JP2018524314A - キネシンスピンドルタンパク質(ksp)阻害剤の抗b7h3抗体との抗体薬物複合体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤のバインダー薬剤複合体(ADC)、これらADCの活性代謝物、これらADCの製造方法、疾患の治療および/または予防のためのこれらADCの使用、および疾患、特に過剰増殖性および/または血管新生障害、例えば癌疾患の治療および/または予防のための医薬を製造するためのこれらADCの使用に関する。そのような治療は、単独療法として、または他の医薬もしくはさらなる治療手段と組み合わせて行うことができる。
R1はH、−L−#1、−MODまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0−3−(CH2)0−3Z′(例えば、−(CH2)0−3Z′)または−CH(CH2W)Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1−3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジル;
R2は、H、−MOD、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し;
R4はH、−L−#1、−SGlys−(CO)0−1−R4′、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表し、
SGlysはリソソーム酵素によって開裂され得る基、特にはジペプチドもしくはトリペプチドからなる基であり、R4′はC1−10−アルキル、C5−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリール、C5−10−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、C1−10−アルコキシ、C6−10−アリールオキシまたはC6−10−アラルコキシ、C5−10−ヘテロアラルコキシ、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールオキシ、C5−10−複素環アルコキシ基であり、それは−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、NH−CO−アルキル、N(アルキル)−COアルキル、−SO3H、−SO2NH2、−SO2−N(アルキル)2、−COOH、−CONH2、−CON(アルキル)2または−OH、−Hまたは基−Ox−(CH2CH2O)y−R4″によって1回もしくは複数回置換されていても良く(xは0または1であり、vは1から10の数字であり、R4″は−H、−アルキル(好ましくはC1−12−アルキル)、−CH2−COOH、−CH2−CH2−COOHまたは−CH2−CH2−NH2である。)、開裂後に1級アミノ基が存在し(R4=Hに相当);
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し、または−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し;
またはR2およびR4が一緒になって(ピロリジン環を形成)、−CH2−CHR11−または−CHR11−CH2−を表し、R11は−H、−NH2、−SO3H、−COOH、−SH、ハロゲン(特にはFまたはCl)、C1−4−アルキル、C1−4−ハロアルキル、C1−4−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたC1−4−アルキル、COO(C1−4−アルキル)またはOHを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNH2を表し;
R3は、−L−#1、−MODまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−L−#1またはC1−10−アルキル、C6−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールまたはC5−10−複素環アルキル基を表し、それは1から3個の−OH基、1から3個のハロゲン原子、1から3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1から3個のハロゲン原子を有する)、1から3個のO−アルキル基、1から3個の−SH基、1から3個の−S−アルキル基、1から3個の−O−CO−アルキル基、1から3個の−O−CO−NH−アルキル基、1から3個の−NH−CO−アルキル基、1から3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1から3個の−S(O)n−アルキル基、1から3個の−SO2−NH−アルキル基、1から3個の−NH−アルキル基、1から3個の−N(アルキル)2基、1から3個の−NH2基または1から3個の−(CH2)0−3Z基によって置換されていても良く、nは0、1または2を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はH、−(CH2)0−3−CH(NHCOCH3)Z′、−(CH2)0−3−CH(NH2)Z′または−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し(「アルキル」は好ましくは、C1−10−アルキルを表す。);
R5は、H、NH2、NO2、ハロゲン(特にはF、Cl、Br)、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン(特にはF、Cl、Br)を表し、
R8は、(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルキニル、(フッ素化されていても良い)C4−10−シクロアルキルまたは−(CH2)0−2−(HZ2)を表し、HZ2はN、OおよびSからなる群から選択される2個以下のヘテロ原子を有する4から7員複素環を表し、これらの基のそれぞれは−OH、CO2HまたはNH2によって置換されていても良く;
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表し;
置換基R1、R3またはR4のうちの一つがを表すか、(R8の場合)−L−#1を含み、
Lはリンカーを表し、#1はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−MODは−(NR10)n−(G1)o−G2−G3を表し、
R10はHまたはC1−C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−または−CONH−を表し(G1が−NHCO−を表す場合、R10はNH2を表さない。);
nは0または1を表し;
oは0または1を表し;
G2は直鎖および/または分岐の炭化水素基を表し、それは1から10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、フェニル、C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルまたはC2−C10−アルキニルを表し、それらはそれぞれ、NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。)、−CO−、または−CRx=N−O−(RxはH、C1−C3−アルキルまたはフェニルを表す。)の1以上によって1回もしくは複数回中断されていても良く、何らかの側鎖を含む前記炭化水素鎖は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、G3は−Hまたは−COOHを表し、基−MODは好ましくは、少なくとも1個の基−COOHを有する。
保護基を有していても良く、抗体にカップリング可能な反応性基を有するリンカー前駆体を製造する段階;
保護基を有していても良い式(I)のKSP阻害剤の誘導体への前記リンカー前駆体の結合(これらの式において、リンカーへの結合はまだ全くない。)によって、保護基を有していても良い反応性KSP阻害剤/リンカー複合体を得る段階;
前記KSP阻害剤/リンカー複合体に存在する保護基を除去する段階;および
前記KSP阻害剤/リンカー複合体への前記抗体の結合によって、本発明による抗体/KSP阻害剤複合体を得る段階
を含む。
R1は、H、−L−バインダー、−MODまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0−3−(CH2)0−3Z′(例えば−(CH2)0−3Z′)または−CH(CH2W)Z′を表し、
Y3は、Hまたは−(CH2)0−3Z′を表し、
Z′は、H、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1−3COOHを表し;
Wは、HまたはOHを表し、
Y4は、−NH−C(=O)−NH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し;
R2は、H、−MOD、−C(=O)−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表し、
またはR2およびR4が一緒になって(ピロリジン環を形成)、−CH2−CHR11−または−CHR11−CH2−を表し、
R11は、−H、−NH2、−SO3H、−COOH、−SH、ハロゲン(特にはFまたはCl)、C1−4−アルキル、C1−4−ハロアルキル、C1−4−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたC1−4−アルキル、COO(C1−4−アルキル)またはOHを表し;
Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し;
R4はH、−L−バインダー、−SGlys−(CO)0−1−R4′、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表し、
SGlysはリソソーム酵素によって開裂され得る基、特にはジペプチドもしくはトリペプチドからなる基であり、R4′はC1−10−アルキル、C5−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリール、C5−10−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、C1−10−アルコキシ、C6−10−アリールオキシまたはC6−10−アラルコキシ、C5−10−ヘテロアラルコキシ、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールオキシ、C5−10−複素環アルコキシ基であり、それは−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、NH−CO−アルキル、N(アルキル)−COアルキル、−SO3H、−SO2NH2、−SO2−N(アルキル)2、−COOH、−CONH2、−CON(アルキル)2または−OH、−Hまたは基−Ox−(CH2CH2O)y−R4″(xは0または1であり、vは1から10の数字であり、R4″は−H、−アルキル(好ましくはC1−12−アルキル)、−CH2−COOH、−CH2−CH2−COOHまたは−CH2−CH2−NH2である。)によって1回もしくは複数回置換されていても良く、開裂後に1級アミン基が存在し(R4=Hに相当);
Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し;
またはR2およびR4が一緒になって(ピロリジン環を形成)、−CH2−CHR11−または−CHR11−CH2−を表し、R11はH、NH2、SO3H、COOH、SH、ハロゲン(特にはFまたはCl)、C1−4−アルキル、C1−4−ハロアルキル、C1−4−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたC1−4−アルキル、COO(C1−4−アルキル)またはOHを表し;
Aは−C(=O)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2−NH−または−CNNH2−を表し;
R3は−L−バインダー、−MODまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−L−バインダーまたはC1−10−アルキル、C6−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールまたはC5−10−複素環アルキル基を表し、それは1から3個の−OH基、1から3個のハロゲン原子、1から3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1から3個のハロゲン原子を有する)、1から3個のO−アルキル基、1から3個の−SH基、1から3個の−S−アルキル基、1から3個の−O−CO−アルキル基、1から3個の−O−CO−NH−アルキル基、1から3個の−NH−CO−アルキル基、1から3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1から3個の−S(O)n−アルキル基、1から3個の−SO2−NH−アルキル基、1から3個の−NH−アルキル基、1から3個の−N(アルキル)2基、1から3個の−NH2基または1から3個の−(CH2)0−3Z基によって置換されていても良く、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はH、−(CH2)0−3−CH(NHCOCH3)Z′、−(CH2)0−3−CH(NH2)Z′または−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し(「アルキル」は好ましくは、C1−10−アルキルを表す。);
nは0、1または2を表し、
R5はH、NH2、NO2、ハロゲン(特にはF、Cl、Br)、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R8は、(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルキニル、(フッ素化されていても良い)C4−10−シクロアルキルまたは−(CH2)0−2−(HZ2)を表し、HZ2はN、OおよびSからなる群から選択される2個以下のヘテロ原子を有する4から7員複素環(好ましくはオキセタン)を表し、これらの基のそれぞれは−OH、CO2HまたはNH2によって置換されていても良く;
R9は、H、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表し;
Lはリンカーを表し、バインダーは脱グリコシル化抗B7H3抗体を表し、前記バインダーは複数の活性化合物分子に結合していても良く、
R1、R3およびR4のうちの一つの代表的なものは−L−バインダーを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン(特にはF、Cl、Br)を表し、
−MODは−(NR10)n−(G1)o−G2−G3を表し、
R10はHまたはC1−C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−または−CONH−を表し(G1が−NHCO−を表す場合、R10はNH2を表さない。);
nは0または1を表し;
oは0または1を表し;
G2は直鎖および/または分岐の炭化水素基を表し、それは1から10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、フェニル、C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルまたはC2−C10−アルキニルを表し、それらはそれぞれ、NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。)、−CO−、−CRx=N−O−(RxはH、C1−C3−アルキルまたはフェニルを表す。)の1以上によって1回もしくは複数回中断されていても良く、何らかの側鎖を含む前記炭化水素鎖は、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、G3は−Hまたは−COOHを表し、基−MODは好ましくは、少なくとも1個の基−COOHを有する。
