(方法1):Rt=1.27分;MS(ESIpos):m/z=629(M+H)+.
1−{(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}ヒドラジノ)酢酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
HPLC(方法11):Rt=2.4分;
LC−MS(方法1):Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=687(M+H)+.
位置異性体の構造割り当てを、NMR分光法による保護された中間体の段階での位置異性体の分離後に別の実験で行った。標記化合物の保護された中間体エチル(1−{(2S)−4−[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}ヒドラジノ)アセテートは以下の1H NMRスペクトルを有していた:
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ=7.8(m,2H),7.4−7.2(m,6H),7.08(m,1H),6.73(d,1H),5.6(s,1H),5.25 and 4,89(2d,2H),4.89 and 4.77(2d,2H),4.62(t,1H),4.32 and 3.78(2d,2H),4.1(t,2H),3.62−3.47(m),2.13(s,3H),1.41 and 0.72(2m,2H),1.3(s,9H),1.18(t,3H),0.92(s,9H).
N−{(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニン
HPLC(方法11):Rt=2.6分;
LC−MS(方法1):Rt=1.33分;MS(ESIpos):m/z=742(M+H)+.
この中間体177mg(0.22mmol)をメタノール20mlに溶解し、2N水酸化リチウム溶液2.8mlを添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、5%濃度クエン酸を用いて溶液をpH5に調整した。次いで、混合物をDCMで2回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。最後に、残渣をアセトニトリル/水から凍結乾燥すると標記化合物133mg(理論値の81%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=2.3分;
LC−MS(方法3):Rt=7.4分;MS(ESIpos):m/z=686(M+H)+.
(6S)−6−{2−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]エチル}−2,2−ジメチル−4,7−ジオキソ−3,11,14,17−テトラオキサ−5,8−ジアザイコサン−20−酸
反応物を室温で一晩攪拌し、生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、保護された中間体33mg(理論値の33%)が得られた。これをジクロロメタン11ml中トリフルオロ酢酸1.1mlと1時間攪拌すると、後処理後に、完全に脱保護された化合物26mg(98%)が得られた。
最後に、中間体をDCM2mlに溶解し、室温で3日間攪拌しながら、それぞれジ−tert−ブチルジカーボネート10mgおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン79μlを2回添加することによって、tert−ブトキシカルボニル保護基を導入した。分取HPLCによる生成物の精製により、標記化合物16.4mg(理論値の66%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=2.3分;
LC−MS(方法1):Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=818(M+H)+.
tert−ブチル{3−[{(1R)−1−[1−(3−アミノベンジル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}カルバメート
LC−MS(方法1):Rt=1.0分;MS(ESIpos):m/z=513(M+H)+.
この中間体1.255g(2.2mmol)をDCM50mlに溶解し、次いで、トリエチルアミン1.2mlおよびアセトキシアセチルクロリド0.52ml(4.85mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した。
これにより、アシル化中間体593mg(理論値の41%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.4分;MS(ESIpos):m/z=613(M+H)+.
この中間体993mg(0.91mmol)をエタノール100mlに溶解し、10%パラジウム活性炭60mgを添加した後、標準水素圧力下室温で3分間水素化した。次いで、触媒を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。これにより、脱ベンジル化イミダゾール誘導体494mg(理論値の91%)が実質的に無色の油として得られた。LC−MS(方法1):Rt=1.17分;MS(ESIpos):m/z=523(M+H)+.
この中間体150mg(0.25mmol)を最初にDMF15mlに装入し、炭酸カリウム69.2mg(0.5mmol)を添加した。室温で15分間攪拌した後、p−ニトロベンジルブロミド60mg(0.28mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、分取HPLCによって精製した。適当な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を1,4−ジオキサンから凍結乾燥した。これにより、中間体169mg(定量的)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.39分;MS(ESIpos):m/z=658(M+H)+.
この中間体165mg(0.251mmol)をエタノール30mlに溶解し、メタンアミンの40%濃度水溶液0.35mlを添加した。反応物を50℃で5時間攪拌し、次いで、同量のメチルアミン溶液を再度添加した。10時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。留出物をジエチルエーテルで2回再蒸留し、次いで、残渣をアセトニトリル/水から凍結乾燥した。これにより、この中間体148mg(理論値の89%)が得られた。
LC−MS(方法6):Rt=2.97分;MS(ESIpos):m/z=616(M+H)+.
前駆体98mg(0.15mmol)をTHF15mlに溶解し、次いで、亜ジチオン酸二ナトリウム569mg(3.27mmol)の水6ml中溶液を室温で添加した。50℃で8時間攪拌した後、同量の亜ジチオン酸塩−H2O1mlに溶解した−を再度添加した。50℃でさらに16時間攪拌した後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。残渣を1,4−ジオキサンから凍結乾燥すると、標記化合物44.5mg(理論値の47%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.24分;MS(ESIpos):m/z=586(M+H)+.
R/S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−ホモシステイン/トリフルオロアセテート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=556(M+H)+.
トリエチルアミン151.4mg(1.5mmol)およびクロロアセチルクロリド161.6mg(1.43mmol)を2−(トリメチルシリル)エチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)プロピル]カルバメート400.0mg(0.65mmol)に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機相を水で3回および飽和NaCl溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルを用いて精製した(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物2−(トリメチルシリル)エチル{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(クロロアセチル)アミノ]プロピル}カルバメート254.4mg(理論値の57%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.49分;MS(ESIneg):m/z=676(M+HCOO−)−.
2−(トリメチルシリル)エチル{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(クロロアセチル)アミノ]プロピル}カルバメート117.4mg(0.19mmol)をイソプロパノール10.0mlに溶解し、1M NaOH928.4μlおよびDL−ホモシステイン50.2mg(0.37mmol)を添加した。反応混合物を50℃で4.5時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×40;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物75.3mg(理論値の48%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.24分;MS(ESIpos):m/z=731(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.03(s,9H),0.40(m,1H),0.75−0.91(m,11H),1.30(m,1H),1.99−2.23(m,2H),2.63−2.88(m,4H),3.18−3.61(m,5H),3.79−4.10(m,3H),4.89(d,1H),4.89(d,1H),5.16(d,1H),5.56(s,1H),6.82(m,1H),6.91(s,1H),6.97(m,1H),7.13−7.38(m,6H),7.49(s,1H),7.63(m,1H),8.26(s,3H).
R/S−[(8S)−11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−8−カルボキシ−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル]ホモシステイン
LC−MS(方法1):Rt=1.18分;MS(ESIpos):m/z=775(M+H)+.
9−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−4,10−ジオキソ−3−オキサ−12−チア−5,9−ジアザオクタデカン−18−酸
LC−MS(方法1):Rt=1.44分;MS(ESIpos):m/z=701(M+H)+.
R/S−[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}アミノ)−2−オキソエチル]ホモシステイン
これにより、標記化合物92.6mg(理論値の66%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=688(M+H)+.
tert−ブチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)プロピル]カルバメート
LC−MS(方法1):Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=513[M+H]+.
tert−ブチル{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(クロロアセチル)アミノ]プロピル}カルバメート
LC−MS(方法1):Rt=1.48分;MS(ESIpos):m/z=589[M+H]+.
9−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−4,10−ジオキソ−3,15,18,21,24−ペンタオキサ−12−チア−5,9−ジアザヘプタコサン−27−酸
LC−MS(方法1):Rt=1.42分;MS(ESIpos):m/z=835[M+H]+.
tert−ブチル[22−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−4,21−ジオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−19−チア−3,22−ジアザペンタコサン−25−イル]カルバメート
LC−MS(方法1):Rt=1.42分;MS(ESIpos):m/z=835[M+H]+.
tert−ブチル(13−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−10−チア−7,13−ジアザ−2−シラヘキサデカン−16−イル)カルバメート
混合物を50℃で4時間攪拌した。中間体C16 46.6mg(0.079mmol)を用いて反応を繰り返した。2つの反応混合物を合わせ、分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物98.0mg(理論値の71%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.62分;MS(ESIpos):m/z=774[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/tert−ブチル[3−({[(2−アミノエチル)スルファニル]アセチル}{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)プロピル]カルバメート
LC−MS(方法1):Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=630[M+H]+.
tert−ブチル[38−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3,31,37−トリオキソ−7,10,13,16,19,22,25,28−オクタオキサ−35−チア−4,32,38−トリアザヘンテトラコンタン−41−イル]カルバメート
LC−MS(方法1):Rt=1.34分;MS(ESIpos):m/z=1204[M+H]+.
tert−ブチル[38−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−35−オキシド−3,31,37−トリオキソ−7,10,13,16,19,22,25,28−オクタオキサ−35λ4−チア−4,32,38−トリアザヘンテトラコンタン−41−イル]カルバメート
LC−MS(方法1):Rt=1.25分;MS(ESIpos):m/z=1220[M+H]+.
tert−ブチル3−アミノ−4−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシレート
立体異性体の混合物。
LC−MS(方法1):Rt=1.24および1.29分;MS(ESIpos):m/z=698[M+H]+.
tert−ブチル3−[({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)メチル]−4−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート541.5mg(0.78mmol)をジクロロメタン13.0mlに溶解し、トリエチルアミン180.6mg(1.78mmol)を添加した。反応溶液を0℃に冷却し、アセトキシアセチルクロリド233.1mg(1.71mmol)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。さらにトリエチルアミン180.6mg(1.78mmol)およびアセトキシアセチルクロリド233.1mg(1.71mmol)を添加し、混合物を室温でさらに80時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をBiotage Isolera(シリカゲル、カラム50g SNAP、流量40ml/分、石油エーテル/酢酸エチル)を用いて精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物tert−ブチル3−{[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]メチル}−4−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート529.2mg(理論値の86%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.53および1.56分;MS(ESIpos):m/z=798[M+H]+.
tert−ブチル3−{[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]メチル}−4−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート529.2mg(0.66mmol)を最初にDMF/tert−ブタノール(9:1)10.0mlに装入し、CsF503.7mg(3.32mmol)を添加した。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をBiotage Isolera(シリカゲル、カラム50g SNAP、流量25ml/分、ジクロロメタン/メタノール)を用いて精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物tert−ブチル3−{[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]メチル}−4−アミノピロリジン−1−カルボキシレート172.4mg(理論値の40%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.05および1.35分;MS(ESIpos):m/z=654[M+H]+.
tert−ブチル3−{[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]メチル}−4−アミノピロリジン−1−カルボキシレート172.4mg(0.26mmol)を最初にメタノール/水(2:1)4.5mlに装入し、炭酸カリウム80.2mg(0.58mmol)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物116.0mg(理論値の72%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.01分および1.03分;MS(ESIpos):m/z=612[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/tert−ブチル3−(アミノメチル)−4−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシレート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.25および1.27分;MS(ESIpos):m/z=712[M+H]+.
tert−ブチル3−[({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)メチル]−4−[({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート77.0mg(0.11mmol)を最初にジクロロメタン1.5mlに装入し、トリエチルアミン21.9mg(0.22mmol)を添加した。次いで、0℃で、アセトキシアセチルクロリド29.5mg(0.22mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶液でそれぞれ1回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。tert−ブチル3−[({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)メチル]−4−[({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート77.0mg(0.11mmol)を用いて反応を繰り返した。合わせた残渣をシリカゲルで精製した(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル=2:1)。これにより、化合物tert−ブチル3−{[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]メチル}−4−[({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート171.1mg(理論値の85%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.56および1.57分;MS(ESIpos):m/z=812[M+H]+.
tert−ブチル3−{[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]メチル}−4−[({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート30.0mg(0.04mmol)を最初にTBAF溶液(THF中1M)0.5mlに装入した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物25.0mg(理論値の92%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=626[M+H]+.
4−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸
LC−MS(方法1):Rt=1.49分;MS(ESIpos):m/z=683[M+H]+.
tert−ブチル3−[({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)メチル]−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート267.0mg(0.39mmol)をジクロロメタン5.0mlに溶解し、トリエチルアミン91.0mg(0.90mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。アセトキシアセチルクロリド117.4mg(0.86mmol)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。さらにトリエチルアミン593.4mg(5.87mmol)およびアセトキシアセチルクロリド427.0mg(3.13mmol)を添加し、混合物を室温でさらに10時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって精製した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物tert−ブチル3−{[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]メチル}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート216.3mg(理論値の71%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.70および1.72分;MS(ESIpos):m/z=783[M+H]+.
tert−ブチル3−{[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]メチル}−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート216.3mg(0.28mmol)を最初にTHF4.0mlに装入し、HOAc16.6mg(0.28mmol)およびTBAF溶液(THF中1M)361.1mg(1.38mmol)を添加した。反応溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって精製した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物tert−ブチル3−{[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]メチル}−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート94.0mg(理論値の51%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.34分;MS(ESIpos):m/z=669[M+H]+.
tert−ブチル3−{[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]メチル}−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート52.0mg(0.08mmol)を最初にPBS緩衝液/アセトニトリル(9:1)4.0mlに装入し、TEMPO1.2mg(0.01mmol)を添加した。次いで、水1.0ml中亜塩素酸ナトリウム14.1mg(0.16mmol)および10%濃度自亜塩素酸ナトリウム溶液115.8μl(0.16mmol)を同時に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を10%濃度亜流酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をさらに精製することなく次の合成ステップに使用した。
LC−MS(方法1):Rt=1.34分;MS(ESIpos):m/z=683[M+H]+.
4−{[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]メチル}−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸103.0mg(0.15mmol)を最初にメタノール/水(2:1)4.5mlに装入し、炭酸カリウム45.9mg(0.33mmol)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物をさらに精製することなく次の合成ステップに使用した。
LC−MS(方法1):Rt=1.35分;MS(ESIpos):m/z=641[M+H]+.
tert−ブチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)プロピル]カルバメート
異性体1:
LC−MS(方法1):Rt=1.36分(51%);MS(EIpos):m/z=657[M+H]+.
異性体2:
LC−MS(方法1):Rt=1.41分(49%);MS(EIpos):m/z=657[M+H]+.
2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)プロピル}アミノ)−2−オキソエチルアセテート
異性体1:
LC−MS(方法1):Rt=1.70分;MS(EIpos):m/z=757[M+H]+.
異性体2:
LC−MS(方法1):Rt=1.72分;MS(EIpos):m/z=757[M+H]+.
2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(ヒドロキシメチル)プロピル}アミノ)−2−オキソエチルアセテート
異性体1:
LC−MS(方法1):Rt=1.37分;MS(EIpos):m/z=643[M+H]+.
異性体2:
LC−MS(方法1):Rt=1.40分;MS(EIpos):m/z=643[M+H]+.
2−([3−(アセチルスルファニル)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}プロピル]{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)−2−オキソエチルアセテート
異性体1:
LC−MS(方法1):Rt=1.50分;MS(EIpos):m/z=701[M+H]+.
異性体2:
LC−MS(方法1):Rt=1.51分;MS(EIpos):m/z=701[M+H]+.
ジ−tert−ブチル[ジスルファンジイルビス(2−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}プロパン−3,1−ジイル)]ビスカルバメート
異性体:
LC−MS(方法1):Rt=1.81分;MS(EIpos):m/z=1232[M+H]+.
tert−ブチル3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−(スルファニルメチル)プロピル}カルバメート
異性体1:
キラルHPLC(カラム、Daicel Chiralpak AZ−Hで充填した250×4.6mm、移動相:イソヘキサン.エタノール90:10):Rt=6.98分。
LC−MS(方法1):Rt=1.47分;MS(EIpos):m/z=617[M+H]+.
異性体2:
キラルHPLC(カラム、Daicel Chiralpak AZ−Hで充填した250×4.6mm、移動相:イソヘキサン.エタノール90:10):Rt=9.39分。
LC−MS(方法1):Rt=1.47分;MS(EIpos):m/z=617[M+H]+.
N−[3−アミノ−2−(スルファニルメチル)プロピル]−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩(1:1)(異性体1)
異性体1
LC−MS(方法1):Rt=0.95分;MS(EIpos):m/z=517[M+H]+.
N−[3−アミノ−2−(スルファニルメチル)プロピル]−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩(1:1)(異性体2)
異性体2
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=517[M+H]+.
tert−ブチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)プロピル]カルバメート
次いで、tert−ブチル(3−オキソプロピル)カルバメート4.687g(27.06mmol)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/酢酸エチル、勾配=4:1→1:1)によって精製した。これにより、標的化合物2.57g(理論値の48%、LC/MSによる純度=96%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.00分;MS(EIpos):m/z=513[M+H]+.
tert−ブチル{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(4−ニトロベンゾイル)アミノ]プロピル}カルバメート
LC−MS(方法1):Rt=1.47分;MS(EIpos):m/z=662[M+H]+.
tert−ブチル{3−[(4−アミノベンゾイル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]プロピル}カルバメート
LC−MS(方法5):Rt=4.73分;MS(EIpos):m/z=632[M+H]+.
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−[4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}カルバモイル)フェニル]−L−アラニンアミド
LC−MS(方法2):Rt=7.89分;MS(EIpos):m/z=1200.6[M+H]+.
2−[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
LC−MS(方法1):Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=543[M+H]+.
2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロピル]アミノ)−2−オキソエチルアセテート
LC−MS(方法1):Rt=1.42分;MS(ESIpos):m/z=643[M+H]+.
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=471[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.26分;MS(ESIpos):m/z=642[M+H]+.
tert−ブチル[(2S)−1−({3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート33.6mg(0.05mmol)を最初にジクロロメタン3.0mlに装入した。TFA119.4mg(1.05mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物トリフルオロ酢酸/N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド(1:1)32.8mg(96%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=542[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド(1:1)29.5mg(0.05mmol)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリネート14.1mg(0.05mmol)を最初にDMF1.0mlに装入し、4−メチルモルホリン18.2mg(0.18mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド23.1mg(69%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.30分;MS(ESIpos):m/z=741[M+H]+.
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド19.4mg(0.03mmol)をジクロロメタン1.5mlに溶解し、TFA59.7mg(0.52mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。TFA119.4mg(1.04mmol)を添加し、混合物をもう一度室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物19.2mg(97%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=641[M+H]+.
2,5−ジフルオロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート
LC−MS(方法6):Rt=0.24分;MS(ESIpos):m/z=141[M]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.11−8.17(m,1H),8.36−8.43(m,1H),8.69−8.73(m,1H).
メチルクロロ[2−(2,5−ジフルオロフェニル)ヒドラジニリデン]アセテート
LC−MS(方法1):Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=249[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=3.85(s,3H),6.88−6.94(m,1H),7.16−7.21(m,1H),7.31−7.37(m,1H),10.00(s,1H).
メチル4−ベンゾイル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
LC−MS(方法1):Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=343[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=3.86(s,3H),7.44−7.50(m,1H),7.55−7.72(m,4H),7.81−7.87(m,3H),8.80(d,1H).
[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノール
LC−MS(方法3):Rt=2.79分;MS(ESIpos):m/z=329[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=3.91(s,2H),4.45(d,2H),6.51(s,1H),7.18−7.23(m,2H),7.27−7.32(m,4H),7.46−7.53(m,1H),7.60−7.65(m,1H),7.95(d,1H).
4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
LC−MS(方法7):Rt=1.49分;MS(ESIpos):m/z=299[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=4.12(s,2H),7.17−7.21(m,1H),7.27−7.31(m,4H),7.37−7.42(m,1H),7.57−7.62(m,1H),7.75−7.78(m,1H),8.22(d,1H),10.06(s,1H).
(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロパン−1−アミン
アルゴン雰囲気下で、残渣を無水THF60mlに溶解し、−78℃に冷却し、tert−ブチルリチウムのペンタン中溶液(c=1.6mol/l)14.5ml(23.24mmol)を滴加した。反応物を−78℃で3時間攪拌し、次いで、メタノール5mlおよび飽和塩化アンモニウム溶液15mlでクエンチした。攪拌しながら、反応混合物を室温に加温させた(約30分)。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣をさらに精製することなくさらに使用した。
残渣をTHF30mlおよびメタノール6mlに溶解し、ジオキサン中4N塩化水素溶液6ml(24.00mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、飽和炭酸ナトリウム溶液15mlを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を分取HPLC(移動相:ACN/水、勾配)によって分離した。これにより、標的化合物の2つの分画が得られた。第1の分画は生成物1.31g(理論値の72%、LC/MS純度=97%)をもたらし、第2の分画は生成物0.37g(理論値の17%、LC/MS純度=83%)をもたらした。
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=356[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.91(s,9H),1.71(s,2H),3.59(s,1H),3.87(s,2H),7.17−7.32(m,6H),7.45−7.51(m,1H),7.61−7.65(m,1H),7.84(sbr,1H).
(2S)−4−({(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]酪酸−tert−ブチル
LC−MS(方法1):Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=613[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.01(s,9H),1.32(s,9H),1.35(s,9H),1.80−1.89(m,1H),2.01−2.11(m,1H),2.54−2.71(m,2H),3.75−3.81(m,1H),3.90(s,2H),4.18(d,1H),7.13(d,1H),7.20−7.24(m,1H),7.28−7.34(m,5H),7.52−7.58(m,1H),7.76−7.80(m,1H),8.10(sbr,1H),8.23(sbr,1H).
(2S)−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸
LC−MS(方法1):Rt=1.32分;MS(ESIpos):m/z=615[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.91(s,9H),1.32(s,9H),2.64−2.72(m,4H),3.50−3.58(m,1H),3.72(dd,2H),4.07−4.22(m,2H),4.47−4.54(m,1H),5.75(s,1H),6.84−6.89(m,1H),7.15−7.30(m,6H),7.47−7.53(m,1H),7.70−7.75(m,1H),8.09−8.13(m,1H),11.66(sbr,1H).
tert−ブチル[(2S)−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−1−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−1−オキソブタン−2−イル]カルバメート
LC−MS(方法1):Rt=1.34分;MS(ESIpos):m/z=737[M+H]+.
N−{(2S)−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニン
LC−MS(方法1):Rt=1.24分;MS(ESIpos):m/z=686(M+H)+.
(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロパン−1−アミン
2つの合わせた反応物を分取RP−HPLC(カラム:Daiso300×100;10μ、流量:250ml/分、MeCN/水)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物メチル1−ベンジル−4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボキシレート125.15g(理論値の87%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.18分;MS(ESIpos):m/z=295[M+H]+.
アルゴン下で、メチル1−ベンジル−4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボキシレート4.80g(16.32mmol)を最初にDMFに装入し、(2,5−ジフルオロフェニル)ボロン酸3.61g(22.85mmol)、飽和炭酸ナトリウム溶液19.20mlおよび[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II):ジクロロメタン1.33g(1.63mmol)を添加した。反応混合物を85℃で一晩撹拌した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。有機相を水で抽出し、次いで、飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル100:3)。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物メチル1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート3.60g(理論値の67%)が得られた。
LC−MS(方法7):Rt=1.59分;MS(ESIpos):m/z=328[M+H]+.
メチル1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート3.60g(11.00mmol)を最初にTHF90.0mlに装入し、水素化アルミニウムリチウム(THF中2.4M)1.04g(27.50mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。0℃で、飽和酒石酸カリウムナトリウムを添加し、酢酸エチルを反応混合物に添加した。有機相を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液で3回抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン30.0mlに溶解した。酸化マンガン(IV)3.38g(32.99mmol)を添加し、混合物を室温で48時間攪拌した。酸化マンガン(IV)さらに2.20g(21.47mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、(1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルバルデヒド)の残渣2.80gをさらに精製することなく合成の次のステップに使用した。
LC−MS(方法7):Rt=1.48分;MS(ESIpos):m/z=298[M+H]+.
1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルバルデヒド28.21g(94.88mmol)を(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド23.00g(189.77mmol)と一緒に最初に無水THF403.0mlに装入し、チタン(IV)イソプロポキシド7.42g(237.21mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和NaCl溶液500.0mlおよび酢酸エチル1000.0mlを添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を飽和NaCl溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をBiotage Isolera(シリカゲル、カラム1500+340g SNAP、流量200ml/分、酢酸エチル/シクロヘキサン1:10)を用いて精製した。
LC−MS(方法7):Rt=1.63分;MS(ESIpos):m/z=401[M+H]+.
(R)−N−{(E/Z)−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]メチレン}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド25.00g(62.42mmol)を最初にアルゴン下で無水THFに装入し、−78℃に冷却した。次いで、tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M溶液)12.00g(187.27mmol)を−78℃で添加し、混合物をこの温度で3時間攪拌した。次いで、−78℃で、メタノール71.4mlおよび飽和塩化アンモニウム溶液214.3mlを連続して添加し、反応混合物を室温に加温させ、室温で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣(R)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドをさらに精製することなく合成の次のステップに使用した。
LC−MS(方法6):Rt=2.97分;MS(ESIpos):m/z=459[M+H]+.
(R)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド28.00g(61.05mmol)を最初に1,4−ジオキサン186.7mlに装入し、次いで、HClの1,4−ジオキサン中溶液(4.0M)45.8mlを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取RP−HPLC(カラム:(カラム:Kinetix 100×30;流量:60ml/分、MeCN/水)によって精製した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンを水性残渣に添加した。有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物16.2g(理論値の75%)が得られた。
LC−MS(方法6):Rt=2.10分;MS(ESIpos):m/z=338[M−NH2]+,709[2M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.87(s,9H),1.53(s,2H),3.59(s,1H),5.24(d,2H),6.56(s,1H),6.94(m,1H),7.10(d,2H),7.20(m,1H),7.26(m,2H),7.34(m,2H),7.46(m,1H).
(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸
LC−MS(方法1):Rt=1.37分;MS(ESIpos):m/z=734(M−H)−.
N−[(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル]−β−アラニン
LC−MS(方法1):Rt=1.38分;MS(ESIpos):m/z=807(M+H)+.
2−[3−({(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
LC−MS(方法1):Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=543[M+H]+.
2−({(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロピル]アミノ)−2−オキソエチルアセテート
水を添加し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取HPLC(移動相:ACN/水+0.1%TFA、勾配)によって精製した。これにより、標的化合物106mg(理論値の88%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.37分;MS(ESIpos):m/z=643[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/tert−ブチル{(2S)−1−[(2−アミノエチル)アミノ]−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−1−オキソブタン−2−イル}カルバメート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=657(M+H)+.
(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ブタン酸
この完全に脱保護された中間体500mg(0.886mmol)をジオキサン60mlに溶解し、1−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}オキシ)ピロリジン−2,5−ジオン253mg(0.975mmol)およびトリエチルアミン198μlを添加した。室温で24時間攪拌した後、反応物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を合わせ、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させると、標記化合物312mg(理論値の50%)が得られた。
LC−MS(方法5):Rt=4.61分;MS(ESIpos):m/z=658(M+H)−.
(2S)−4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[(2S)−2−メトキシプロパノイル]アミノ)−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸
LC−MS(方法1):Rt=1.39分;MS(ESIpos):m/z=764(M−H)−.
(2S)−4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[(2S)−2−メトキシプロパノイル]アミノ)−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸
LC−MS(方法1):Rt=1.41分;MS(ESIpos):m/z=750(M+H)+.
N−[(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ブタノイル]−β−アラニン
LC−MS(方法1):Rt=1.29分;MS(ESIpos):m/z=729(M+H)+.
N−[(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ブタノイル]−D−アラニン
LC−MS(方法1):Rt=1.32分;MS(ESIpos):m/z=729(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/tert−ブチル{(2S)−1−[(2−アミノエチル)アミノ]−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−1−オキソブタン−2−イル}カルバメート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.51分;MS(ESIpos):m/z=921(M+H)+.
この中間体45mg(0.049mmol)をエタノール10mlに溶解し、メタンアミンの水中40%濃度溶液176μlを添加した。反応物を50℃で攪拌し、同量のメタンアミン溶液を6時間後および9時間後に添加した。50℃でさらに14時間攪拌した後、メタンアミン溶液さらに700μlを添加し、さらに20時間攪拌した後、最後に混合物を濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させると、tert−ブチル{(2S)−1−[(2−アミノエチル)アミノ]−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−1−オキソブタン−2−イル}カルバメート32mg(理論値の99%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=657(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/2−(トリメチルシリル)エチル{(2S)−1−[(2−アミノエチル)アミノ]−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−1−オキソブタン−2−イル}カルバメート(1:1)
HPLC(方法11):Rt=2.4分;
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=700(M+H)+.
(8S)−8−{2−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]エチル}−2,2−ジメチル−6,11−ジオキソ−5−オキサ−7,10−ジアザ−2−シラテトラデカン−14−酸
中間体C52 175mg(0.49mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド147mg(0.69mmol)および酢酸32.5μlを添加した。室温で5分間攪拌した後、上記アルデヒド214mg(0.593mmol)を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。ここで、予想される生成物の代わりに、2−(トリメチルシリル)エチル[(2S)−4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)−1−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ブタン−2−イル]カルバメートが形成した。このイミドも標記化合物に変換することができるので、反応物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。適当なイミド含有分画を合わせた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、上に示されるイミド195mg(58%)が得られた。
LC−MS(方法5):Rt=3.32分;MS(ESIpos):m/z=667(M+H)+.
このイミド65mg(97.5μmol)をジクロロメタン15mlに溶解し、アセトキシアセチルクロリド367μl(3.4mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン595μlを添加した。室温で30分間攪拌した後、反応物を減圧下で加熱することなく濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を合わせると、溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥させた後、(8S)−11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−8−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)メチル]−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イルアセテート28mg(理論値の37%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.44分;MS(ESIpos):m/z=767(M+H)+.
この中間体28mg(37μmol)をメタノール3mlに溶解し、2M水酸化リチウム溶液548μlを添加した。室温で10分間攪拌した後、反応物をトリフルオロ酢酸でpH4に調整し、次いで、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を合わせ、溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させると、標記化合物26mg(理論値の96%)が白色固体として得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.33分;MS(ESIpos):m/z=743(M+H)+.
2−(トリメチルシリル)エチル[(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−1−{[2−(グリシルアミノ)エチル]アミノ}−1−オキソブタン−2−イル]カルバメート
この中間体13mg(0.036mmol)および中間体C58 25mg(0.033mmol)をDMF3mlに溶解し、HATU19mg(0.05mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン17μlを添加した。
室温で10分間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、中間体17.8mg(理論値の60%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.36分;MS(ESIpos):m/z=891(M+H)+.
この中間体17mg(0.019mmol)をエタノール10mlに溶解し、パラジウム炭素(10%)を添加し、混合物を標準圧力で2時間、水素を用いて室温で水素化した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物9mg(理論値の62%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=757(M+H)+.
9H−フルオレン−9−イルメチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)プロピル]カルバメート
LC−MS(方法1):Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=634(M+H)+.
tert−ブチル[3−({(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)プロピル]カルバメート
(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロパン−1−アミン(中間体C47)1000.0mg(2.81mmol)
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド835.0mg(3.94mmol)
酢酸194.0mg(3.24mmol)
tert−ブチル(3−オキソプロピル)カルバメート560.0mg(3.24mmol)
これにより、標記化合物695.8mg(理論値の48%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=513(M+H)+.
11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−14−チア−7,11−ジアザ−2−シラヘプタデカン−17−酸
LC−MS(方法1):Rt=1.42分;MS(ESIneg):m/z=700(M−H)−.
(2−(トリメチルシリル)エチル{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(クロロアセチル)アミノ]プロピル}カルバメート
LC−MS(方法1):Rt=1.53分;MS(ESIneg):m/z=676(M+HCOO−)−.
S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.20分;MS(ESIpos):m/z=717(M+H)+.
(9S)−9−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}−2,2−ジメチル−6,11−ジオキソ−5−オキサ−7,10−ジアザ−2−シラテトラデカン−14−酸
中間体C52 63mg(0.177mmol)をジクロロメタン15mlに溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド52.4mg(0.247mmol)および酢酸20.2μlを添加した。室温で5分間攪拌した後、上記アルデヒド89.6mg(0.212mmol)を添加し、反応物を室温で20分間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を合わせた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をアセトニトリル/水から凍結乾燥した。これにより、ベンジル(9R)−9−[({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)メチル]−2,2−ジメチル−6,11−ジオキソ−5−オキサ−7,10−ジアザ−2−シラテトラデカン−14−オエート71mg(2ステップにわたって理論値の53%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.21分;MS(ESIpos):m/z=761(M+H)+.
この中間体70mg(92μmol)をジクロロメタン15mlに溶解し、混合物を10℃に冷却し、トリエチルアミン54μlおよびアセトキシアセチルクロリド25.5μl(0.23mmol)を添加した。室温で1時間攪拌した後、同量の酸塩化物およびトリエチルアミンを添加し、もう一度室温でさらに1時間攪拌した。次いで、反応物を室温でさらに30分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を合わせると、溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリル/水から凍結乾燥した後、アシル化中間体46.5mg(理論値の59%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.53分;MS(ESIpos):m/z=861(M+H)+.
この中間体46mg(53μmol)をメタノール5mlに溶解し、2M水酸化リチウム溶液2.7mlを添加した。室温で10分間攪拌した後、反応物を酢酸でpH3〜4に調整し、次いで、水15mlで希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をアセトニトリル/水から凍結乾燥すると、高真空下で残渣を乾燥させた後、標記化合物37mg(理論値の90%)が白色固体として得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.32分;MS(ESIpos):m/z=729(M+H)+.
S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−N−[3−(トリメチルシリル)プロパノイル]−L−システイン
LC−MS(方法1):Rt=1.58分;MS(ESIpos):m/z=861(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−(2−アミノエチル)−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセトアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=0.19分;
LC−MS(方法1):Rt=0.17分;MS(ESIpos):m/z=198(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/rel−(1R,2S)−2−アミノ−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=0.2分;
LC−MS(方法1):Rt=0.17分;MS(ESIpos):m/z=252(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(1S,2R)−2−アミノ−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=0.2分;
LC−MS(方法1):Rt=0.2分;MS(ESIpos):m/z=252(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−(2−アミノエチル)−4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=0.26分;
LC−MS(方法1):Rt=0.25分;MS(ESIpos):m/z=280(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)フェニル]−β−アラニンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=0.22分;
LC−MS(方法1):Rt=0.22分;MS(ESIpos):m/z=260(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/tert−ブチル−N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−L−リジネート(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.29分;
LC−MS(方法1):Rt=0.62分;MS(ESIpos):m/z=566(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/β−アラニル−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)フェニル]−L−オルニチンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=0.31分;
LC−MS(方法1):Rt=0.47分;MS(ESIpos):m/z=516(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/L−アラニル−N5−カルバモイル−N−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)フェニル]−L−オルニチンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=0.23分;
LC−MS(方法7):Rt=0.3分;MS(ESIpos):m/z=417(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/β−アラニル−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=0.45分;
LC−MS(方法1):Rt=0.48分;MS(ESIpos):m/z=493(M+H)+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−rel−N6−{[(1R,2S)−2−アミノシクロペンチル]カルボニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:2)
HPLC(方法11):Rt=1.45分;
LC−MS(方法1):Rt=0.73分;MS(ESIpos):m/z=677(M+H)+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−N6−{[(1S,2R)−2−アミノシクロペンチル]カルボニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:2)
HPLC(方法11):Rt=1.45分;
LC−MS(方法1):Rt=0.74分;MS(ESIpos):m/z=677(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/1−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(1:1)
次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液1.2mlを添加し、反応物を室温で攪拌した。合計5日間攪拌し、同量の重炭酸ナトリウム溶液をさらに2回添加した後、反応物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、分取HPLCによって精製することによって後処理した。適当な分画を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル/水1:1から凍結乾燥した。
残渣をジクロロメタン3mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlを添加した。室温で15分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル/水1:1から凍結乾燥した。これにより、標記化合物70mg(2ステップにわたり理論値の67%)が樹脂性残渣として得られた。
HPLC(方法11):Rt=0.2分;
LC−MS(方法1):Rt=0.18分;MS(ESIpos):m/z=185(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/tert−ブチル−N2−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−リジネート(1:1)
HPLC(方法11):Rt=0.42分;
LC−MS(方法1):Rt=0.43分;MS(ESIpos):m/z=340(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/1−[2−(4−アミノピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(1:1)
HPLC(方法11):Rt=0.2分;
LC−MS(方法3):Rt=0.25分;MS(ESIpos):m/z=239(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−(2−アミノエチル)−3−(2−{2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロパンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.5分;
LC−MS(方法3):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=375(M+NH4)+.
この中間体を標準的方法(TFAを用いて脱保護し、tert−ブチル(2−アミノエチル)カルバメートとカップリングし、さらにTFAを用いて脱保護する)によって標記化合物に変換した。
HPLC(方法11):Rt=0.2分;
LC−MS(方法3):Rt=0.25分;MS(ESIpos):m/z=344(M+H)+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチン
HPLC(方法11):Rt=0.4分;
LC−MS(方法3):Rt=0.58分;MS(ESIpos):m/z=468(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/tert−ブチルN−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル−L−リジネート(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.1分;
LC−MS(方法1):Rt=0.58分;MS(ESIpos):m/z=652(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/β−アラニル−L−アラニル−N5−カルバモイル−N−[4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=0.29分;
LC−MS(方法1):Rt=0.41分;MS(ESIpos):m/z=465(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/L−アラニル−N5−カルバモイル−N−(4−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}フェニル)−L−オルニチンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.21分;MS(ESIpos):m/z=474(M+H)+.
LC−MS(方法4):Rt=0.2分;MS(ESIpos):m/z=474(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)フェニル]−L−オルニチンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=0.28分;
LC−MS(方法1):Rt=0.39分;MS(ESIpos):m/z=445(M+H)+.
L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−N−[4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェニル]−L−リジンアミド
HPLC(方法11):Rt=1.5分;
LC−MS(方法1):Rt=0.73分;MS(ESIpos):m/z=493(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−バリル−N−{4−[(2S)−2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(1:1)
次いで、10%パラジウム活性炭上メタノール中で水素化分解的に、ニトロ基をアミノ基に変換した。
次いで、こうして生成したアミノ基を、HATUおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下でDMF中N5−カルバモイル−N2−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−オルニチンを用いてアシル化した。次のステップで、DMF中ピペリジンを用いてFmoc基を除去した。
次いで、カップリングをDMF中で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物およびN,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−バリンと行い、最後に、トリフルオロ酢酸を用いてtert−ブトキシカルボニル基を除去した。
HPLC(方法11):Rt=1.6分;
LC−MS(方法1):Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=673(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]−β−アラニンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=0.19分。
トリフルオロ酢酸/1−アミノ−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロプロパンカルボキサミド(1:1)
次いで、これをDCM10mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlを用いて脱保護した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物158mg(2ステップにわたって理論値の71%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=0.19分。
LC−MS(方法3):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=224(M+H)+.
N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−L−アラニン
LC−MS(方法1):Rt=0.61分;MS(ESIpos):m/z=763[M+H]+.
L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン
LC−MS(方法1):Rt=0.42分;MS(ESIpos):m/z=247[M+H]+.
N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン180mg(0.73mmol)をDMF5.0mlに溶解し、トリエチルアミン74.0mg(0.73mmol)を添加した。次いで、2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリネート254.6mg(0.73mmol)およびトリエチルアミン74.0mg(0.73mmol)を添加した。反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応溶液を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン294.1mg(理論値の76%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=480[M+H]+.
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン272.2mg(0.57mmol)を最初に酢酸エチル/エタノール/THF(1:1:1)20.0mlに装入し、パラジウム活性炭27.2mgを添加した。混合物を標準圧力下室温で5時間水素を用いて水素化した。混合物をCelite(登録商標)を用いて濾別し、濾過ケークを酢酸エチル/エタノール/THF(1:1:1)で洗浄した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。標記化合物(182mg、理論値の72%)をさらに精製することなく次の反応ステップに使用した。
LC−MS(方法1):Rt=0.53分;MS(ESIpos):m/z=346[M+H]+.
N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン
反応溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物55.6mg(理論値の90%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=920[M+H]+.
tert−ブチル3−ホルミル−4−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−ホルミル−4−[({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
ジアステレオマーの混合物。
LC−MS(方法1):Rt=1.38分;MS(ESIpos):m/z=424[M+H]+.
tert−ブチル3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシレート400.0mg(0.94mmol)を最初にDMF5.0mlに装入し、アジ化ナトリウム98.2mg(1.51mmol)を添加した。反応混合物を40℃で10時間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウムさらに30.7mg(0.47mmol)を添加し、混合物を40℃でさらに10時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を水で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物tert−ブチル3−(アジドメチル)−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート309.5mg(理論値の89%)が得られた。化合物をさらに精製することなく合成の次のステップに使用した。
LC−MS(方法1):Rt=1.50分;MS(ESIpos):m/z=371[M+H]+.
tert−ブチル3−(アジドメチル)−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート250mg(0.68mmol)を酢酸エチル/エタノール(1:1)10.0mlに溶解し、パラジウム活性炭(10%)25.0mgを添加した。混合物を標準圧力下室温で8時間水素を用いて水素化した。反応物をCelite(登録商標)を通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで完全に洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物tert−ブチル3−(アミノメチル)−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート226.2mg(理論値の82%)が得られた。化合物をさらに精製することなく合成の次のステップに使用した。
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=345[M+H]+.
tert−ブチル3−(アミノメチル)−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート715.0mg(2.08mmol)をTHF15.0mlに溶解し、TBAF溶液(THF中1M)2.28ml(2.28mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣(1.54g)をさらに精製することなく合成の次のステップに使用した。
LC−MS(方法1):Rt=0.41分;MS(ESIpos):m/z=231[M+H]+.
tert−ブチル3−(アミノメチル)−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート1.54g(4.88mmol)を最初に1,4−ジオキサンに装入し、塩化カルシウム(無水)541.8mg(4.88mmol)および炭酸カルシウム488.6mg(4.88mmol)を添加し、混合物を激しく攪拌した。次いで、トリエチルアミン592.8mg(5.86mmol)および1−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}オキシ)ピロリジン−2,5−ジオン1.52g(5.86mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。HOAc644.9mg(10.7mmol)および酢酸エチルを添加した。有機相を水で2回および飽和NaCl溶液で1回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した(移動相:ジクロロメタン/メタノール=100:1)。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)−4−[({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート346.9mg(理論値の19%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=375[M+H]+.
tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)−4−[({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート804.0mg(2.15mmol)を最初にクロロホルム20.0mlおよび0.05N炭酸カリウム/0.05N重炭酸ナトリウム溶液(1:1)20.0mlに装入した。次いで、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド59.7mg(0.22mmol)、N−クロロスクシンイミド429.9mg(3.22mmol)およびTEMPO33.5mg(0.22mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩激しく攪拌した。有機相を分離し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルで精製した(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル=3:1)。これにより、標記化合物517.0mg(理論値の46%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=373[M+H]+.
tert−ブチル3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−ホルミルピロリジン−1−カルボキシレート
立体異性体の混合物
ジ−tert−ブチル{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}マロネート
LC−MS(方法6):Rt=2.87分;MS(ESIpos):m/z=346[M+H]+.
tert−ブチル[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]カルバメート
LC−MS(方法6):Rt=1.49分;MS(EIpos):m/z=106[M−C5H8O2]+.
tert−ブチル[3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]カルバメート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.02(s,6H),0.86(s,9H),1.37(s,9H),1.58−1.73(m,1H),2.91(q,2H),3.33−3.36[m,(2H,obscured)],3.53−3.58(m,2H),6.65−6.72(m,1H).
tert−ブチル(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−ホルミルプロピル)カルバメート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.02(s,6H),0.84(s,9H),1.36(s,9H),1.48−1.51(m,1H),3.08−3.32[m,(1H,obscured)],3.50−3.58(m,2H),3.81−3.91(m,1H),6.71(t,1H),9.60(d,1H).
tert−ブチル(3−オキソプロピル)カルバメート
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチン
LC−MS(方法1):Rt=0.69分;MS(ESIpos):m/z=409[M+H]+.
L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチン
LC−MS(方法6):Rt=0.25分;MS(ESIpos):m/z=275[M+H]+.
N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチン
混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、HOAc16.0μl(0.28mmol)を添加し、反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物58.9mg(理論値の45%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.61分;MS(ESIpos):m/z=849[M+H]+.
2−(トリメチルシリル)エチル(2−スルファニルエチル)カルバメート
N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン
LC−MS(方法1):Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=247[M+H]+.
N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン180.0g(0.73mmol)をDMF5.0mlに溶解し、トリエチルアミン74.0mg(0.73mmol)を添加した。次いで、2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリネート254.6mg(0.73mmol)およびトリエチルアミン74.0mg(0.73mmol)を添加した。反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン294.1mg(理論値の76%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=480[M+H]+.
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン272.2mg(0.57mmol)を酢酸エチル/エタノール/THF(1:1:1)20mlに溶解し、パラジウム活性炭27.2mgを添加し、混合物を標準圧力下および室温で水素を用いて水素化した。混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチル/エタノール/THF(1:1:1)で完全に洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン182.0mg(理論値の72%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.53分;MS(ESIpos):m/z=346[M+H]+.
L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン30.0mg(0.07mmol)および3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−{27−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−27−オキソ−3,6,9,12,15,18,21,24−オクタオキサヘプタコサ−1−イル}プロパンアミド46.1mg(0.07mmol)をDMF1.5mlに溶解し、4−メチルモルホリン6.8mg(0.07mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物55.6mg(理論値の90%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=920[M+H]+.
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン
LC−MS(方法1):Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=247[M+H]+.
N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン180.0g(0.73mmol)をDMF5.0mlに溶解し、トリエチルアミン74.0mg(0.73mmol)を添加した。次いで、2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリネート254.6mg(0.73mmol)およびトリエチルアミン74.0mg(0.73mmol)を添加した。反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接精製した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン294.1mg(理論値の76%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=480[M+H]+.
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン272.2mg(0.57mmol)を酢酸エチル/エタノール/THF(1:1:1)20.0mlに溶解し、パラジウム活性炭27.2mgを添加し、混合物を標準圧力下および室温で水素を用いて水素化した。混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチル/エタノール/THF(1:1:1)で完全に洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン182.0mg(理論値の72%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.53分;MS(ESIpos):m/z=346[M+H]+.
L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン30.0mg(0.07mmol)および3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−{15−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−15−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカ−1−イル}プロパンアミド34.3mg(0.07mmol)をDMF1.5mlに溶解し、4−メチルモルホリン6.8mg(0.07mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物40.6mg(理論値の82%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.73分;MS(ESIpos):m/z=744[M+H]+.
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチン
LC−MS(方法1):Rt=0.55分;MS(ESIpos):m/z=673[M+H]+.
N−[67−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−65−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,55,58,61−イコサオキサ−64−アザヘプタヘキサコンタン−1−オイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチン
LC−MS(方法4):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=1377[M+H]+.
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−L−アラニン
LC−MS(方法1):Rt=0.58分;MS(ESIpos):m/z=587[M+H]+.
(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソ酪酸−tert−ブチル
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=274[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.38(s,18H),2.64−2.81(m,2H),4.31−4.36(m,1H),7.23(d,1H),9.59(s,1H).
トリフルオロ酢酸/tert−ブチル−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]−L−グルタミネート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.37分;MS(ESIpos):m/z=326[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/β−アラニル−L−アラニル−N5−カルバモイル−N−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)フェニル]−L−オルニチンアミド(1:1)
LC−MS(方法3):Rt=1.36分;MS(ESIpos):m/z=488(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(1R,2S)−2−アミノ−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法3):Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=252(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/tert−ブチル−N−(ブロモアセチル)−L−バリル−L−アラニル−L−リジネート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=593 and 595(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(1S,3R)−3−アミノ−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=0.2分;
LC−MS(方法3):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=252(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(1R,3R)−3−アミノ−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法3):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=250(M−H)−.
トリフルオロ酢酸/N−(2−アミノエチル)−2−ブロモアセトアミド(1:1)
これにより保護された中間体577mgが得られ、次いで、これをジクロロメタン50mlに溶解し、トリフルオロ酢酸10mlを添加した。室温で1時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル/水から凍結乾燥した。これにより、標記化合物705mg(理論値の65%)が得られた。
LC−MS(方法3):Rt=0.34分;MS(ESIpos):m/z=181 and 183(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(1S,3S)−3−アミノ−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=0.19分;
LC−MS(方法3):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=250(M−H)−.
トリフルオロ酢酸/(1R,3S)−3−アミノ−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法3):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=252(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/tert−ブチル−N6−D−アラニル−N2−{N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}−L−リジネート(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.35分;
LC−MS(方法1):Rt=0.67分;MS(ESIpos):m/z=637(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/tert−ブチル−N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−N6−{[(1R,3S)−3−アミノシクロペンチル]カルボニル}−L−リジネート(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.4分;
LC−MS(方法1):Rt=0.7分;MS(ESIpos):m/z=677(M+H)+.
(2S)−4−オキソ−2−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)酪酸メチル
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIneg):m/z=290(M−H)−.
(3S)−4−メトキシ−4−オキソ−3−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ブタン酸592.9mgを最初に1,2−ジメトキシエタン10.0mlに装入し、混合物を−15℃に冷却し、4−メチルモルホリン205.8mg(2.04mmol)およびクロロギ酸イソブチル277.9mg(2.04mmol)を添加した。沈殿を15分後にそれぞれ1,2−ジメトキシエタン10.0mlで2回濾別した。濾液を−10℃に冷却し、水10mlに溶解した水素化ホウ素ナトリウム115.5mg(3.05mmol)を激しく攪拌しながら添加した。相を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物メチルN−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}−L−ホモセリネート515.9mg(理論値の91%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=278(M+H)+.
メチルN−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}−L−ホモセリネート554.9mg(2.00mmol)を最初にジクロロメタン30.0mlに装入し、デス−マーチンペルヨージナン1.27g(3.0mmol)およびピリジン474.7mg(6.00mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。4時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、有機相を10%濃度Na2S2O3溶液、10%濃度クエン酸溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液でそれぞれ3回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。これにより、標記化合物565.7mg(理論値の97%)が得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.03(s,9H),0.91(m,2H),2.70−2.79(m,1H),2.88(dd,1H),3.63(s,3H),4.04(m,2H),4.55(m,1H),7.54(d,1H),9.60(t,1H).
2−(トリメチルシリル)エチル(3−オキソプロピル)カルバメート
2−(トリメチルシリル)エチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメート807.0mg(3.68mmol)を最初にクロロホルム15.0mlおよび0.05N炭酸カリウム/0.05N重炭酸ナトリウム溶液(1:1)15.0mlに装入した。次いで、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド102.2mg(0.37mmol)、N−クロロスクシンイミド736.9mg(5.52mmol)およびTEMPO57.5mg(0.37mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩激しく攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥させ、さらに精製することなく合成の次のステップに使用した(890.3mg)。
トリフルオロ酢酸/1−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}−1H−ピロール−2,5−ジオン(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.19分;MS(ESIpos):m/z=229(M+H)+.
6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイルクロリド
トリフルオロ酢酸/2−(トリメチルシリル)エチル−N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−L−リジネート(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.69分;
LC−MS(方法1):Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=610(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/2−(トリメチルシリル)エチル−N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル−L−リジネート(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.51分;
LC−MS(方法1):Rt=0.68分;MS(ESIpos):m/z=696(M+H)+.
(4S)−4−{[(2S)−2−{[(2S)−2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}−3−メチルブタノイル]アミノ}プロパノイル]アミノ}−5−オキソ−5−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]ペンタン酸
LC−MS(方法1):Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=611(M+H)+.
(4S)−4−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}−5−オキソ−5−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]ペンタン酸
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=385(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/2−(トリメチルシリル)エチル−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−L−アラニネート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.72分;MS(ESIpos):m/z=339(M+H)+.
メチル(8S)−8−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル−6,11−ジオキソ−5−オキサ−7,10−ジアザ−2−シラテトラデカン−14−オエート
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=339(M+H)+.
塩化水素/ジオキサン13mlに溶解したこの中間体760mg(2.16mmol)を室温で20分間攪拌した。次いで、反応物を5mlに濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。沈殿を濾別し、アセトニトリル/水1:1から凍結乾燥した。
こうして得られた生成物をDMF132mlに溶解し、4−メトキシ−4−オキソブタン酸345.5mg(2.35mmol)、HATU970mg(2.55mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン1025μlを添加した。混合物を室温で5分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を合わせ、アセトニトリルを減圧下で蒸発させた。残った水相を酢酸エチルで2回抽出し、次いで、有機相を濃縮し、高真空下で乾燥させた。
こうして得られた中間体をメタノールに溶解し、水素標準圧力下室温で1時間、10%パラジウム活性炭上で水素化した。次いで、触媒を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。
この脱保護された化合物247mgをDMF20mlに溶解し、1−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}オキシ)ピロリジン−2,5−ジオン352mg(1.36mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン592μlを添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、これらの5つの反応ステップにわたって、標記化合物218mgが21%の総収率で得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.74分;MS(ESIpos):m/z=363(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]−β−アラニネート(1:1)
収量:56mg(2段階にわたって理論値の48%)
LC−MS(方法3):Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=213(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−(2−アミノエチル)−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.17分;MS(ESIpos):m/z=212(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチネート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.62分;MS(ESIpos):m/z=492(M+H)+.
9H−フルオレン−9−イルメチル(3−オキソプロピル)カルバメート
LC−MS(方法6):Rt=2.15分;MS(ESIpos):m/z=296(M−H)+.
tert−ブチル[4−(クロロカルボニル)フェニル]カルバメート
ベンジル(9S)−9−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−6,11−ジオキソ−5−オキサ−7,10−ジアザ−2−シラテトラデカン−14−オエート
LC−MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=425[M+H]+.
N−(2−アミノエチル)−6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.75分;MS(ESIpos):m/z=354(M+H)+.
TFA1mlをtert−ブチル(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}エチル)カルバメート(408mg、0.365mmol)のジクロロメタン7ml中溶液に添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと2回共蒸留した。残渣をさらに精製することなくさらに使用した。これにより、標記化合物384mg(94%、純度57%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.26分;MS(ESIpos):m/z=254(M+H)+.
N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−N−{2−[(4S)−2,5−ジオキソ−1,3−オキサゾリジン−4−イル]エチル}−2−ヒドロキシアセトアミド
次いで、活性炭2mgおよびトリホスゲン27.5mg(0.14mmol)を添加し、次いで、反応物を50℃で10分間攪拌した。それぞれトリホスゲン27.5mgをさらに2回添加し、室温で30分間攪拌した後、反応が終了した。
活性炭をシリンジフィルタを通して濾別し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。アセトニトリルを添加し、混合物を減圧下でもう一度濃縮した。これにより標記化合物72mg(95%)が得られ、これをさらに精製することなくADCカップリングに使用した。
HPLC(方法11):Rt=2.28分;
LC−MS(方法1):Rt=1.2分;MS(ESIpos):m/z=541(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]ブタンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=2.48分;
LC−MS(方法1):Rt=1.29分;MS(ESIpos):m/z=737(M+H)+.
この中間体20mg(0.027mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlを添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残った残渣をアセトニトリル/水1:1から凍結乾燥した。これにより、標記化合物19mg(理論値の95%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.9分;MS(ESIpos):m/z=637(M+H)+.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ=8.28(t,1H),7.9−8.1(m,3H),7.7−7.8(m,2H),7.2−7.4(m,6H)7.0−7.1(m,3H),5.7(s,1H),5.0 and 5.3(2d,2H),4.08 and 4.25(2d,2H),3.3−3.65(m,5H),3.1−3.25(m,2H),0.75 and 1.45(2m,2H),0.9(s,9H).
トリフルオロ酢酸/N−[(3S)−3−アミノ−4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル]−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=1.33分;MS(ESIpos):m/z=822(M+H)+.
この中間体9.5mg(0.011mmol)をジクロロメタン3mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlを添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残った残渣をアセトニトリル/水1:1から凍結乾燥した。これにより、標記化合物7mg(理論値の70%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=1.75分;
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=722(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(6−{[(2R)−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}ヘキシル)ブタンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.83分;
LC−MS(方法1):Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=764(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(プロピオニル)アミノ]−N−{2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エチル}ブタンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=681(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−[(16S)−16−アミノ−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−12,15−ジオキソ−3,6,9−トリオキサ−13,14−ジアザオクタデカン−18−イル]−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.89分;
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=812(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)ブタンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.9分;MS(ESIpos):m/z=694(M+H)+.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ=8.2(m,1H),7.9−8.1(m,3H),7.7−7.8(m,2H),7.2−7.4(m,6H),7.0−7.12(m,3H),5.7(s,1H),4.95and5.3(2d,2H),4.1and4.25(2d,2H),4.0(s,2H),3.3−3.65(m,5H),3.0−3.15(m,2H),0.7and1.45(2m,2H),0.88(s,9H).
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−N6−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.97分;
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=1006(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−{(3S)−3−アミノ−4−[1−(2−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)ヒドラジノ]−4−オキソブチル}−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=709(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(3−{[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)ブタンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=756(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=2.04分;
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=776(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(1R,2S)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
分画1:1S2Rジアステレオマー
HPLC(方法11):Rt=2.52分;
LC−MS(方法1):Rt=1.31分;MS(ESIpos):m/z=848(M+H)+.
分画2:1R2Sジアステレオマー
HPLC(方法11):Rt=2.56分;
LC−MS(方法1):Rt=1.33分;MS(ESIpos):m/z=848(M+H)+.
次いで、TFAを用いた1R2Sジアステレオマー10mg(0.011mmol)の脱保護によって、標記化合物8mg(理論値の75%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=2.04分;
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=748(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(1S,2R)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=748(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)フェニル]−L−オルニチンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.97分;
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=1012(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−アラニル−N5−カルバモイル−N−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)フェニル]−L−オルニチンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.85分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=984(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−(2−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(1:1)
この中間体N−{(2S)−4−[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェニル]−L−オルニチンアミド26mg(0.023mmol)をメタノール5mlに溶解し、2M水酸化リチウム溶液1mlを添加し、反応物を室温で90分間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル/水に溶解し、混合物を、TFAを用いてpH2に調整した。
次いで、混合物を再度濃縮すると、分取HPLCによる残渣の精製後に、カルボキシル化合物20mg(81%)が得られた。
次いで、この中間体をDMF5mlに溶解し、HATU8.4mg(0.022mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン16μlの存在下で商業的に入手可能なトリフルオロ酢酸/1−(2−アミノエチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(1:1)6mg(0.022mmol)とカップリングした。分取HPLCによる精製により、保護された中間体17mg(理論値の76%)が得られた。これらをDCM3mlに溶解し、TFA1mlを添加した。室温で45分間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣をジメチルエーテルで消化した。吸引濾過し、高真空下で残渣を乾燥させると、標記化合物15mg(81%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.9分;MS(ESIpos):m/z=1097(M+H)+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−N6−{[(1R,2S)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)シクロペンチル]カルボニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
分画1:1S2Rジアステレオマー
HPLC(方法11):Rt=2.73分;
LC−MS(方法1):Rt=1.37分;MS(ESIpos):m/z=1274(M+H)+.
分画2:1R2Sジアステレオマー
HPLC(方法11):Rt=2.81分;
LC−MS(方法1):Rt=1.41分;MS(ESIpos):m/z=1274(M+H)+.
1R2Sジアステレオマー0.7mg(0.001mmol)の完全な脱保護を、DCM1mlへの溶解、TFA1mlの添加および室温での1時間の攪拌によって達成した。減圧下での濃縮および残渣のアセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物0.68mg(理論値の94%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=1117(M+H)+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−N6−{[(1S,2R)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)シクロペンチル]カルボニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
HPLC(方法11):Rt=2.2分;
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=1117(M+H)+.
N6−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−N2−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.84分;
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=780(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−{4−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−イル}ブタンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=735(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−[1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−12−オキソ−3,6,9−トリオキサ−13−アザペンタデカン−15−イル]ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=840(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−[(3S)−3−アミノ−4−(1−{2−[(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)アミノ]−2−オキソエチル}ヒドラジノ)−4−オキソブチル]−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=2.3分;
LC−MS(方法1):Rt=1.2分;MS(ESIpos):m/z=866(M+H)+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル−N6−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.9分;MS(ESIpos):m/z=1092(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−アラニル−N5−カルバモイル−N−[4−(2−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(1:1)
最初に、中間体C3 30mg(0.046mmol)を、HATUの存在下で中間体L18を用いて中間体F3と同様にカップリングした(収量:25mg(理論値の47%))。
この中間体27mg(0.024mmol)をメタノール5mlに溶解し、2M水酸化リチウム溶液1mlを添加し、混合物を室温で30分間攪拌すると、メチルエステルとアセチル基の両方の切断が得られた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル/水に溶解し、混合物を、TFAを用いてpH2に調整した。次いで、混合物を再度濃縮すると、分取HPLCによる残渣の精製後に、カルボキシル化合物15mg(58%)が得られた。
次いで、この中間体をDMF3mlに溶解し、HATU6.5mg(0.017mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン12μlの存在下で商業的に入手可能なトリフルオロ酢酸/1−(2−アミノエチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(1:1)4.4mg(0.017mmol)とカップリングした。分取HPLCによる精製により、保護された中間体12mg(理論値の72%)が得られた。これらをDCM2mlに溶解し、TFA1mlを添加した。室温で30分間攪拌した後、混合物を濃縮し、アセトニトリル/水1:1から凍結乾燥した。高真空下で残渣を乾燥させると、標記化合物11mg(91%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.83分;MS(ESIpos):m/z=1069(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−アラニル−N5−カルバモイル−N−(4−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}フェニル)−L−オルニチンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=1041(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−{(15S,19R)−15−アミノ−19−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−18−グリコロイル−20,20−ジメチル−14−オキソ−4,7,10−トリオキサ−13,18−ジアザヘンイコサン−1−オイル}−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)フェニル]−L−オルニチンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=1144(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−バリル−N−[4−(2−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)フェニル]−L−リジンアミド(2:1)
第1のステップで、中間体C8 20mg(0.028mmol)を、DMF5ml中1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩11mg(0.057mmol)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物8.7mg(0.057mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン15μl(0.085mmol)の存在下で、中間体L21 16.7mg(0.031mmol)とカップリングした。室温で4日間攪拌した後、反応物を濃縮し、生成物を分取HPLCによって精製した。収量:18mg(理論値の54.5%)
この中間体18mg(0.016mmol)をメタノール4mlに溶解し、2M水酸化リチウム溶液194μlを添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、水酸化リチウム溶液さらに116μlを添加し、反応物を室温でさらに4時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶解し、次いで、反応物を、5%濃度クエン酸を用いてpH5に調整した。混合物をジクロロメタンで2回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、有機相を濾過および濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、カルボキシル化合物10.5mg(58%)が得られた。
次いで、この中間体10.5mg(0.009mmol)をDMF4mlに溶解し、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩3.5mg(0.018mmol)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物2.8mg(0.018mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン6μlの存在下で商業的に入手可能なトリフルオロ酢酸/1−(2−アミノエチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(1:1)3mg(0.012mmol)とカップリングした。一晩攪拌した後、同量のカップリング試薬を再度添加し、反応物を室温でさらに3日間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、生成物を分取HPLCによって精製した。収量:6mg(理論値の52%)
次いで、この中間体6mg(0.005mmol)をDCM3ml中トリフルオロ酢酸1mlを用いて脱保護した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物6mg(理論値の83%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=1.84分;
LC−MS(方法4):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=1068(M+H)+.
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−4−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル}アミノ)−L−フェニルアラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
第1のステップで、中間体C8 40mg(0.058mmol)をHATU44.3mg(0.117mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン30μlの存在下で中間体L22 46mg(0.058mmol)とカップリングした。室温で1時間攪拌した後、反応物を濃縮し、生成物を分取HPLCによって精製した。収量:53mg(理論値の62.5%)
次のステップで、DMF3ml中ピペリジン0.6mlを用いてFmoc基を除去した。室温で1時間攪拌した後、反応物を濃縮し、生成物を分取HPLCによって精製した。収量:42mg(理論値の82%)
メチルエステルを開裂するために、この中間体42mg(0.033mmol)をTHF2mlおよび水1mlに溶解し、2M水酸化リチウム溶液330μlを添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。
次いで、反応物をTFAを用いて中和し、濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。高真空下で乾燥させると、カルボキシル化合物32mg(78%)が得られた。
次いで、この中間体32mg(0.026mmol)を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン18μlの存在下でDMF2.3ml中商業的に入手可能な1−{6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−6−オキソヘキシル}−1H−ピロール−2,5−ジオン14.6mg(0.047mmol)とカップリングした。超音波浴中で4時間処理した後、反応物を濃縮し、生成物を分取HPLCによって精製した。収量:20.4mg(理論値の60%)
最後のステップで、この中間体20.4mg(0.016mmol)をDCM中トリフルオロ酢酸を用いて脱保護した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物20mg(理論値の85%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=1.9分;
LC−MS(方法5):Rt=2.84分;MS(ESIpos):m/z=1197(M+H)+.
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−4−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}アミノ)−L−フェニルアラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
HPLC(方法11):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=1111(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−{2−[(3−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−3−オキソプロピル)スルフィニル]エチル}ブタンアミド(1:1)
第1のステップで、中間体C3 37.5mg(0.055mmol)を、HATU25mg(0.066mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン29μlの存在下でDMF中商業的に入手可能なメチル3−[(2−アミノエチル)スルファニル]プロパノエート塩酸塩(1:1)15mg(0.066mmol)とカップリングした。室温で15分間攪拌した後、カップリング試薬を再度添加した。反応物を室温でさらに15分間攪拌し、次いで、濃縮し、生成物を分取HPLCによって精製した。収量:21mg(理論値の48%)
LC−MS(方法1):Rt=1.41分;MS(ESIpos):m/z=802(M+H)+.
メチルエステルを開裂するために、この中間体21mg(0.026mmol)をメタノール5mlに溶解し、2M水酸化リチウム溶液655μlを添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。この時間中、硫黄での部分酸化が起こった。反応物を濃縮し、残渣を水に溶解し、次いで、酢酸を用いてpH3に調整した。混合物を酢酸エチル50mlで2回抽出し、次いで、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた後に得られた混合物をさらに精製することなく、HATU11.6mg(0.031mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン22μlの存在下で商業的に入手可能なトリフルオロ酢酸/1−(2−アミノエチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(1:1)8.4mg(0.033mmol)とカップリングするために次のステップに使用した。反応物を室温で5分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を5%濃度クエン酸、次いで、水で抽出した。次いで、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた後に得られた混合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
次いで、この粗物質22mgをDCM2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mlを用いて脱保護した。室温で10分間攪拌した後、反応物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。高真空下で乾燥させると、標記化合物2.1mgが得られた。
HPLC(方法11):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.83分;MS(ESIpos):m/z=784(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−(3−{[2−{(1R)−1−[(3−アミノプロピル)(グリコロイル)アミノ]−2,2−ジメチルプロピル}−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル}フェニル)−L−アラニンアミド(1:1)
第1のステップで、中間体C10 42mg(0.066mmol)をHATU100mg(0.266mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン46μlの存在下でDMF5ml中N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−アラニン20.7mg(0.066mmol)とカップリングした。反応物を室温で一晩攪拌し、生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、N−アシル化化合物16mg(理論値の27%)およびN−、O−ビスアシル化化合物9mg(理論値の12%)が得られた。
N−アシル化化合物の脱保護をDMF中ピペリジンを用いて行った。ビスアシル化化合物をエタノール中ピペリジンとメチルアミンの水溶液の両方で処理した。両方の場合で、tert−ブチル(3−{[(1R)−1−{1−[3−(L−アラニルアミノ)ベンジル]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル}−2,2−ジメチルプロピル](グリコロイル)アミノ}プロピル)カルバメートが形成し、分取HPLCによる精製によって純度95%で13mgが得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=657(M+H)+.