定義
「置換された」という用語は、指定の原子もしくは指定の基上の1以上の水素が、言及されている基からの選択によって置き換わっていることを意味するが、ただし、所定の状況下で、指定の原子の通常の価数を超えるものではない。置換基および/または可変要素の組み合わせが許容される。
アルキルは、1から10個の炭素原子(C1−C10−アルキル)、通常は1から6(C1−C6−アルキル)、好ましくは1から4(C1−C4−アルキル)、特に好ましくは1から3個の炭素原子(C1−C3−アルキル)を有する直鎖もしくは分岐の飽和1価炭化水素残基である。
ヘテロアルキルは、1から10個の炭素原子を有する直鎖および/または分岐の炭化水素鎖であって、基−O−、−S−、−C(=O)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NRy−、−NRyC(=O)−、−C(=O)−NRy−、−NRyNRy−、−S(=O)2−NRyNRy−、−C(=O)−NRyNRy−、−CRx=N−O−のうちの1以上によって1回または複数回中断されていても良く、側鎖を含む前記炭化水素鎖がある場合、−NH−C(=O)−NH2、−C(=O)−OH、−OH、−NH2、−NH−C(=NNH2)−、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い炭化水素鎖である。
アルケニルは、1個もしくは2個の二重結合および2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の炭素原子(C2−C10−アルケニル)、特には2もしくは3個の炭素原子(C2−C3−アルケニル)を有する直鎖もしくは分岐の1価炭化水素鎖であり、アルケニル基が複数の二重結合を含む場合、それらの二重結合は、互いに離れているか、互いに共役していることができることは明らかである。アルケニル基は、例えば、エテニル(またはビニル)、プロパ−2−エン−1−イル(または「アリル」)、プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−3−エニル、ブタ−2−エニル、ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、ペンタ−3−エニル、ペンタ−2−エニル、ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、ヘキサ−4−エニル、ヘキサ−3−エニル、ヘキサ−2−エニル、ヘキサ−1−エニル、プロパ−1−エン−2−イル(または「イソプロペニル」)、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、2−メチルブタ−2−エニル、1−メチルブタ−2−エニル、3−メチルブタ−1−エニル、2−メチルブタ−1−エニル、1−メチルブタ−1−エニル、1,1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、3−メチルペンタ−3−エニル、2−メチルペンタ−3−エニル、1−メチルペンタ−3−エニル、4−メチルペンタ−2−エニル、3−メチルペンタ−2−エニル、2−メチルペンタ−2−エニル、1−メチルペンタ−2−エニル、4−メチルペンタ−1−エニル、3−メチルペンタ−1−エニル、2−メチルペンタ−1−エニル、1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、3−エチルブタ−2−エニル、2−エチルブタ−2−エニル、1−エチルブタ−2−エニル、3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、2−プロピルプロパ−1−エニル、1−プロピルプロパ−1−エニル、2−イソプロピルプロパ−1−エニル、1−イソプロピルプロパ−1−エニル、3,3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−(1,1−ジメチルエチル)エテニル、ブタ−1,3−ジエニル、ペンタ−1,4−ジエニルまたはヘキサ−1−5−ジエニル基である。その基は特にはビニルまたはアリルである。
アルキニルは三重結合を有し、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の炭素原子(C2−C10−アルキニル)、特には2もしくは3個の炭素原子(C2−C3−アルキニル)を有する直鎖もしくは分岐の1価炭化水素鎖である。C2−C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル(またはプロパルギル)、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2,2−ジメチルブタ−3−イニル、1,1−ジメチルブタ−3−イニル、1,1−ジメチルブタ−2−イニル−または3,3−ジメチルブタ−1−イニル基である。アルキニル基は特には、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
シクロアルキルは、3から12個の炭素原子を有する飽和の1価単環式もしくは二環式炭化水素残基(C3−C12−シクロアルキル)である。
複素環アルキルは、同一であるか異なっていることができる1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を有する非芳香族単環式もしくは二環式環系である。そのヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子であることができる。
3個の環原子を有する複素環アルキルの好ましい例には、アジリジニルなどがある。
アリールは、炭素原子からなる1価単環式もしくは二環式芳香族環系である。例としては、ナフチルおよびフェニルがあり、好ましいものはフェニルまたはフェニル残基である。
本発明の範囲におけるC6−10−アラルキルは、C1−C4−アルキル基が結合している単環式芳香族アリール、例えばフェニルである。
ヘテロアリールは、少なくとも1個の環ヘテロ原子および適宜に1個、2個もしくは3個のN、OおよびSの群からのさらなる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介してまたは適宜に(価数が許す場合)環窒素原子を介して結合している5、6、8、9、10、11、12、13または14個の環原子(「5から14員ヘテロアリール」基)、特には5、6、9または10個の環原子を意味するものと理解される1価の単環式、二環式もしくは三環式芳香族環系を意味する。
本発明の範囲でのC5−10−ヘテロアリールは、同一であっても異なっていても良い1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式芳香族環系である。ヘテロ原子は、N、O、S、S(=O)および/またはS(=O)2であることができる。結合価は、いずれの芳香族炭素原子または窒素原子にあっても良い。
ヘテロアルコキシは、1から10個の炭素原子を有する直鎖および/または分岐の炭化水素鎖であって、−O−を介して分子の残り部分に結合しており、さらに基−O−、−S−、−C(=O)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NRy−、−NRyC(=O)−、−C(=O)−NRy−、−NRyNRy−、−S(=O)2−NRyNRy−、−C(=O)−NRyNRy−、−CRx=N−O−の1以上によってさらに1回もしくは複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合にそれを含む炭化水素鎖が−NH−C(=O)−NH2、−C(=O)−OH、−OH、−NH2、−NH−C(=NNH2)−、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い炭化水素鎖である。
R1はH、−L−#1、−MODまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0−3−(CH2)0−3Z′(例えば−(CH2)0−3Z′)または−CH(CH2W)Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1−3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し;
R2はH、−MOD、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し;
R4はH、−L−#1、−SGlys−(CO)0−1−R4′、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表し、
SGlysはリソソーム酵素によって開裂され得る基、特にはジペプチドもしくはトリペプチドからなる基であり、R4′はC1−10−アルキル、C5−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリール、C5−10−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、C1−10−アルコキシ、C6−10−アリールオキシまたはC6−10−アラルコキシ、C5−10−ヘテロアラルコキシ、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールオキシ、C5−10−複素環アルコキシ基であり、それは、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、NH−CO−アルキル、N(アルキル)−COアルキル、−SO3H、−SO2NH2、−SO2−N(アルキル)2、−COOH、−CONH2、−CON(アルキル)2または−OH、−Hまたは基−Ox−(CH2CH2O)y−R4″(xは0または1であり、vは1から10の数字であり、R4″は−H、−アルキル(好ましくはC1−12−アルキル)、−CH2−COOH、−CH2−CH2−COOHまたは−CH2−CH2−NH2である。)によって1回または複数回多置換されていても良く;
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し;
またはR2およびR4が一緒になって(ピロリジン環を形成)、−CH2−CHR11−または−CHR11−CH2−を表し、R11はH、NH2、SO3H、COOH、SH、ハロゲン(特にはFまたはCl)、C1−4−アルキル、C1−4−ハロアルキル、C1−4−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたC1−4−アルキル、COO(C1−4−アルキル)またはOHを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNH2を表し;
R3は−L−#1、−MODまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくはC1−10−アルキル、C6−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールまたはC5−10−複素環アルキル基を表し、それは1から3個の−OH基、1から3個のハロゲン原子、1から3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1から3個のハロゲン原子を有する)、1から3個のO−アルキル基、1から3個の−SH基、1から3個の−S−アルキル基、1から3個の−O−CO−アルキル基、1から3個の−O−CO−NH−アルキル基、1から3個の−NH−CO−アルキル基、1から3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1から3個の−S(O)n−アルキル基、1から3個の−SO2−NH−アルキル基、1から3個の−NH−アルキル基、1から3個の−N(アルキル)2基、1から3個の−NH((CH2CH2O)1−20H)基、1から3個の−NH2基または1から3個の−(CH2)0−3Z基によって置換されていても良く、nは0、1または2を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はH、−(CH2)0−3−CH(NHCOCH3)Z′、−(CH2)0−3−CH(NH2)Z′または−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し(「アルキル」は、好ましくはC1−10−アルキルである。);
R5は、H、−MOD、NH2、NO2、ハロゲン(特にはF、Cl、Br)、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン(特にはF、Cl、Br)を表し、
R8は、(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルキニル、(フッ素化されていても良い)C4−10−シクロアルキルまたは−(CH2)0−2−(HZ2)を表し、HZ2はN、OおよびSからなる群から選択される2個以下のヘテロ原子を有する4から7員複素環(好ましくはオキセタン)を表し、これらの基のそれぞれは−OH、CO2HまたはNH2によって置換されていても良く;
置換基R1、R3およびR4のうちの一つは−L−#1を表し、
Lはリンカーを表し、#1は抗体への結合を表し、
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表し;
−MODは−(NR10)n−(G1)o−G2−G3を表し、
R10はHまたはC1−C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−または−CONH−(G1が−NHCO−を表す場合、R10はNH2を表さない。)を表し;
nは0または1を表し;
oは0または1を表し;
G2は直鎖および/または分岐の炭化水素基を表し、それは1から10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(Ryは、H、フェニル、C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルまたはC2−C10−アルキニルを表し、それらはそれぞれ、NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。)、−CO−、または−CRx=N−O−(RxはH、C1−C3−アルキルまたはフェニルを表す。)の1以上によって1回もしくは複数回中断されていても良く、何らかの側鎖を含む前記炭化水素鎖は、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、G3は−Hまたは−COOHを表し、基−MODは好ましくは、少なくとも1個の基−COOHを有する。
R1はH、−L−#1または−(CH2)0−3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0−3−(CH2)0−3Z′(例えば−(CH2)0−3Z′)または−CH(CH2W)Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1−3COOHを表し、WはHまたはOHを表し;
Y4は、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、
R2およびR4は互いに独立に、H、−SGlys−(CO)0−1−R4′、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表し、