この中間体13mg(0.019mmol)を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン7μlの存在下でDMF2ml中2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−バリネート9.1mg(0.021mmol)とカップリングした。室温で20時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。1,4−ジオキサン/水からの凍結乾燥により、10mg(理論値の54%)が得られた。
その後DMF中でピペリジンを用いてFmoc保護基を除去すると、部分的に脱保護された中間体9mg(定量的)が得られた。
次いで、この中間体9mg(0.01mmol)を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン5μlの存在下でDMF2ml中商業的に入手可能な1−{6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−6−オキソヘキシル}−1H−ピロール−2,5−ジオン3.2mg(0.01mmol)とカップリングした。室温で一晩攪拌した後、反応物を濃縮し、生成物を分取HPLCによって精製した。アセトニトリル/水および数滴の1,4−ジオキサンからの凍結乾燥により、3mg(理論値の32%)が得られ、これを最後のステップでDCM2ml中トリフルオロ酢酸0.5mlを用いて脱保護した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物3.8mg(定量的)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=849(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(3−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−3−オキソプロピル)ブタンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=708(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−{2−[(ブロモアセチル)アミノ]エチル}ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.51分;MS(ESIpos):m/z=921(M+H)+.
この中間体45mg(0.049mmol)をエタノール10mlに溶解し、メタンアミンの水中40%濃度溶液176μlを添加した。反応物を50℃で攪拌し、同量のメタンアミン溶液を6時間後および9時間後に添加した。50℃でさらに14時間攪拌した後、メタンアミン溶液さらに700μlを添加し、さらに20時間攪拌した後、最後に混合物を濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させると、tert−ブチル{(2S)−1−[(2−アミノエチル)アミノ]−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−1−オキソブタン−2−イル}カルバメート32mg(理論値の99%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=657(M+H)+.
この中間体8.3mg(0.013mmol)をジクロロメタン4mlに溶解し、ブロモ酢酸無水物3.3mg(0.013mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン2μlを添加した。室温で1時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を濃縮し、残渣をアセトニトリル/水から凍結乾燥した。残渣をジクロロメタン1mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mlを用いて脱保護した。濃縮およびアセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物1.1mg(2ステップにわたって理論値の9%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=677/679(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−アラニル−N5−カルバモイル−N−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)フェニル]−L−オルニチンアミド(1:1)
得られた中間体をジクロロメタン3mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlを用いてデブロッキングした。室温で30分間攪拌した後、反応物を濃縮し、残渣をアセトニトリル/水から凍結乾燥した。これにより、標記化合8.2mg(2ステップにわたり理論値の36%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=913(M+H)+.
N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド
次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン23.5μl(0.14mmol)を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。HOAc7.7μlを添加し、反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物33.4mg(理論値の38%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=651[M+2H]2+.
N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド
N−(3−アミノプロピル)−N−(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(中間体C40)15.4mg(0.03mmol)。
N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−L−アラニン(中間体L25)25.0mg(0.03mmol)。
これにより、標記化合物10.7mg(理論値の27%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=1215[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/N−(4−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}ピロリジン−3−イル)−31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−アミド(1:1)
ジアステレオマーの混合物。
tert−ブチル3−アミノ−4−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシレート(中間体C23)それぞれ8.0(0.01mmol)および13.0mg(0.02mmol)。
3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−{27−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−27−オキソ−3,6,9,12,15,18,21,24−オクタオキサヘプタコサ−1−イル}プロパンアミドそれぞれ9.0mg(0.01mmol)および14.7mg(0.02mmol)。
収量(両反応合わせて):
ジアステレオマー1 10.5mg(42%)
ジアステレオマー2 11.6mg(46%)
標記化合物を中間体F38の合成と同様に調製した。
tert−ブチル3−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}−4−{[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]アミノ}ピロリジン−1−カルボキシレート(ジアステレオマー1)10.5mg(0.01mmol)
TFA60.6mg(0.54mmol)。
これにより、標記化合物7.4mg(理論値の70%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=1086[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−37−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−7,35−ジオキソ−10,13,16,19,22,25,28,31−オクタオキサ−3−チア−6,34−ジアザヘプタトリアコンタン−1−アミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=1104[M+H]+.
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−L−アラニン(中間体L44)56.1mg(0.10mmol)。
N−(3−アミノプロピル)−N−(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(中間体C40)45.0mg(0.10mmol)。
これにより、標記化合物20.9mg(理論値の21%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.16分;MS(ESIpos):m/z=1040[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/N−[(4−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}ピロリジン−3−イル)メチル]−31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−アミド(1:1)
トリフルオロ酢酸/tert−ブチル3−(アミノメチル)−4−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシレート(1:1)(中間体C24)25.0mg(0.04mmol)
3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−{27−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−27−オキソ−3,6,9,12,15,18,21,24−オクタオキサヘプタコサ−1−イル}プロパンアミド27.6mg(0.04mmol)。
収量:20.6mg(理論値の39%)
LC−MS(方法1):Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=1200[M+H]+.
標記化合物を中間体F37の合成と同様に調製した。
tert−ブチル3−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}−4−[33−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3,31−ジオキソ−6,9,12,15,18,21,24,27−オクタオキサ−2,30−ジアザトリトリアコンタ−1−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート26.1mg(0.02mmol)。
TFA90.6mg(0.80mmol)。
これにより、標記化合物22.9mg(理論値の95%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.91および0.92分;MS(ESIpos):m/z=1100[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−37−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−7,35−ジオキソ−10,13,16,19,22,25,28,31−オクタオキサ−3−チア−6,34−ジアザヘプタトリアコンタン−1−アミド3−オキシド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=1120[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]ピロリジン−3−カルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.30分;MS(ESIpos):m/z=763[M+H]+.
tert−ブチル3−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}−4−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]カルバモイル}ピロリジン−1−カルボキシレート7.2mg(0.01mmol)を最初にジクロロメタン1.0mlに装入し、TFA43.0mg(0.38mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物4.5mg(理論値の50%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=663[M+H]+.
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド
LC−MS(方法4):Rt=1.34分;MS(ESIpos):m/z=1125[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/N−[(4−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}ピロリジン−3−イル)メチル]−19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−アミド(1:1)
トリフルオロ酢酸/tert−ブチル3−(アミノメチル)−4−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシレート(1:1)(中間体C24)25.0mg(0.04mmol)
3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−{15−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−15−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカ−1−イル}プロパンアミド20.5mg(0.04mmol)。
これにより、化合物tert−ブチル3−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}−4−[21−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3,19−ジオキソ−6,9,12,15−テトラオキサ−2,18−ジアザヘンイコサ−1−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート21.8mg(理論値の48%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=1025[M+H]+.
tert−ブチル3−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}−4−[21−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3,19−ジオキソ−6,9,12,15−テトラオキサ−2,18−ジアザヘンイコサ−1−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート21.0mg(0.02mmol)。
TFA168.3mg(1.48mmol)。
これにより、標記化合物17.3mg(理論値の90%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.92および0.94分;MS(ESIpos):m/z=924[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−リジンアミド(1:1)
N−(3−アミノプロピル)−N−(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(中間体C40)22.9mg(0.05mmol)。
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン(中間体L41)36.2mg(0.05mmol)。
これにより、化合物N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジンアミド19.8mg(34%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.20分;MS(ESIpos):m/z=1196[M+H]+.
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジンアミド17.0mg(0.01mmol)。
これにより、標記化合物13.6mg(理論値の79%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=1096[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−リジンアミド(1:1)
LC−MS(方法4):Rt=1.51分;MS(ESIpos):m/z=1372[M+H]+.
N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジンアミド25.2mg(0.02mmol)を最初にジクロロメタン3.0mlに装入し、TFA83.7mg(0.73mmol)を添加した。反応溶液を室温で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物24.5mg(理論値の96%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=1272[M+H]+.
N−[67−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−65−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,55,58,61−イコサオキサ−64−アザヘプタヘキサコンタン−1−オイル]−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド
LC−MS(方法4):Rt=1.37分;MS(ESIpos):m/z=1831[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/N1−(3−アミノプロピル)−N1−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−N18−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]−6,9,12,15−テトラオキサ−3−チアオクタデカン−1,18−ジアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=857[M+H]+.
(25S)−25−アミノ−22−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−4,21−ジオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−19−チア−3,22−ジアザヘキサコサン−26−酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
中間体C2 50.0mg(0.08mmol)
クロロアセチルクロリド20.3mg(0.18mmol)
トリエチルアミン19.0mg(0.19mmol)
これにより、化合物(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(クロロアセチル)アミノ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]酪酸−tert−ブチル43.1mg(理論値の77%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.55分;MS(ESIpos):m/z=689[M+H]+.
化合物(6S)−9−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル−4,10−ジオキソ−3,15,18,21,24−ペンタオキサ−12−チア−5,9−ジアザヘプタコサン−27−酸の合成を中間体C17の合成と同様に行った。
これにより、(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(クロロアセチル)アミノ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]酪酸−tert−ブチル38.8mg(0.06mmol)。
1−スルファニル−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン−15−酸19.1mg(0.07mmol)
炭酸セシウム45.9mg(0.14mmol)
これにより、化合物(6S)−9−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル−4,10−ジオキソ−3,15,18,21,24−ペンタオキサ−12−チア−5,9−ジアザヘプタコサン−27−酸40.7mg(理論値の77%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.45分;MS(ESIpos):m/z=935[M+H]+.
化合物tert−ブチル(25S)−22−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−25−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−4,21−ジオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−19−チア−3,22−ジアザヘキサコサン−26−オエートの合成を中間体C18の合成と同様に行った。
(6S)−9−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル−4,10−ジオキソ−3,15,18,21,24−ペンタオキサ−12−チア−5,9−ジアザヘプタコサン−27−酸37.4mg(0.04mmol)。
1−(2−アミノエチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン塩酸塩(1:1)9.2mg(0.05mmol)。
これにより、化合物tert−ブチル(25S)−22−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−25−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−4,21−ジオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−19−チア−3,22−ジアザヘキサコサン−26−オエート23.4mg(理論値の49%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.47分;MS(ESIpos):m/z=1057[M+H]+.
標記化合物の合成を中間体F38の合成と同様に行った。
tert−ブチル(25S)−22−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−25−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−4,21−ジオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−19−チア−3,22−ジアザヘキサコサン−26−オエート20.8mg(0.02mmol)。
TFA157.0mg(1.37mmol)。
これにより、標記化合物13.0mg(65%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=901[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/1−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロプロパンカルボキサミド(1:1)
次いで、これらをDCM1mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.1mlを用いて脱保護した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物2.6mg(2ステップにわたって理論値の11%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=2.4分。
LC−MS(方法1):Rt=1.25分;MS(ESIpos):m/z=819[M+H]+.
3−{3−[(3−アミノ−2−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}プロピル)スルファニル]−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル}−N−[17−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザヘプタデカ−1−イル]プロパンアミド(異性体1)
異性体1
LC−MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=1039[M+H]+.
3−{3−[(3−アミノ−2−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}プロピル)スルファニル]−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル}−N−[17−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザヘプタデカ−1−イル]プロパンアミド(異性体2)
異性体2
LC−MS(方法5):Rt=2.87分;MS(ESIpos):m/z=1039[M+H]+.
N−{3−アミノ−2−[({1−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブチル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}スルファニル)メチル]プロピル}−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(異性体1)
異性体1
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=765[M+H]+.
N−{3−アミノ−2−[({1−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブチル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}スルファニル)メチル]プロピル}−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(異性体2)
異性体2
LC−MS(方法6):Rt=2.41分;MS(ESIpos):m/z=765[M+H]+.
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−{4−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}カルバモイル]フェニル}−L−アラニンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=1100.6[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−[(2S)−1−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル]ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.9分;MS(EIpos):m/z=708[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−[(2R)−1−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル]ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;MS(EIpos):m/z=708[M+H]+.
N−{5−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−5−オキソペンタノイル}−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.18分;MS(ESIpos):m/z=852[M+H]+.
N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−N−{3−[{1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド
LC−MS(方法2):Rt=7.07分;MS(EIpos):m/z=1236[M+Na]+.
N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.44分;MS(ESIpos):m/z=763[M+H]+.
9H−フルオレン−9−イルメチル[(2S)−1−({3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート37.2mg(0.05mmol)をDMF1.5mlに溶解し、2−アミノエタノール124.6mg(1.46mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機相を水で2回および飽和NaCl溶液で1回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した(移動相:ジクロロメタン/メタノール10:1)。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド14.2mg(理論値の50%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=541[M+H]+.
N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド14.1mg(0.03mmol)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−バリネート11.4(0.03mmol)をDMF1.5mlに溶解し、4−メチルモルホリン7.9mg(0.08mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、HOAc4.7mg(0.08mmol)を添加した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド15.9mg(理論値の71%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.46分;MS(ESIpos):m/z=862(M+H)+.
N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド14.9mg(0.02mmol)をDMF1.5mlに溶解し、2−アミノエタノール44.2mg(0.52mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機相を水で2回および飽和NaCl溶液で1回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製した(移動相:ジクロロメタン/メタノール10:1)。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド5.7mg(理論値の52%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=640(M+H)+.
L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド5.5mg(8.6μmol)および3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−{27−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−27−オキソ−3,6,9,12,15,18,21,24−オクタオキサヘプタコサ−1−イル}プロパンアミド6.5mg(6.5μmol)をDMF1.0mlに溶解し、4−メチルモルホリン0.9mg(8.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、HOAc0.8mg(0.01mmol)を添加した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物7.7mg(理論値の74%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=1214(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(3−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−3−オキソプロピル)ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.38分;MS(EIpos):m/z=929[M+H]+.
この中間体7.6mg(0.008mmol)をDMF3mlに溶解し、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン92mg(0.82mmol)を添加した。反応物を超音波浴で1時間処理した。次いで、酢酸31μlを添加し、反応物を高真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、標記化合物3mg(理論値の45%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(EIpos):m/z=707[M+H]+.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ=8.15(t,1H),7.9−8.1(m,4H),7.6(m,1H),7.5(s,1H),7.15−7.35(m,6H),6.9−7.0(m,3H),6.85(s,1H),5.6(s,1H),4.9 and 5.2(2d,2H),4.05 and 4.2(2d,2H),3.1−3.2(m,4H),2.15(m,2H),0.7 and 1.45(2m,2H),0.8(s,9H).
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.4分;MS(EIpos):m/z=858[M+H]+.
この中間体6.6mg(0.008mmol)をDMF2mlに溶解し、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン86mg(0.77mmol)を添加した。反応物を超音波浴で2時間処理した。次いで、酢酸44μlを添加し、反応物を高真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、標記化合物3.3mg(理論値の53%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(EIpos):m/z=636[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(3−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−3−オキソプロピル)ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.83分;MS(EIpos):m/z=708[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(3−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−3−オキソプロピル)ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(EIpos):m/z=694[M+H]+.
LC−MS(方法5):Rt=2.97分;MS(EIpos):m/z=1006[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−アラニル−N5−カルバモイル−N−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)フェニル]−L−オルニチンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(EIpos):m/z=984[M+H]+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル−N6−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法8):Rt=6.78分;MS(EIpos):m/z=1092[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(EIpos):m/z=637[M+H]+.
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−(3−{[(1R)−1−(3−ベンジル−7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−メチルプロピル](4−メチルベンゾイル)アミノ}プロピル)−L−アラニンアミド
精製は分取HPLCによった。
収量:8.5mg(理論値の35%)
LC−MS(方法5):Rt=3.82分;MS(EIpos):m/z=1085[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.32分;MS(ESIpos):m/z=915(M+H)+.
この中間体5.6mg(0.006mmol)をDMF2mlに溶解し、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン69mg(0.61mmol)を添加した。反応物を超音波浴で2時間処理した。次いで、酢酸35μlを添加し、反応物を高真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、標記化合物2.4mg(理論値の48%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(EIpos):m/z=693[M+H]+.
HPLC(方法11):Rt=1.91分;
あるいは、標記化合物を中間体C58からも調製した。中間体C58 15mg(0.023mmol)を最初にHATU13mg(0.034mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン10μlの存在下で中間体L1 11mg(0.036mmol)と反応させた。室温で60分間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、保護された中間体12.3mg(理論値の63%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.3分;MS(EIpos):m/z=837[M+H]+.
第2のステップで、この中間体を2,2,2−トリフルオロエタノール3mlに溶解した。塩化亜鉛12mg(0.088mmol)を添加し、反応物を50℃で2時間攪拌した。次いで、エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸26mg(0.088mmol)および0.1%濃度トリフルオロ酢酸水溶液2mlを添加した。反応物を分取HPLCによって精製した。適当な分画の濃縮および残渣のアセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物8.1mg(理論値の68%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=693(M+H)+.
N2−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]−L−グルタミン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;MS(EIpos):m/z=766[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−アラニル−N5−カルバモイル−N−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)フェニル]−L−オルニチンアミド(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.85分;
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=983(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(1R,2S)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.9分;MS(EIpos):m/z=748[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(1R,2S)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(EIpos):m/z=747[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−{2−[(ブロモアセチル)アミノ]エチル}ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.29分;MS(ESIpos):m/z=777 and 779(M+H)+.
この中間体をジクロロメタン1mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlを用いて脱保護した。濃縮およびアセトニトリル/水からの凍結乾燥後に、標記化合物6mg(理論値の88%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=677/679(M+H)+.
N−(ブロモアセチル)−L−バリル−L−アラニル−N6−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.93分;
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=933 and 935(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(1S,3R)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(EIpos):m/z=748[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(1S,3R)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(EIpos):m/z=748[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(1S,3R)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法5):Rt=2.77分;MS(EIpos):m/z=747[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(1R,3R)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(EIpos):m/z=748[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(1R,3R)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(EIpos):m/z=748[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(1R,3R)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(EIpos):m/z=747[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/N−[(3S)−3−アミノ−4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル]−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(EIpos):m/z=722[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/N−[(3S)−3−アミノ−4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル]−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.90分;MS(EIpos):m/z=721[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−{2−[(ブロモアセチル)アミノ]エチル}ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.34分;MS(ESIpos):m/z=820 and 822(M+H)+.
この中間体を2,2,2−トリフルオロエタノール3mlに溶解した。塩化亜鉛6.5mg(0.048mmol)を添加し、反応物を50℃で4時間攪拌した。エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸13.9mg(0.048mmol)および0.1%濃度トリフルオロ酢酸水溶液2mlを添加した。反応物を分取HPLCによって精製した。適当な分画の濃縮および残渣のアセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物14.4mg(理論値の58%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=676 and 678(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(1S,3S)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(EIpos):m/z=748[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(1S,3S)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(EIpos):m/z=748[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(1S,3S)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(EIpos):m/z=747[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(1R,3S)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(EIpos):m/z=748[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(1R,3S)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(EIpos):m/z=748[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(1R,3S)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法4):Rt=1.08分;MS(EIpos):m/z=769[M+Na]+.
N−(ブロモアセチル)−L−バリル−L−アラニル−N6−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.94分;
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=933 and 935(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{(2S)−2−メトキシプロパノイル]アミノ)−N−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.34分;MS(ESIpos):m/z=942(M+H)+.
この中間体11mg(0.011mmol)をDMF2mlに溶解し、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン123mg(1.1mmol)を添加した。反応物を超音波浴で2時間処理した。次いで、酢酸63μlを添加し、反応物を高真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、標記化合物2mg(理論値の22%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(EIpos):m/z=721[M+H]+.
HPLC(方法11):Rt=1.95分;
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−D−アラニル)−N2−{N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(EIpos):m/z=1077[M+H]+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−N6−{[(1R,3S)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)シクロペンチル]カルボニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸
LC−MS(方法1):Rt=0.9分;MS(EIpos):m/z=1117[M+H]+.
R/S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−ホモシステイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.30分;MS(ESIpos):m/z=1129(M+H)+.
R/S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−ホモシステイン10.0mg(8.85μmol)をトリフルオロエタノールに溶解し、塩化亜鉛3.1mg(22.71μmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸3.9mg(0.01mmol)を添加し、反応混合物を短時間攪拌し、次いで、水(0.1%TFA)を添加した。精製を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を少量の水と共に凍結乾燥した。これにより、標記化合物7.6mg(理論値の78%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=983(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.50(m,1H),0.81(s,9H),1.49(m,1H),1.89(m,1H),2.05(m,1H),2.29−2.43(m,4H),2.45−2.55(m,2H),2.58−2.74(m,2H),3.10−3.20(m,2H),3.21−3.40(m,2H),3.42−3.54(m,16H),3.55−3.65(m,4H),4.28(m,1H),4.91(dd,1H),5.18(dd,1H),5.60(s,1H),6.95(m,1H),7.00(s,2H),7.15−7.38(m,7H),7.53(s,1H),7.68(m,1H),8.00(m,2H).
トリフルオロ酢酸/6−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]ヘキサンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.49分;MS(ESIpos):m/z=1106(M+H)+.
11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−14−チア−7,11−ジアザ−2−シライコサン−20−酸54.0mg(0.07mmol)および1−(2−アミノエチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン塩酸塩(1:1)16.7mg(0.09mmol)を最初にアセトニトリル3.0mlに装入し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン75.0mg(0.58mmol)を添加した。T3P(アセトニトリル中50%)60.0mg(0.09mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物2−(トリメチルシリル)エチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[(6−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−6−オキソヘキシル)スルファニル]アセチル}アミノ)プロピル]カルバメート42.8mg(理論値の68%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.48分;MS(ESIpos):m/z=866(M+H)+.
2−(トリメチルシリル)エチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[(6−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−6−オキソヘキシル)スルファニル]アセチル}アミノ)プロピル]カルバメート20.0mg(0.02mmol)をトリフルオロエタノール2.0mlに溶解し、塩化亜鉛4.7mg(0.04mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩攪拌し、次いで、エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸10.1mg(0.04mmol)を添加し、混合物を10分間攪拌した。水(0.1%TFA)を添加し、反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物9.2mg(理論値の48%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=722(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド(1:1)
反応混合物を室温で一晩撹拌した。2時間ごとに(3回)、1当量の中間体L60および1.2当量のトリエチルアミンを添加し、次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。この手順をさらに2回繰り返した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物tert−ブチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ)プロピル]カルバメート30.9mg(理論値の43%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.51分;MS(ESIpos):m/z=706(M+H)+.
tert−ブチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ)プロピル]カルバメート24.6mg(0.04mmol)をジクロロメタン3.0mlに溶解し、TFA79.5mg(0.7mmol)を添加し、混合物を室温で6時間攪拌した。TFAさらに79.5mg(0.7mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと3回共蒸留した。残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物24.2mg(理論値の97%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=606(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/6−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]ヘキサンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.44分;MS(ESIpos):m/z=701(M+H)+.
9−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−4,10−ジオキソ−3−オキサ−12−チア−5,9−ジアザオクタデカン−18−酸20.0mg(0.03mmol)および1−(2−アミノエチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン塩酸塩(1:1)6.5mg(0.04mmol)を最初にアセトニトリル1.5mlに装入し、T3P23.6mg(0.04mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン29.5mg(0.23mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水を添加した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物tert−ブチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[(6−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−6−オキソヘキシル)スルファニル]アセチル}アミノ)プロピル]カルバメート16.7mg(理論値の99%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.40分;MS(ESIpos):m/z=823(M+H)+.
tert−ブチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[(6−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−6−オキソヘキシル)スルファニル]アセチル}アミノ)プロピル]カルバメート14.8mg(0.02mmol)をジクロロメタン1.5mlに溶解し、TFA41.0mg(0.36mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
次いで、さらに2回それぞれTFA41.0mg(0.36mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を1,4−ジオキサンおよび水に溶解し、凍結乾燥した。これにより、標記化合物2.9mg(理論値の19%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=723(M+H)+.
R/S−[2−([(3S)−3−アミノ−3−カルボキシプロピル]{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)−2−オキソエチル]−N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]ホモシステイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.26分;MS(ESIpos):m/z=1173(M+H)+.
R/S−[(8S)−11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−8−カルボキシ−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル]−N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]ホモシステイン11.8mg(8.23μmol)をトリフルオロエタノールに溶解し、塩化亜鉛1.7mg(12.35μmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸3.6mg(0.01mmol)を添加し、反応混合物を短時間攪拌し、次いで、水(0.1%TFA)を添加した。精製を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物5.8mg(理論値の62%)が得られた。
LC−MS(方法4):Rt=1.20分;MS(ESIpos):m/z=1029(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−10−オキソ−3,6−ジチア−16−チア−9−アザオクタデカン−18−アミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.40分;MS(ESIpos):m/z=911(M+H)+.
tert−ブチル[19−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−10,18−ジオキソ−3,6−ジオキサ−16−チア−9,19−ジアザドコサン−22−イル]カルバメート14.2mg(0.02mmol)をジクロロメタン1.5mlに溶解し、TFA35.5mg(0.31mmol)を添加し、混合物を室温一晩攪拌した。TFAさらに71.0mg(0.62mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を少量の水に溶解し、凍結乾燥した。これにより、標記化合物14.0mg(理論値の97%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=811(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/6−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルフィニル)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]ヘキサンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.25分;MS(ESIpos):m/z=739[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/R/S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]ホモシステイン(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=1086(M+H)+.
R/S−[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}アミノ)−2−オキソエチル]−N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]ホモシステイン17.6mg(0.02mmol)をジクロロメタン1.5mlに溶解し、TFA37.0mg(0.32mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。TFAさらに74.0mg(0.64mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を少量の水に溶解し、凍結乾燥した。これにより、標記化合物16.0mg(理論値の90%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=986(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−N−[2−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)エチル]−L−アラニンアミド(1:1)
LC−MS(方法4):Rt=1.60分;MS(ESIpos):m/z=687.5[M+2H]2+.
N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−N−(9−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−4,10−ジオキソ−3−オキサ−12−チア−5,9−ジアザテトラデカン−14−イル)−L−アラニンアミド9.5mg(0.01mmol)を最初にジクロロメタン1.0mlに装入し、TFA15.8mg(0.14mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌した。TFAさらに31.6mg(0.28mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を少量の水に溶解し、凍結乾燥した。これにより、標記化合物10.2mg(理論値の98%)が得られた。
LC−MS(方法4):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=637.5[M+2H]2+.
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−(3−{(2S)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロピル)−L−アラニンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=989[M+H]+.
N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−N−(3−{(2S)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロピル)−L−アラニンアミド
LC−MS(方法4):Rt=1.34分;MS(ESIpos):m/z=1165[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]アミノ)−N−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.1分;MS(ESIpos):m/z=707(M+H)+.
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)−N2−{N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.91分;
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=1077(M+H)+.
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)−N2−{N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=1076(M+H)+.
N−(ブロモアセチル)−L−バリル−L−アラニル−N6−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
この中間体84mg(0.163mmol)をDMF2.5mlに溶解し、1−(2−ブロモアセトキシ)ピロリジン−2,5−ジオン58mg(0.244mmol)を添加した。室温で10分間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリル/水1:1に溶解し、トリフルオロ酢酸を用いて混合物をpH2に調整し、分取HPLCによって精製した。適当な分画の濃縮後、残渣をDCM中5%濃度トリフルオロ酢酸溶液15mlに溶解し、室温で2時間攪拌した。次いで、混合物をわずかに冷却しながら濃縮し、残渣をアセトニトリル/水1:1から凍結乾燥した。この中間体53mg(理論値の50%)を2ステップにわたって得た。
LC−MS(方法1):Rt=0.72分;MS(ESIpos):m/z=537 and 539(M+H)+.
標記化合物を合成するために、この中間体18mg(0.027mmol)をDMF4mlに溶解し、中間体C61 16mg(0.025mmol)およびHATU19mgおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン9μlを添加した。室温で5分間攪拌した後、数滴のトリフルオロ酢酸を添加し、反応物を分取HPLCによって精製した。適当な分画の濃縮およびアセトニトリル/水1:1からの凍結乾燥後、得られた中間体を2,2,2−トリフルオロエタノール3mlに溶解した。塩化亜鉛4.8mg(0.035mmol)を添加した後、反応物を50℃で2.5時間攪拌した。次いで、エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸10mg(0.035mmol)を添加し、反応物をアセトニトリル/水で希釈し、濾過した。精製を分取HPLCによって行った。適当な分画の濃縮および残渣のアセトニトリル/水からの凍結乾燥により、2ステップにわたって標記化合物3.2mg(理論値の13%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt =1.94分;
LC−MS(方法5):Rt=2.79分;MS(ESIpos):m/z=932 and 934(M+H)+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−N6−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.49分;
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=1005(M+H)+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル−N6−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.92分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=1091(M+H)+.
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)−N2−{N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=1162(M+H)+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル−N6−{[(1R,3S)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)シクロペンチル]カルボニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
この中間体51mg(0.076mmol)をDMF6mlに溶解し、HATUおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で中間体C58 50mg(0.076mmol)とカップリングした。分取HPLCによる精製後、中間体をメタノールに溶解し、水素標準圧力下室温で2時間、10%パラジウム活性炭上で水素化した。次いで、触媒を濾別し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を分取HPLCによって精製した。ジオキサンからの凍結乾燥により、(1R,3S)−3−{[(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸21mg(2ステップにわたり理論値の34%)が得られた。
標記化合物を、HATUの存在下でこの中間体10.5mg(0.013mmol)を中間体L62 11.4mg(0.014mmol)とカップリングし、その後、トリフルオロエタノール中塩化亜鉛を用いて脱保護することによって中間体F155と同様に調製した。分取HPLCによる精製により、標記化合物8.6mg(2ステップにわたり理論値の48%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=1203(M+H)+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−N6−{[(1R,3S)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)シクロペンチル]カルボニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法4):Rt=1.13分;MS(EIpos):m/z=1117[M+H]+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−N6−{[(1R,2S)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)シクロペンチル]カルボニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
この中間体102mg(0.305mmol)をDMF12mlに溶解し、HATUおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で中間体C58 100mg(0.152mmol)とカップリングした。分取HPLCによる精製後、中間体をメタノールに溶解し、水素標準圧力下室温で2時間、10%パラジウム活性炭上で水素化した。次いで、触媒を濾別し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を分取HPLCによって精製した。アセトニトリル/水1:1からの凍結乾燥により、(1R,2S)−2−{[(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸70mg(2ステップにわたり理論値の59%)が得られた。
次いで、標記化合物を、中間体F119について記載されるように、HATU9.5mg(0.025mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン18μlの存在下でこの中間体20mg(0.013mmol)を中間体L61 16.6mg(0.023mmol)とカップリングし、その後、トリフルオロエタノール中塩化亜鉛を用いて脱保護することによって調製した。分取HPLCによる精製により、標記化合物9.3mg(2ステップにわたり理論値の30%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=1116(M+H)+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル−N6−{[(1R,2S)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)シクロペンチル]カルボニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=1202(M+H)+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル−N6−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−D−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.83分;MS(ESIpos):m/z=1092(M+H)+.
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−D−アラニル)−N2−{N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=1076(M+H)+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−N−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−L−グルタミン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.9分;MS(EIpos):m/z=1049[M+H]+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−N−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−L−グルタミン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;MS(EIpos):m/z=1048[M+H]+.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−N−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−L−グルタミン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.9分;MS(EIpos):m/z=1049[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/N−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.35分;MS(EIpos):m/z=893[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−[1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−12−オキソ−3,6,9−トリオキサ−13−アザペンタデカン−15−イル]ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(EIpos):m/z=839[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(1R,2S)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ−N−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(EIpos):m/z=804[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(1R,2S)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−{2−[(ブロモアセチル)アミノ]エチル}シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(EIpos):m/z=787 and 789[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキシル]ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法6):Rt=2.22分;MS(EIpos):m/z=692[M+H]+.
N−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−N2−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−グルタミン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(EIpos):m/z=822[M+H]+.
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−3−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}−L−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.17分;MS(EIpos):m/z=844[M+H]+.
次いで、標記化合物を、中間体F119について記載されるように、HATU5.4mg(0.014mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン8μlの存在下でこの中間体10mg(0.012mmol)を商業的に入手可能な(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)酢酸中間体2mg(0.013mmol)とカップリングし、その後、トリフルオロエタノール中塩化亜鉛を用いて脱保護することによって調製した。分取HPLCによる精製により、標記化合物3.5mg(2ステップにわたり理論値の33%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=737(M+H)+.
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−3−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}−D−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=737(M+H)+.
N−{5−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−5−オキソペンタノイル}−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.19分;MS(ESIpos):m/z=851[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブチル}−N’−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]スクシンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=721(M+H)+.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ=7.99(t,1H),7.95(t,1H),7.6−7.75(m,4H),7.5(s,1H)7.2−7.4(m,6H),6.8−7.0(m,4H),5.63(s,1H),4.9 and 5.2(2d,2H),4.26 and 4.0(2d,2H),3.3−3.6(m,4H),3.15−3.25(m,3H),2.85−3.0(m,2H),2.2−2.3(m,4H),0.64 and 1,49(2m,2H),0.81(s,9H).
トリフルオロ酢酸/2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル−N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニネート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.35分;MS(EIpos):m/z=852[M+H]+.
中間体F119について記載されるように、中間体4.3mg(4.5μmol)をトリフルオロエタノール1mlに溶解し、塩化亜鉛3.65mg(27μmol)を用いて脱保護した。分取HPLCによる精製により、標記化合物1mg(2ステップにわたり理論値の25%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=708(M+H)+
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エチル)ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.32分;MS(EIpos):m/z=851[M+H]+.
第2のステップで、この中間体を2,2,2−トリフルオロエタノール3mlに溶解した。塩化亜鉛12mg(0.086mmol)を添加し、反応物を50℃で2時間攪拌した。次いで、エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸25mg(0.086mmol)および0.1%濃度トリフルオロ酢酸水溶液2mlを添加した。反応物を分取HPLCによって精製した。適当な分画の濃縮および残渣のアセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物11mg(理論値の62%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=707(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/1−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]ピペリジン−4−イルN−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチネート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=1061(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/1−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]ピペリジン−4−イルN−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−バリル−L−アラニネート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=975(M+H)+.
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)−N2−{N−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−バリル−L−アラニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=1020(M+H)+.
R−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.24分;MS(ESIpos):m/z=717(M+H)+.
R−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)86.0mg(0.1mmol)および3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−{15−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−15−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカ−1−イル}プロパンアミド58.5mg(0.11mmol)をDMF4.0mlに溶解し、4−メチルモルホリン20.9mg(0.21mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。HOAc15.5mg(0.26mmol)を添加し、反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水;0.1%TFA)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物R−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−システイン68.6mg(理論値の59%)が得られた。
LC−MS(方法6):Rt=2.88分;MS(ESIpos):m/z=1115(M+H)+.
R−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−システイン46.4mg(0.04mmol)をトリフルオロエタノール2.0mlに溶解し、塩化亜鉛17.0mg(0.13mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。塩化亜鉛さらに8.5mg(0.07mmol)を添加し、混合物を50℃で一晩攪拌した。エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸36.5mg(0.13mmol)を添加し、反応混合物を10分間攪拌し、次いで、水(0.1%TFA)を添加した。精製を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物19.4mg(理論値の43%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=971(M+H)+.
S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−D−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=971(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/3−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]プロパンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.39分;MS(ESIpos):m/z=702(M+H)+.
11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−14−チア−7,11−ジアザ−2−シラヘプタデカン−17−酸30.0mg(0.04mol)および1−(2−アミノエチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン塩酸塩(1:1)9.8mg(0.06mmol)を最初にアセトニトリル2.0mlに装入し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン44.2mg(0.34mmol)を添加した。T3P(酢酸エチル中50%)35.4mg(0.06mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、精製を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって直接行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物2−(トリメチルシリル)エチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[(3−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−3−オキソプロピル)スルファニル]アセチル}アミノ)プロピル]カルバメート22.0mg(理論値の63%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.41分;MS(ESIpos):m/z=824(M+H)+.
2−(トリメチルシリル)エチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[(3−{[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]アミノ}−3−オキソプロピル)スルファニル]アセチル}アミノ)プロピル]カルバメート22.0mg(0.03mol)をトリフルオロエタノール1.0mlに溶解し、塩化亜鉛9.1mg(0.07mmol)を添加した。反応混合物を50℃で5時間撹拌した。エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸19.5mg(0.07mmol)を添加し、反応混合物を10分間攪拌し、次いで、水(0.1%TFA)を添加した。精製を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物15.0mg(理論値の71%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=680(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−10−オキソ−3,6−ジオキサ−13−チア−9−アザペンタデカン−15−アミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.44分;MS(ESIpos):m/z=812(M+H)+.
2−(トリメチルシリル)エチル[16−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−10,15−ジオキソ−3,6−ジオキサ−13−チア−9,16−ジアザノナデカン−19−イル]カルバメート10.7mg(0.01mol)をトリフルオロエタノール0.8mlに溶解し、塩化亜鉛8.0mg(0.06mmol)を添加した。反応混合物を50℃で5時間撹拌した。エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸17.1mg(0.06mmol)を添加し、反応混合物を10分間攪拌し、次いで、水(0.1%TFA)を添加した。精製を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。
LC−MS(方法1):Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=768(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/3−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)−N−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)プロパンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.39分;MS(ESIpos):m/z=881(M+H)+.
2−(トリメチルシリル)エチル[13−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2,7,12−トリオキソ−10−チア−3,6,13−トリアザヘキサデカン−16−イル]カルバメート11.9mg(0.01mol)をトリフルオロエタノール1.0mlに溶解し、塩化亜鉛5.5mg(0.04mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸11.8mg(0.04mmol)を添加し、反応混合物を10分間攪拌し、次いで、水(0.1%TFA)を添加した。精製を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物7.4mg(理論値の60%)が得られた。
LC−MS(方法5):Rt=2.75分;MS(ESIpos):m/z=737(M+H)+.
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−α−グルタミル−S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.55分;MS(ESIpos):m/z=1071(M+H)+.
アルゴン下で、酢酸パラジウム(II)24.6mg(0.11mmol)を最初にジクロロメタン5.0mlに装入し、トリエチルアミン33.2mg(0.33mmol)およびトリエチルシラン254.3mg(2.19mmol)を添加した。反応混合物を室温で5分間攪拌し、ジクロロメタン5.0mlに溶解した(16R)−11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−16−{[(2S)−5−(ベンジルオキシ)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−5−オキソペンタノイル]アミノ}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−14−チア−7,11−ジアザ−2−シラヘプタデカン−17−酸234.1mg(0.22mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を厚紙フィルタを通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。溶媒を加熱することなく減圧下で蒸発させた。残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物L−α−グルタミル−S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)177.5mg(理論値の85%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=846(M+H)+.
L−α−グルタミル−S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)20.0mg(20.83μmol)を最初に3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−{15−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−15−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカ−1−イル}プロパンアミド11.8mg(22.91μmol)と一緒にDMF1.5mlに装入し、4−メチルモルホリン6.3mg(62.49μmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、酢酸4.4mg(0.07mmol)を添加した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−α−グルタミル−S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−L−システイン19.1mg(理論値の74%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.24分;MS(ESIpos):m/z=1244(M+H)+.
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−α−グルタミル−S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−L−システイン17.5mg(14.06μmol)をトリフルオロエタノール1.5mlに溶解し、塩化亜鉛11.5mg(84.37μmol)を添加した。反応混合物を50℃で4時間撹拌した。エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸24.7mg(0.08mmol)を添加し、反応混合物を10分間攪拌し、次いで、水(0.1%TFA)を添加した。精製を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物10.8mg(理論値の63%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=1100(M+H)+.
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−{3−[({[(2R)−2−アセトアミド−2−カルボキシエチル]スルファニル}アセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.24分;MS(ESIpos):m/z=919(M+H)+.
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリル−N−{3−[({[(2R)−2−アセトアミド−2−カルボキシエチル]スルファニル}アセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド11.1mg(0.01mmol)をエタノール5.0mlに溶解し、パラジウム活性炭(10%)1.0mgを添加し、混合物を室温および標準圧力で一晩水素化した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、濾過ケークをエタノール/THF/水混合物で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を凍結乾燥した。これにより、化合物L−バリル−N−{3−[({[(2R)−2−アセトアミド−2−カルボキシエチル]スルファニル}アセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド/トリフルオロ酢酸(1:1)7.5mg(理論値の69%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=785(M+H)+.
L−バリル−N−{3−[({[(2R)−2−アセトアミド−2−カルボキシエチル]スルファニル}アセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド/トリフルオロ酢酸(1:1)7.3mg(8.12μmol)を最初に3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−{15−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−15−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカ−1−イル}プロパンアミド4.6mg(8.93μmol)と一緒にDMF0.5mlに装入し、4−メチルモルホリン2.5mg(24.36μmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、酢酸4.4mg(0.03mmol)を添加した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物4.9mg(理論値の50%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=1183(M+H)+.
S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−システイニル−β−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.46分;MS(ESIpos):m/z=851(M+H)+.
4−メチルベンゼンスルホン酸/ベンジルβ−アラニネート(1:1)16.5mg(0.05mmol)を最初にN,N−ジイソプロピルエチルアミン14.0mg(0.11mmol)と一緒にアセトニトリル1.5mlに装入した。反応混合物を室温で3分間攪拌し、次いで、アセトニトリル1.5mlに溶解したS−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−システイン30.8mg(0.04mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン23.4mg(0.18mmol)およびT3P(酢酸エチル中50%)29.9mg(0.05mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。得られた化合物は、ベンジルS−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−システイニル−β−アラニネートであった。
LC−MS(方法1):Rt=1.59分;MS(ESIpos):m/z=1012(M+H)+.
ベンジルS−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−システイニル−β−アラニネート43.8mg(43.3μmol)をエタノール8.0mlに溶解し、パラジウム活性炭(10%)4.4mgを添加し、混合物を室温および標準圧力で一晩水素化した。反応混合物を厚紙フィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。さらに2回、残渣を上記のように処理した。残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−L−システイニル−β−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)4.9mg(理論値の50%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=788(M+H)+.
S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−L−システイニル−β−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)14.5mg(16.1μmol)を最初に3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−{15−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−15−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカ−1−イル}プロパンアミド9.1mg(17.7μmol)と一緒にDMF1.0mlに装入し、4−メチルモルホリン4.9mg(48.2μmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、酢酸3.4mg(0.06mmol)を添加した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−L−システイニル−β−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)4.9mg(理論値の50%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.28分;MS(ESIpos):m/z=1186(M+H)+.
S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−システイニル−β−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)14.1mg(11.9μmol)をトリフルオロエタノール1.5mlに溶解し、塩化亜鉛9.7mg(71.3μmol)を添加した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。塩化亜鉛さらに9.7mg(71.3μmol)を添加し、混合物を50℃で3時間攪拌した。塩化亜鉛さらに9.7mg(71.3μmol)を添加し、混合物を70℃で4時間攪拌した。エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸20.8mg(0.07mmol)を添加し、反応混合物を10分間攪拌し、次いで、水(0.1%TFA)を添加した。精製を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を凍結乾燥した。これにより、標記化合物6.2mg(理論値の44%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=1042(M+H)+.
S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−N−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.37分;MS(ESIpos):m/z=854(M+H)+.
S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−N−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−システイン10.9mg(12.8μmol)をトリフルオロエタノール2.0mlに溶解し、塩化亜鉛10.4mg(76.6μmol)を添加した。反応混合物を50℃で4時間撹拌した。エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸22.4mg(0.08mmol)を添加し、反応混合物を10分間攪拌し、次いで、水(0.1%TFA)を添加した。精製を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を凍結乾燥した。これにより、標記化合物7.5mg(理論値の65%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=710(M+H)+.
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−γ−グルタミル−S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.52分;MS(ESIpos):m/z=1070(M+H)+.
アルゴン下で、酢酸パラジウム(II)3.9mg(0.02mmol)を最初にジクロロメタン1.0mlに装入し、トリエチルアミン5.3mg(0.05mmol)およびトリエチルシラン254.3mg(2.19mmol)を添加した。反応混合物を室温で5分間攪拌し、ジクロロメタン1.0mlに溶解した(16R)−11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−16−{[(4S)−5−(ベンジルオキシ)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−5−オキソペンタノイル]アミノ}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−14−チア−7,11−ジアザ−2−シラヘプタデカン−17−酸18.6mg(0.02mmol)を添加した。溶媒を加熱することなく減圧下で蒸発させた。残渣をアセトニトリルに溶解し、シリンジフィルタを通して濾過し、分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物L−γ−グルタミル−S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)11.0mg(理論値の66%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.14分;MS(ESIpos):m/z=846(M+H)+.
L−γ−グルタミル−S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)15.0mg(15.6μmol)を最初に3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−{15−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−15−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカ−1−イル}プロパンアミド8.8mg(17.2μmol)と一緒にDMF1.0mlに装入し、4−メチルモルホリン4.7mg(46.9μmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、酢酸3.3mg(0.06mmol)を添加した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−γ−グルタミル−S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−L−システイン14.2mg(理論値の70%)が得られた。
LC−MS(方法4):Rt=1.24分;MS(ESIpos):m/z=1244(M+H)+.
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−γ−グルタミル−S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−L−システイン13.8mg(11.1μmol)をトリフルオロエタノール2.0mlに溶解し、塩化亜鉛9.1mg(66.5μmol)を添加した。反応混合物を50℃で4時間撹拌した。エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸19.4mg(0.07mmol)を添加し、反応混合物を10分間攪拌し、次いで、水(0.1%TFA)を添加した。精製を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物6.9mg(理論値の50%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=1100(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−{4−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}カルバモイル]フェニル}−L−アラニンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.54分;MS(ESIpos):m/z=705(M+H)+.
2−(トリメチルシリル)エチル{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(4−ニトロベンゾイル)アミノ]プロピル}カルバメート97.0mg(0.14mmol)をエタノール5.0mlに溶解し、パラジウム活性炭(10%)9.7mgを添加し、混合物を標準圧力で5時間水素化した。反応混合物を厚紙フィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をさらに精製することなく合成の次のステップに使用した。これにより、化合物2−(トリメチルシリル)エチル{3−[(4−アミノベンゾイル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]プロピル}カルバメート87.4mg(理論値の88%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.47分;MS(ESIpos):m/z=675(M+H)+.
2−(トリメチルシリル)エチル{3−[(4−アミノベンゾイル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]プロピル}カルバメート59.3mg(0.09mmol)およびN−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−アラニン25.5mg(0.11mmol)を最初にN,N−ジイソプロピルエチルアミン68.1mg(0.53mmol)と一緒にアセトニトリル5.0mlに装入した。T3P(酢酸エチル中50%)72.7mg(0.11mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物ベンジル[(2S)−1−{[4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバモイル)フェニル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート52.2mg(理論値の68%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.48分;MS(ESIpos):m/z=880(M+H)+.
ベンジル[(2S)−1−{[4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバモイル)フェニル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート23.9mg(0.03mmol)を酢酸エチル3.0mlに溶解し、パラジウム活性炭(10%)2.4mgを添加し、混合物を標準圧力で2時間水素化した。反応混合物を濾紙を通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をさらに精製することなく合成の次のステップに使用した。これにより、化合物2−(トリメチルシリル)エチル[3−([4−(L−アラニルアミノ)ベンゾイル]{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)プロピル]カルバメート20.1mg(理論値の90%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=746(M+H)+.
2−(トリメチルシリル)エチル[3−([4−(L−アラニルアミノ)ベンゾイル]{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)プロピル]カルバメート20.0mg(0.03mmol)を最初に2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリネート14.9mg(0.04mmol)と一緒にDMF2.0mlに装入し、4−メチルモルホリン5.4mg(0.05mmol)を添加した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリル−N−[4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバモイル)フェニル]−L−アラニンアミドが得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.49分;MS(ESIpos):m/z=979(M+H)+.
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリル−N−[4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバモイル)フェニル]−L−アラニンアミド17.0mg(17.4μmol)を酢酸エチル2.5mlに溶解し、パラジウム活性炭(10%)1.7mgを添加し、混合物を標準圧力で一晩水素化した。反応混合物を濾紙を通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物L−バリル−N−[4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバモイル)フェニル]−L−アラニンアミド15.3mg(理論値の60%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=845(M+H)+.
L−バリル−N−[4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバモイル)フェニル]−L−アラニンアミド15.3mg(0.01mmol)を最初に3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−{15−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−15−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカ−1−イル}プロパンアミド7.9mg(0.02mmol)と一緒にDMF2.4mlに装入し、4−メチルモルホリン1.9mg(0.02mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、酢酸1.4mg(0.02mmol)を添加した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−[4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバモイル)フェニル]−L−アラニンアミド11.7mg(理論値の70%)が得られた。
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−γ−グルタミル−S−(11−{(1R)−1−[1−N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−[4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバモイル)フェニル]−L−アラニンアミド11.7mg(0.01mmol)をトリフルオロエタノール2.0mlに溶解し、塩化亜鉛3.9mg(0.03mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸8.3mg(0.03mmol)を添加し、反応混合物を10分間攪拌し、次いで、水(0.1%TFA)を添加した。精製を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物5.4mg(理論値の47%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=1100(M+H)+.
(2R)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−4−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}ブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法4):Rt=1.1分;MS(ESIpos):m/z=751(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−{(2S)−1−アミノ−3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロパン−2−イル}−N’−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]スクシンアミド(1:1)
LC−MS(方法4):Rt=1.71分;MS(EIpos):m/z=873[M+Na]+.
次いで、標記化合物を、この中間体から、中間体F119について記載されるようにトリフルオロエタノール4ml中で塩化亜鉛を用いて脱保護することによって調製した。分取HPLCによる精製により、標記化合物8.5mg(理論値の63%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=707(M+Na)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(2−{[N−(ブロモアセチル)グリシル]アミノ}エチル)ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(EIpos):m/z=733 and 735[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(3−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}プロピル)ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=707(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−[2−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エトキシ)エチル]ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=737(M+H)+.
N−{2−[(S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−L−システイニル)アミノ]エチル}−6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.59分;MS(ESIpos):m/z=1096(M+H)+.
アルゴン下で、塩化亜鉛40mg(0.30mmol)を、2−(トリメチルシリル)エチル[(9R)−4−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−20−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5,10,15−トリオキソ−9−{[3−(トリメチルシリル)プロパノイル]アミノ}−7−チア−4,11,14−トリアザイコサ−1−イル]カルバメート91mg(約0.06mmol)のトリフルオロエタノール1.45ml中溶液に添加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。次いで、塩化亜鉛30mg(0.22mmol)を添加し、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。EDTA52mg(0.18mmol)を添加し、室温で10分間攪拌した後、混合物を水/アセトニトリルでわずかに希釈し、分取HPLC(移動相:ACN/水+0.1%TFA、勾配)によって精製した。これにより、標記化合物17mg(31%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=808(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブチル}−N’−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)スクシンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=778(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−2−ブロモ−4−オキソ酪酸メチル(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=805 and 807(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−{2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エチル}ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=680(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(3S)−4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−3−ブロモ−4−オキソ酪酸メチル(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=805 and 807(M+H)+.
B−1.抗TWEAKR抗体を作製するための一般的方法
例えば、組換えヒトTWEAKR配列番号138およびマウスTWEAKR配列番号137についてファージディスプレイライブラリーをスクリーニングすることによって、抗TWEAKR抗体を作製した。こうして得られた抗体を、ヒトIgG1フォーマットに再フォーマットし、ここに記載される実施例に使用した。さらに、TWEAKRに結合する抗体は、当業者に知られている(例えば、国際公開第2009/020933号パンフレットまたは国際公開第2009140177号パンフレット参照)。
配列番号138(ポリペプチド):
EQAPGTAPCSRGSSWSADLDKCMDCASCRARPHSDFCLGCAAAPPAPFRLLWPRSDKTHT
CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVH
NAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPRE
PQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF
LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号137(ポリペプチド):
EQAPGTSPCSSGSSWSADLDKCMDCASCPARPHSDFCLGCAAAPPAHFRLLWPRSDKTHT
CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVH
NAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPRE
PQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF
LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
抗体、例えば、TPP−2090を、Tomら著、Micheal R.DysonおよびYves Durocherによって編集されたMethods Express:Expression Systemsの第12節、Scion Publishing Ltd、2007に記載されるように一過的哺乳動物細胞培養物で作製した(AK実施例1参照)。
抗体、例えば、TPP−2090を細胞培養物上清から得た。細胞上清を細胞の遠心分離によって清澄化した。次いで、細胞上清をMabSelect Sure(GE Healthcare)クロマトグラフィーカラムでのアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。このために、カラムをDPBS pH7.4(Sigma/Aldrich)で平衡化し、細胞上清をアプライし、カラムを約10カラム体積のDPBS pH7.4+500mM塩化ナトリウムで洗浄した。抗体を50mM酢酸ナトリウムpH3.5+500mM塩化ナトリウムに溶出し、次いで、DPBS pH7.4中Superdex 200カラム(GE Healthcare)でのゲル濾過クロマトグラフィーによってさらに精製した。
以下の抗体をカップリング反応に使用した:
セツキシマブ(抗EGFR AK)
抗TWEAKR AK1(TPP−2090)
トラスツズマブ(抗Her2 AK)
ニモツズマブ(抗EGFR AK)
パニツムマブ(抗EGFR AK)
PBS緩衝液に溶解した2〜5当量の間のトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)を、1mg/ml〜20mg/mlの間の濃度範囲、好ましくは約10mg/ml〜15mg/mlの範囲の適当な抗体のPBS緩衝液中溶液に添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。この目的のために、使用するそれぞれの抗体の溶液を実施例で明言される濃度で使用することができる、またはこれを好ましい濃度範囲にもっていくために場合によりPBS緩衝液で明言される出発濃度の約半分に希釈してもよい。その後、意図した充填に応じて、2〜12当量、好ましくは約5〜10当量のカップリングするためのマレインイミド前駆体化合物またはハロゲン化物前駆体化合物をDMSO中溶液として添加することができる。ここでは、DMSOの量が全体積の10%を超えるべきでない。反応物を、マレインイミド前駆体の場合は室温で60〜240分間およびハロゲン化物前駆体の場合は室温で8〜24時間の間攪拌し、次いで、PBS平衡化PD 10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液で溶出した。一般的に、特に指示しない限り、PBS緩衝液中の当の抗体5mgを還元およびその後のカップリングに使用した。よって各場合でPD10カラムでの精製により、それぞれのADCの3.5ml PBS緩衝液中溶液が得られた。次いで、試料を超遠心分離によって濃縮し、場合によりPBS緩衝液で再希釈した。必要に応じて、低分子量成分をよりよく除去するために、限界濾過による濃縮をPBS緩衝液での再希釈後に繰り返した。生物学的試験のために、必要に応じて、最終的なADC試料の濃度を場合により希釈によって0.5〜15mg/mlの範囲に調整した。ADC溶液の実施例で明言されるそれぞれのタンパク質濃度を測定した。さらに、B−7で記載される方法を用いて、抗体負荷(薬物/mAb比)を測定した。
リンカーが加水分解された開鎖スクシンアミドを通して抗体に結合しているこのようなADCを、場合により以下の例示的手順によって標的化した様式で調製することもできる:
アルゴン下で、TCEP0.344mgのPBS緩衝液100μl中溶液をPBS5ml中当の抗体60mg(c約12mg/ml)に添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、次いで、DMSO600μlに溶解したマレインイミド前駆体化合物0.003mmolを添加した。室温でさらに1.5〜2時間攪拌した後、反応物を、事前にpH8に調整したPBS緩衝液1075μlで希釈した。
AK1A=セツキシマブ(部分的に還元)−S§1
AK1B=抗TWEAKR AK−1(部分的に還元)−S§1
AK1E=トラスツズマブ(部分的に還元)−S§1
AK1I=ニモツズマブ(部分的に還元)−S§1
AK1H=パニツムマブ(部分的に還元)−S§1
(§1はスクシンイミド基または加水分解された開鎖スクシンアミドもしくはそこから得られたアルキレン基との結合を表し、Sは部分的に還元された抗体のシステイン残基の硫黄原子を表す)。
以下の抗体をカップリング反応に使用した:
セツキシマブ(抗EGFR AK)
抗TWEAKR AK1(TPP−2090)
トラスツズマブ(抗Her2 AK)
ニモツズマブ(抗EGFR AK)
パニツムマブ(抗EGFR AK)
意図した充填に応じて、2〜8当量のカップリングするための前駆体化合物を、DMSO中溶液として、1mg/ml〜20mg/mlの間の濃度範囲、好ましくは約10mg/mlの当の抗体のPBS中溶液に添加することができる。室温で30分〜6時間攪拌した後、同量のDMSO中前駆体化合物を再度添加した。ここでは、DMSOの量が全体積の10%を超えるべきでない。室温でさらに30分〜6時間攪拌した後、反応物をPBSで平衡化したPD 10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液で溶出した。一般的に、特に指示しない限り、PBS緩衝液中の当の抗体5mgを還元およびその後のカップリングに使用した。よって各場合でPD10カラムでの精製により、それぞれのADCの3.5ml PBS緩衝液中溶液が得られた。次いで、試料を超遠心分離によって濃縮し、場合によりPBS緩衝液で再希釈した。必要に応じて、低分子量成分をよりよく除去するために、限界濾過による濃縮をPBS緩衝液での再希釈後に繰り返した。生物学的試験のために、必要に応じて、最終的なADC試料の濃度を場合により希釈によって0.5〜15mg/mlの範囲に調整した。
AK2A=セツキシマブ(抗EGFR AK)−NH§2
AK2B=抗TWEAKR AK−1−NH§2
AK2E=トラスツズマブ−NH§2
AK2I=ニモツズマブ−NH§2
AK2H=パニツムマブ−NH§2
(§2はカルボニル基との結合をあらわし、NHは抗体のリジン残基の側鎖アミノ基を表す)。
代表的な実施形態では、上記マレインイミド前駆体化合物10μmolをDMF3〜5mlに溶解し、L−システイン2.1mg(20μmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間〜24時間攪拌し、次いで、減圧下で乾燥させ、次いで、分取HPLCによって精製した。
代表的な実施形態では、上記マレインイミド前駆体化合物68μmolをDMF15mlに溶解し、N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}−L−システイン36mg(136μmol)を添加した。反応混合物を室温で約20時間攪拌し、次いで、減圧下で乾燥させ、次いで、分取HPLCによって精製した。適当な分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、残渣をTHF/水1:1 15mlに溶解した。2M水酸化リチウム水溶液131μlを添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応物を1M塩酸で中和し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、位置異性体の保護された中間体理論値の約50%が無色泡として得られた。
代表的な実施形態では、上記活性化エステル前駆体化合物10μmolをDMF3〜5mlに溶解し、α−アミノ保護L−リジンをN,N−ジイソプロピルエチルアミン30μmolの存在下で添加した。反応混合物を室温で2時間〜24時間攪拌し、次いで、減圧下で乾燥させ、次いで、分取HPLCによって精製した。次いで、保護基を既知の方法によって除去した。
反応後、いくつかの例では、反応混合物を例えば、限界濾過によって濃縮し、次いで、脱塩し、例えば、Sephadex(登録商標)G−25カラムを用いて、クロマトグラフィーによって精製した。例えば、リン酸緩衝食塩水(PBS)を用いて溶出を行った。次いで、溶液を滅菌濾過し、凍結した。あるいは、複合体を凍結乾燥した。
脱グリコシル化および/または変性後の分子量測定に加えて、タンパク質同定のために、変性、還元および誘導体化後に、見られるトリプシンペプチドを介したタンパク質の身元を確認するトリプシン消化を行った。
リンカー連結ADCの担毒体負荷の測定を、個々の複合体種の分子量の質量分析によって行った。ここで、抗体複合体を最初にPNGaseFで脱グリコシル化し、試料を酸性化し、HPLC分離/脱塩後、ESI−MicroTofQ(Bruker Daltonik)を用いた質量分析によって分析した。TIC(全イオンクロマトグラム)のシグナル上の全スペクトルを合計し、異なる複合体種の分子量をMaxEntデコンボリューションに基づいて計算した。次いで、異なる種のシグナル積分後にDAR(=薬物/抗体比)を計算した。
結合剤が標的分子に結合する能力を、カップリングが行われた後に確認した。当業者であれば、この目的のために使用することができる多種多様な方法に精通しており;例えば、ELISA技術または表面プラズモン共鳴分析(BIAcore(商標)測定)を用いて複合体の親和性を確認することができる。複合体濃度は、例えば、タンパク質決定により、抗体複合体についての慣用的な方法を用いて当業者によって測定され得る(Doroninaら;Nature Biotechnol.2003;21:778〜784およびPolsonら、Blood 2007;1102:616〜623参照)。
実施例ADC
タンパク質濃度:10.8mg/ml
薬物/mAb比:2.6
挿入句
実施例1Aでは、n=2.6の式の化合物および一定の抗体(セツキシマブ)を得た。
これは以下の実施例にも同様に当てはまる。
タンパク質濃度:11.0mg/ml
薬物/mAb比:2.5
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 50mg(c=10.1mg/ml)を中間体F2とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:11.7mg/ml
薬物/mAb比:3.7
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.4mg/ml)を中間体F2とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.77mg/ml
薬物/mAb比:2.6
タンパク質濃度:2.87mg/ml
薬物/mAb比:2.0
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=16.5mg/ml)を中間体F3とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:2.13mg/ml
薬物/mAb比:2.1
タンパク質濃度:2.11mg/ml
薬物/mAb比:2.4
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=16.5mg/ml)を中間体F4とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.69mg/ml
薬物/mAb比:2.9
タンパク質濃度:2.16mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=16.5mg/ml)を中間体F5とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.5mg/ml
薬物/mAb比:2.6
タンパク質濃度:2.24mg/ml
薬物/mAb比:2.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=16.5mg/ml)を中間体F6とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.88mg/ml
薬物/mAb比:2.1
タンパク質濃度:2.46mg/ml
薬物/mAb比:2.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 40mg(c=12.9mg/ml)を中間体F7とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:11.27mg/ml
薬物/mAb比:3.0
タンパク質濃度:1.91mg/ml
薬物/mAb比:3.6
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 40mg(c=12.9mg/ml)を中間体F8とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。
タンパク質濃度:11.54mg/ml
薬物/mAb比:2.9
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.4mg/ml)を中間体F8とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.97mg/ml
薬物/mAb比:3.5
ここでは、PBS中パニツムマブ5.0mg(c=10mg/ml)を中間体F8とのカップリングに使用した。TCEPを用いた還元の時間を4時間に増加し、ADCカップリングのための攪拌時間を20時間に増加した。次いで、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。
タンパク質濃度:1.79mg/ml
薬物/mAb比:2.4
タンパク質濃度:2.05mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.2mg/ml)を中間体F9とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.84mg/ml
薬物/mAb比:2.1
タンパク質濃度:2.04mg/ml
薬物/mAb比:1.8
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.2mg/ml)を中間体F10とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.83mg/ml
薬物/mAb比:2.2
タンパク質濃度:1.97mg/ml
薬物/mAb比:2.0
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.2mg/ml)を中間体F11とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.86mg/ml
薬物/mAb比:2.0
タンパク質濃度:1.98mg/ml
薬物/mAb比:1.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 40mg(c=12.9mg/ml)を中間体F12とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:9.9mg/ml
薬物/mAb比:2.5
タンパク質濃度:1.87mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.2mg/ml)を中間体F13とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.84mg/ml
薬物/mAb比:2.2
タンパク質濃度:2.32mg/ml
薬物/mAb比:3.8
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.2mg/ml)を中間体F14とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.23mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.4mg/ml)を中間体F14とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.21mg/ml
薬物/mAb比:2.6
タンパク質濃度:2.39mg/ml
薬物/mAb比:3.7
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 32mg(c=10.1mg/ml)を中間体F15とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:11.82mg/ml
薬物/mAb比:3.7
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.4mg/ml)を中間体F15とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.57mg/ml
薬物/mAb比:3.0
タンパク質濃度:2.15mg/ml
薬物/mAb比:3.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 30mg(c=12.9mg/ml)を中間体F16とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:9.54mg/ml
薬物/mAb比:2.8
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.4mg/ml)を中間体F16とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.26mg/ml
薬物/mAb比:3.4
タンパク質濃度:2.02mg/ml
薬物/mAb比:未決定
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.2mg/ml)を中間体F17とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.64mg/ml
薬物/mAb比:2.9
タンパク質濃度:1.8mg/ml
薬物/mAb比:2.7
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.2mg/ml)を中間体F18とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.74mg/ml
薬物/mAb比:2.7
タンパク質濃度:1.94mg/ml
薬物/mAb比:2.2
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.2mg/ml)を中間体F19とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.9mg/ml
薬物/mAb比:2.8
タンパク質濃度:1.99mg/ml
薬物/mAb比:2.6
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10.1mg/ml)を中間体F20とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.03mg/ml
薬物/mAb比:2.5
タンパク質濃度:1.76mg/ml
薬物/mAb比:2.4
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10.1mg/ml)を中間体F21とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.8mg/ml
薬物/mAb比:2.3
タンパク質濃度:1.99mg/ml
薬物/mAb比:2.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F22とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.77mg/ml
薬物/mAb比:3.0
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.4mg/ml)を中間体F22とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.89mg/ml
薬物/mAb比:3.0
タンパク質濃度:1.32mg/ml
薬物/mAb比:3.4
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F23とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.83mg/ml
薬物/mAb比:3.7
タンパク質濃度:1.83mg/ml
薬物/mAb比:2.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10.1mg/ml)を中間体F24とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.83mg/ml
薬物/mAb比:2.9
タンパク質濃度:2.17mg/ml
薬物/mAb比:3.2
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10.1mg/ml)を中間体F25とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.78mg/ml
薬物/mAb比:3.2
タンパク質濃度:1.8mg/ml
薬物/mAb比:未決定
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F26とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.02mg/ml
薬物/mAb比:2.7
タンパク質濃度:1.91mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10.1mg/ml)を中間体F27とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.83mg/ml
薬物/mAb比:2.1
タンパク質濃度:2.13mg/ml
薬物/mAb比:3.6
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10.1mg/ml)を中間体F28とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.95mg/ml
薬物/mAb比:3.5
タンパク質濃度:2.49mg/ml
薬物/mAb比:3.7
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10.1mg/ml)を中間体F29とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.82mg/ml
薬物/mAb比:3.1
タンパク質濃度:2.04mg/ml
薬物/mAb比:2.8
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10.1mg/ml)を中間体F30とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.85mg/ml
薬物/mAb比:2.9
タンパク質濃度:2.21mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=16.54mg/ml)を中間体F31とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.59mg/ml
薬物/mAb比:2.4
タンパク質濃度:1.91mg/ml
薬物/mAb比:3.6
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10.1mg/ml)を中間体F32とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.78mg/ml
薬物/mAb比:3.6
タンパク質濃度:1.78mg/ml
薬物/mAb比:3.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.87mg/ml)を中間体F33とのカップリングに使用した。TCEP還元後、一晩攪拌して抗体とのカップリングを行い、引き続いてSephadex精製によってさらに後処理した。Sephadex精製後に、反応物を超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.46mg/ml
薬物/mAb比:3.9
タンパク質濃度:2.21mg/ml
薬物/mAb比:3.5
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.87mg/ml)を中間体F34とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.4mg/ml
薬物/mAb比:3.3
タンパク質濃度:14.30mg/ml
薬物/mAb比:1.4
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=16.54mg/ml)を中間体F35とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:0.93mg/ml
薬物/mAb比:2.2
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=8.23mg/ml)を中間体F35とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.61mg/ml
薬物/mAb比:2.1
タンパク質濃度:13.86mg/ml
薬物/mAb比:2.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=16.54mg/ml)を中間体F36とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.08mg/ml
薬物/mAb比:2.0
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=8.23mg/ml)を中間体F36とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.98mg/ml
薬物/mAb比:1.9
タンパク質濃度:2.52mg/ml
薬物/mAb比:1.5
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=16.54mg/ml)を中間体F37とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.91mg/ml
薬物/mAb比:2.0
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=8.23mg/ml)を中間体F37とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.23mg/ml
薬物/mAb比:1.5
タンパク質濃度:2.45mg/ml
薬物/mAb比:1.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.23mg/ml)を中間体F38とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.54mg/ml
薬物/mAb比:2.2
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.39mg/ml)を中間体F38とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.90mg/ml
薬物/mAb比:2.4
タンパク質濃度:1.98mg/ml
薬物/mAb比:2.0
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.23mg/ml)を中間体F39とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.40mg/ml
薬物/mAb比:1.4
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.39mg/ml)を中間体F39とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.04mg/ml
薬物/mAb比:2.1
タンパク質濃度:2.0mg/ml
薬物/mAb比:2.5
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.23mg/ml)を中間体F40とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.81mg/ml
薬物/mAb比:2.5
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.39mg/ml)を中間体F40とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.98mg/ml
薬物/mAb比:2.3
タンパク質濃度:2.53mg/ml
薬物/mAb比:1.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.23mg/ml)を中間体F41とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.73mg/ml
薬物/mAb比:2.5
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.39mg/ml)を中間体F39とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.09mg/ml
薬物/mAb比:2.5
タンパク質濃度:2.05mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.23mg/ml)を中間体F42とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.64mg/ml
薬物/mAb比:2.3
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.39mg/ml)を中間体F42とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.80mg/ml
薬物/mAb比:2.0
タンパク質濃度:1.90mg/ml
薬物/mAb比:1.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.23mg/ml)を中間体F43とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:0.85mg/ml
薬物/mAb比:1.3
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.39mg/ml)を中間体F43とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.97mg/ml
薬物/mAb比:2.1
タンパク質濃度:1.99mg/ml
薬物/mAb比:2.5
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.23mg/ml)を中間体F44とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.65mg/ml
薬物/mAb比:2.5
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.39mg/ml)を中間体F44とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.95mg/ml
薬物/mAb比:2.4
タンパク質濃度:1.92mg/ml
薬物/mAb比:2.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.23mg/ml)を中間体F45とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.27mg/ml
薬物/mAb比:1.8
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.39mg/ml)を中間体F45とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.91mg/ml
薬物/mAb比:2.1
タンパク質濃度:2.0mg/ml
薬物/mAb比:2.2
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.23mg/ml)を中間体F46とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:11.21mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.39mg/ml)を中間体F46とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.84mg/ml
薬物/mAb比:2.4
タンパク質濃度:1.51mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.23mg/ml)を中間体F47とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:0.89mg/ml
薬物/mAb比:1.7
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.39mg/ml)を中間体F47とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.97mg/ml
薬物/mAb比:2.9
タンパク質濃度:2.10mg/ml
薬物/mAb比:2.4
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=10.10mg/ml)を中間体F48とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.73mg/ml
薬物/mAb比:1.8
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.39mg/ml)を中間体F48とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.95mg/ml
薬物/mAb比:2.7
タンパク質濃度:2.09mg/ml
薬物/mAb比:2.0
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.87mg/ml)を中間体F49とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.95mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.5mg/ml)を中間体F49とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.96mg/ml
薬物/mAb比:2.4
タンパク質濃度:1.89mg/ml
薬物/mAb比:3.0
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.87mg/ml)を中間体F50とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.82mg/ml
薬物/mAb比:2.9
タンパク質濃度:2.16mg/ml
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=16.5mg/ml)を中間体3−{3−[(3−アミノ−2−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}プロピル)スルファニル]−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル}−N−[17−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザヘプタデカ−1−イル]プロパンアミド(異性体1)とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.74mg/ml
薬物/mAb比:1.7
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=8.2mg/ml)を中間体3−{3−[(3−アミノ−2−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}プロピル)スルファニル]−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル}−N−[17−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザヘプタデカ−1−イル]プロパンアミド(異性体1)とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.67mg/ml
薬物/mAb比:2.4
タンパク質濃度:2.41mg/ml
薬物/mAb比:2.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=16.5mg/ml)を中間体3−{3−[(3−アミノ−2−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}プロピル)スルファニル]−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル}−N−[17−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザヘプタデカ−1−イル]プロパンアミド(異性体2)とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.34mg/ml
薬物/mAb比:1.6
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=8.2mg/ml)を中間体3−{3−[(3−アミノ−2−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}プロピル)スルファニル]−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル}−N−[17−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザヘプタデカ−1−イル]プロパンアミド(異性体2)とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.16mg/ml
薬物/mAb比:2.6
タンパク質濃度:2.09mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=16.5mg/ml)を中間体N−{3−アミノ−2−[({1−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブチル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}スルファニル)メチル]プロピル}−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(異性体1)とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.95mg/ml
薬物/mAb比:1.8
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=8.2mg/ml)を中間体N−{3−アミノ−2−[({1−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブチル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}スルファニル)メチル]プロピル}−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(異性体1)とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:2.15mg/ml
薬物/mAb比:2.4
タンパク質濃度:2.17mg/ml
薬物/mAb比:1.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=16.5mg/ml)を中間体N−{3−アミノ−2−[({1−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブチル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}スルファニル)メチル]プロピル}−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(異性体2)とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.95mg/ml
薬物/mAb比:2.0
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=8.2mg/ml)を中間体N−{3−アミノ−2−[({1−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブチル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}スルファニル)メチル]プロピル}−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(異性体2)とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.90mg/ml
薬物/mAb比:1.8
タンパク質濃度:0.47mg/ml
薬物/mAb比:未決定
タンパク質濃度:1.26mg/ml
薬物/mAb比:1.8
タンパク質濃度:1.74mg/ml
薬物/mAb比:2.8
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.87mg/ml)を中間体F56とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.92mg/ml
薬物/mAb比:2.8
タンパク質濃度:2.04mg/ml
薬物/mAb比:3.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.87mg/ml)を中間体F57とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.93mg/ml
薬物/mAb比:3.3
タンパク質濃度:1.33mg/ml
薬物/mAb比:2.0
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体20.0mg(c=18.6mg/ml)を中間体F58とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.54mg/ml
薬物/mAb比:4.6
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.5mg/ml)を中間体F58とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.15mg/ml
N6−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−リジントリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.8分;MS(ESIpos):m/z=643(M+H)+.