SGlysはリソソーム酵素によって開裂され得る基、特にはジペプチドもしくはトリペプチドからなる基であり、R4′はC1−10−アルキル、C5−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリール、C5−10−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、C1−10−アルコキシ、C6−10−アリールオキシまたはC6−10−アラルコキシ、C5−10−ヘテロアラルコキシ、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールオキシ、C5−10−複素環アルコキシ基であり、それらは、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、NH−CO−アルキル、N(アルキル)−COアルキル、−SO3H、−SO2NH2、−SO2−N(アルキル)2、−COOH、−CONH2、−CON(アルキル)2または−OH、−Hまたは基−Ox−(CH2CH2O)y−R4″(xは0または1であり、vは1から10の数字であり、R4″は−H、−アルキル(好ましくはC1−12−アルキル)、−CH2−COOH、−CH2−CH2−COOHまたは−CH2−CH2−NH2である。)によって1回もしくは複数回置換されていても良く;
またはR2およびR4が一体となって、−CH2−CHR11−または−CHR11−CH2−を表し(ピロリジン環の形成)、R11はH、NH2、SO3H、COOH、SH、ハロゲン(特にはFまたはCl)、C1−4−アルキル、C1−4−ハロアルキル、C1−4−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたC1−4−アルキル、COO(C1−4−アルキル)またはOHを表し;またはR2はH、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表し、R4は−L−#1を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Y4は−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNHを表し;
R3は置換されていても良いアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−L−#1またはC1−10−アルキル、C6−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールまたはC5−10−複素環アルキル基を表し、それは1から3個の−OH基、1から3個のハロゲン原子、1から3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1から3個のハロゲン原子を有する)、1から3個のO−アルキル基、1から3個の−SH基、1から3個の−S−アルキル基、1から3個の−O−CO−アルキル基、1から3個の−O−CO−NH−アルキル基、1から3個の−NH−CO−アルキル基、1から3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1から3個の−S(O)n−アルキル基、1から3個の−SO2−NH−アルキル基、1から3個の−NH−アルキル基、1から3個の−N(アルキル)2基、1から3個の−NH2基または1から3個の−(CH2)0−3Z基によって置換されていても良く、nは0、1または2を表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はH、−(CH2)0−3−CH(NHCOCH3)Z′、−(CH2)0−3−CH(NH2)Z′または−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し(「アルキル」は好ましくは、C1−10−アルキルを表す。);
R5はH、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R8は(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキル、(フッ素化されていても良い)C4−10−シクロアルキルまたは置換されていても良いオキセタンを表し;
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す。
AがCO(カルボニル)を表し;
R1がH、−L−#1、−COOH、−CONHNH2、−(CH2)1−3NH2、−CONZ″(CH2)1−3NH2または−CONZ″CH2COOHを表し、Z″がHまたはNH2を表し;
R2およびR4がHを表すか、R2およびR4が一緒になって(ピロリジン環を形成)、−CH2−CHR11−または−CHR11−CH2−を表し、R11がHを表し;またはR4が−L−#1を表し、R2がHを表し;
R3が、−L−#1またはフェニル基(それは、ハロゲン(特にはF)またはフッ素化していても良いC1−3−アルキルによってモノ置換もしくは多置換されていても良い。)を表し、または−OY4、−SY4、−O−CO−Y4、−O−CO−NH−Y4、NH−CO−Y4、−NH−CO−NH−Y4、S(O)n−Y4(nは0、1または2を表す。)、−SO2−NH−Y4、NH−Y4またはN(Y4)2によって置換されていても良いフッ素化していても良いC1−10−アルキル基を表し、Y4がH、フェニル(ハロゲン(特にはF)またはフッ素化していても良いC1−3−アルキルによってモノ置換もしくは多置換されていても良い。)、またはアルキル(当該アルキル基は、−OH、−COOHおよび/または−NHCO−C1−3−アルキルによって置換されていても良く、アルキルは好ましくはC1−3−アルキルを表す。)を表し;
特に好ましくは、R3が−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S(O)n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N(アルキル)2またはNH2によって置換されていても良く(アルキルは好ましくはC1−3−アルキルを意味する。);
R5がHまたはFを表し;
R6およびR7が互いに独立に、H、(フッ素化されていても良い)C1−3−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−4−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−4−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し;
R8が分岐C1−5−アルキル基またはシクロヘキシルを表し;
R9がHまたはFを表す、式(I)の化合物または(Ia)である。
R1が−L−#1、COOHまたはHを表し、
R2およびR4がHを表し、またはR2およびR4が一緒になって(ピロリジン環を形成)、−CH2−CHR11−または−CHR11−CH2−を表し(R11はHを表す。)、またはR4が−L−#1を表し、R2がHを表し;
AがCOを表し、
R3が、−(CH2)OH、−CH(CH3)OH、−CH2SCH2CH(COOH)NHCOCH3、−CH(CH3)OCH3、フェニル基(1から3個のハロゲン原子、1から3個のアミノ基または1から3個のアルキル基(ハロゲン化されていても良い)によって置換されていても良い。)を表し、または−L−#1を表し、
R5がHを表し、
R6およびR7が互いに独立に、H、C1−3−アルキルまたはハロゲンを表し;特には、R6およびR7がFを表し;
R8がC1−4−アルキル(好ましくはtert−ブチル)またはシクロヘキシルを表し;および/または
R9がHを表す場合が好ましい。
R1が−L−#1、COOHまたはHを表し、
R2およびR4がHを表し、またはR2およびR4が一緒になって(ピロリジン環を形成)、−CH2−CHR11−または−CHR11−CH2−を表し(R11はをH表す。)、
AがCOを表し、
R3が、−(CH2)OH、−CH(CH3)OH、−CH2SCH2CH(COOH)NHCOCH3、−CH(CH3)OCH3、フェニル基(1から3個のハロゲン原子、1から3個のアミノ基または1から3個のアルキル基(ハロゲン化されていても良い)によって置換されていても良い。)を表し、または−L−#1を表し、
R5がHを表し、
R6およびR7が互いに独立に、H、C1−3−アルキルまたはハロゲンを表し;特には、R6およびR7がFを表し;
R8がC1−4−アルキル(好ましくはtert−ブチル)を表し;
R9がHを表す場合が好ましい。
R1はH、−L−バインダー、−MODまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0−3−(CH2)0−3Z′(例えば−(CH2)0−3Z′)または−CH(CH2W)Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、NH2、SO3H、−COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1−3COOHを表し、WはHまたはOHを表し、
Y4は、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し;
R2はH、−MOD、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表し、Y4は、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し、
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R4はH、−L−バインダー、−SGlys−(CO)0−1−R4′、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表し、
SGlysはリソソーム酵素によって開裂され得る基、特にはジペプチドもしくはトリペプチドからなる基であり、R4′はC1−10−アルキル、C5−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリール、C5−10−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、C1−10−アルコキシ、C6−10−アリールオキシまたはC6−10−アラルコキシ、C5−10−ヘテロアラルコキシ、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールオキシ、C5−10−複素環アルコキシ基であり、それは、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、NH−CO−アルキル、N(アルキル)−COアルキル、−SO3H、−SO2NH2、−SO2−N(アルキル)2、−COOH、−CONH2、−CON(アルキル)2または−OH、−Hまたは基−Ox−(CH2CH2O)y−R4″(xは0または1であり、vは1から10の数字であり、R4″は−H、−アルキル(好ましくはC1−12−アルキル)、−CH2−COOH、−CH2−CH2−COOHまたは−CH2−CH2−NH2である。)によって1回もしくは複数回置換されていても良く;
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し;
またはR2およびR4が一緒になって(ピロリジン環を形成)、−CH2−CHR1−または−CHR1−CH2−を表し、R11はH、NH2、SO3H、COOH、SH、ハロゲン(特にはFまたはCl)、C1−4−アルキル、C1−4−ハロアルキル、C1−4−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたC1−4−アルキル、COO(C1−4−アルキル)またはOHを表し;
R3は、−L−バインダー、−MODまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−L−バインダーまたはC1−10−アルキル、C6−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールまたはC5−10−複素環アルキル基を表し、それは1から3個の−OH基、1から3個のハロゲン原子、1から3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1から3個のハロゲン原子を有する)、1から3個のO−アルキル基、1から3個の−SH基、1から3個の−S−アルキル基、1から3個の−O−CO−アルキル基、1から3個の−O−CO−NH−アルキル基、1から3個の−NH−CO−アルキル基、1から3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1から3個の−S(O)n−アルキル基、1から3個の−SO2−NH−アルキル基、1から3個の−NH−アルキル基、1から3個の−N(アルキル)2基、1から3個の−NH2基または1から3個の−(CH2)0−3Z基によって置換されていても良く、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はH、−(CH2)0−3−CH(NHCOCH3)Z′、−(CH2)0−3−CH(NH2)Z′または−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し(「アルキル」は好ましくは、を表す。C1−10−アルキル);
R5は、H、NH2、NO2、ハロゲン(特にはF、Cl、Br)、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zは−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン(特にはF、Cl、Br)を表し、
R8は、(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルキニル、(フッ素化されていても良い)C4−10−シクロアルキルまたは−(CH2)0−2−(HZ2)を表し、HZ2はN、OおよびSからなる群から選択される2個以下のヘテロ原子を有する4から7員複素環を表し、これらの基のそれぞれは−OH、CO2HまたはNH2によって置換されていても良く;
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表し;
−MODは−(NR10)n−(G1)o−G2−G3を表し、
R10はHまたはC1−C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−または−CONH−を表し(G1が−NHCO−を表す場合、R10はNH2を表さない。);
nは0または1を表し;
oは0または1を表し;
G2は直鎖および/または分岐の炭化水素基を表し、それは1から10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、フェニル、C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルまたはC2−C10−アルキニルを表し、それらはそれぞれ、NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。)、−CO−、または−CRx=N−O−(RxはH、C1−C3−アルキルまたはフェニルを表す。)の1以上によって1回もしくは複数回中断されていても良く、何らかの側鎖を含む前記炭化水素鎖は、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、G3は−Hまたは−COOHを表し、基−MODは好ましくは、少なくとも1個の基−COOHを有する。
R1は−L−バインダー、Hまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0−3−(CH2)0−3Z′または−CH(CH2W)Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1−3COOHを表し;WはHまたはOHを表し;