S−{1−[6−(2−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}ヒドラジノ)−6−オキソヘキシル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}−L−システイン
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=843(M+H)+.
S−{1−[2−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}−L−システイン
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=758(M+H)+.
S−(1−{2−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エトキシ]エチル}−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−L−システイン
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=802(M+H)+.
N−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−N6−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−リジントリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=1127(M+H)+.
S−[1−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]−L−システイントリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=815(M+H)+.
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−アラニル−N−(4−{[(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)アセチル]アミノ}フェニル)−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=1162(M+H)+.
S−(1−{4−[(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)アミノ]フェニル}−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−L−システイン
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=877(M+H)+.
S−{1−[2−({[(1R,2S)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)シクロペンチル]カルボニル}アミノ)エチル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}−L−システイン
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=869(M+H)+.
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−アラニル−N−[4−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=1105(M+H)+.
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−バリル−N−[4−(2−{[2−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=1218(M+H)+.
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−アラニル−N−[4−(2−{[2−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=1190(M+H)+.
(15S,19R)−15−アミノ−19−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−18−グリコロイル−20,20−ジメチル−14−オキソ−4,7,10−トリオキサ−13,18−ジアザヘンイコサン−1−酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
反応物を室温で一晩攪拌し、生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、保護された中間体33mg(理論値の33%)が得られた。これをジクロロメタン11ml中トリフルオロ酢酸1.1mlと1時間攪拌すると、後処理後に、標記化合物26mg(98%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=718(M+H)+.
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt =0.87分;MS(ESIpos):m/z=842(M+H)+.
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−アラニル−N5−カルバモイル−L−オルニチン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=814(M+H)+.
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−4−アミノ−L−フェニルアラニン/トリフルオロ酢酸(1:2)
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=748(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−{(1R)−1−[1−(3−アミノベンジル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−N−(3−アミノプロピル)−2−ヒドロキシアセトアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=486(M+H)+.
(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=515(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−[(3S)−3−アミノ−4−ヒドラジノ−4−オキソブチル]−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=529(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−N−[(3S)−3,4−ジアミノブチル]−2−ヒドロキシアセトアミド(1:1)
第2のステップで、N−アシル化を中間体C3と同様に行い、最後に、引き続いて最初に氷酢酸中33%濃度臭化水素酸および次いで、水酸化リチウムを用いて完全に脱保護した。
LC−MS(方法1):Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=500(M+H)+.
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニン
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=586(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−N−(2−アミノエチル)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタンアミド(2:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.72分;MS(ESIpos):m/z=557(M+H)+.
(1−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}ヒドラジノ)酢酸/トリフルオロ酢酸(1:2)
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=587(M+H)+.
タンパク質濃度:1.59mg/ml
薬物/mAb比:2.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=10.10mg/ml)を中間体F82とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.59mg/ml
薬物/mAb比:1.8
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=11.50mg/ml)を中間体F82とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.15mg/ml
薬物/mAb比:2.7
タンパク質濃度:1.77mg/ml
薬物/mAb比:2.0
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.87mg/ml)を中間体F83とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.29mg/ml
薬物/mAb比:1.3
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F83とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.91mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中パニツムマブ5.0mg(c=10mg/ml)を中間体F83とのカップリングに使用した。TCEPを用いた還元の時間を4時間に増加し、ADCカップリングのための攪拌時間を20時間に増加した。次いで、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.57mg/ml
薬物/mAb比:0.9
タンパク質濃度:1.94mg/ml
薬物/mAb比:2.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F84とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.77mg/ml
薬物/mAb比:3.0
タンパク質濃度:2.13mg/ml
薬物/mAb比:3.4
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F85とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.63mg/ml
薬物/mAb比:3.2
タンパク質濃度:1.96mg/ml
薬物/mAb比:3.2
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F86とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.55mg/ml
薬物/mAb比:2.8
タンパク質濃度:2.08mg/ml
薬物/mAb比:3.5
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F87とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.93mg/ml
薬物/mAb比:2.2
タンパク質濃度:2.03mg/ml
薬物/mAb比:3.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F88とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.9mg/ml
薬物/mAb比:3.3
タンパク質濃度:2.2mg/ml
薬物/mAb比:3.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F89とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.03mg/ml
薬物/mAb比:3.4
タンパク質濃度:2.19mg/ml
薬物/mAb比:3.0
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F90とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.97mg/ml
薬物/mAb比:2.9
タンパク質濃度:12.75mg/ml
薬物/mAb比:3.7
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F91とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:5.71mg/ml
薬物/mAb比:4.0
S−(1−{2−[(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)アミノ]エチル}−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−L−システイントリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.77分;MS(EIpos):m/z=829[M+H]+.
N−[3−アミノ−2−(スルファニルメチル)プロピル]−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩(1:1)(異性体1)
中間体C33(異性体2)N−[3−アミノ−2−(スルファニルメチル)プロピル]−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩(1:1)(異性体2)
トリフルオロ酢酸/4−アミノ−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}ベンズアミド(2:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(EIpos):m/z=532[M+H]+.
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド
LC−MS(方法3):Rt=2.56分;MS(EIpos):m/z=471[M+H]+.
S−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=718(M+H)+.
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=541[M+H]+.
2−[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン171.2mg(0.32mmol)を最初にジクロロメタン5.0mlに装入し、トリエチルアミン73.6mg(0.73mmol)を添加した。0℃で、アセトキシアセチルクロリド94.9mg(0.70mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回および飽和NaCl溶液で1回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をBiotage Isolera(シリカゲル、カラム10g SNAP、流量12ml/分、酢酸エチル/シクロヘキサン1:3)を用いて精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロピル]アミノ)−2−オキソエチルアセテート159.0mg(77%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.35分;MS(ESIpos):m/z=642[M+H]+.
2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロピル]アミノ)−2−オキソエチルアセテート147.2mg(0.23mmol)を最初にエタノール4.0mlに装入し、メタンアミン(水中40%)356.2mg(4.59mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと3回共蒸留した。残渣をシリカゲルを用いて精製した(移動相:ジクロロメタン/メタノール10:1)。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物67.4mg(63%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=470[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−メチルブタンアミド(1:1)
この中間体190mg(0.244mmol)をエタノール7.5mlに溶解し、メタンアミンの水中40%濃度溶液0.35mlを添加した。反応物を50℃で3時間攪拌し、次いで、同量のメチルアミンを再度添加した。50℃でさらに5時間攪拌した後、反応物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、この標記化合物78mg(理論値の48%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.32分;MS(EIpos):m/z=661[M+H]+.
この中間体78mg(0.118mmol)をエタノール8mlに溶解し、10%パラジウム活性炭15mgを添加した後、標準水素圧力下室温で3分間水素化した。次いで、触媒を濾別し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を分取HPLCによって精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後に、標記化合物33mg(理論値の44%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=527(M+H)+.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ=8.1(m,1H),8.0(m,3H),7.9(m,1H),7.65(m,1H),7.5(s,1H),7.15−7.35(m,5H)7.0(m,1H),6.85(m,1H),5.6(s,1H),4.9 and 5.2(2d,2H),4.02 and 4.22(2d,2H),3.2−3.5(m,6H),0.7 and 1.46(2m,2H),0.8(s,9H).
トリフルオロ酢酸/N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.31分;MS(ESIpos):m/z=850[M+H]+.
N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−N5−カルバモイル−N2−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−オルニチンアミド97.3mg(0.11mmol)を最初にDMF4.0mlに装入し、ピペリジン194.9mg(2.29mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、HOAcで中和した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物101.4mgが得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=628[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.27分;MS(ESIpos):m/z=827[M+H]+.
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド68.1mg(0.08mmol)をジクロロメタン4.0mlに溶解し、TFA187.8mg(1.65mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、TFAさらに187.8mg(1.65mmol)を添加し、反応混合物をもう一度室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物67.2mg(97%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=727[M+H]+.
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1S)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=470[M+H]+.
タンパク質濃度:0.9mg/ml
薬物/mAb比:2.2
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F103とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:0.95mg/ml
薬物/mAb比:2.0
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=8.23mg/ml)を中間体F103とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.05mg/ml
薬物/mAb比:2.7
タンパク質濃度:1.95mg/ml
薬物/mAb比:3.7
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 35mg(c=12.9mg/ml)を中間体F104とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:10.93mg/ml
薬物/mAb比:3.2
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=8.23mg/ml)を中間体F104とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.11mg/ml
薬物/mAb比:2.8
ここでは、PBS中ニモツズマブ5.0mg(c=13.1mg/ml)を中間体F104とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.89mg/ml
薬物/mAb比:3.5
ここでは、PBS中パニツムマブ5.0mg(c=12mg/ml)を中間体F104とのカップリングに使用した。TCEPを用いた還元の時間を4時間に増加し、ADCカップリングのための攪拌時間を20時間に増加した。次いで、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.79mg/ml
薬物/mAb比:2.2
タンパク質濃度:1.83mg/ml
薬物/mAb比:2.7
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.23mg/ml)を中間体F105とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.01mg/ml
薬物/mAb比:2.6
タンパク質濃度:1.91mg/ml
薬物/mAb比:3.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.87mg/ml)を中間体F106とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.76mg/ml
薬物/mAb比:3.0
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=8.23mg/ml)を中間体F106とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.5mg/ml
薬物/mAb比:2.4
タンパク質濃度:2.16mg/ml
薬物/mAb比:3.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F107とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.9mg/ml
薬物/mAb比:3.1
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=8.23mg/ml)を中間体F107とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.48mg/ml
薬物/mAb比:2.9
タンパク質濃度:1.98mg/ml
薬物/mAb比:3.2
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F108とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.22mg/ml
薬物/mAb比:2.1
タンパク質濃度:2.1mg/ml
薬物/mAb比:3.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=34.4mg/ml)を中間体F109とのカップリングに使用した。TCEP還元後、一晩攪拌して抗体とのカップリングを行い、引き続いてSephadex精製によってさらに後処理した。Sephadex精製後に、反応物を超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.63mg/ml
薬物/mAb比:2.7
タンパク質濃度:1.86mg/ml
薬物/mAb比:3.8
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F110とのカップリングに使用した。TCEP還元後、一晩攪拌して抗体とのカップリングを行い、引き続いてSephadex精製によってさらに後処理した。Sephadex精製後に、反応物を超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.64mg/ml
薬物/mAb比:3.7
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=8.23mg/ml)を中間体F110とのカップリングに使用した。TCEP還元後、一晩攪拌して抗体とのカップリングを行い、引き続いてSephadex精製によってさらに後処理した。Sephadex精製後に、反応物を超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:2.23mg/ml
薬物/mAb比:2.4
タンパク質濃度:2.4mg/ml
薬物/mAb比:3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=34.4mg/ml)を中間体F111とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.71mg/ml
薬物/mAb比:2.5
タンパク質濃度:2.2mg/ml
薬物/mAb比:3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=34.4mg/ml)を中間体F112とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.39mg/ml
薬物/mAb比:2.1
タンパク質濃度:1.95mg/ml
薬物/mAb比:2.2
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=34.4mg/ml)を中間体F113とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.8mg/ml
薬物/mAb比:2.2
タンパク質濃度:2.07mg/ml
薬物/mAb比:2.8
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=34.4mg/ml)を中間体F114とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.9mg/ml
薬物/mAb比:2.4
タンパク質濃度:2.18mg/ml
薬物/mAb比:3.7
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=34.4mg/ml)を中間体F115とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.0mg/ml
薬物/mAb比:3.0
タンパク質濃度:2.03mg/ml
薬物/mAb比:4.4
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=34.4mg/ml)を中間体F116とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.96mg/ml
薬物/mAb比:2.9
タンパク質濃度:2.02mg/ml
薬物/mAb比:2.7
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=34.4mg/ml)を中間体F117とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.77mg/ml
薬物/mAb比:2.7
タンパク質濃度:2.38mg/ml
薬物/mAb比:3.6
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.87mg/ml)を中間体F118とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.14mg/ml
薬物/mAb比:2.9
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=8.23mg/ml)を中間体F118とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:2.27mg/ml
薬物/mAb比:3
タンパク質濃度:2.14mg/ml
薬物/mAb比:3.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.87mg/ml)を中間体F119とのカップリングに使用した。TCEP還元後、一晩攪拌して抗体とのカップリングを行い、引き続いてSephadex精製によってさらに後処理した。Sephadex精製後に、反応物を超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:0.91mg/ml
薬物/mAb比:4.1
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F119とのカップリングに使用した。TCEP還元後、一晩攪拌して抗体とのカップリングを行い、引き続いてSephadex精製によってさらに後処理した。Sephadex精製後に、反応物を超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.69mg/ml
薬物/mAb比:4.4
タンパク質濃度:1.95mg/ml
薬物/mAb比:3.4
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.87mg/ml)を中間体F120とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.71mg/ml
薬物/mAb比:3.3
タンパク質濃度:2.1mg/ml
薬物/mAb比:3.2
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.87mg/ml)を中間体F121とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.88mg/ml
薬物/mAb比:3.4
タンパク質濃度:1.78mg/ml
薬物/mAb比:3.2
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.87mg/ml)を中間体F122とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.64mg/ml
薬物/mAb比:3.4
タンパク質濃度:1.98mg/ml
薬物/mAb比:2.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.87mg/ml)を中間体F123とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.84mg/ml
薬物/mAb比:3.0
タンパク質濃度:1.93mg/ml
薬物/mAb比:2.8
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.87mg/ml)を中間体F124とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.84mg/ml
薬物/mAb比:3.0
タンパク質濃度:2.14mg/ml
薬物/mAb比:2.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.87mg/ml)を中間体F125とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.83mg/ml
薬物/mAb比:2.3
タンパク質濃度:1.89mg/ml
薬物/mAb比:2.5
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F126とのカップリングに使用した。TCEP還元後、一晩攪拌して抗体とのカップリングを行い、引き続いてSephadex精製によってさらに後処理した。Sephadex精製後に、反応物を超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.62mg/ml
薬物/mAb比:2.8
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=8.23mg/ml)を中間体F126とのカップリングに使用した。TCEP還元後、一晩攪拌して抗体とのカップリングを行い、引き続いてSephadex精製によってさらに後処理した。Sephadex精製後に、反応物を超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.93mg/ml
薬物/mAb比:1.9
タンパク質濃度:1.54mg/ml
薬物/mAb比:3.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F127とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.62mg/ml
薬物/mAb比:3.3
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.5mg/ml)を中間体F127とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.07mg/ml
薬物/mAb比:3.6
タンパク質濃度:1.99mg/ml
薬物/mAb比:2.7
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F128とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.99mg/ml
薬物/mAb比:3.4
タンパク質濃度:2.28mg/ml
薬物/mAb比:2.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F129とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:2.06mg/ml
薬物/mAb比:3.2
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F129とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:2.0mg/ml
薬物/mAb比:3.4
S−(1−{2−[(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)アミノ]エチル}−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.8分;MS(EIpos):m/z=829[M+H]+.
S−[1−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−2−オキソエチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.81分;MS(EIpos):m/z=815[M+H]+.
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−アラニル−N−[4−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法4):Rt=0.93分;MS(EIpos):m/z=1105[M+H]+.
S−(1−{2−[(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)アミノ]エチル}−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.8分;MS(EIpos):m/z=828[M+H]+.
N−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル−N6−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法4):Rt=1.0分;MS(EIpos):m/z=1213[M+H]+.
S−[1−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.80分;MS(EIpos):m/z=814[M+H]+.
S−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.75分;MS(EIpos):m/z=718[M+H]+.
S−{1−[6−(2−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}ヒドラジノ)−6−オキソヘキシル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.76分;MS(EIpos):m/z=843[M+H]+.
N−[19−(3(R/S)−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−R/S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}ホモシステイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法4):Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=1106(M+H)+.
S−{(3R/S)−1−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:2)
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]ブタンアミド(1:1)6.0mg(0.01mmol)。
L−システイン2.6mg(0.02mmol)。
これにより、標記化合物3.4mg(理論値の43%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=757(M+H)+.
N−[19−(3(R/S)−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−R/S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}ホモシステイン/トリフルオロ酢酸(1:2)
トリフルオロ酢酸/R/S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]ホモシステイン(1:1)(中間体F149)6.0mg(0.01mmol)
L−システイン2.0mg(0.02mmol)。
これにより、標記化合物6.1mg(理論値の84%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=1107(M+H)+.
S−[(3R/S)−1−(2−{[6−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)ヘキサノイル]アミノ}エチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:2)
トリフルオロ酢酸/6−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)−N−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]ヘキサンアミド(1:1)(中間体F143)10.07mg(0.01mmol)。
L−システイン9.3mg(0.08mmol)。
これにより、標記化合物9.2mg(理論値の67%)が得られた。
LC−MS(方法4):Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=843(M+H)+.
タンパク質濃度:2.08mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=34.42mg/ml)を中間体F142とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.84mg/ml
薬物/mAb比:2.0
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F142とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.92mg/ml
薬物/mAb比:2.3
ここでは、PBS中ニモツズマブ5.0mg(c=13.8mg/ml)を中間体F142とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.92mg/ml
薬物/mAb比:2.5
ここでは、PBS中パニツムマブ5.0mg(c=2.1mg/ml)を中間体F142とのカップリングに使用した。TCEPを用いた還元時間を1時間とし、ADCカップリングのための攪拌時間を1.5時間とした。Sephadex精製後に、反応物を超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.7mg/ml
薬物/mAb比:2.2
タンパク質濃度:1.84mg/ml
薬物/mAb比:2.5
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=34.42mg/ml)を中間体F143とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.05mg/ml
薬物/mAb比:1.6
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F143とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.95mg/ml
薬物/mAb比:2.3
タンパク質濃度:1.53mg/ml
薬物/mAb比:2.0
タンパク質濃度:2.00mg/ml
薬物/mAb比:2.0
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.87mg/ml)を中間体F145とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.54mg/ml
薬物/mAb比:1.9
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F145とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.86mg/ml
薬物/mAb比:2.4
タンパク質濃度:2.02mg/ml
薬物/mAb比:2.4
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=34.42mg/ml)を中間体F146とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.87mg/ml
薬物/mAb比:2.4
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F146とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.92mg/ml
薬物/mAb比:2.5
タンパク質濃度:2.04mg/ml
薬物/mAb比:2.2
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.87mg/ml)を中間体F147とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.31mg/ml
薬物/mAb比:1.8
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F147とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.86mg/ml
薬物/mAb比:2.6
タンパク質濃度:2.11mg/ml
薬物/mAb比:2.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.87mg/ml)を中間体F148とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.95mg/ml
薬物/mAb比:2.0
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F148とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.62mg/ml
薬物/mAb比:2.5
タンパク質濃度:2.09mg/ml
薬物/mAb比:2.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 40mg(c=34.42mg/ml)を中間体F149とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:9.61mg/ml
薬物/mAb比:2.6
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F149とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.93mg/ml
薬物/mAb比:2.7
タンパク質濃度:1.91mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.87mg/ml)を中間体F150とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.81mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F150とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.84mg/ml
薬物/mAb比:2.6
タンパク質濃度:1.86mg/ml
薬物/mAb比:2.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.87mg/ml)を中間体F151とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.78mg/ml
薬物/mAb比:2.2
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=16.90mg/ml)を中間体F151とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.74mg/ml
薬物/mAb比:1.9
タンパク質濃度:1.80mg/ml
薬物/mAb比:2.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=12.87mg/ml)を中間体F152とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.77mg/ml
薬物/mAb比:2.3
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=16.90mg/ml)を中間体F152とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.69mg/ml
薬物/mAb比:2.9
タンパク質濃度:1.93mg/ml
薬物/mAb比:3.2
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F153とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.71mg/ml
薬物/mAb比:2.8
タンパク質濃度:2.34mg/ml
薬物/mAb比:3.6
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F154とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.83mg/ml
薬物/mAb比:3.8
タンパク質濃度:14.85mg/ml
薬物/mAb比:2.5
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 40mg(c=18.6mg/ml)を中間体F155とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。
タンパク質濃度:11.25mg/ml
薬物/mAb比:3.1
タンパク質濃度:1.83mg/ml
薬物/mAb比:3.6
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F156とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.79mg/ml
薬物/mAb比:3.9
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F156とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.91mg/ml
薬物/mAb比:4.2
S−{1−[2−({[(1R,3S)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)シクロペンチル]カルボニル}アミノ)エチル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.81分;MS(EIpos):m/z=868[M+H]+.
S−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=717(M+H)+.
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−D−アラニル)−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
標記化合物を合成するために、この中間体8.4mg(0.022mmol)をDMF4mlに溶解し、中間体C5 10mg(0.015mmol)およびHATU11mgおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン13μlを添加した。室温で5時間攪拌した後、反応物を分取HPLCによって精製した。適当な分画の濃縮および高真空下での乾燥後、得られた中間体をメタノール4mlに溶解し、2M水酸化リチウム溶液83μlを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水酸化リチウム溶液さらに167μlを添加し、混合物をさらに4時間攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、5%濃度クエン酸を用いてpH=5に調整した。濃縮後、残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画の濃縮および残渣のアセトニトリル/水からの凍結乾燥により、Boc保護中間体3.5mg(理論値の26%)が得られた。DCM2ml中トリフルオロ酢酸1mlを用いた脱保護により、これにより、標記化合物3mg(理論値の95%)が得られた。
HPLC(方法11):Rt=1.76分;
LC−MS(方法1):Rt=0.75分;MS(ESIpos):m/z=714(M+H)+.
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)−N2−{N−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.81分;MS(EIpos):m/z=1197[M+H]+.
N−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−L−グルタミン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法6):Rt=1.91分;MS(EIpos):m/z=685[M+H]+.
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
HPLC(方法11):Rt=1.65分;
LC−MS(方法1):Rt=0.76分;MS(EIpos):m/z=713[M+H]+.