Y4は、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し;
R2およびR4は互いに独立に、H、−SGlys−(CO)0−1−R4′、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表すか、R2およびR4が一緒になって(ピロリジン環を形成)、−CH2−CHR11−または−CHR11−CH2−を表し、またはR2がH、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表し、R4は−L−#1を表し、R11はH、NH2、SO3H、COOH、SH、ハロゲン(特にはFまたはCl)、C1−4−アルキル、C1−4−ハロアルキル、C1−4−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたC1−4−アルキル、COO(C1−4−アルキル)またはOHを表し;
SGlysはリソソーム酵素によって開裂され得る基、特にはジペプチドもしくはトリペプチドからなる基であり、R4′はC1−10−アルキル、C5−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリール、C5−10−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、C1−10−アルコキシ、C6−10−アリールオキシまたはC6−10−アラルコキシ、C5−10−ヘテロアラルコキシ、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールオキシ、C5−10−複素環アルコキシ基であり、それは、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、NH−CO−アルキル、N(アルキル)−COアルキル、−SO3H、−SO2NH2、−SO2−N(アルキル)2、−COOH、−CONH2、−CON(アルキル)2または−OH、−Hまたは基−Ox−(CH2CH2O)y−R4″(xは0または1であり、vは1から10の数字であり、R4″は−H、−アルキル(好ましくはC1−12−アルキル)、−CH2−COOH、−CH2−CH2−COOHまたは−CH2−CH2−NH2である。)によって1回もしくは複数回置換されていても良く;
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し;
Aは、CO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNH2を表し;
R3は、−L−バインダーまたは置換されていても良いアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−L−バインダーまたはC1−10−アルキル、C6−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールまたはC5−10−複素環アルキル基を表し、それは1から3個の−OH基、1から3個のハロゲン原子、1から3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1から3個のハロゲン原子を有する)、1から3個のO−アルキル基、1から3個の−SH基、1から3個の−S−アルキル基、1から3個の−O−CO−アルキル基、1から3個の−O−CO−NH−アルキル基、1から3個の−NH−CO−アルキル基、1から3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1から3個の−S(O)n−アルキル基、1から3個の−SO2−NH−アルキル基、1から3個の−NH−アルキル基、1から3個の−N(アルキル)2基、1から3個の−NH2基または1から3個の−(CH2)0−3Z基によって置換されていても良く、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はH、−(CH2)0−3−CH(NHCOCH3)Z′、−(CH2)0−3−CH(NH2)Z′または−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し(「アルキル」は好ましくは、C1−10−アルキルを表す。);
R5はH、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Lはリンカーを表し、バインダーはバインダーまたはそれの誘導体を表し、前記バインダーは複数の活性化合物分子に結合していても良く、
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R8は(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキル、(フッ素化されていても良い)C4−10−シクロアルキルまたは置換されていても良いオキセタンを表し;
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す。
R3は−L−#1を表し;
AはCOを表し;
R6、R7、R8およびR9は、式(I)でのものと同じ意味を有する。
R1は−L−#1を表し;
AはCOを表し、R3は−CH2OHを表し;
R3、R6、R7、R8およびR9は、式(I)でのものと同じ意味を有する。
ZがClまたはBrを表し;
R1が−(CH2)0−3Zを表し、Zが−COOHまたは−CO−NY1Y2を表し、Y2が−(CH2CH2O)0−3−(CH2)0−3Z′を表し、Y1がH、NH2または−(CH2CH2O)0−3−(CH2)0−3Z′を表し;
Y1がHを表し、Y2が−(CH2CH2O)3−CH2CH2Z′を表し、Z′が−COOHを表し;
Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z′を表し、Z′が−(CONHCHY4)2COOHを表し;
Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z′を表し、Z′が−(CONHCHY4)2COOHを表し、Y4基の一方がi−プロピルを表し、他方が−(CH2)3−NHCONH2を表し;
Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z′を表し、Z′が−(CONHCHY4)2COOHを表し、Y4基の一方が−CH3を表し、他方が−(CH2)3−NHCONH2を表し;
Y4が−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し;
少なくとも一方のY4の代表的なものがi−プロピルおよび−CH3からなる群から選択され;
Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z′を表し、Z′が−CONHCHY4COOHを表し、Y4が−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し;
Y4がアミノベンジルを表し;
R2が−(CH2)0−3Zを表し、Zが−SY3を表し;
R4が−CO−CHY4−NHY5を表し、Y5がHを表し;
R4が−CO−CHY4−NHY5を表し、Y5が−CO−CHY6−NH2を表し;
Y4が、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表す場合が好ましい。
−MODは−(NR10)n−(G1)o−G2−G3を表し、
R10はHまたはC1−C3−アルキルを表し;
G1は−NHCO−または−CONH−(G1が−NHCO−を表す場合、R10はNH2を表さない。)を表し;
nは0または1を表し;
oは0または1を表し;
G2は直鎖および/または分岐の炭化水素基を表し、それは1から10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、フェニル、C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルまたはC2−C10−アルキニルを表し、それらはそれぞれ、NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、−NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。)、−CO−、または−CRx=N−O−(RxはH、C1−C3−アルキルまたはフェニルを表す。)の1以上によって1回もしくは複数回中断されていても良く、何らかの側鎖を含む前記炭化水素鎖は、NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、G3は−Hまたは−COOHを表し、基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する。
R1は−L−バインダー、Hまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zは−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0−3−(CH2)0−3Z′または−CH(CH2W)Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1−3COOHを表し;
Y4は−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し;
R2およびR4は互いに独立に、H、−SGlys−(CO)0−1−R4′、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表し、
またはR2およびR4が一緒になって(ピロリジン環を形成)、−CH2−CHR11−または−CHR11−CH2−を表し、R11はH、NH2、SO3H、COOH、SH、ハロゲン(特にはFまたはCl)、C1−4−アルキル、C1−4−ハロアルキル、C1−4−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたC1−4−アルキル、COO(C1−4−アルキル)またはOHを表し;
SGlysはリソソーム酵素によって開裂され得る基、特にはジペプチドもしくはトリペプチドからなる基であり、R4′はC1−10−アルキル、C5−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリール、C5−10−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、C1−10−アルコキシ、C6−10−アリールオキシまたはC6−10−アラルコキシ、C5−10−ヘテロアラルコキシ、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールオキシ、C5−10−複素環アルコキシ基であり、それは、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、NH−CO−アルキル、N(アルキル)−COアルキル、−SO3H、−SO2NH2、−SO2−N(アルキル)2、−COOH、−CONH2、−CON(アルキル)2または−OH、−Hまたは基−Ox−(CH2CH2O)y−R4″(xは0または1であり、vは1から10の数字であり、R4″は−H、−アルキル(好ましくはC1−12−アルキル)、−CH2−COOH、−CH2−CH2−COOHまたは−CH2−CH2−NH2である。)によってモノ置換もしくは多置換されていても良く;
Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4は、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Y5はHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6は直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し;
AはCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNH2を表し;
R3は−L−バインダーまたは置換されていても良いアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、または−CH2−Sx−(CH2)0−4−CHY5−COOHを表し、xは0または1を表し、Y5はHまたはNHY6を表し、Y6はHまたは−COCH3、好ましくは−L−バインダーまたはC1−10−アルキル、C6−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールまたはC5−10−複素環アルキル基を表し、それは1から3個の−OH基、1から3個のハロゲン原子、1から3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1から3個のハロゲン原子を有する)、1から3個のO−アルキル基、1から3個の−SH基、1から3個の−S−アルキル基、1から3個の−O−CO−アルキル基、1から3個の−O−CO−NH−アルキル基、1から3個の−NH−CO−アルキル基、1から3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1から3個の−S(O)n−アルキル基、1から3個の−SO2−NH−アルキル基、1から3個の−NH−アルキル基、1から3個の−N(アルキル)2基、1から3個の−NH2基または1から3個の−(CH2)0−3Z基によって置換されていても良く、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はH、−(CH2)0−3−CH(NHCOCH3)Z′、−(CH2)0−3−CH(NH2)Z′または−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し(「アルキル」は好ましくは、を表す。C1−10−アルキル);
R5はH、F、NH2、NO2、ハロゲン、SHまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zは−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3はHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′はH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Lはリンカーを表し、バインダーは抗体を表し、前記バインダーは複数の活性化合物分子に結合していても良く、
R6およびR7は互いに独立に、H、シアノ、(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R8は(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキル、(フッ素化されていても良い)C4−10−シクロアルキルまたは置換されていても良いオキセタンを表し;
R9はH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表す。
ZがClまたはBrを表し;
R1が−(CH2)0−3Zを表し、Zが−CO−NY1Y2を表し、Y2が−(CH2CH2O)0−3−(CH2)0−3Z′を表し、Y1がH、NH2または−(CH2CH2O)0−3−(CH2)0−3Z′を表し;
Y1がHを表し、Y2が−(CH2CH2O)3−CH2CH2Z′を表し、Z′がを−COOH表し;
Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z′を表し、Z′が−(CONHCHY4)2COOHを表し;
Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z′を表し、Z′が−(CONHCHY4)2COOHを表し、一方のY4を代表するものがi−プロピルを表し、他方が−(CH2)3−NHCONH2を表し;
Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z′を表し、Z′が−(CONHCHY4)2COOHを表し、一方のY4を代表するものが−CH3を表し、他方が−(CH2)3−NHCONH2を表し;
Y4が、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し;
少なくとも一方のY4を代表するものがi−プロピルおよび−CH3からなる群から選択され;
Y1がHを表し、Y2が−CH2CH2Z′を表し、Z′が−CONHCHY4COOHを表し、Y4が−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し;
Y4がアミノベンジルを表し;
R2が−(CH2)0−3Zを表し、Zが−SY3を表し;
R4が−CO−CHY4−NHY5を表し、Y5がHを表し;
R4が−CO−CHY4−NHY5を表し、Y5が−CO−CHY6−NH2を表し;および/または
Y4が、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表す場合が好ましい。
R1がH、−L−#1または−L−バインダー、−MODまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zが−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2が互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0−3−(CH2)0−3Z′(例えば−(CH2)0−3Z′)または−CH(CH2W)Z′を表し、Y3がHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′がH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1−3COOHを表し、WがHまたはOHを表し、
Y4が、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し;
R2がH、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表し、
Zが−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2が互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3がHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′がH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4が互いに独立に、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Y5がHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6が直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し;
R4がHまたは−L−#1または−L−バインダーを表し(−L−#1または−L−バインダーは、R4をHに変換する酵素的に開裂可能なリンカーである。);
AがCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNH2を表し;
R3が−L−#1または−L−バインダー、−MODまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくはC1−10−アルキル、C6−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールまたはC5−10−複素環アルキル基を表し、それが1から3個の−OH基、1から3個のハロゲン原子、1から3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1から3個のハロゲン原子を有する)、1から3個のO−アルキル基、1から3個の−SH基、1から3個の−S−アルキル基、1から3個の−O−CO−アルキル基、1から3個の−O−CO−NH−アルキル基、1から3個の−NH−CO−アルキル基、1から3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1から3個の−S(O)n−アルキル基、1から3個の−SO2−NH−アルキル基、1から3個の−NH−アルキル基、1から3個の−N(アルキル)2基、1から3個の−NH((CH2CH2O)1−20H)基、1から3個の−NH2基または1から3個の−(CH2)0−3Z基によって置換されていても良く、Zが−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2が互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3がH、−(CH2)0−3−CH(NHCOCH3)Z′、−(CH2)0−3−CH(NH2)Z′または−(CH2)0−3Z′を表し、Z′がH、SO3H、NH2またはCOOHを表し(「アルキル」は好ましくはC1−10−アルキルである。);
R5がH、−MOD、NH2、NO2、ハロゲン(特にはF、Cl、Br)、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zが−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2が互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3がHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′がH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R6およびR7が互いに独立に、H、シアノ、(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルキニル、ヒドロキシ、NO2、NH2、COOHまたはハロゲン(特にはF、Cl、Br)を表し、
R8が(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−10−アルキニルまたは(フッ素化されていても良い)C4−10−シクロアルキルを表し;
置換基R1およびR3のうちの一つが−L−#1または−L−バインダーを表し、
Lがリンカーを表し、#1が抗体への結合を表し、バインダーが抗体を表し、
R9がH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表し;
−MODが−(NR10)n−(G1)o−G2−G3を表し、
R10がHまたはC1−C3−アルキルを表し;
G1が−NHCO−または−CONH−を表し(G1が−NHCO−を表す場合、R10はNH2を表さない。);
nが0または1を表し;
oが0または1を表し;
G2が、直鎖および/または分岐の炭化水素基を表し、それは1から10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(RyはH、フェニル、C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルまたはC2−C10−アルキニルを表し、それらはそれぞれ、NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。)、−CO−、または−CRx=N−O−(RxはH、C1−C3−アルキルまたはフェニルを表す、)の1以上によって1回もしくは複数回中断されていても良く、何らかの側鎖を含む前記炭化水素鎖は、−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、G3が−Hまたは−COOHを表し、基−MODが好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有する、式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)または(III)の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
R1がH、−L−#1または−L−バインダー、−MODまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zが−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2が互いに独立に、H、NH2、−(CH2CH2O)0−3−(CH2)0−3Z′(例えば−(CH2)0−3Z′)または−CH(CH2W)Z′を表し、Y3がHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′がH、NH2、SO3H、COOH、−NH−CO−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(CO−NH−CHY4)1−3COOHを表し、WがHまたはOHを表し、
Y4が、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し;
R2がH、−CO−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表し、
Zが−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2が互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3がHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′がH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
Y4が、−NHCONH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Y5がHまたは−CO−CHY6−NH2を表し、Y6が直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し;
R4がHを表し、
AがCO、SO、SO2、SO2NHまたはCNNH2を表し;
R3が、−L−#1または−L−バインダー、−MODまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくはC1−10−アルキル、C6−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールまたはC5−10−複素環アルキル基を表し、それが1から3個の−OH基、1から3個のハロゲン原子、1から3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1から3個のハロゲン原子を有する)、1から3個のO−アルキル基、1から3個の−SH基、1から3個の−S−アルキル基、1から3個の−O−CO−アルキル基、1から3個の−O−CO−NH−アルキル基、1から3個の−NH−CO−アルキル基、1から3個の−NH−CO−NH−アルキル基、1から3個の−S(O)n−アルキル基、1から3個の−SO2−NH−アルキル基、1から3個の−NH−アルキル基、1から3個の−N(アルキル)2基、1から3個の−NH((CH2CH2O)1−20H)基、1から3個の−NH2基または1から3個の−(CH2)0−3Z基によって置換されていても良く、Zが−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、Y1およびY2が互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3がH、−(CH2)0−3−CH(NHCOCH3)Z′、−(CH2)0−3−CH(NH2)Z′または−(CH2)0−3Z′を表し、Z′がH、SO3H、NH2またはCOOHを表し(「アルキル」は好ましくはC1−10−アルキルである。);
R5がH、−MOD、NH2、NO2、ハロゲン(特にはF、Cl、Br)、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−(CH2)0−3Zを表し、Zが−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、NHY3、−CO−NY1Y2または−CO−OY3を表し、
Y1およびY2が互いに独立に、H、NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、Y3がHまたは−(CH2)0−3Z′を表し、Z′がH、SO3H、NH2またはCOOHを表し;
R6およびR7が互いに独立に、Hまたはハロゲン(特にはF、Cl、Br)を表し;
R8が(フッ素化されていても良い)C1−10−アルキルを表し;
置換基R1およびR3のうちの一つが−L−#1または−L−バインダーを表し、
Lがリンカーを表し、#1が抗体への結合を表し、バインダーが抗体を表し、
R9がH、F、CH3、CF3、CH2FまたはCHF2を表し;
−MODが−CH2−Sx−(CH2)0−4−CHY5−COOHを表し、xが0または1であり、Y5がHまたはNHY6を表し、Y6がHまたは−COCH3を表す、さらには、式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)または(III)の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩である。
(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−メチルブタンアミド(1:1);
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1S)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アセトアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1S)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド;
S−(1−{2−[(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)アミノ]エチル}−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−L−システイン;
S−(1−{2−[(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)アミノ]エチル}−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−L−システイン;
S−[1−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]−L−システイン;
N−[19−(3(R/S)−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−R/S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}ホモシステイン;
S−{(3R/S)−1−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}−L−システイン;