タンパク質濃度:2.02mg/ml
薬物/mAb比:3.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F163とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.76mg/ml
薬物/mAb比:2.5
ここでは、PBS中パニツムマブ5.0mg(c=10mg/ml)を中間体F163とのカップリングに使用した。TCEPを用いた還元時間を30分間とし、ADCカップリングのための攪拌時間を2時間とした。Sephadex精製後に、反応物を超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.61mg/ml
薬物/mAb比:2.6
タンパク質濃度:2.15mg/ml
薬物/mAb比:3.5
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 30mg(c=18.6mg/ml)を中間体F164とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。
タンパク質濃度:14.8mg/ml
薬物/mAb比:2.8
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F164とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:2.11mg/ml
薬物/mAb比:3.8
タンパク質濃度:1.93mg/ml
薬物/mAb比:3.4
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 40mg(c=12.9mg/ml)を中間体F165とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。
タンパク質濃度:12.02mg/ml
薬物/mAb比:3.3
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F165とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.94mg/ml
薬物/mAb比:3.5
タンパク質濃度:2.0mg/ml
薬物/mAb比:3.0
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F166とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.76mg/ml
薬物/mAb比:3.4
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F166とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:2.01mg/ml
薬物/mAb比:3.6
タンパク質濃度:2.05mg/ml
薬物/mAb比:3.0
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F167とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.76mg/ml
薬物/mAb比:2.9
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F167とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.9mg/ml
薬物/mAb比:3.6
タンパク質濃度:1.94mg/ml
薬物/mAb比:3.0
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F168とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.33mg/ml
薬物/mAb比:2.8
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F168とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.89mg/ml
薬物/mAb比:3.0
ここでは、PBS中パニツムマブ5.0mg(c=10mg/ml)を中間体F168とのカップリングに使用した。TCEPを用いた還元時間を4時間とし、ADCカップリングのための攪拌時間を20時間とした。Sephadex精製後に、反応物を超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.76mg/ml
薬物/mAb比:2.8
タンパク質濃度:1.98mg/ml
薬物/mAb比:3.4
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 40mg(c=18.6mg/ml)を中間体F169とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。
タンパク質濃度:11.2mg/ml
薬物/mAb比:2.4
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F169とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.95mg/ml
薬物/mAb比:3.7
タンパク質濃度:1.91mg/ml
薬物/mAb比:2.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F170とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.72mg/ml
薬物/mAb比:3.07
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F170とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.84mg/ml
薬物/mAb比:3.3
タンパク質濃度:1.94mg/ml
薬物/mAb比:2.5
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=12.9mg/ml)を中間体F171とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.58mg/ml
薬物/mAb比:2.7
タンパク質濃度:1.96mg/ml
薬物/mAb比:3.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F172とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.85mg/ml
薬物/mAb比:3.1
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F172とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.92mg/ml
薬物/mAb比:3.3
タンパク質濃度:2.1mg/ml
薬物/mAb比:3.6
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F173とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。
タンパク質濃度:12.26mg/ml
薬物/mAb比:3.4
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F173とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:2.33mg/ml
薬物/mAb比:3.9
タンパク質濃度:2.18mg/ml
薬物/mAb比:3.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F174とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.99mg/ml
薬物/mAb比:3.1
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F174とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:2.03mg/ml
薬物/mAb比:3.5
タンパク質濃度:1.98mg/ml
薬物/mAb比:3.8
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 40mg(c=18.6mg/ml)を中間体F175とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。
タンパク質濃度:9.8mg/ml
薬物/mAb比:2.8
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.5mg/ml)を中間体F175とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.97mg/ml
薬物/mAb比:4.2
タンパク質濃度:1.98mg/ml
薬物/mAb比:2.6
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F176とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.93mg/ml
薬物/mAb比:2.8
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.5mg/ml)を中間体F176とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.85mg/ml
薬物/mAb比:3.3
タンパク質濃度:1.96mg/ml
薬物/mAb比:2.8
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F177とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.2mg/ml
薬物/mAb比:2.3
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F177とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.83mg/ml
薬物/mAb比:3.1
タンパク質濃度:1.8mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F178とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.45mg/ml
薬物/mAb比:2.4
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F178とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.8mg/ml
薬物/mAb比:2.6
タンパク質濃度:2.04mg/ml
薬物/mAb比:3.1
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F179とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.65mg/ml
薬物/mAb比:3.1
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F179とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.89mg/ml
薬物/mAb比:3.3
タンパク質濃度:1.72mg/ml
薬物/mAb比:3.5
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F180とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.82mg/ml
薬物/mAb比:3.4
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F180とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.01mg/ml
薬物/mAb比:4.7
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アセトアミド
残渣51.26mgを1,2−ジクロロメタン0.8mlに溶解し、深96ウェルマルチタイタープレート上塩化アセチル7.85mg(0.1mmol)に添加し、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン25.8mg(0.2mmol)を添加し、混合物を室温で一晩振盪した。次いで、遠心乾燥機を用いて溶媒を完全に除去し、1,2−ジクロロエタン0.4mlおよびトリフルオロ酢酸0.4mlを添加し、混合物を一晩振盪した。次いで、遠心乾燥機を用いて溶媒を完全に除去し、DMF0.8mlを残渣に添加した。次いで、混合物を濾過し、標的化合物を分取LC−MS(方法9)によって濾液から単離した。生成物含有分画を遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。各生成物分画の残渣をDMSO0.6mlに溶解した。これらを合わせ、最後に、遠心脱水機において溶媒を取り除いた。これにより、標記化合物12.2mg(理論値の27%;純度100%)が得られた。
LC−MS(方法10):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=455[M+H]+
表XAに示される例示的化合物は、実施例181と同様に調製した:
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド
残渣51.16mgを1,2−ジクロロメタン0.8mlに溶解し、深96ウェルマルチタイタープレート上3,3,3−トリフルオロプロパノイルクロリド14.65mg(0.1mmol)に添加し、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン25.8mg(0.2mmol)を添加し、混合物を室温で一晩振盪した。次いで、遠心乾燥機を用いて溶媒を完全に除去し、1,2−ジクロロエタン0.4mlおよびトリフルオロ酢酸0.4mlを添加し、混合物を一晩振盪した。次いで、遠心乾燥機を用いて溶媒を完全に除去し、DMF0.8mlを残渣に添加した。次いで、混合物を濾過し、標的化合物を分取LC−MS(方法9)によって濾液から単離した。生成物含有分画を遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。各生成物分画の残渣をDMSO0.6mlに溶解した。これらを合わせ、最後に、遠心脱水機において溶媒を取り除いた。これにより、標記化合物1.0mg(理論値の2%;純度82%)が得られた。
LC−MS(方法10):Rt=1.01分MS(ESIpos):m/z=522[M+H]+
タンパク質濃度:1.968mg/ml
薬物/mAb比:2.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F192とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.92mg/ml
薬物/mAb比:2.6
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F192とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.04mg/ml
薬物/mAb比:3.3
タンパク質濃度:1.98mg/ml
薬物/mAb比:2.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F193とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.03mg/ml
薬物/mAb比:3.2
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F193とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.61mg/ml
薬物/mAb比:3.3
タンパク質濃度:1.67mg/ml
薬物/mAb比:1.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=18.6mg/ml)を中間体F194とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:0.99mg/ml
薬物/mAb比:3.8
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.5mg/ml)を中間体F194とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.39mg/ml
薬物/mAb比:2.4
タンパク質濃度:1.79mg/ml
薬物/mAb比:3.2
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F195とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.53mg/ml
薬物/mAb比:3.3
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.5mg/ml)を中間体F195とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.91mg/ml
薬物/mAb比:3.4
タンパク質濃度:1.85mg/ml
薬物/mAb比:3.0
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F196とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.73mg/ml
薬物/mAb比:3.1
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.5mg/ml)を中間体F196とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.86mg/ml
薬物/mAb比:3.4
(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタン酸塩酸塩(1:1)
LC−MS(方法5):Rt=2.69分;MS(EIpos):m/z=514[M+H]+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−N−(2−アミノエチル)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.68分;MS(ESIpos):m/z=556(M+H)+.
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
および
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−2−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
最初に、L−システインをN、N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、DMF中1−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}オキシ)ピロリジン−2,5−ジオンを用いてN−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}−L−システインに変換した。
N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}−L−システイン406mg(1.53mmol)をDMF10mlに溶解し、無水マレイン酸157.5mg(1.606mmol)を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。中間体C66 7.5mg(0.01mmol)をこの溶液130μlに添加し、反応物を室温で5分間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、保護された中間体10mg(89%)が得られた;HPLCによってもLC−MSによっても位置異性体を分離することは不可能であった。
LC−MS(方法1):Rt=1.38分;MS(EIpos):m/z=1120[M+H]+.
最後のステップで、この中間体10mgを2,2,2−トリフルオロエタノール2mlに溶解した。塩化亜鉛12ml(0.088mmol)を添加し、反応物を50℃で30分間攪拌した。次いで、エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸26mg(0.088mmol)を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画の濃縮および残渣のアセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物8.3mg(理論値の99%)が比87:13の位置異性体混合物として得られた。
LC−MS(方法5):Rt=2.3分および2.43分;MS(ESIpos):m/z=832(M+H)+.
1H NMR main isomer:(500MHz,DMSO−d6):δ=8.7(m,1H),8.5(m,2H),8.1(m,1H),7.6(m,1H),7.5(s,1H)7.4−7.15(m,6H),6.9−7.0(m,1H),6.85(s,1H),5.61(s,1H),4.9 and 5.2(2d,2H),4.26 and 4.06(2d,2H),3.5−3.8(m,5H),3.0−3.4(m,5H),2.75−3.0(m,3H),2.58 and 2.57(dd,1H),0.77 and 1,5(2m,2H),0.81(s,9H).
あるいは、位置異性体標記化合物を以下の通り分離した:
このために、最初に、L−システインをN、N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、DMF中1−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}オキシ)ピロリジン−2,5−ジオンを用いてN−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}−L−システインに変換した。
中間体F104 55mg(0.068mmol)およびN−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}−L−システイン36mg(0.136mmol)をDMF15mlに溶解し、混合物を室温で20時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、残渣をTHF/水1:1 15mlに溶解した。2M水酸化リチウム水溶液131μlを添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応物を1M塩酸で中和し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、位置異性体の保護された中間体37mg(理論値の50%)が無色泡として得られた。
LC−MS(方法5):Rt=3.33分および3.36分;MS(ESIpos):m/z=976(M+H)+.
最後のステップで、この中間体25mgを2,2,2−トリフルオロエタノール3mlに溶解した。塩化亜鉛12.5ml(0.092mmol)を添加し、反応物を50℃で4時間攪拌した。次いで、エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸27mg(0.092mmol)を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画の濃縮および残渣のアセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物18.5mg(理論値の85%)が比21:79の位置異性体混合物として得られた。
LC−MS(方法5):Rt=2.37分および3.44分;MS(ESIpos):m/z=832(M+H)+.
標記化合物の個々の位置異性体の標的にした調製を以下の通り行った:
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−2−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
最初に、メチルL−システイネートをN、N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、DMF中1−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}オキシ)ピロリジン−2,5−ジオンを用いてメチルN−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}−L−システイネートに変換した。
商業的に入手可能な3−ブロモ−4−メトキシ−4−オキソブタン酸53mg(0.251mmol)およびメチルN−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}−L−システイネート70mg(0.251mmol)をDMF5mlに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液をpHを監視しながら添加した。室温で15分間攪拌した後、混合物を酢酸を用いてpH=4.3に調整し、反応物を濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させると、4−メトキシ−3−{[(2R)−3−メトキシ−3−オキソ−2−({[2−(トリメチリシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]スルファニル}−4−オキソブタン酸72mg(理論値の70%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=410(M+H)+.
この中間体をHATUの存在下で中間体C66とカップリングし、次いで、最初にメタノール中水酸化リチウムおよび次いで、塩化亜鉛を用いて上記のように完全に脱保護した。残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画の濃縮および残渣のアセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物2mgが得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=832(M+H)+.
異性体1を同様に調製することができる。
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.79分;MS(ESIpos):m/z=585(M+H)+.
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−セリン/トリフルオロ酢酸(1:1)
この中間体12.5mg(0.015mmol)をエタノール10mlに溶解し、パラジウム炭素(10%)を添加し、混合物を標準圧力で30分間、水素を用いて室温で水素化した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させると、残渣のアセトニトリル/水からの凍結乾燥後、中間体7.5mg(理論値の67%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.28分;MS(ESIpos):m/z=745(M+H)+.
この中間体7.5mg(0.01mmol)を2,2,2−トリフルオロエタノール3mlに溶解した。塩化亜鉛8ml(0.06mmol)を添加し、反応物を50℃で4.5時間攪拌した。次いで、エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸17.7mg(0.06mmol)を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画の濃縮および残渣のアセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物4.2mg(理論値の58%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.75分;MS(ESIpos):m/z=601(M+H)+.
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=585(M+H)+.
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}グリシン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=571(M+H)+.
タンパク質濃度:1.88mg/ml
薬物/mAb比:2.6
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 50mg(c=18.6mg/ml)を中間体F204とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:12.66mg/ml
薬物/mAb比:3.5
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.5mg/ml)を中間体F204とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.65mg/ml
薬物/mAb比:3.5
タンパク質濃度:1.99mg/ml
薬物/mAb比:3.2
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F205とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:0.96mg/ml
薬物/mAb比:2.6
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F205とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.94mg/ml
薬物/mAb比:3.6
タンパク質濃度:1.73mg/ml
薬物/mAb比:2.6
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F206とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.21mg/ml
薬物/mAb比:2.0
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F206とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.84mg/ml
薬物/mAb比:2.8
タンパク質濃度:1.79mg/ml
薬物/mAb比:3.4
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 50mg(c=18.6mg/ml)を中間体F207とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈し、再度濃縮した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。このADC調製について、合成直後に、19%の割合が開環スクシンアミド型と決定された。
タンパク質濃度:12.99mg/ml
薬物/mAb比:4.3
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=13.5mg/ml)を中間体F207とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.39mg/ml
薬物/mAb比:2.8
ここでは、PBS中ニモツズマブ5.0mg(c=13.1mg/ml)を中間体F207とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.92mg/ml
薬物/mAb比:3.5
ここでは、PBS中パニツムマブ5.0mg(c=13.6mg/ml)を中間体F207とのカップリングに使用した。TCEPを用いた還元時間を4時間とし、ADCカップリングのための攪拌時間を20時間とした。Sephadex精製後に、反応物を超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.0mg/ml
薬物/mAb比:1.9
次いで、この溶液を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。溶離液をPBS緩衝液pH8で希釈して総体積14mlとした。この溶液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈し、もう一度再濃縮した。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:13.36mg/ml
薬物/mAb比:1.8
このADC調製について、94%の割合が開環スクシンアミド型と決定された。
アルゴン下、PBS3225μl中抗TWEAKR AK−1 60mg(c=18.6mg/ml)をPBS緩衝液775μlで希釈し、次いで、TCEP0.344mgのPBS緩衝液100μl中溶液を添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、次いで、DMSO600μlに溶解した中間体F104 2.582mg(0.003mmol)を添加した。室温でさらに120分間攪拌した後、反応物を、事前にpH8に調整したPBS緩衝液300μlで希釈した。
次いで、この溶液を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。溶離液をPBS緩衝液pH8で希釈して総体積14mlとした。この溶液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈し、もう一度再濃縮した。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:14.95mg/ml
薬物/mAb比:3.2
アルゴン下で、TCEP0.344mgのPBS緩衝液100μl中溶液をPBS4587μl中ニモツズマブ60mg(c=13.1mg/ml)に添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、次いで、DMSO600μlに溶解した中間体F104 2.582mg(0.003mmol)を添加した。室温でさらに120分間攪拌した後、反応物を、事前にpH8に調整したPBS緩衝液2213μlで希釈した。
次いで、この溶液を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。溶離液をPBS緩衝液pH8で希釈して総体積14mlとした。この溶液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈し、もう一度再濃縮した。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:14.79mg/ml
薬物/mAb比:3.1
このADC調製について、91%の割合が開環スクシンアミド型と決定された。
アルゴン下で、TCEP0.23mgのPBS緩衝液67μl中溶液をPBS2759μl中抗TWEAKR AK−2 40mg(c=14.5mg/ml)に添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、次いで、DMSO400μlに溶解した中間体F104 1.72mg(0.002mmol)を添加した。室温でさらに120分間攪拌した後、反応物を、事前にpH8に調整したPBS緩衝液1774μlで希釈した。
次いで、この溶液を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。溶離液をPBS緩衝液pH8で希釈して総体積14mlとした。この溶液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈し、もう一度再濃縮した。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:11.66mg/ml
薬物/mAb比:3.1
タンパク質濃度:1.75mg/ml
薬物/mAb比:2.4
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=18.60mg/ml)を中間体F209とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.30mg/ml
薬物/mAb比:2.1
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F209とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.03mg/ml
薬物/mAb比:2.3
ここでは、PBS中パニツムマブ抗体5.0mg(c=70.5mg/ml)を中間体F209とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.91mg/ml
薬物/mAb比:1.5
ここでは、PBS中ニモツズマブ抗体5.0mg(c=13.1mg/ml)を中間体F209とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.81mg/ml
薬物/mAb比:2.5
タンパク質濃度:1.92mg/ml
薬物/mAb比:2.9
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=18.60mg/ml)を中間体F210とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.41mg/ml
薬物/mAb比:2.5
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F210とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.79mg/ml
薬物/mAb比:2.8
タンパク質濃度:1.82mg/ml
薬物/mAb比:2.0
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=34.42mg/ml)を中間体F211とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.52mg/ml
薬物/mAb比:2.4
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F211とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.84mg/ml
薬物/mAb比:2.4
タンパク質濃度:1.94mg/ml
薬物/mAb比:3.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=18.6mg/ml)を中間体F212とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:0.85mg/ml
薬物/mAb比:2.0
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F212とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.55mg/ml
薬物/mAb比:2.0
タンパク質濃度:1.83mg/ml
薬物/mAb比:2.4
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=18.6mg/ml)を中間体F213とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.4mg/ml
薬物/mAb比:2.3
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F213とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.94mg/ml
薬物/mAb比:2.5
タンパク質濃度:2.00mg/ml
薬物/mAb比:2.6
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=18.6mg/ml)を中間体F214とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:2.01mg/ml
薬物/mAb比:2.6
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F214とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.86mg/ml
薬物/mAb比:2.7
タンパク質濃度:1.99mg/ml
薬物/mAb比:2.7
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=18.6mg/ml)を中間体F215とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.64mg/ml
薬物/mAb比:2.8
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F215とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.84mg/ml
薬物/mAb比:2.8
ここでは、PBS中パニツムマブ抗体5.0mg(c=70.5mg/ml)を中間体F215とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.86mg/ml
薬物/mAb比:1.4
ここでは、PBS中ニモツズマブ5.0mg(c=13.1mg/ml)を中間体F215とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.83mg/ml
薬物/mAb比:2.6
タンパク質濃度:1.97mg/ml
薬物/mAb比:2.8
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=18.6mg/ml)を中間体F216とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.94mg/ml
薬物/mAb比:2.5
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F216とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.90mg/ml
薬物/mAb比:1.7
タンパク質濃度:2.05mg/ml
薬物/mAb比:2.7
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=18.6mg/ml)を中間体F217とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.44mg/ml
薬物/mAb比:2.4
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F217とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.85mg/ml
薬物/mAb比:2.8
タンパク質濃度:2.05mg/ml
薬物/mAb比:3.0
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1抗体5.0mg(c=18.6mg/ml)を中間体F218とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.95mg/ml
薬物/mAb比:2.9
ここでは、PBS中トラスツズマブ抗体5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F218とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.84mg/ml
薬物/mAb比:2.7
ここでは、PBS中パニツムマブ抗体5.0mg(c=20mg/ml)を中間体F218とのカップリングに使用した。TCEPを用いた還元の時間を4時間に増加し、ADCカップリングのための攪拌時間を20時間に増加した。Sephadex精製後に、反応物を超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.33mg/ml
薬物/mAb比:0.8
ここでは、PBS中ニモツズマブ抗体5.0mg(c=13.8mg/ml)を中間体F218とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、再希釈した。ADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.48mg/ml
薬物/mAb比:3.0
トリフルオロ酢酸/N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−4−メチルベンズアミド(1:1)
LC−MS(方法2):Rt=11.91分;MS(ESIpos):m/z=774(M+Na)+.
DMF1.0ml中9H−フルオレン−9−イルメチル{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(4−メチルベンゾイル)アミノ]プロピル}カルバメート33.0mg(0.04mmol)をモルホリン20.0mg(0.23mmol)と一晩攪拌した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物9.6mg(理論値の34%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=530(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−4−(メチルスルファニル)ベンズアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.59分;MS(ESIpos):m/z=785(M+H)+.
DMF1.0ml中9H−フルオレン−9−イルメチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[4−メチルスルファニル)ベンゾイル]アミノ)プロピル]カルバメート18.0mg(0.02mmol)をモルホリン10.0mg(0.12mmol)と一晩攪拌した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物6.2mg(理論値の40%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=562(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシプロパンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.51分;MS(ESIpos):m/z=748(M+H)+.
DMF1.0ml中(2S)−1−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(3−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)アミノ]−1−オキソプロパン−2−イルアセテート37.0mg(0.05mmol)をモルホリン0.1mlおよび3滴の水と50℃で10時間攪拌した。さらにモルホリン0.1mlおよび水0.1mlを添加し、混合物を50℃で10時間攪拌した。炭酸カリウム20.5mg(0.15mmol)を添加し、室温で72時間攪拌した後、1N NaOH溶液0.1mlを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物20.5mg(理論値の69%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=484(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−(メチルスルファニル)アセトアミド(1:1)
反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、化合物2−(トリメチルシリル)エチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[(メチルスルファニル)アセチル]アミノ)プロピル]カルバメート60.0mg(理論値の84%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.50分;MS(ESIpos):m/z=644(M+H)+.
2−(トリメチルシリル)エチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[(メチルスルファニル)アセチル]アミノ)プロピル]カルバメート40.0mg(0.06mol)をトリフルオロエタノール2.0mlに溶解し、塩化亜鉛21.2mg(0.16mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸45.4mg(0.01mmol)を添加し、反応混合物を10分間攪拌し、次いで、水(0.1%TFA)を添加した。精製を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物34.6mg(理論値の91%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=500(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシプロパンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.46分;MS(ESIpos):m/z=627(M+H)+.
(2S)−1−({(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルアセテート21.2mg(0.03mmol)をジクロロメタン1.0mlに溶解し、トリフルオロ酢酸77.1mg(0.68mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。さらに2回トリフルオロ酢酸さらに77.1mg(0.68mmol)を添加し、各場合で混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと繰り返し共蒸留し、次いで、高真空下で乾燥させた。物質トリフルオロ酢酸/(2S)−1−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−1−オキソプロパン−2−イルアセテート(1:1)を含む残渣をさらに精製することなくさらに反応させた。
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=527(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−1−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−1−オキソプロパン−2−イルアセテート(1:1)26.5mg(0.04mmol)をTHF/メタノール/水(1.0ml/1.0ml/0.05ml)に溶解し、炭酸カリウム17.2mgを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水;0.1%TFA)によって直接精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物17.3mg(理論値の70%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=485(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/4−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−4−オキソ酪酸メチル(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.52分;MS(ESIpos):m/z=670(M+H)+.
メチル11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラペンタデカン−15−オエート16.1mg(0.02mmol)をトリフルオロエタノール1.0mlに溶解し、塩化亜鉛16.4mg(0.12mmol)を添加した。反応混合物を50℃で5時間撹拌した。エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸35.1mg(0.12mmol)を添加し、反応混合物を10分間攪拌し、次いで、水(0.1%TFA)を添加した。精製を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物11.1mg(理論値の72%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=526(M+H)+.
4−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=512(M+H)+.
(2R)−22−[(3R/S)−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル]−2−[({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)メチル−4,20−ジオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−3,19−ジアザドコサン−1−酸/トリフルオロ酢酸(1:2)
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=1092(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/4−アミノ−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}ベンズアミド(2:1)
LC−MS(方法1):Rt=5.34分;MS(ESIpos):m/z=732(M+H)+.
tert−ブチル[3−({(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ベンゾイル}アミノ)プロピル]カルバメート26.2mg(0.04mmol)をジクロロメタン2.0mlに溶解し、TFA204.1mg(1.79mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物3.4mg(理論値の13%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=532(M+H)+.
N−アセチル−S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.41分;MS(ESIpos):m/z=759(M+H)+.
N−アセチル−S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−L−システイン53.1mg(69.96μmol)をトリフルオロエタノール5.0mlに溶解し、塩化亜鉛57.2mg(419.76μmol)を添加した。反応混合物を50℃で4時間撹拌した。エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸122.67mg(0.42mmol)を添加し、反応混合物を10分間攪拌し、次いで、水(0.1%TFA)を添加した。精製を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接行った。これにより、標記化合物32.5mg(理論値の64%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=615(M+H)+.
N−アセチル−S−[2−([3−(L−アラニルアミノ)プロピル]{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)−2−オキソエチル]−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=820(M+H)+.
N−アセチル−S−[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−({N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−アラニル}アミノ)プロピル]アミノ)−2−オキソエチル]−L−システイン28.6mg(0.04mmol)をエタノール5.0mlに溶解し、パラジウム活性炭(10%)2.9mgを添加した。反応混合物を標準圧力および室温で一晩水素付加した。混合物をCeliteを通して濾過し、濾過ケークをエタノールの混合物で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を凍結乾燥した。これにより、標記化合物17.4mg(理論値の62%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=686(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/(2S)−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.52分;MS(ESIpos):m/z=776(M+HCOOH−H)−.
9H−フルオレン−9−イルメチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]アミノ)プロピル]カルバメート26.0mg(0.04mmol)をDMF2.6mlに溶解し、モルホリン0.26mlを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。精製を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって直接行った。これにより、標記化合物11.7mg(理論値の53%)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=510(M+H)+.
3−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)プロパン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=558(M+H)+.
S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}ホモシステイン/トリフルオロ酢酸(1:2)
LC−MS(方法1):Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=587(M+H)+.
トリフルオロ酢酸/4−アミノ−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}ベンズアミド(2:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.54分;MS(ESIpos):m/z=783(M+H)+.
フルオレン−9−イルメチル{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(4−ニトロベンゾイル)アミノ]プロピル}カルバメート39.3mg(0.05mmol)をエタノール2.0mlに溶解し、水酸化パラジウム活性炭(20%)3.9mgを添加し、混合物を標準圧力で一晩水素化した。反応混合物を濾紙を通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 125×30;10μ、流量:50ml/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物32.9mg(理論値の86%)が得られた。LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=531(M+H)+.
次いで、この溶液を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。溶離液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.68mg/ml
薬物/mAb比:3.8
アルゴン下で、TCEP0.029mgのPBS緩衝液50μl中溶液をPBS269μl中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)に添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、次いで、DMSO50μlに溶解した中間体F85 0.2mg(0.00027mmol)を添加した。室温でさらに90分間攪拌した後、反応物を、事前にpH8に調整したPBS緩衝液2130μlで希釈した。
次いで、この溶液を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。溶離液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.57mg/ml
薬物/mAb比:3.7
アルゴン下で、TCEP0.029mgのPBS緩衝液50μl中溶液をPBS500μl中ニモツズマブ5mg(c=10mg/ml)に添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、次いで、DMSO50μlに溶解した中間体F85 0.2mg(0.00027mmol)を添加した。室温でさらに90分間攪拌した後、反応物を、事前にpH8に調整したPBS緩衝液1900μlで希釈した。
次いで、この溶液を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。溶離液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.93mg/ml
薬物/mAb比:3.6
アルゴン下で、TCEP0.029mgのPBS緩衝液50μl中溶液をPBS500μl中パニツムマブ5mg(c=10mg/ml)に添加した。反応物を室温で4時間攪拌し、次いで、DMSO50μlに溶解した中間体F85 0.2mg(0.00027mmol)を添加した。室温でさらに120分間攪拌した後、反応物を、事前にpH8に調整したPBS緩衝液1900μlで希釈した。
次いで、この溶液を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。溶離液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:2.12mg/ml
薬物/mAb比:1.4
タンパク質濃度:1.5mg/ml
薬物/mAb比:2.4
実施例235Aと同様に、PBS269μl中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)をPBS緩衝液pH8で希釈して2mg/mlの濃度にし、中間体F235とカップリングした。このように調製したADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:0.56mg/ml
薬物/mAb比:1.0
実施例235Aと同様に、PBS370μl中トラスツズマブ5mg(c=14.5mg/ml)をPBS緩衝液pH8で希釈して2mg/mlの濃度にし、中間体F235とカップリングした。このように調製したADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.67mg/ml
薬物/mAb比:2.9
実施例235Aと同様に、PBS382μl中ニモツズマブ5mg(c=13.08mg/ml)をPBS緩衝液pH8で希釈して2mg/mlの濃度にし、中間体F235とカップリングした。このように調製したADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.81mg/ml
薬物/mAb比:2.8
実施例235Aと同様に、PBS74μl中パニツムマブ5mg(c=67.4mg/ml)をPBS緩衝液pH8で希釈して2mg/mlの濃度にし、中間体F235とカップリングした。このように調製したADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.14mg/ml
薬物/mAb比:0.9
タンパク質濃度:1.85mg/ml
薬物/mAb比:3.6
実施例234Aと同様に、PBS500μl中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10mg/ml)を中間体F236とカップリングした。これらの条件下で、ADCのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.67mg/ml
薬物/mAb比:3.5
実施例234Aと同様に、PBS500μl中トラスツズマブ5mg(c=10mg/ml)を中間体F236とカップリングした。これらの条件下で、ADCのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.67mg/ml
薬物/mAb比:3.9
次いで、この溶液を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。この溶液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈し、もう一度再濃縮した。これらの条件下で、ADCのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:13.78mg/ml
薬物/mAb比:4.8
アルゴン下で、TCEP0.287mgのPBS緩衝液500μl中溶液をPBS2688μl中抗TWEAKR AK−1 50mg(c=18.6mg/ml)に添加し、次いで、混合物を事前にpH8に調整したPBS緩衝液8812μlで希釈した。反応物を室温で1時間攪拌し、次いで、DMSO500μlに溶解した中間体F104 2.894mg(0.003mmol)を添加した。次いで、室温でさらに90分間攪拌した後、反応物を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。この溶液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈し、もう一度再濃縮した。これらの条件下で、ADCのいくつかは閉環型でも存在し得る。このバッチについて、開環型の割合は、合成直後に23%であると決定された。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:11.1mg/ml
薬物/mAb比:3.3
実施例237Aと同様に、PBS4587μl中ニモツズマブ60mg(c=13.08mg/ml)を中間体F209とカップリングした。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:15.88mg/ml
薬物/mAb比:4.0
次いで、この溶液を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。溶離液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。このように調製したADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.89mg/ml
薬物/mAb比:2.9
実施例238Aと同様に、PBS500μl中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10mg/ml)を中間体F238とカップリングした。このように調製したADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.66mg/ml
薬物/mAb比:3.1
これらのカップリング条件下で、ADCの26%が、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在していた。
実施例238Aと同様に、PBS500μl中トラスツズマブ5mg(c=10mg/ml)を中間体F238とカップリングした。このように調製したADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.84mg/ml
薬物/mAb比:3.5
タンパク質濃度:1.86mg/ml
薬物/mAb比:2.8
アルゴン下で、TCEP0.029mgのPBS緩衝液50μl中溶液をPBS269μl中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)に添加した。反応物を、事前にpH8に調整したPBS緩衝液2081μlで希釈し、室温で1時間攪拌した。次いで、DMSO100μlに溶解した中間体F217 0.19mg(0.00027mmol)を添加した。室温でさらに90分間攪拌した後、反応物を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。溶離液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.28mg/ml
薬物/mAb比:2.6
アルゴン下で、TCEP0.029mgのPBS緩衝液50μl中溶液をPBS382μl中ニモツズマブ5mg(c=13.1mg/ml)に添加した。反応物を、事前にpH8に調整したPBS緩衝液1968μlで希釈し、室温で1時間攪拌した。次いで、DMSO100μlに溶解した中間体F217 0.19mg(0.00027mmol)を添加した。室温でさらに90分間攪拌した後、反応物を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。溶離液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.32mg/ml
薬物/mAb比:2.9
このADC調製について、89%の割合が開環スクシンアミド型と決定された。
アルゴン下で、TCEP0.048mgのPBS緩衝液83μl中溶液をPBS74μl中パニツムマブ5mg(c=67.5mg/ml)に添加した。反応物を、事前にpH8に調整したPBS緩衝液2243μlで希釈し、室温で4時間攪拌した。次いで、DMSO100μlに溶解した中間体F217 0.19mg(0.00027mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。溶離液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.33mg/ml
薬物/mAb比:2.1
タンパク質濃度:15.63mg/ml
薬物/mAb比:2.7
実施例239Aと同様に、PBS500μl中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10mg/ml)を中間体F213とカップリングした。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:0.9mg/ml
薬物/mAb比:2.0
実施例239Aと同様に、PBS500μl中トラスツズマブ5mg(c=10mg/ml)を中間体F213とカップリングした。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.4mg/ml
薬物/mAb比:2.1
タンパク質濃度:9.98mg/ml
薬物/mAb比:3.3
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10mg/ml)を中間体F241とのカップリングに使用した。TCEP還元後、一晩攪拌して抗体とのカップリングを行い、引き続いてSephadex精製によってさらに後処理した。Sephadex精製後に、反応物を超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.39mg/ml
薬物/mAb比:3.9
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=10mg/ml)を中間体F241とのカップリングに使用した。TCEP還元後、一晩攪拌して抗体とのカップリングを行い、引き続いてSephadex精製によってさらに後処理した。Sephadex精製後に、反応物を超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.83mg/ml
薬物/mAb比:4.7
ここでは、PBS中ニモツズマブ5mg(c=10mg/ml)を中間体F241とのカップリングに使用した。TCEP還元後、一晩攪拌して抗体とのカップリングを行い、引き続いてSephadex精製によってさらに後処理した。Sephadex精製後に、反応物を超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.6mg/ml
薬物/mAb比:4.0
次いで、この溶液を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。溶離液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.92mg/ml
薬物/mAb比:2.7
実施例242Aに記載されるように、PBS500μl中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10mg/ml)を中間体F242 0.22mgとカップリングした。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.54mg/ml
薬物/mAb比:3.1
実施例242Aに記載されるように、PBS500μl中トラスツズマブ5mg(c=10mg/ml)を中間体F242 0.22mgとカップリングした。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.76mg/ml
薬物/mAb比:3.6
次いで、この溶液を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。溶離液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.92mg/ml
薬物/mAb比:2.9
実施例243Aに記載されるように、PBS500μl中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10mg/ml)を中間体F243 0.23mgとカップリングした。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.63mg/ml
薬物/mAb比:3.1
実施例243Aに記載されるように、PBS500μl中トラスツズマブ5mg(c=10mg/ml)を中間体F243 0.23mgとカップリングした。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.8mg/ml
薬物/mAb比:3.5
実施例243Aに記載されるように、PBS500μl中ニモツズマブ5mg(c=10mg/ml)を中間体F243 0.23mgとカップリングした。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.87mg/ml
薬物/mAb比:3.1
タンパク質濃度:2.12mg/ml
薬物/mAb比:3.5
ここでは、PBS中抗TWEAK AK−1 5.0mg(c=18.60mg/ml)を中間体F244とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.65mg/ml
薬物/mAb比:3.5
ここでは、PBS中トラスツズマブ5.0mg(c=13.50mg/ml)を中間体F244とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.91mg/ml
薬物/mAb比:3.5
ここでは、PBS中ニモツズマブ5.0mg(c=13.08mg/ml)を中間体F244とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。
タンパク質濃度:1.91mg/ml
薬物/mAb比:2.9
次いで、この溶液を、PBS緩衝液pH8で平衡化したPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液pH8で溶出した。溶離液をアルゴン下室温で一晩攪拌し、次いで、超遠心分離によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.69mg/ml
薬物/mAb比:2.4
実施例245Aに記載されるように、PBS500μl中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10mg/ml)を中間体F245 0.24mgとカップリングした。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.51mg/ml
薬物/mAb比:2.5
実施例245Aに記載されるように、PBS500μl中トラスツズマブ5mg(c=10mg/ml)を中間体F245 0.24mgとカップリングした。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.8mg/ml
薬物/mAb比:3.5
実施例245Aに記載されるように、PBS500μl中ニモツズマブ5mg(c=10mg/ml)を中間体F245 0.24mgとカップリングした。これらの条件下で、ADSのいくつかは閉環型でも存在し得る。得られたADCバッチを以下の通り特徴付けた:
タンパク質濃度:1.65mg/ml
薬物/mAb比:2.3
4−[(2−{[(2R)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−2−カルボキシエチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸および4−[(2−{[(2R)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−2−カルボキシエチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−2−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
中間体F193 11mg(0.013mmol)およびN−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}−L−システイン8mg(0.016mmol)をDMF3mlに溶解し、混合物を室温で20時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。
適当な分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、残渣をTHF/水1:1 2mlに溶解した。2M水酸化リチウム水溶液19μlを添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。次いで、2M水酸化リチウム水溶液さらに19μlを添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を1M塩酸で中和し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、位置異性体の保護された中間体4.1mg(理論値の38%)が無色泡として得られた。
LC−MS(方法1):Rt=1.03分(ブロード);MS(ESIpos):m/z=1020(M+H)+.