S−[(3R/S)−1−(2−{[6−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)ヘキサノイル]アミノ}エチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]−L−システイン;
S−{1−[2−({[(1R,3S)−3−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)シクロペンチル]カルボニル}アミノ)エチル]−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル}−L−システイン;
S−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−L−システイン;
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)−N2−{N−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}−L−リジン;
N−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−L−グルタミン;
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)−L−リジン;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−4−フルオロベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アセトアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタン酸;
(2S)−2−アミノ−N−(2−アミノエチル)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタンアミド;
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸;
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−2−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニン;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−セリン;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−アラニン;
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}グリシン;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−4−メチルベンズアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−4−(メチルスルファニル)ベンズアミド;
(2S)−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−(メチルスルファニル)アセトアミド;
(2S)−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[4−ベンジル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2−ヒドロキシプロパンアミド;
メチル4−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−4−オキソブタノエート;
4−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−4−オキソブタン酸;
(2R)−22−[(3R/S)−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル]−2−[({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)メチル]−4,20−ジオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−3,19−ジアザドコサン−1−酸;
N−アセチル−S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−L−システイン;
N−アセチル−S−[2−([3−(L−アラニルアミノ)プロピル]{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)−2−オキソエチル]−L−システイン;
(2S)−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
3−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)プロパン酸;
S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}ホモシステイン;
4−アミノ−N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}ベンズアミド;
4−[(2−{[(2R)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−2−カルボキシエチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸;
4−[(2−{[(2R)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−2−カルボキシエチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−2−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸。
文献に、例えば抗体などのバインダーに有機分子を共有結合的にカップリング(結合)させるための多様な選択肢が開示されている(例えば、K. Lang and J. W. Chin. Chem. Rev. 2014, 114, 4764−4806, M. Rashidian et al. Bioconjugate Chem. 2013, 24, 1277−1294参照)。本発明に従って好ましいものは、遊離チオールとして既に存在しているか、ジスルフィド架橋の還元によって発生する抗体のシステイン残基の1以上の硫黄原子を介した、および/または抗体のリジン残基の1以上のNH基を介した、KSP阻害剤の抗体への結合である。しかしながら、チロシン残基を介して、グルタミン残基を介して、非天然アミノ酸の残基を介して、遊離カルボキシル基を介して、または抗体の糖残基を介して、KSP阻害剤を抗体に結合させることも可能である。カップリングのためには、リンカーを用いる。リンカーは、イン・ビボで開裂可能なリンカーの群およびイン・ビボで安定なリンカーの群に分類することができる(L. Ducry and B. Stump, Bioconjugate Chem. 21, 5−13(2010)参照)。イン・ビボで開裂可能なリンカーは、イン・ビボで開裂可能な基を有し、そこで、イン・ビボで化学的に開裂可能な基とイン・ビボで酵素的に開裂可能な基の間で区別することが可能である。「イン・ビボで化学的に開裂可能な」および「イン・ビボで酵素的に開裂可能な」は、リンカーまたは基が循環中では安定であり、標的細胞でもしくは標的細胞内でのみ、そこでの化学的もしくは酵素的に異なる環境(比較的低いpH;高いグルタチオン濃度;カテプシンもしくはプラスチンなどのリソソーム酵素、または例えば、β−グルクロニダーゼ類などのグリオシダーゼ類(glyosidases)の存在)によって開裂することで、低分子量KSP阻害剤またはそれの誘導体を放出することを意味する。イン・ビボで化学的に開裂可能な基は、特にはジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールおよびアミナールであり;酵素的にイン・ビボで開裂可能な基は、特に2−8−オリゴペプチド基、特にはリソソーム酵素によって開裂可能なものは、特別にはトリペプチド基もしくはジペプチド基またはグリコシドである。ペプチド開裂部位は、Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855−869およびBioorganic&Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 3341−3346、さらにはBioconjugate Chem. 1998, 9, 618−626に開示されている。これらには、例えば、バリン−アラニン、バリン−リジン、バリン−シトルリン、アラニン−リジンおよびフェニルアラニン−リジン(適宜に、さらなるアミド基を有する)などがある。
下記の基本構造(i)から(iv):
(i)−(C=O)m−SG1−L1−L2−
(ii)−(C=O)m−L1−SG−L1−L2−
(iii)−(C=O)m−L1−L2−
(iv)−(C=O)m−L1−SG−L2
のうちの一つを有し、
mは0または1であり;SGは、(化学的にまたは酵素的に)イン・ビボで開裂可能な基(特に、ジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールおよびアミナール;またはプロテアーゼによって開裂可能な2から8オリゴペプチド基)であり、SG1はオリゴペプチド基または好ましくはジペプチド基であり、L1は互いに独立に、イン・ビボで安定な有機基を表し、L2は、バインダーに対するカップリング基または単結合を表す。ここで、カップリングは好ましくは、抗体のシステイン残基またはリジン残基に対するものである。あるいは、カップリングは、抗体のチロシン残基、グルタミン残基または非天然アミノ酸に対するものであることができる。非天然アミノ酸は、例えば、アルデヒドまたはケト基(例えば、例えばホルミルグリシン)またはアジドもしくはアルキン基(Lan & Chin, Cellular Incorporation of Unnatural Amino Acids and Bioorthogonal Labeling of Proteins, Chem. Rev. 2014, 114, 4764−4806参照)を含むことができる。
#1は、抗体の硫黄原子への結合点を示し、
#2は、基L1への結合点を示し、
R22は、COOH、COOR、COR、CONHR、CONR2(Rは各場合で、C1−3−アルキルを表す。)、CONH2、好ましくはCOOHを表す。
#1は抗体の硫黄原子への結合点を示し、#2は活性化合物への結合点を示し、xは1または2を表し、R22はCOOH、COOR、COR、CONR2、CONHR(Rは各場合で、C1−3−アルキルを表す。)、CONH2、好ましくはCOOHを表す。x=1であり、R22がCOOHを表す場合が好ましい。
oは、0または1を表し;
G2は、アリーレン基からの1から100個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および/または直鎖および/または分岐および/または環状のアルキレン基を表し、それは基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、−C(NH)NRy−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(Ryは、H、フェニル、C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルまたはC2−C10−アルキニルを表し、それらはそれぞれNHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。)、−CO−、−CRx=N−O−(Rxは、H、C1−C3−アルキルまたはフェニルを表す。)および/または4個以下のN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択されるヘテロ原子を有する3から10員の芳香族もしくは非芳香族複素環(好ましくは
Rxは、H、C1−C3−アルキルまたはフェニルを表す。
mは、0または1を表し;
§は、活性化合物分子への結合を表し、
§§は、バインダーペプチドもしくはタンパク質への結合を表し、
L1およびL2は上記の意味を有する。
R11は、HまたはNH2を表し;
Bは、−[(CH2)x−(X4)y]w−(CH2)z−を表し、
w=0から20であり;
x=0から5であり;
y=0または1であり;
z=0から5であり;
X4は、−O−、−CONH−、−NHCO−または
#3は、活性化合物分子への結合を表し、
#4は、バインダーペプチドもしくはタンパク質への結合を表し、
R11は、HまたはNH2を表し;
Bは、−[(CH2)x−(X4)y]w−(CH2)z−を表し、
w=0から20であり;
x=0から5であり;
y=0または1であり;
z=1から5であり;
X4は、−O−、−CONH−、−NHCO−または
#1は、抗体の硫黄原子への結合箇所を示し、
#2は、基L1への結合箇所を示し、
R22は、COOH、COOR、COR、CONR2、CONHR(Rは各場合で、C1−3−アルキルを表す。)、CONH2、好ましくはCOOHを表す。
§は、活性化合物分子への結合を表し、
§§は、バインダーペプチドもしくはタンパク質への結合を表し、
mは、0、1、2または3を表し;
nは、0、1または2を表し;
pは、0から20を表し;
L3は、
oは、0または1を表し;
G3は、アリーレン基からの1から100個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および/または直鎖および/または環状アルキレン基を表し、それは基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−およびN、OおよびS、−SO−またはSO2からなる群から選択される4個以下のヘテロ原子を有する3から10員(好ましくは5から10員)の芳香族もしくは非芳香族複素環)の1以上によって1回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
oは、0または1を表し;
G3は、−(CH2CH2O)s(CH2)t(CONH)uCH2CH2O)v(CH2)w−を表し、
s、t、vおよびwはそれぞれ互いに独立に、0から20であり、uは0または1である。
§は活性化合物分子への結合を表し、
§§は、バインダーペプチドもしくはタンパク質への結合を表し、
xは0または1を表し、
SGは、開裂可能基、好ましくは2から8オリゴペプチド、特に好ましくはジペプチドを表し、
L4は、単結合または基−(CO)y−G4−を表し、yは0または1を表し、
G4は、アリーレン基からの1から100個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および/または直鎖および/または分岐および/または環状アルキレン基を表し、それは基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−およびN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される4個以下のヘテロ原子を有する5から10員の芳香族または非芳香族複素環(好ましくは、
−NH−Val−Lys−CONH−(リジンのC末端アミドでのアミド結合の開裂)
−NH−Val−Cit−CONH−(シトルリンのC末端アミドでのアミド結合の開裂)
−NH−Phe−Lys−CONH(リジンのC末端アミドでのアミド結合の開裂)
−NH−Ala−Lys−CONH−(リジンのC末端アミドでのアミド結合の開裂)
−NH−Ala−Cit−CONH−(シトルリンのC末端アミドでのアミド結合の開裂)。
Xは、HまたはC1−10−アルキル基を表し、それは−NHCONH2、−COOH、−OH、NH2、−NH−CNNH2またはスルホン酸によって置換されていても良い。