最後のステップで、この中間体4.1mg(0.004mmol)を2,2,2−トリフルオロエタノール3mlに溶解した。塩化亜鉛3ml(0.022mmol)を添加し、反応物を50℃で1時間攪拌した。次いで、エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸6mg(0.022mmol)および0.1%濃度トリフルオロ酢酸水溶液2mlを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画の濃縮および残渣のアセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物5mg(定量的)が比20:80の位置異性体混合物として得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.78分(ブロード);MS(ESIpos):m/z=876(M+H)+.
LC−MS(方法5):Rt=2.36分および2.39分;MS(ESIpos):m/z=876(M+H)+.
タンパク質濃度:1.66mg/ml
薬物/mAb比:2.2
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10mg/ml)を中間体F247とのカップリングに使用し、カップリングおよび後処理を実施例247Aに記載されるように行った。
タンパク質濃度:1.49mg/ml
薬物/mAb比:2.6
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=10mg/ml)を中間体F247とのカップリングに使用し、カップリングおよび後処理を実施例247Aに記載されるように行った。
タンパク質濃度:1.67mg/ml
薬物/mAb比:2.3
ここでは、PBS中ニモツズマブ5mg(c=10mg/ml)を中間体F247とのカップリングに使用し、カップリングおよび後処理を実施例247Aに記載されるように行った。
タンパク質濃度:1.62mg/ml
薬物/mAb比:2.4
タンパク質濃度:2.06mg/ml
薬物/mAb比:3.8
ここでは、実施例5Bと同様に、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=18.6mg/ml)を中間体F248とのカップリングに使用し、反応物を、Sephadex精製後に、超遠心分離によって濃縮し、PBSで再希釈した。このように調製したADCのいくつかは、抗体に結合した加水分解された開鎖スクシンアミドの形態で存在し得る。
タンパク質濃度:1.84mg/ml
薬物/mAb比:4.1
S−{1−[6−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)ヘキシル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法4):Rt=1.04分;MS(EIpos):m/z=813[M+H]+.
4−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)および4−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法5):Rt=3.39分および3.43分;MS(ESIpos):m/z=919(M+H)+.
最後のステップで、この中間体3mg(0.0033mmol)を2,2,2−トリフルオロエタノール3mlに溶解した。塩化亜鉛2.2ml(0.016mmol)を添加し、反応物を50℃で3.5時間攪拌した。次いで、エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸4.8mg(0.016mmol)を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画の濃縮および残渣のアセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物1mg(理論値の33%)が比43:34の位置異性体混合物として得られた。異性体混合物は23%のさらなる異性体(RT=2.51)を含んでいた。
LC−MS(方法5):Rt=2.57分および2.62分;MS(ESIpos):m/z=775(M+H)+.
S−(1−{2−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エトキシ]エチル}−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.78分;MS(EIpos):m/z=801[M+H]+.
(3R,7S)−7−アミノ−17−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−3−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4−グリコロイル−2,2−ジメチル−8,16−ジオキソ−12−オキサ−4,9,15−トリアザノナデカン−19−酸/トリフルオロ酢酸(1:1)および(3R,7S)−7−アミノ−18−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−3−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4−グリコロイル−2,2−ジメチル−8,16−ジオキソ−12−オキサ−4,9,15−トリアザノナデカン−19−酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.44分および3.43分;MS(ESIpos):m/z=1107(M+H)+.
最後のステップで、この中間体8mg(0.007mmol)を2,2,2−トリフルオロエタノール5mlに溶解した。塩化亜鉛9.8ml(0.072mmol)を添加し、反応物を50℃で1.5時間攪拌した。次いで、エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製した。適当な分画の濃縮および残渣のアセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物4mg(理論値の59%)が比31:67の位置異性体混合物として得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.79分および0.81分;MS(ESIpos):m/z=819(M+H)+.
4−({2−[(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)アミノ]エチル}アミノ)−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)および4−({2−[(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)アミノ]エチル}アミノ)−2−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
タンパク質濃度:1.74mg/ml
薬物/mAb比:2.2
ここでは、PBS中抗TWEAKR AK−1 5mg(c=10mg/ml)を中間体F254とのカップリングに使用し、カップリングおよび後処理を実施例254Aに記載されるように行った。
タンパク質濃度:1.8mg/ml
薬物/mAb比:2.5
ここでは、PBS中トラスツズマブ5mg(c=10mg/ml)を中間体F254とのカップリングに使用し、カップリングおよび後処理を実施例254Aに記載されるように行った。
タンパク質濃度:1.74mg/ml
薬物/mAb比:2.4
ここでは、PBS中ニモツズマブ5mg(c=10mg/ml)を中間体F254とのカップリングに使用し、カップリングおよび後処理を実施例254Aに記載されるように行った。
タンパク質濃度:1.73mg/ml
薬物/mAb比:2.0
(2R,28R)−28−アミノ−2−[({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)メチル]−25−(カルボキシメチル)−4,20,24−トリオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−26−チア−3,19,23−トリアザノナコサン−1,29−二酸/トリフルオロ酢酸(1:2)および
(1R,28R,34R)−1−アミノ−33−(3−アミノプロピル)−34−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−35,35−ジメチル−6,10,26,32−テトラオキソ−14,17,20,23−テトラオキサ−3,30−ジチア−7,11,27,33−テトラアザヘキサトリアコンタン−1,4,28−トリカルボン酸/トリフルオロ酢酸(1:2)
LC−MS(方法6):Rt=12.26分および12.30分;MS(ESIpos):m/z=1254(M+H)+.
最後のステップで、この中間体15.3mg(0.01mmol)を2,2,2−トリフルオロエタノール2mlに溶解した。塩化亜鉛6.1ml(0.05mmol)を添加し、反応物を50℃で2時間攪拌した。次いで、エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸13.1mg(0.05mmol)を添加し、生成物を分取HPLCによって精製した。適当な分画の濃縮および残渣のアセトニトリル/水からの凍結乾燥により、標記化合物11.9mg(79.5%)が位置異性体混合物として得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=1110(M+H)+.
(3R)−6−{(11S,15R)−11−アミノ−15−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−14−グリコロイル−16,16−ジメチル−2,5,10−トリオキソ−3,6,9,14−テトラアザヘプタデカ−1−イル}−5−オキソチオモルホリン−3−カルボン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(EIpos):m/z=814[M+H]+.
本発明による化合物の生物学的活性を下記アッセイで示すことができる:
m.C−1a TWEAKRに向けられたADCの細胞毒性効果の測定
抗TWEAKR−ADCの細胞毒性効果の分析を種々の細胞株で行った:
NCI−H292:ヒト粘表皮肺癌細胞、ATCC−CRL−1848、標準培地:RPMI 1640(Biochrom;#FG1215、安定剤グルタミン)+10%FCS(Biochrom;S0415)、TWEAKR陽性、EGFR陽性。
AccutaseのPBS(Biochrom AG #L2143)中溶液を用いて細胞を剥離し、ペレット化し、培養培地に再懸濁し、計数し、白色底を有する96ウェル培養プレート(Costar#3610)に蒔き(使用する細胞に応じて100μl/ウェルで1000〜2000個の細胞)、37℃および5%二酸化炭素でインキュベーター中でインキュベートすることによって試験を行う。48時間後、抗体薬物複合体を10−5M〜10−13Mの濃度で培養培地10μl中で細胞に添加し(3連)、37℃および5%二酸化炭素でインキュベーター中でインキュベートする。72時間後、MTTアッセイ(ATCC、Manassas、Virginia、米国、カタログ番号30−1010K)を用いて増殖を検出する。選択されたインキュベーション時間の終わりに、MTT試薬を細胞と4時間インキュベートし、引き続いて界面活性剤を添加して細胞を一晩溶解した。形成した色素を570nmで検出した。試験物質で処理していないが、それ以外は同一に処理した細胞の増殖を100%の数字として定義した。
細胞を、C−1で列挙されている増殖培地を用いて標準的方法により培養した。トリプシン(0.05%)およびEDTA(0.02%)のPBS(Biochrom AG #L2143)中溶液を用いて細胞を剥離し、ペレット化し、培養培地に再懸濁し、計数し、白色底を有する96ウェル培養プレート(Costar#3610)に蒔き(75μ/ウェル、以下の細胞数は1ウェル当たりとする:NCI−H292:2500個細胞/ウェル、BxPC3 2500個細胞/ウェル)、37℃および5%二酸化炭素でインキュベーター中でインキュベートすることによって試験を行った。24時間後、抗体薬物複合体を培養培地25μl(4倍濃縮)中細胞に添加して、細胞に対して最終抗体薬物複合体濃度3×10−7M〜3×10−11Mとした(3連)。次いで、細胞を37℃および5%二酸化炭素でインキュベーター中でインキュベートした。平行プレートで、活性化合物処理開始時(0日)の細胞活性を、Cell Titer Glow(CTG)発光細胞生存率アッセイ(Promega#G7573および#G7571)を用いて測定した。このために、1細胞バッチ当たり基質100μlを添加し、次いで、プレートをアルミ箔で覆い、プレート振盪機において180rpmで2分間振盪し、実験室ベンチで8分間静置させ、次いで、ルミノメータ(Victor X2、Perkin Elmer)を用いて測定した。基質は、その強度が細胞の生存率に正比例する発光シグナルを生成している生存細胞のATP含有量を検出する。次いで、抗体薬物複合体と72時間インキュベーションした後、これらの細胞の生存率を上記のようにCell Titer Glow発光細胞生存率アッセイを用いて測定した。測定したデータから、増殖抑制のIC50を、DRC(用量反応曲線)分析スプレッドシートおよび4パラメータ当てはめを用いて0日目との比較で計算した。DRC分析スプレッドシートは、IDBS E−WorkBook Suiteプラットホーム(IDBS:ID Business Solutions Ltd.、Guildford、英国)でBayer Pharma AGおよびBayer Business Servicesによって開発されたbiobookスプレッドシートである。
ヒトキネシン紡錘体タンパク質KSP/Eg5(tebu−bio/Cytoskeleton Inc製、番号027EG01−XL)のモータードメインを、15mM PIPES、pH6.8(5mM MgCl2および10mM DTT、Sigma製)中室温で5分間、50μg/mlタキソール(Sigma製番号T7191−5MG)安定化微小管(ウシまたはブタ、tebu−bio/Cytoskeleton Inc製)と共に10nMの濃度でインキュベートする。新たに調製した混合物を384ウェルMTPに分割する。次いで、1.0×10−6M〜1.0×10−13Mの濃度の試験する阻害剤およびATP(最終濃度500μM、Sigma製)を添加する。インキュベーションは室温で2時間とする。マラカイトグリーン(Biomol製)を用いて形成した無機リン酸を検出することによって、ATPアーゼ活性を検出する。試薬を添加した後、620nmの波長での吸収の検出前に、アッセイを室温で50分間インキュベートする。モナストロールおよびイスピネシブ(Adooq A10486製)を陽性対照として使用する。用量−活性曲線の個々のデータは8回測定回数とする。IC50値は3つの独立した実験の平均値とする。100%対照は、阻害剤で処理していない試料とした。
内部移行は、抗体薬物複合体(ADC)を介した抗原発現がん細胞における細胞毒性ペイロードの特異的かつ有効な提供を可能にする重要な過程である。この過程を、特異的TWEAKR抗体およびアイソタイプ対照抗体(M014)の蛍光標識を介して監視する。最初に、蛍光色素を抗体のリジンと結合する。結合は、2倍モル過剰のCypHer 5EモノNHSエステル(Batch 357392、GE Healthcare)を用いてpH8.3で行う。カップリング後、反応混合物を4℃で一晩透析によって分離して(sSlide−A−Lyser Dialysis Cassettes MWCD 10kD、Pierce製)、過剰の色素を除去し、pHを調整し、次いで、タンパク質溶液を濃縮する(VIVASPIN 500、Sartorius stedim biotec製)。抗体の色素負荷の測定は、分光光度分析(NanoDrop)およびその後の計算(D:P=A色素εタンパク質:(A280−0.16A色素)ε色素)による。ここで調べるTWEAKR抗体およびアイソタイプ対照の色素負荷は、比較可能な程度であった。細胞結合アッセイで、結合が抗体の親和性の変化をもたらさなかったことが確認される。
物質の細胞透過性を、Caco−2細胞を用いたフラックスアッセイでのインビトロ試験によって調査することができる[M.D. TroutmanおよびD.R. Thakker、Pharm.Res.20(8)、1210〜1224(2003)]。この目的のために、細胞を24ウェルフィルタープレートで15〜16日間培養した。透過性を測定するために、それぞれの実施例をHEPES緩衝液中で細胞の頂端に(A)または基底に(B)適用し、2時間インキュベートした。0時間後および2時間後に、試料をシスおよびトランスコンパートメントから採取した。試料を逆相カラムを用いてHPLC(Agilent 1200、Boblingen、ドイツ)によって分離した。HPLCシステムをTurbo Ion Spray Interfaceを介して三連四重極型質量分析計API 4000(Applied Biosystems Applera、Darmstadt、ドイツ)と連結した。透過性を、Schwabら[D.Schwabら、J.Med.Chem.46、1716〜1725(2003)]によって公開されている式を用いて計算されるPapp値に基づいて評価した。Papp(B−A)対Papp(A−B)の比(流出比)が2より大きいまたは0.5より小さい場合に、物質を活発に輸送されると分類した。
多くの腫瘍細胞は、薬物のための輸送体タンパク質を発現しており、これはしばしば細胞増殖抑制剤に対する耐性の発達を伴う。そのため、P−糖タンパク質(P−gp)またはBCRPなどの、このような輸送体タンパク質の基質でない物質は、改善した活性プロファイルを示すことができるだろう。
C5a:インビトロ内部移行後のADC代謝産物の同定
方法の説明:
免疫複合体を用いた内部移行試験を行って、細胞内で形成された代謝産物を分析する。このために、ヒト肺腫瘍細胞NCI H292(3×105個/ウェル)を6ウェルプレートに蒔き、一晩(37℃、5%CO2)インキュベートする。細胞を10μg/mlの試験するADCで処理する。内部移行を37℃および5%CO2で行う。種々の時点(0、4、24、48、72時間)で、細胞試料をさらなる分析のために採取する。最初に、上清(約5ml)を採取し、遠心分離(2分、室温、1000rpm Heraeus Variofuge 3.0R)後に、−80℃で保管する。細胞をPBSで洗浄し、Accutaseで剥離し、細胞数を測定する。さらに洗浄した後、規定の数の細胞(2×105個)を溶解緩衝液(Mammalian Cell Lysis Kit(Sigma MCL1)100μlで処理し、Protein LoBindチューブ(エッペンドルフカタログ番号0030 108.116)中で連続的に振盪して(Thermomixer、15分、4℃、650rpm)インキュベートする。インキュベーション後、溶解物を遠心分離し(10分、4℃、12000g、エッペンドルフ5415R)、上清を採取する。得られた上清を−80℃で保管する。次いで、全ての試料を以下の通り分析する。
3〜30mg/kgの異なるADCの静脈内投与後、ADCおよび生じた代謝産物の血漿および腫瘍濃度を測定することができ、クリアランス(CL)、曲線下面積(AUC)および半減期(t1/2)などの薬物動態パラメータを計算することができる。
血漿および腫瘍中の化合物の測定を、三連四重極質量分析計(MS)と連結した高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によってメタノールまたはアセトニトリルによるタンパク質の沈殿後に行う。
ADCの抗体部分を、血漿試料および腫瘍溶解物中の総IgG濃度としてリガンド結合アッセイ(ELISA)を用いて測定した。ここでは、サンドイッチELISAフォーマットを使用した。このELISAは、血漿および腫瘍試料での測定について適格とされ、有効と認められていた。ELISAプレートを抗ヒトヤギIgG Fc抗体でコーティングした。試料とのインキュベーション後、プレートを洗浄し、シミアン抗ヒトIgG(H+L)抗体と西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)の検出複合体とインキュベートした。さらなる洗浄ステップの後、HRP基質をOPDに添加し、490nmでの吸収を通して発色を監視した。既知のIgG濃度を有する標準試料を4パラメータ方程式を用いて当てはめた。定量下限(LLOQ)および定量上限(ULOQ)内で、未知の濃度を内挿によって決定した。
本発明による複合体の活性を、例えば、異種移植モデルを用いて試験した。当業者であれば、本発明による化合物の活性を試験することを可能にする先行技術の方法に精通している(例えば、国際公開第2005/081711号パンフレット;Polsonら、Cancer Res.2009年3月15日;69(6):2358〜64参照)。このために、結合剤の標的分子を発現している腫瘍細胞株を齧歯動物(例えば、マウス)に埋め込んだ。次いで、本発明による複合体、アイソタイプ対照複合体、対照抗体または等張食塩水をインプラント動物に投与した。投与は1回または2回以上行った。数日間のインキュベーション時間後、複合体処理動物と対照群を比較することによって、腫瘍サイズを測定した。複合体処理動物は小さい腫瘍サイズを示した。
抗体薬物複合体にとっての抗原を発現しているヒト腫瘍細胞を、免疫抑制マウス、例えば、NMRiヌードまたはSCIDマウスの側腹部に皮下接種する。100万〜1000万個の細胞を細胞培養物から剥離し、遠心分離し、培地または培地/マトリゲルに再懸濁する。細胞懸濁液をマウスの皮膚の下に注射する。
100万個のNCI−H292細胞を雌NMRIヌードマウス(Janvier)の側腹部に皮下接種する。7日目の35mm2の腫瘍サイズで、3または10mg/kgの投与量で静脈内に処理を開始する(7、11、15日)。処理後、腫瘍成長を最大105日目まで監視する。
100万個のNCI−H292細胞を雌NMRIヌードマウス(Janvier)の側腹部に皮下接種する。9日目の約37mm2の腫瘍サイズで、動物を3mg/kgのADCまたは2.5mg/kgの担毒体A(N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド)または担毒体B(N−[(3R)−3−アミノ−4−フルオロブチル]−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド)の用量で1回処理する。処理後、腫瘍成長を最大25日目まで監視する。
100万個のNCI−H292細胞を雌NMRIヌードマウス(Janvier)の側腹部に皮下接種する。7日目の37mm2の腫瘍サイズで、処理を、3または10mg/kgの抗体薬物複合体の用量で静脈内に1回行う。処理後、腫瘍成長を最大24日目まで監視する。
200万個のBxPC3細胞を雌NMRIヌードマウス(Janvier)の側腹部に皮下接種する。10日目の45mm2の腫瘍サイズで、10mg/kgの投与量で静脈内に処理を開始する(10、14、18日)。処理後、腫瘍成長を最大42日目まで監視する。
両実験で、100万個のNCI−H292細胞を雌NMRIヌードマウス(Janvier)の側腹部に皮下接種する。10日目(実験1)および8日目(実験2)の45mm2の腫瘍サイズで、処理を、3mg/kgの抗体薬物複合体の用量で静脈内に1回行う。処理後、腫瘍成長を最大18日目(実験1)または24日目(実験2)まで監視する。
500万個のA375(ヒト黒色腫)細胞を雌NMRIヌードマウス(Janvier)の側腹部に皮下接種する。10日目の41mm2の腫瘍サイズで、10mg/kgの投与量で静脈内に処理を開始する(10、14、18日)。処理後、腫瘍成長を最大22日目まで監視する。
500万個のLoVo(ヒト結腸癌)細胞を雌NMRIヌードマウス(Janvier)の側腹部に皮下接種する。7日目の43mm2の腫瘍サイズで、10mg/kgの投与量で静脈内に処理を開始する(7、11、15日)。処理後、腫瘍成長を最大45日目まで監視する。
本発明による化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる:
静脈内溶液:
本発明による化合物を、生理学的に許容される溶媒(例えば、等張食塩水溶液、D−PBSまたはポリソルベート80を添加したクエン酸緩衝液中グリシンおよび塩化ナトリウムを含む配合物)に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。溶液を滅菌濾過に供し、滅菌パイロジェンフリー注射容器に分配する。
本発明による化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の薬学的に適当な賦形剤(例えば、緩衝物質、安定剤、可溶化剤、保存剤)「と混合する」または「に溶解する」ことによって、それ自体既知の様式で達成することができる。例えば、以下が存在し得る:アミノ酸(グリシン、ヒスチジン、メチオニン、アルギニン、リジン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、グルタミン酸、フェニルアラニンなど)、糖および関連化合物(グルコース、サッカロース、マンニトール、トレハロース、スクロース、マンノース、ラクトース、ソルビトール)、グリセロール、ナトリウム塩、カリウム、アンモニウム塩およびカルシウム塩(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたはリン酸水素二ナトリウムなど)、酢酸塩/酢酸緩衝系、リン酸塩緩衝系、クエン酸およびクエン酸塩緩衝系、トロメタモール(TRISおよびTRIS塩)、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート80およびポリソルベート20)、ポロキサマー(例えば、ポロキサマー188およびポロキサマー171)、マクロゴールPEG誘導体、例えば、3350)、Triton X−100、EDTA塩、グルタチオン、アルブミン(例えば、ヒト)、尿素、ベンジルアルコール、フェノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、塩化ベンザルコニウムなど。
あるいは、本発明の化合物を安定な凍結乾燥物に変換し(おそらくは上記賦形剤を用いて)、投与する前に、適当な溶媒(例えば、注射等級水、等張食塩水液)を用いて再構築し、投与してもよい。
ここで詳細に記載しない限り、全ての実施例は当業者に既知の標準的な方法を用いて行った。以下の実施例の分子生物学の日常的な方法は、Sambrookら、Molecular Cloning:a Laboratory Manual、第2版;Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、ニューヨーク、1989などの標準的な実験室教科書に記載されるように行うことができる。
完全ヒトファージディスプレイライブラリー(Hoet RMら、Nat Biotechnol 2005;23(3):344〜8)を使用して、ヒトおよびマウスTWEAKRの二量体Fc融合細胞外ドメインを標的として固定したタンパク質パニング(Hoogenboom H.R.、Nat Biotechnol 2005;23(3):1105〜16)により本発明のTWEAKR特異的ヒトモノクローナル抗体を単離した。
配列番号71
AQDIQMTQSPATLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGV
PSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSSPGITFGPGTKVEIKRTVAAPSVFI
FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSS
TLTLSKADYEKHKLYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号72
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSPYPMMWVRQAPGKGLEWVSYISPSGGKTHY
ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGDGYFDYFDYWGQGTLVTVSS
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS
GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN
STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW
QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
TPP−883の軽鎖(配列番号71)および重鎖(配列番号72)のアミノ酸配列;重鎖と軽鎖両方のCDRに下線を引いている。
TPP−2090
配列番号1:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISGYLNWYQQKPGKAPKLLIYQASSLQSGVPS
RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYTSPFITFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFP
PSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTL
TLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号2:
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSPYPMIWVRQAPGKGLEWVSYISPSGGSTHY
ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGDTYFDYFDYWGQGTLVTVSS
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TPP−2090の軽鎖(配列番号1)および重鎖(配列番号2)のアミノ酸配列;重鎖と軽鎖両方のCDRに下線を引いている。
配列番号11
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配列番号12
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TPP−2149の軽鎖(配列番号11)および重鎖(配列番号12)のアミノ酸配列;重鎖と軽鎖両方のCDRに下線を引いている。
配列番号21
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配列番号22
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TPP−2093の軽鎖(配列番号21)および重鎖(配列番号22)のアミノ酸配列;重鎖と軽鎖両方のCDRに下線を引いている。
配列番号31
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配列番号32
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TPP−2148の軽鎖(配列番号31)および重鎖(配列番号32)のアミノ酸配列;重鎖と軽鎖両方のCDRに下線を引いている。
配列番号41
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配列番号42
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TPP−2084の軽鎖(配列番号41)および重鎖(配列番号42)のアミノ酸配列;重鎖と軽鎖両方のCDRに下線を引いている。
配列番号51
DIQMTQSPATLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPS
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配列番号52
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TPP−2077の軽鎖(配列番号51)および重鎖(配列番号52)のアミノ酸配列;重鎖と軽鎖両方のCDRに下線を引いている。
配列番号61
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配列番号62
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TPP−1538の軽鎖(配列番号61)および重鎖(配列番号62)のアミノ酸配列;重鎖と軽鎖両方のCDRに下線を引いている。
配列番号81
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配列番号82
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TPP−1854の軽鎖(配列番号81)および重鎖(配列番号82)のアミノ酸配列;重鎖と軽鎖両方のCDRに下線を引いている。
配列番号91
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配列番号92
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TPP−1853の軽鎖(配列番号91)および重鎖(配列番号92)のアミノ酸配列;重鎖と軽鎖両方のCDRに下線を引いている。
配列番号101
AQDIQMTQSPATLSASVGDRVTITCRASQSISGYLNWYQQKPGKAPKLLIYNASSLQSGV
PSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYTSPGITFGPGTKVEIKRTVAAPSVFI
FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSS
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配列番号102
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TPP−1857の軽鎖(配列番号101)および重鎖(配列番号102)のアミノ酸配列;重鎖と軽鎖両方のCDRに下線を引いている。
配列番号111
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TLTLSKADYEKHKLYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号112
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSPYPMMWVRQAPGKGLEWVSYISPSGGKTHY
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TPP−1858の軽鎖(配列番号111)および重鎖(配列番号112)のアミノ酸配列;重鎖と軽鎖両方のCDRに下線を引いている。
Biacore分析による結合親和性の測定:
Biacore T100装置(GE Healthcare Biacore,Inc.)での表面プラズモン共鳴分析を用いて、抗TWEAKR抗体の結合親和性を調べた。間接捕捉試薬、抗ヒトIgG(Fc)を用いて、抗体をCM5センサーチップに固定した。「Human Antibody Capture Kit」(BR−1008−39、GE Healthcare Biacore,Inc.)の試薬を、製造業者によって記載されるように使用した。抗TWEAKR抗体を10μg/mlの濃度で10μl/分で10秒間注射した。
異なる種のTWEAKRのシステインリッチドメイン(アミノ酸34〜68)のアラインメント(図1−アラインメント)は、これが分析した全6種でよく保存されていたことを示している。PDL−192はR56に依存して結合する(国際公開第2009/020933号パンフレット:図2B)ので、ラット、ブタおよびマウスTWEAKRに結合しない。TPP−2090は保存されたアミノ酸D47に依存して結合するので、示される全ての種に結合する。
本発明の抗体の結合特性をより詳細に調査するために、既知のアゴニスト抗体(国際公開第2009/140177号パンフレット)の活性と関連することが示唆されているTWEAKRの一定の変異タンパク質を調べた。このために、以下の個々のアミノ酸置換を有する完全長外部ドメイン(アミノ酸28〜80)を発現させ、Fc融合タンパク質として精製した:T33Q;S40R;W42A;M50A;R56P;H60K;L65Q。
本発明の抗体の結合部位の位置を突き止めるために、システインリッチドメイン(アミノ酸34〜68)のアラニンスキャンを行った。図6は、TWEAKRの完全長外部ドメインのNおよびC末端切断変異体が本発明の抗体の結合を悪化させないことを示している。したがって、結合エピトープはシステインリッチドメインに位置している。以下の置換をTWEAKR(34〜68)Fc構築物に導入した:S37A、R38A、S40A、S41A、W42A、S43A、D45A、D47A、K48A、D51A、S54A、R56A、R58A、P59A、H60A、S61A、D62A、F63AおよびL65A。
さらなる実施形態
R1aはHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、−NHY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2aおよびR4aは互いに独立に、H、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2aおよびR4aは一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、NH2、COOH、SO3H、SHまたはOHを表し、
Zは−H、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;キネシン紡錘体タンパク質阻害剤はR1a、R2a、R4aまたはR2aおよびR4aによって形成されたピロリジン環の水素原子の置換によってリンカーに結合している)
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩を有する、前項目の1つまたは複数に記載の複合体。
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2aおよびR4aは互いに独立に、H、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2aおよびR4aは一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はH、SO3H、NH2、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
R3aは場合により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、
好ましくは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有してもよい)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリール−またはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はH、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す);
R8aはC1〜10−アルキルを表し;
HZはハロゲン、場合によりハロゲンによって置換されていてもよいC1〜10−アルキル基、C6〜10−アリール基およびC6〜10−アラルキル基からなる群から選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよい単環式または二環式複素環を表し;キネシン紡錘体タンパク質阻害剤はR1a、R2a、R3a、R4a、R8aまたはR2aおよびR4aによって形成されたピロリジン環の水素原子の置換によってリンカーに結合している)
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩によって表される、前項目の1つまたは複数に記載の複合体。
X1はNを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す;または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し;
R1はH、−L−#1または−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2およびR4は互いに独立に、−L−#1、H、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はL−#1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は−L−#1または場合により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、好ましくは−L−#1あるいは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有してもよい)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリール、C6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリール−またはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はH、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す);
R5は−L−#1、H、、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
置換基R1、R2、R3、R4およびR5の1個は−L−#1を表し、
Lはリンカーを表し、#1は結合剤またはその誘導体との結合を表し、
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R8は(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C4〜10−シクロアルキルまたは場合により置換されたオキセタンを表し;
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す)
ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩によって表される、前項目の1つまたは複数に記載の複合体。
Y1およびY2が互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3がHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’がH、NH2、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WがHまたはOHを表し、
Y4が互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2およびR4が互いに独立に、−L−#1、−CO−CHY4−NHY5またはHを表す、あるいはR2およびR4が一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−を表し、R10がH、−L−#1、NH2、COOH、SH、OHまたはSO3Hを表し、
Y4が互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5がHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6が直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
AがCOを表し、
R3が−(CH2)OHまたは−L−#1を表し、
R5が−L−#1またはHを表し、
置換基R1、R2、R3、R4およびR5の1つが−L−#1を表す、
項目14に記載の複合体。
項目14または15に記載の複合体。
項目14から16の1つまたは複数に記載の複合体。
項目14から17の1つまたは複数に記載の複合体。
項目14から18の1つまたは複数に記載の複合体。
(i)−(CO)m−SG1−L1−L2−
(ii)−(CO)m−L1−SG−L1−L2−
(iii)−(CO)m−L1−L2−
(iv)−(CO)m−L1−SG−L2
(mは0または1であり、SGおよびSG1はインビボ切断可能基であり、L1は互いに独立に、有機基を表すが、インビボで切断可能でなく、L2は結合剤とのカップリング基を表す)。
§−(CO)m−L1−L2−§§
(mは0または1であり;
§は活性化合物分子との結合を表し、
§§は結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
−L2−は
#2は基L1との結合点を示し、
L1は−(NR10)n−(G1)o−G2−を表し、
R10はH、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−または
nは0または1であり;
oは0または1であり;
G2はアリーレン基および/または直鎖および/または分岐および/または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
あるいは以下の基:
の1つを表す)
を表す)
を有する、項目2から21の1つまたは複数に記載の複合体。
の1つによって中断されている、項目22に記載の複合体。
#4は結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
R11はHまたはNH2を表し;
Bは−[(CH2)x−(X4)y]w−(CH2)z−を表し、
w=0〜20;
x=0〜5;
x=0〜5;
y=0または1;
z=0〜5;および
X4は−O−、−CONH−または−NHCO−
を有する、項目22に記載の複合体。
AK1は結合剤の硫黄原子を介して結合している結合剤ペプチドまたはタンパク質を表し;
nは1〜20の数字を表し;
L1はアリーレン基および/または直鎖および/または分岐および/または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、
SG1は2〜8オリゴペプチド、好ましくはジペプチドであり;
L4は単結合または基−(CO)y−G4−
(yは0または1であり、
G4はアリーレン基および/または直鎖および/または分岐および/または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
である)
の1つを有する、項目21から25の1つまたは複数に記載の複合体。
§§は結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
mは0、1、2または3であり;
nは0、1または2であり;
pは0〜20であり;
L3は
G3はアリーレン基および/または直鎖および/または分岐および/または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、ならびにN、OおよびS、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
を表す)
を有する、項目1から21の1つまたは複数に記載の複合体。
§§は結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
mは1であり;
pは0であり;
nは0であり;
L3は
G3は−(CH2CH2O)s(CH2)t(CONH)u(CH2CH2O)v(CH2)w−
(s、t、vおよびwはそれぞれ互いに独立に、0〜20であり、uは0または1である)
を表す)
を表す)
を有する、項目27に記載の複合体。
AK1は結合剤の硫黄原子を介して結合している結合剤ペプチドまたはタンパク質を表し;
nは1〜20の数字を表し;
L2およびL3はアリーレン基および/または直鎖および/または分岐および/または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい)
の1つを有する、項目29に記載の複合体。
−§−(SG)x−L4−CO−§§
(§は活性化合物分子との結合を表し、
§§は結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
xは0または1を表し、
SGは切断可能基、好ましくは2〜8オリゴペプチド、特に好ましくはジペプチドを表し、
L4は単結合または基−(CO)y−G4−(yは0または1を表し、
G4はアリーレン基および/または直鎖および/または分岐および/または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、または−SO−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
を表す)
項目1から21の1つまたは複数に記載の複合体。
AK2は結合剤の硫黄原子を介して結合している結合剤ペプチドまたはタンパク質を表し;
nは1〜20の数字を表し;
L4は場合によりアリーレン基および/または直鎖および/または分岐および/または環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、
SG1は切断可能基、好ましくは2〜8オリゴペプチド、特に好ましくはジペプチドを表す)
の1つを有する、項目31に記載の結合剤ペプチドまたはタンパク質の複合体。
a.式PYPMX(配列番号171)(XはIまたはMである)を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のCDR1;
b.式YISPSGGXTHYADSVKG(配列番号172)(XはSまたはKである)を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のCDR2;および
c.式GGDTYFDYFDY(配列番号173)を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のCDR3;
を含む可変重鎖
ならびに
d.式RASQSISXYLN(配列番号174)(XはGまたはSである)を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のCDR1;
e.式XASSLQS(配列番号175)(XはQ、AまたはNである)を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のCDR2;および
f.式QQSYXXPXIT(配列番号176)(5位のXはTまたはSであり、6位のXはTまたはSであり、8位のXはGまたはFである)を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のCDR3
を含む可変軽鎖
を含む、項目10から33の1つまたは複数に記載の複合体。
a.配列番号10に示される重鎖の可変配列および配列番号9に示される軽鎖の可変配列、または
b.配列番号20に示される重鎖の可変配列および配列番号19に示される軽鎖の可変配列、または
c.配列番号30に示される重鎖の可変配列および配列番号29に示される軽鎖の可変配列、または
d.配列番号40に示される重鎖の可変配列および配列番号39に示される軽鎖の可変配列、または
e.配列番号50に示される重鎖の可変配列および配列番号49に示される軽鎖の可変配列、または
f.配列番号60に示される重鎖の可変配列および配列番号59に示される軽鎖の可変配列、または
g.配列番号70に示される重鎖の可変配列および配列番号69に示される軽鎖の可変配列、または
h.配列番号80に示される重鎖の可変配列および配列番号79に示される軽鎖の可変配列、または
i.配列番号90に示される重鎖の可変配列および配列番号89に示される軽鎖の可変配列、または
j.配列番号100に示される重鎖の可変配列および配列番号99に示される軽鎖の可変配列、または
k.配列番号110に示される重鎖の可変配列および配列番号109に示される軽鎖の可変配列、または
l.配列番号120に示される重鎖の可変配列および配列番号119に示される軽鎖の可変配列
を含む、項目10から34の1つまたは複数に記載の複合体。
a.配列番号2に示される重鎖の配列および配列番号1に示される軽鎖の配列、または
b.配列番号12に示される重鎖の配列および配列番号11に示される軽鎖の配列、または
c.配列番号22に示される重鎖の配列および配列番号21に示される軽鎖の配列、または
d.配列番号32に示される重鎖の配列および配列番号31に示される軽鎖の配列、または
e.配列番号42に示される重鎖の配列および配列番号41に示される軽鎖の配列、または
f.配列番号52に示される重鎖の配列および配列番号51に示される軽鎖の配列、または
g.配列番号62に示される重鎖の配列および配列番号61に示される軽鎖の配列、または
h.配列番号72に示される重鎖の配列および配列番号71に示される軽鎖の配列、または
i.配列番号82に示される重鎖の配列および配列番号81に示される軽鎖の配列、または
j.配列番号92に示される重鎖の配列および配列番号91に示される軽鎖の配列、または
k.配列番号102に示される重鎖の配列および配列番号101に示される軽鎖の配列、または
l.配列番号112に示される重鎖の配列および配列番号111に示される軽鎖の配列
を含む、項目10から36の1つまたは複数に記載の複合体。
Kは場合によりC1〜C6−アルコキシまたは−OH−C1〜C6−アルキルによって置換されている直鎖または分岐を表し、
X1、X2、X3、SG1、L1、L2、L3およびL4は項目26または30と同じ意味を有する)。
Kは場合によりC1〜C6−アルコキシまたは−OH−C1〜C6−アルキルによって置換されている直鎖または分岐を表し、
X1、X2、X3、SG1、L1、L2、L3およびL4は項目26、30または32と同じ意味を有する)
の1つの化合物。
R1は−L−BINDER、Hまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、WはHまたはOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2およびR4は互いに独立に、−L−BINDER、H、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はL−#1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は−L−BINDERまたは場合により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、好ましくは−L−#1あるいは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールまたはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はH、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す);
R5は−L−BINDER、H、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Lはリンカーを表し、BINDERは結合剤またはその誘導体を表し、結合剤は場合により複数の活性化合物分子に結合していてもよく、
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、R8は(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C4〜10−シクロアルキルまたは場合により置換されたオキセタンを表し;
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す)
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
R1は−L−BINDER、Hまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し;WはHまたはOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し;
R2およびR4は互いに独立に、−L−BINDER、H、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表す、あるいはR2およびR4は一緒になって(ピロリジン環の形成により)−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10はL−#1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、場合により−NHCONH2によって置換されている直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表す、または場合により−NH2によって置換されているアリールもしくはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は−L−BINDERまたは場合により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、好ましくは−L−#1あるいは1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基または1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリール、C6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリール−またはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はH、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し、
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す);
R5は−L−BINDER、H、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3はHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Lはリンカーを表し、BINDERは結合剤またはその誘導体を表し、結合剤は場合により複数の活性化合物分子に結合していてもよく、
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルケニル、(場合によりフッ素化された)C2〜10−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、R8は(場合によりフッ素化された)C1〜10−アルキル、(場合によりフッ素化された)C4〜10−シクロアルキルまたは場合により置換されたオキセタンを表し;
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す)
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩;
但し、R1、R2およびR4は同時にはHを表さない。
(15S,19R)−15−アミノ−19−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−18−グリコロイル−20,20−ジメチル−14−オキソ−4,7,10−トリオキサ−13,18−ジアザヘンイコサン−1−酸;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチン;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−アラニル−N5−カルバモイル−L−オルニチン;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−4−アミノ−L−フェニルアラニン;
N−{(1R)−1−[1−(3−アミノベンジル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−N−(3−アミノプロピル)−2−ヒドロキシアセトアミド(1:1);
(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタン酸;
N−[(3S)−3−アミノ−4−ヒドラジノ−4−オキソブチル]−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド(1:1);
N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−N−[(3S)−3,4−ジアミノブチル]−2−ヒドロキシアセトアミド(1:1);
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニン;
(2S)−2−アミノ−N−(2−アミノエチル)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタンアミド(2:1);
(1−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}ヒドラジノ)酢酸;
N−[3−アミノ−2−(スルファニルメチル)プロピル]−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩(1:1);
4−アミノ−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}ベンズアミド(2:1);
N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(1:1);
L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(1:1);
L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(1:1)。
R3aまたはR3が−L−BINDERまたは置換アルキル、アリールまたはヘテロアリール基、好ましくは−L−#1あるいは−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S(O)n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N(アルキル)2、NH2または−(CH2)0〜3Zによって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールまたはC6〜10−アラルキル基またはC5〜10−ヘテロアルキルを表し、Zが−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2が互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3がHまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’がH、SO3H、NH2またはCOOHを表す
(「アルキル」は好ましくはC1〜10−アルキルを表す)、
項目1から38の1つもしくは複数に記載の複合体または項目42から56に記載の化合物。
Claims (63)
- 結合剤と1種または複数の活性化合物分子の複合体であって、前記活性化合物分子は、リンカーLを介して前記結合剤に結合しているキネシン紡錘体タンパク質阻害剤であり、前記キネシン紡錘体タンパク質阻害剤は、以下の式(IIa):
X1はCHもしくはCFを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す;または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し
(X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表すのが好ましい);
R1は、H、−L−#1、−MODまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは、−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’(例えば、−(CH2)0〜3Z’)または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3は、Hまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、NH2、SO2H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、Wは、HまたはOHを表し、
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し;
R2は、−L−#1、H、−MOD、−CO−CHY4−NHY5もしくは−(CH2)0〜3Zを表すか、またはR2およびR4は一緒になって、−CH2−CHR10−もしくは−CHR10−CH2−を表し、R10は、L−#1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し、Y5は、Hまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は、直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
R4は、−L−#1、H、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0〜3Zを表し、
Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し、Y5は、Hまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は、直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
あるいはR2およびR4は一緒になって、−CH2−CHR10−または−CHR10−CH2−を表し、R10は、L−#1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し;
Aは、CO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は、−L−#1、−MODまたは置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、または1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基もしくは1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールもしくはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールもしくはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3は、H、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R5は、−L−#1、H、NH2、NO2、ハロゲン(特に、F、Cl、Br)、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは、−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R6およびR7は、互いに独立に、H、C1〜3−アルキルまたはハロゲンを表し、
R8は、C1〜4−アルキルを表し;
R9は、H、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表し、
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10の1個が、−L−#1を表すかまたは(R8の場合)含み、
Lは、リンカーを表し、#1は、前記結合剤との結合を表し、
−MODは、−(NR10)n−(G1)o−G2−Hを表し、
R10は、HまたはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は、−NHCO−、−CONH−または
nは、0または1であり;
oは、0または1であり;
G2は、1〜10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(Ryは、H、その各々が−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよいフェニル、C1〜C10−アルキル、C2〜C10−アルケニルまたはC2〜C10−アルキニルを表す)、−CO−、−CRx=N−O−(Rxは、H、C1〜C3−アルキルまたはフェニルを表す)の1個または複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖および/または分岐炭化水素基を表し、任意の側鎖を含む炭化水素鎖は、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい)
を有し、
前記結合剤が、結合剤ペプチドまたはタンパク質であり、
前記結合剤が、がん標的分子に結合する、
複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。 - X1がCHを表し、X2がCを表し、X3がNを表す、請求項1に記載の複合体。
- 前記置換基R1が、−L−#1を表す、請求項1または2に記載の複合体。
- 前記活性化合物分子が、一般式(II):
X1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表す;または
X1はNHを表し、X2はCを表し、X3はCを表す;または
X1はCHを表し、X2はNを表し、X3はCを表し;
R1は、H、−L−#1または−(CH2)0〜3Zを表し、Zは、−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3は、Hまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、Wは、HまたはOHを表し、
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し;
R2およびR4は、互いに独立に、−L−#1、H、−CO−CHY4−NHY5もしくは−(CH2)0〜3Zを表すか、またはR2およびR4は一緒になって、−CH2−CHR10−もしくは−CHR10−CH2−を表し、R10は、L−#1、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは、−H、OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し、Y5は、Hまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は、直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
Aは、CO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は、−L−#1または置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、または1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有していてもよい)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基もしくは1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリール、C6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリール−もしくはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3は、H、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R5は、−L−#1、H、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは、−H、OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
置換基R1、R2、R3、R4およびR5の1個は、−L−#1を表し、
Lは、リンカーを表し、#1は、前記結合剤との結合を表し、
R6およびR7は、互いに独立に、H、C1〜3−アルキルまたはハロゲンを表し、
R8は、C1〜4−アルキルを表し;
R9は、H、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す)
によって表される、請求項1から3のいずれか一項に記載の複合体、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。 - R1が、−L−#1、Hまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zが、−H、−CO−NY1Y2、NHY3、OY3、−SY3または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2が、互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3が、Hまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’が、H、NH2、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、Wが、HまたはOHを表し、
Y4が、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し;
R2およびR4が、互いに独立に、−L−#1、−CO−CHY4−NHY5もしくはHを表すか、またはR2およびR4が一緒になって、−CH2−CHR10−を表し、R10が、H、−L−#1、NH2、COOH、SH、OHまたはSO3Hを表し、
Y4が、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し、Y5が、Hまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6が、直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
Aが、COを表し、
R3が、−(CH2)OHまたは−L−#1を表し、
R5が、−L−#1またはHを表し、
置換基R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−L−#1を表す、
請求項4に記載の複合体。 - R9が、Hを表す、請求項4又は5に記載の複合体。
- R6およびR7が、Fを表す、請求項4から6のいずれか一項に記載の複合体。
- 各活性化合物分子が、前記リンカーを介して前記結合剤ペプチドまたはタンパク質の異なるアミノ酸に結合している、請求項1から7のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記複合体が、平均して結合剤1個当たり1.2〜20個の活性化合物分子を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記結合剤が、細胞外標的分子に結合する、請求項1から9のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記結合剤が、前記細胞外標的分子に結合した後、内部移行し、前記標的分子を発現する細胞によって細胞内でプロセシングされる、請求項10に記載の複合体。
- 前記結合剤ペプチドまたはタンパク質が、ヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項1から11のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記結合剤ペプチドまたはタンパク質が、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗TWEAKR抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項12に記載の複合体。
- 前記抗TWEAKR抗体が、TWEAKR(配列番号169)の47位のアミノ酸D(D47)に特異的に結合する、請求項13に記載の複合体。
- 前記結合剤ペプチドまたはタンパク質が、抗EGFR抗体であり、R3が、−L−#1を表す、請求項13に記載の複合体。
- 前記リンカー−L−が、以下の基本構造(i)〜(iv)の1つを有する、請求項1から15のいずれか一項に記載の複合体:
(i)−(CO)m−SG1−L1−L2−
(ii)−(CO)m−L1−SG−L1−L2−
(iii)−(CO)m−L1−L2−
(iv)−(CO)m−L1−SG−L2
(mは、0または1であり、SGおよびSG1は、インビボ切断可能基であり、L1は、互いに独立に、有機基を表すが、インビボで切断可能でなく、L2は、前記結合剤とのカップリング基を表す)。 - 前記インビボ切断可能基SGが、2〜8オリゴペプチド基またはジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールまたはアミナールであり、SG1が、2〜8オリゴペプチド基である、請求項16に記載の複合体。
- 前記リンカーが、システイン側鎖またはシステイン残基に結合しており、以下の式:
§−(CO)m−L1−L2−§§
(mは、0または1であり;
§は、前記活性化合物分子との結合を表し、
§§は、前記結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
−L2−は、
#2は、基L1との結合点を示す)
を表し、
L1は、−(NR10)n−(G1)o−G2−を表し、
R10は、H、NH2またはC1〜C3−アルキルを表し;
G1は、−NHCO−または
nは、0または1であり;
oは、0または1であり;
G2は、アリーレン基ならびに/または直鎖および/もしくは分岐および/もしくは環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−、ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、
あるいは以下の基:
の1つを表す)
を有する、請求項1から17のいずれか一項に記載の複合体。 - L2が、以下の式の一方または両方によって表される、請求項18に記載の複合体:
- 前記炭化水素鎖が、以下の基:
の1つによって中断されている、請求項18または19に記載の複合体。 - 前記リンカーが、以下の式:
#4は、前記結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
R11は、HまたはNH2を表し;
Bは、−[(CH2)x−(X4)y]w−(CH2)z−を表し、
w=0〜20;
x=0〜5;
x=0〜5;
y=0または1;
z=0〜5;および
X4は、−O−、−CONH−または−NHCO−
を有する、請求項18に記載の複合体。 - R1またはR4が、−L−#1を表す、請求項18に記載の複合体。
- 前記複合体が、以下の式:
Kは、C 1 〜C 6 −アルコキシまたは−OH−C 1 〜C 6 −アルキルによって置換されていてもよい直鎖または分岐鎖を表し、
AK1は、前記結合剤の硫黄原子を介して結合している結合剤ペプチドまたはタンパク質を表し;
nは、1〜20の数字を表し;
L1は、アリーレン基ならびに/または直鎖および/もしくは分岐および/もしくは環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−、ならびにN、OおよびSまたは−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐鎖を表す、1〜70個の炭素原子を有する分岐していてもよい炭化水素基を表し、
側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、
SG1は、2〜8オリゴペプチドであり;
L4は、単結合または基−(CO)y−G4−
(yは、0または1を表し、
G4は、アリーレン基ならびに/または直鎖および/もしくは分岐および/もしくは環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−、ならびにN、OおよびSまたは−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい)
である)
の1つを有する、請求項18から22のいずれか一項に記載の複合体。 - 結合剤と1種もしくは複数の活性化合物分子の複合体、または、複数の複合体の混合物であって、前記複数の複合体の各々が結合剤と1種もしくは複数の活性化合物分子の複合体である、複数の複合体の混合物であって、
前記複合体または前記混合物中の前記複数の複合体の各々が、以下の式:
nは、1〜20の数字を表し;
L1は、アリーレン基ならびに/または直鎖および/もしくは分岐および/もしくは環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−、ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、
側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい)
のいずれかを有する、
結合剤と1種もしくは複数の活性化合物分子の複合体、または、複数の複合体の混合物であって、前記複数の複合体の各々が結合剤と1種もしくは複数の活性化合物分子の複合体である、複数の複合体の混合物。 - 前記リンカー−L−が、システイン側鎖またはシステイン残基に結合しており、以下の式:
§§は、前記結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
pは、0〜20であり;
L3は、
G3は、アリーレン基ならびに/または直鎖および/もしくは分岐および/もしくは環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、ならびにN、OおよびS、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい)
を表す)
を有する、請求項1から23のいずれか一項に記載の複合体。 - 前記リンカー−L−が、システイン側鎖またはシステイン残基に結合しており、以下の式:
§§は、前記結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
mは、1であり;
pは、0であり;
nは、0であり;
L3は、
G3は、−(CH2CH2O)s(CH2)t(CONH)u(CH2CH2O)v(CH2)w−
(s、t、vおよびwは、それぞれ互いに独立に、0〜20であり、uは、0または1である)
を表す)
を表す)
を有する、請求項25に記載の複合体。 - R2またはR3が、−L−#1を表す、請求項25または26に記載の複合体。
- 前記複合体が、以下の式:
AK1は、前記結合剤の硫黄原子を介して結合している結合剤ペプチドまたはタンパク質を表し;
nは、1〜20の数字を表し;
L1、L2およびL3は、アリーレン基ならびに/または直鎖および/もしくは分岐および/もしくは環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−、ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、
側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい)
の1つを有する、請求項27に記載の複合体。 - 前記リンカー−L−が、リジン側鎖に結合しており、以下の式を有する:
−§−(SG)x−L4−CO−§§
(§は、前記活性化合物分子との結合を表し、
§§は、前記結合剤ペプチドまたはタンパク質との結合を表し、
xは、0または1を表し、
SGは、切断可能基を表し、
L4は、単結合または基−(CO)y−G4−を表し、yは、0または1を表し、
G4は、アリーレン基ならびに/または直鎖および/もしくは分岐および/もしくは環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−、ならびにN、OおよびS、または−SO−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよい)
請求項1から17のいずれか一項に記載の複合体。 - 前記複合体が、以下の式:
AK2は、前記結合剤の硫黄原子を介して結合している結合剤ペプチドまたはタンパク質を表し;
nは、1〜20の数字を表し;
L4は、場合によりアリーレン基ならびに/または直鎖および/もしくは分岐および/もしくは環状アルキレン基からの1〜100個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−NHCO−、−CONH−、−CONHNH−、ならびにN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される最大4個のヘテロ原子を有する5〜10員芳香族または非芳香族複素環の1つまたは複数によって1回または2回以上中断されていてもよい直鎖または分岐炭化水素鎖を表し、
側鎖は、存在する場合、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていてもよく、
SG1は、切断可能基を表す)
の1つを有する、請求項29に記載の結合剤ペプチドまたはタンパク質の複合体。 - 前記抗TWEAKR抗体が、アゴニスト抗体である、請求項13から30のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記抗体が、
a.式PYPMX(配列番号171)(Xは、IまたはMである)を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のCDR1;
b.式YISPSGGXTHYADSVKG(配列番号172)(Xは、SまたはKである)を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のCDR2;および
c.式GGDTYFDYFDY(配列番号173)を含むアミノ酸配列によってコードされる重鎖のCDR3;
を含む可変重鎖、ならびに
d.式RASQSISXYLN(配列番号174)(Xは、GまたはSである)を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のCDR1;
e.式XASSLQS(配列番号175)(Xは、Q、AまたはNである)を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のCDR2;および
f.式QQSYXXPXIT(配列番号176)(5位のXは、TまたはSであり、6位のXは、TまたはSであり、8位のXは、GまたはFである)を含むアミノ酸配列によってコードされる軽鎖のCDR3
を含む可変軽鎖
を含む、請求項13から31のいずれか一項に記載の複合体。 - 前記抗体が、
a.配列番号10に示される重鎖の可変配列および配列番号9に示される軽鎖の可変配列、または
b.配列番号20に示される重鎖の可変配列および配列番号19に示される軽鎖の可変配列、または
c.配列番号30に示される重鎖の可変配列および配列番号29に示される軽鎖の可変配列、または
d.配列番号40に示される重鎖の可変配列および配列番号39に示される軽鎖の可変配列、または
e.配列番号50に示される重鎖の可変配列および配列番号49に示される軽鎖の可変配列、または
f.配列番号60に示される重鎖の可変配列および配列番号59に示される軽鎖の可変配列、または
g.配列番号70に示される重鎖の可変配列および配列番号69に示される軽鎖の可変配列、または
h.配列番号80に示される重鎖の可変配列および配列番号79に示される軽鎖の可変配列、または
i.配列番号90に示される重鎖の可変配列および配列番号89に示される軽鎖の可変配列、または
j.配列番号100に示される重鎖の可変配列および配列番号99に示される軽鎖の可変配列、または
k.配列番号110に示される重鎖の可変配列および配列番号109に示される軽鎖の可変配列、または
l.配列番号120に示される重鎖の可変配列および配列番号119に示される軽鎖の可変配列
を含む、請求項13から32のいずれか一項に記載の複合体。 - 前記抗体が、IgG抗体である、請求項13から33のいずれか一項に記載の複合体。
- a.配列番号2に示される重鎖の配列および配列番号1に示される軽鎖の配列、または
b.配列番号12に示される重鎖の配列および配列番号11に示される軽鎖の配列、または
c.配列番号22に示される重鎖の配列および配列番号21に示される軽鎖の配列、または
d.配列番号32に示される重鎖の配列および配列番号31に示される軽鎖の配列、または
e.配列番号42に示される重鎖の配列および配列番号41に示される軽鎖の配列、または
f.配列番号52に示される重鎖の配列および配列番号51に示される軽鎖の配列、または
g.配列番号62に示される重鎖の配列および配列番号61に示される軽鎖の配列、または
h.配列番号72に示される重鎖の配列および配列番号71に示される軽鎖の配列、または
i.配列番号82に示される重鎖の配列および配列番号81に示される軽鎖の配列、または
j.配列番号92に示される重鎖の配列および配列番号91に示される軽鎖の配列、または
k.配列番号102に示される重鎖の配列および配列番号101に示される軽鎖の配列、または
l.配列番号112に示される重鎖の配列および配列番号111に示される軽鎖の配列
を含む、請求項13から34のいずれか一項に記載の複合体。 - 前記複合体が、結合剤ペプチドまたはタンパク質1個当たり1〜10個の活性化合物分子を有する、請求項1から35のいずれか一項に記載の複合体。
- 調製される化合物が、事前に部分的に還元されていてもよい結合剤ペプチドまたはタンパク質のシステイン残基に結合する以下の式の化合物のうちの1つであり、前記化合物が、前記結合剤ペプチドまたはタンパク質に関して2〜12倍モル過剰で使用される、請求項23または28に記載の複合体を調製する方法:
Kは、C1〜C6−アルコキシまたは−OH−C1〜C6−アルキルによって置換されていてもよい直鎖または分岐鎖を表し、
X1、X2、X3、及びSG1は、請求項23のものと同じ意味を有し、
L1は、請求項18及び/又は23のものと同じ意味を有し、
L2は、請求項18及び/又は28のものと同じ意味を有し、
L3は、請求項25及び/又は28のものと同じ意味を有し、
L4は、請求項23のものと同じ意味を有する)。 - 調製される化合物が、結合剤ペプチドまたはタンパク質のリジン残基に結合する以下の式の化合物のうちの1つであり、前記化合物が、前記結合剤ペプチドまたはタンパク質に関して2〜12倍モル過剰で使用される、請求項30に記載の複合体を調製する方法:
L4は、請求項29及び/又は30のものと同じ意味を有する)。 - 以下の式の1つ:
Kは、C1〜C6−アルコキシまたは−OH−C1〜C6−アルキルによって置換されていてもよい直鎖または分岐鎖を表し、
X1、X2、X3、及びSG1は、請求項23のものと同じ意味を有し、
L1は、請求項18及び/又は23のものと同じ意味を有し、
L2は、請求項18及び/又は28のものと同じ意味を有し、
L3は、請求項25及び/又は28のものと同じ意味を有し、
L4は、請求項23、29及び/又は30のものと同じ意味を有する)
の化合物。 - 一般式(III):
R1は、−L−BINDER、Hまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは、−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3は、Hまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し、Wは、HまたはOHを表し、
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し;
R2およびR4は、互いに独立に、−L−BINDER、H、−CO−CHY4−NHY5もしくは−(CH2)0〜3Zを表すか、またはR2およびR4は、一緒になって、−CH2−CHR10−もしくは−CHR10−CH2−を表し、R10は、L−BINDER、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し、Y5は、Hまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は、直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
Aは、CO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は、−L−BINDERまたは置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、または1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基もしくは1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールもしくはC6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリールもしくはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3は、H、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R5は、−L−BINDER、H、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Lは、リンカーを表し、BINDERは、結合剤を表し、前記結合剤は、複数の活性化合物分子と結合していてもよく、
R6およびR7は、互いに独立に、H、C1〜3−アルキルまたはハロゲンを表し、
R8は、C1〜4−アルキルを表し;
R9は、H、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す)
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩であって、
前記結合剤が、結合剤ペプチドまたはタンパク質であり、
前記結合剤が、がん標的分子に結合する、
化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。 - 一般式(IV):
R1は、−L−BINDER、Hまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは、−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’または−CH(CH2W)Z’を表し、Y3は、Hまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1〜3COOHを表し;Wは、HまたはOHを表し;
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6−アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し;
R2およびR4は、互いに独立に、−L−BINDER、H、−CO−CHY4−NHY5もしくは−(CH2)0〜3Zを表すか、またはR2およびR4は、一緒になって、−CH2−CHR10−もしくは−CHR10−CH2−を表し、R10は、L−BINDER、H、NH2、SO3H、COOH、SHまたはOHを表し、
Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は、互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜6アルキルを表すか、または−NH2によって置換されていてもよいアリールもしくはベンジルを表し、Y5は、Hまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は、直鎖または分岐C1〜6アルキルを表し;
Aは、CO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は、−L−BINDERまたは置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、または1〜3個の−OH基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1〜3個のハロゲン原子を有する)、1〜3個のO−アルキル基、1〜3個の−SH基、1〜3個の−S−アルキル基、1〜3個の−O−CO−アルキル基、1〜3個の−O−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−アルキル基、1〜3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1〜3個の−S(O)n−アルキル基、1〜3個の−SO2−NH−アルキル基、1〜3個の−NH−アルキル基、1〜3個の−N(アルキル)2基、1〜3個の−NH2基もしくは1〜3個の−(CH2)0〜3Z基によって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリール、C6〜10−アラルキル、C5〜10−ヘテロアルキル、C1〜10−アルキル−O−C6〜10−アリール−もしくはC5〜10−ヘテロシクロアルキル基を表し、Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3は、H、−(CH2)0〜3−CH(NHCOCH3)Z’、−(CH2)0〜3−CH(NH2)Z’または−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R5は、−L−BINDER、H、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−(CH2)0〜3Zを表し、Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は、互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3は、Hまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’は、H、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Lは、リンカーを表し、BINDERは、結合剤を表し、前記結合剤は、複数の活性化合物分子と結合していてもよく、
R6およびR7は、互いに独立に、H、C1〜3−アルキルまたはハロゲンを表し、
R8は、C1〜4−アルキルを表し;
R9は、H、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す)
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩であって、
前記結合剤が、結合剤ペプチドまたはタンパク質であり、
前記結合剤が、がん標的分子に結合する、
化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。 - R2及びR4の定義におけるZが、ClまたはBrを表す、請求項41に記載の化合物。
- R1が、−(CH2)0〜3Zを表し、Zが、−CO−NY1Y2を表し、Y2が、−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’を表し、Y1が、H、NH2または−(CH2CH2O)0〜3−(CH2)0〜3Z’を表す、請求項41に記載の化合物。
- Y1が、Hを表し、Y2が、−(CH2CH2O)3−CH2CH2Z’を表し、Z’が、−COOHを表す、請求項43に記載の化合物。
- Y1が、Hを表し、Y2が、−CH2CH2Z’を表し、Z’が、−(CONHCHY4)2COOHを表す、請求項41から43のいずれか一項に記載の化合物。
- Y4が、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表す、請求項41に記載の化合物。
- 少なくとも1つのY4が、i−プロピルおよび−CH3からなる群から選択される、請求項41に記載の化合物。
- Y1が、Hを表し、Y2が、−CH2CH2Z’を表し、Z’が、−CONHCHY4COOHを表し、Y4が、−NH2によって置換されていてもよいアリールまたはベンジルを表す、請求項41または43に記載の化合物。
- Y4が、アミノベンジルを表す、請求項48に記載の化合物。
- R2が、−(CH2)0〜3Zを表し、Zが、−SY3を表す、請求項41に記載の化合物。
- R4が、−CO−CHY4−NHY5を表し、Y5が、Hを表す、請求項41に記載の化合物。
- R4が、−CO−CHY4−NHY5を表し、Y5が、−CO−CHY6−NH2を表す、請求項41に記載の化合物。
- R4において、Y4が、−NHCONH2によって置換されていてもよい直鎖または分岐C1〜6−アルキルを表す、請求項51または52に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される化合物:
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド;
(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−メチルブタンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1S)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アセトアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1S)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド;
S−[1−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]−L−システイン;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−アラニル−N−[4−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
S−(1−{2−[(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)アミノ]エチル}−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−L−システイン;
S−[1−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]−L−システイン;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−アラニル−N−[4−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
S−(1−{2−[(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)アミノ]エチル}−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−L−システイン;
N−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル−N6−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−リジン;
S−[1−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]−L−システイン;
S−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−L−システイン;
S−{1−[6−(2−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}ヒドラジノ)−6−オキソヘキシル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}−L−システイン;
N−[19−(3(R/S)−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−R/S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}ホモシステイン;
S−{(3R/S)−1−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}−L−システイン;
S−[(3R/S)−1−(2−{[6−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)ヘキサノイル]アミノ}エチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]−L−システイン;
S−{1−[2−({[(1R,3S)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)シクロペンチル]カルボニル}アミノ)エチル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}−L−システイン;
S−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−L−システイン;
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)−N2−{N−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}−L−リジン;
N−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−L−グルタミン;
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)−L−リジン;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アセトアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−メトキシアセトアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,4−ジフルオロベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−4−メチルベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−エトキシアセトアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−4−フルオロベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アセトアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−エトキシアセトアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−エトキシアセトアミド;
(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタン酸;
(2S)−2−アミノ−N−(2−アミノエチル)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタンアミド;
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸;
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−2−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニン;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−セリン;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−アラニン;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}グリシン;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−4−メチルベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−4−(メチルスルファニル)ベンズアミド;
(2S)−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−(メチルスルファニル)アセトアミド;
(2S)−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシプロパンアミド;
4−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−4−オキソ酪酸メチル;
4−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−4−オキソブタン酸;
(2R)−22−[(3R/S)−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル]−2−[({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)メチル−4,20−ジオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−3,19−ジアザドコサン−1−酸;
4−アミノ−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}ベンズアミド;
N−アセチル−S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−L−システイン;
N−アセチル−S−[2−([3−(L−アラニルアミノ)プロピル]{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)−2−オキソエチル]−L−システイン;
(2S)−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
3−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)プロパン酸;
S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}ホモシステイン;
4−アミノ−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}ベンズアミド;
4−[(2−{[(2R)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−2−カルボキシエチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸。 - 不活性で非毒性の薬学的に適した補助剤と組み合わせた、請求項1から36のいずれか一項に記載の複合体を含む医薬組成物。
- 疾患を治療および/または予防する方法に使用するための請求項1から36のいずれか一項に記載の複合体。
- 過剰増殖および/または血管新生障害を治療する方法に使用するための請求項1から36のいずれか一項に記載の複合体。
- R3aまたはR3が、−L−BINDERまたは置換アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S(O)n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N(アルキル)2、NH2もしくは−(CH2)0〜3Zによって置換されていてもよいC1〜10−アルキル、C6〜10−アリールもしくはC6〜10−アラルキル基もしくはC5〜10−ヘテロアルキルを表し、Zが、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2が、互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0〜3Z’を表し、Y3が、Hまたは−(CH2)0〜3Z’を表し、Z’が、H、SO3H、NH2またはCOOHを表す、
請求項1から36のいずれか一項に記載の複合体または請求項41から53のいずれか一項に記載の化合物。 - 少なくとも1種の請求項1から36のいずれか一項に記載の複合体を含む、ヒトおよび動物における過剰増殖および/または血管新生障害を治療および/または予防するための医薬組成物。
- 以下の式の1つによる抗体複合体
(nは、1〜20の数字であり、AK1AおよびAK2Aは、抗体を表す):
(ADCは、基
- 前記抗体が、ヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項60に記載の複合体。
- 前記抗体が、抗HER2抗体および抗EGFR抗体、抗TWEAKR抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである、請求項61に記載の複合体。
- 前記抗TWEAKR抗体が、TWEAKR(配列番号169)の47位のアミノ酸D(D47)に特異的に結合する、請求項62に記載の複合体。
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