本発明による複合体は、最初に低分子量KSP阻害剤にリンカーを提供することによって製造される。次に、このようにして得られた中間体をバインダー(好ましくは抗体)と反応させる。
Rは−Hまたは−COOHを表し、
Kは、C1−C6−アルコキシまたは−OHによって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−C6アルキルを表し、
X1はCHを表し、X2はCを表し、X3はNを表し、SG1、L1、L2、L3およびL4は上記と同じ意味を有する。
抗B7H3抗体は好ましくは、ヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはそれの抗原結合性断片である。特に好ましいものは、B7H3のヒトIg4および/またはヒトおよび/またはマウスIg2アイソフォームに特異的に結合する抗B7H3抗体または抗原結合性断片、特には抗B7H3抗体TPP−6497、TTP−6499、TPP−6501、TPP−6502、TPP−6515である。さらなる好ましい実施形態において、抗体または抗原結合性断片は脱グリコシル化型で存在する。この場合、脱グリコシルまたは脱グリコシル化抗体は、Fc領域のCH2ドメインにおける保存N−結合部位でグリカンを全く持たない。
バインダー、例えば抗体またはそれの抗原結合性断片が向かう標的分子は、好ましくは癌標的分子である。「癌標的分子」という用語は、同じ組織型の非癌細胞上より1以上の癌細胞種上で豊富に存在する標的分子を説明するものである。好ましくは、癌標的分子は、同じ組織型の非癌細胞と比較して1以上の癌細胞種上に選択的に存在し、「選択的に」とは、同じ組織型の非癌細胞と比較して癌細胞上で少なくとも2倍豊富であることを説明するものである(「選択的癌標的分子」)。癌標的分子を用いることで、本発明による複合体を用いる癌細胞の選択的療法が可能となる。
本発明によれば、抗B7H3抗体またはそれの抗原結合性断片、好ましくはTPP6497、6499、6501、6502、6515またはそれ由来の抗体を用いる。さらに、当業者であれば、B7H3に結合する抗体については習熟している(例えば、US6965018またはEP2121008を参照する。)。EP2121008には、抗B7H3抗体8H9およびそれのCDR配列が記載されている。TPP3803は、ヒトIgG1の文脈でCDR配列を含む。本発明は特には、次の特性:ヒトB7H3への結合、すなわちヒトB7H2またはヒトB7H4への結合がないこと;イン・ビトロおよびイン・ビボでのB7H3発現腫瘍細胞の効果的かつ特異的殺滅を有する抗体、それの抗原結合抗体断片またはそれの変異体との複合体に関するものである。本発明による抗体は、結合が起こった後の内在化に特に好適なエピトープに結合する。同時に、本発明による抗体は、その抗体のアミノ酸配列がヒト生殖系列配列とできるだけ類似しているという事実により、ヒトで使用される場合の低免疫原性によって区別される。
完全ヒト抗体ファージバンク(BioInvent n−CoDeR Fab lambda library)を用いて、固定化標的タンパク質としてマウスB7H3を用いるタンパク質パンニングによって本発明のB7H3特異的ヒトモノクローナル抗体を単離した(Hoogenboom H.R., Nat Biotechnol 2005;23(3):1105−16)。
本願では、下記の表で示した次の好ましい抗体:TPP−6497、TPP−6499、TPP−6501、TPP−6502、TPP−6515、TPP−7611、TPP−8382、TPP−8564、TPP−8567、TPP−8322、TPP−8565、TPP−8568、TPP−8748およびTPP−8750について説明する。
配列番号2に示した重鎖の可変CDR1配列、配列番号3に示した重鎖の可変CDR2配列、および配列番号4に示した重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、および
配列番号6に示した軽鎖の可変CDR1配列、配列番号7に示した軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号8に示した軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
配列番号12に示した重鎖の可変CDR1配列、配列番号13に示した重鎖の可変CDR2配列、および配列番号14に示した重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、および
配列番号16に示した軽鎖の可変CDR1配列、配列番号17に示した軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号18に示した軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
配列番号22に示した重鎖の可変CDR1配列、配列番号23に示した重鎖の可変CDR2配列、および配列番号24に示した重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、および
配列番号26に示した軽鎖の可変CDR1配列、配列番号27に示した軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号28に示した軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
配列番号32に示した重鎖の可変CDR1配列、配列番号33に示した重鎖の可変CDR2配列、および配列番号34に示した重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、および
配列番号36に示した軽鎖の可変CDR1配列、配列番号37に示した軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号38に示した軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
配列番号42に示した重鎖の可変CDR1配列、配列番号43に示した重鎖の可変CDR2配列、および配列番号44に示した重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、および
配列番号46に示した軽鎖の可変CDR1配列、配列番号47に示した軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号48に示した軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
配列番号2に示した重鎖の可変CDR1配列、配列番号56に示した重鎖の可変CDR2配列、および配列番号4に示した重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、および
配列番号6に示した軽鎖の可変CDR1配列、配列番号58に示した軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号8に示した軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖
を含むB7H3に結合する抗体または抗原結合性断片。
配列番号1に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号5に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号11に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号15に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号21に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号25に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号31に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号35に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号41に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号45に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号55に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号57に示した軽鎖の可変配列
を含む実施形態2による抗体またはそれの抗原結合性断片。
配列番号9に示した重鎖の配列、さらに配列番号10に示した軽鎖の配列、または
配列番号19に示した重鎖の配列、さらに配列番号20に示した軽鎖の配列、または
配列番号29に示した重鎖の配列、さらに配列番号30に示した軽鎖の配列、または
配列番号39に示した重鎖の配列、さらに配列番号40に示した軽鎖の配列、または
配列番号49に示した重鎖の配列、さらに配列番号50に示した軽鎖の配列、または
配列番号59に示した重鎖の配列、さらに配列番号60に示した軽鎖の配列、または
配列番号61に示した重鎖の配列、さらに配列番号60に示した軽鎖の配列、または
配列番号62に示した重鎖の配列、さらに配列番号60に示した軽鎖の配列、
を含む前出の実施形態のいずれかによる抗体またはそれの抗原結合性断片。
置換R30S、S50A、V51I、A58T、L59Y、T97A、R98Kを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号9に示した重鎖の配列、および
置換P33T、G51S、S53N、N54Q、S77T、R80Q、S81A、Q90A、S91A、F92W、F92Y、S94D、K97N、K97S、K98G、K105Qを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号10に示した軽鎖の配列、または
置換R30S、D31S、F32Y、Y33A、N35S、I37V、S50A、S50Y、A53G、A53S、K56G、K56S、Y57S、Y57T、P114S、P114Yを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号19に示した重鎖の配列、および
置換G25S、Y26S、V29I、G31S、N33Y、N33T、N35Y、G51R、S53N、N54Q、S77T、R80Q、S81A、Q90A、S91A、Y92W、S94D、K106Qを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号20に示した軽鎖の配列、または
置換G33A、H35S、N101Y、L103Y、L103N、L113Tを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号29に示した重鎖の配列、および
置換R31S、I33Y、I33T、N35Y、S52N、Q90A、T91A、G93D、T94D、G95S、W96L、V97S、F98G、K103Qを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号30に示した軽鎖の配列、または
置換T31S、G33A、H35S、T97A、R98K、L113Tを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号39に示した重鎖の配列、および
置換G25S、P33Y、P33T、N35Y、G51R、S53N、K54Q、Q90A、S91A、Y92W、S94D、W99V、G103E、K106Eを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号40に示した軽鎖の配列、または
置換G33A、H35S、V40A、T57S、L104Y、L104W、Y107Sを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号49に示した重鎖の配列、および
置換T33Y、N35Y、D53N、L56P、L57S、Q90A、S91A、Y92W、S94D、W99V、G103E、K106Eを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号50に示した軽鎖の配列
を含む前出の実施形態のいずれかによる抗体またはそれの抗原結合性断片。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物の同位体形態は本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば2H(重水素)、3H(三重水素)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iである。本発明の化合物の特定の同位体型、特別には1以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、3Hまたは14C同位体で標識された化合物がその目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで特に治療上有益となり得るものであり、例えば身体中での半減期が長くなり、または必要な活性成分用量が減る。従って、本発明の化合物のそのような修飾も、場合により、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明による化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えばさらに下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および/または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
次の実施形態が特に好ましい。
KSP−L−は、下記の式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIi)、(IIj)、(IIk)または下記の式(IIf)の化合物を表し、バインダーは脱グリコシル化されていることができる抗B7H3抗体またはそれの抗原結合性断片である。ここで、特に好ましいものは、B7H3のヒトIg4および/またはヒトおよび/またはマウスIg2アイソフォームに特異的に結合する抗B7H3抗体、特には抗B7H3抗体TPP−6497、TPP−6499、TPP−6501、TPP−6502、TPP−6515であり、nは1から10の数字を表す。
Aは、CO(カルボニル)を表し;
R1は、−L−#1、H、−COOH、−CONHNH2、−(CH2)1−3NH2、−CONZ″(CH2)1−3NH2および−CONZ″CH2COOHを表し、Z″は、HまたはNH2を表し;
R2およびR4はHを表し、またはR2およびR4が一緒に(ピロリジン環の形成)、−CH2−CHR11−または−CHR11−CH2−を表し、R11はHを表し;
R3は、−L−#1またはC1−10−アルキル−を表し、それは−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S(O)n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N(アルキル)2またはNH2(アルキルは好ましくはC1−3−アルキルである。)によって置換されていても良く;
R5は、HまたはFを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、(フッ素化されていても良い)C1−3−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−4−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−4−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し;
R8は、分岐のC1−5−アルキル基を表し;
R9は、HまたはFを表し、
置換基R1およびR3のうちの一つは、−L−#1を表し、
−L−はリンカーを表し、#1は抗体への結合を表す。
nは、0または1を表し;
oは、0または1を表し;
G2は、アリーレン基からの1から100個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および/または直鎖および/または分岐および/または環状のアルキレン基を表し、それは基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−およびN、OおよびSまたは−SO−からなる群から選択される4個以下のヘテロ原子を有する3から10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
KSP−L−は、下記の式(I)の化合物、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIf)の化合物または下記の式(IIg)の化合物を表し、バインダーは、好ましい実施形態において、脱グリコシル化した抗B7H3抗体であり、nは1から10の数字を表す。
Aは、−C(=O)−を表し;
R1は、−L−#1、H、−COOH、−CONHNH2、−(CH2)1−3NH2、−CONZ″(CH2)1−3NH2および−CONZ″CH2COOHを表し、Z″は、HまたはNH2を表し;
R2およびR4はHを表し、またはR2およびR4が一緒に(ピロリジン環の形成)、−CH2−CHR11−または−CHR11−CH2−を表し、R11はHを表し;
R3は、−L−#1またはC1−10−アルキル−を表し、それは−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S(O)n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N(アルキル)2またはNH2(アルキルは好ましくはC1−3−アルキルである。)によって置換されていても良く;
R5は、HまたはFを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、(フッ素化されていても良い)C1−3−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−4−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−4−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し;
R8は、分岐のC1−5−アルキル基を表し;
R9は、HまたはFを表し、
置換基R1およびR3のうちの一つは、−L−#1を表し、
−L−はリンカーを表し、#1は抗体への結合を表し、
−L−は、
nは、0または1を表し;
oは、0または1を表し;
G2は、アリーレン基からの1から100個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および/または直鎖および/または分岐および/または環状のアルキレン基を表し、それは基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−およびN、OおよびSまたは−SO−からなる群から選択される4個以下のヘテロ原子を有する3から10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
#1はKSP阻害剤への結合であり、#2は抗体に対するカップリング基(例えばL2)への結合である。
KSP−L−は、下記の(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg);(IIi)、(IIj)、(IIk)の化合物または下記の式(IIh)の化合物を表し、バインダーは、好ましい実施形態において、脱グリコシル化されている抗B7H3抗体であり、nは1から10の数字を表す。
Aは、CO(カルボニル)を表し;
R1は、−L−#1を表し;
R2およびR4はHを表し、またはR2およびR4が一緒に(ピロリジン環の形成)、−CH2−CHR11−または−CHR11−CH2−を表し、R11はHを表し;
R3は、C1−10−アルキル−を表し、それは−OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、O−CO−アルキル、O−CO−NH−アルキル、NH−CO−アルキル、NH−CO−NH−アルキル、S(O)n−アルキル、SO2−NH−アルキル、NH−アルキル、N(アルキル)2またはNH2(アルキルは好ましくはC1−3−アルキルである。)または−MODによって置換されていても良く;
−MODは、−(NR10)n−(G1)o−G2−G3を表し、
R10は、HまたはC1−C3−アルキルを表し;
G1は、−NHCO−または−CONH−(G1が−NHCO−を表す場合、R10はNH2を表さない。)を表し;
nは、0または1を表し;
oは、0または1を表し;
G2は、直鎖もしくは分岐の炭化水素基を表し、それは1から10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(Ryは、H、フェニル、C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルまたはC2−C10−アルキニルを表し、それらはそれぞれNHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。)、−CO−、−CRx=N−O−(Rxは、H、C1−C3−アルキルまたはフェニルを表す。)の1以上によって1回もしくは複数回中断されていても良く、側鎖を含む炭化水素は−NHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、G3は−Hまたは−COOHを表し、前記基−MODは好ましくは少なくとも1個の基−COOHを有し;
R5は、HまたはFを表し;
R6およびR7は互いに独立に、H、(フッ素化されていても良い)C1−3−アルキル、(フッ素化されていても良い)C2−4−アルケニル、(フッ素化されていても良い)C2−4−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し;
R8は、分岐のC1−5−アルキル基を表し;
R9は、HまたはFを表し;
−L−はリンカーを表し、#1は抗体への結合を表し、
−L−は、
nは、0または1を表し;
oは、0または1を表し;
G2は、アリーレン基からの1から100個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および/または直鎖および/または分岐および/または環状のアルキレン基を表し、それは基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NH−、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−NMe−、−NHNH−、−SO2NHNH−、−CONHNH−、−CRx=N−O−(Rxは、H、C1−C3−アルキルまたはフェニルを表す。)およびN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される4個以下のヘテロ原子を有する3から10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
#1はKSP阻害剤への結合であり、#2は抗体に対するカップリング基(例えばL2)への結合である。
バインダーは(好ましくは、脱グリコシル化)抗B7H3抗体を表し、Lはリンカーを表し、WSは活性化合物、好ましくはKSP阻害剤、例えば、式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)または(IIi)のうちの一つの本発明によるKSP阻害剤を表し、mは1から2、好ましくは1の数字を表し、nは1から50、好ましくは1.2から20、特に好ましくは2から8の数字を表し、Lは下記構造のうちの一つを有する。ここで、mは、リンカー当たりの活性化合物分子の数を表し、nはバインダー当たりの活性化合物/リンカー複合体の数の平均を表す。従って、複合体分子に存在する全てのWSの合計はmおよびnの積である。
#1はバインダーの硫黄原子への結合点を示し、#2は活性化合物への結合点を示し、xは1または2を表し、R22はCOOH、COOR、COR(Rは各場合で、C1−3−アルキルを表す。)、CONH2、Br、好ましくはCOOHを表す。
nは、0または1を表し;
oは、0または1を表し;
G2は、アリーレン基からの1から100個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および/または直鎖および/または分岐および/または環状のアルキレン基を表し、それは基−O−、−S−、−SO−、SO2、−NRy−、−NRyCO−、−C(NH)NRy−、CONRy−、−NRyNRy−、−SO2NRyNRy−、−CONRyNRy−(Ryは、H、フェニル、C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルまたはC2−C10−アルキニル、それらはそれぞれによって置換されていても良くNHCONH2、−COOH、−OH、−NH2、NH−CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸を表す。)、−CO−、−CRx=N−O−(Rxは、H、C1−C3−アルキルまたはフェニルを表す。)および/またはN、OおよびS、−SO−または−SO2−からなる群から選択される4個以下のヘテロ原子を有する3から10員芳香族または非芳香族複素環(好ましくは
Rxは、H、C1−C3−アルキルまたはフェニルを表す。
図式31:
実施形態E:
本発明は、下記一般式のバインダー/活性化合物複合体も提供する。
バインダーは、好ましくは脱グリコシル化された抗B7H3抗体を表し、Lはリンカーを表し、WSは活性化合物、好ましくはKSP阻害剤、例えば、式(I)、(Ia)、(II)または(IIa)のうちの一つの本発明によるKSP阻害剤を表し、mは1から2、好ましくは1の数字を表し、nは1から50、好ましくは1.2から20、特に好ましくは2から8の数字を表し、Lは下記構造のうちの一つを有する。ここで、mは、リンカー当たりの活性化合物分子の数を表し、nはバインダー当たりの活性化合物/リンカー複合体の数の平均を表す。従って、複合体分子に存在する全てのWSの合計はmおよびnの積である。
#1は抗体の硫黄原子への結合点を示し、#2は活性化合物への結合点を示し、R22は、COOH、COOR、COR(Rは各場合で、C1−3−アルキルを表す。)、CONH2、Br、好ましくはCOOHを表し;従って、バインダーの硫黄原子への連結は下記の構造の一つを有し得る。
rは1、2または3である。
w=0から20であり;
x=0から5であり;
y=0または1であり;
z=1から5であり;
X4は、−O−、−CONH−、−NHCO−または
#1は、抗体の硫黄原子への結合点を示し、
#2は、基L1への結合点を示し、
R22は、COOH、COOR、COR、CONHR(Rは各場合で、C1−3−アルキルを表す。)、CONH2、好ましくはCOOHを表す。
下記の式のうちの一つによる抗体複合体が提供され、nは1から20の数字であり、AKおよびAK2は抗体である。AKはシステインを介して結合した抗体であり、AK2はリジンを介して結合した抗体である。
AK1は、システインを介して連結した抗体を表し、
AK2は、リジンを介して連結した抗体を表し、それはB7H3に結合し、抗体TPP−6497のキメラまたはヒト化変異体であり、
nは、1から20の数字であり、
L1は、1から30個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、それは−O−、−S−、−C(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、シクロペンチル、ピペリジニル、フェニルによって同一でまたは異なって1回または複数回中断されていても良く、
その直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖は、−COOHまたは−NH2によって置換されていても良い。
§−NH−(CH2)2−§§;
§−NH−(CH2)6−§§;
§−NH−(CH2)2−O−(CH2)2−§§;
§−NH−CH(COOH)−(CH2)4−§§
§−NH−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−NH−(CH2)2−C(=O)−O−(CH2)2−§§;
§−NH−(CH2)2−C(=O)−NH−(CH2)2−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−(CH2)3−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH(CH3)−§§;
§−NH−(CH2)2−O−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH(COOH)−CH2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH(COOH)−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH(COOH)−(CH2)4−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH(COOH)−CH2−NH−C(=O)−(CH2)2−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH(C2H4COOH)−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−((CH2)2−O)3−(CH2)2−§§;
§−NH−(CH2)2−S(=O)2−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−(CH2)3−NH−C(=O)−CH2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH(COOH)−CH2−NH−C(=O)−CH(CH2COOH)−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH(C2H4COOH)−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH(COOH)−CH2−NH−C(=O)−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH(COOH)−CH2−NH−C(=O)−CH(CH2OH)−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH[C(=O)−NH−(CH2)2−O)4−(CH2)2COOH]−CH2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH(COOH)−CH2−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−(CH2)4−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−§§;
§−NH−(CH2)4−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−NH−(CH2)2−C(=O)−NH−(CH2)4−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−(CH2)2−C(=O)−NH−(CH2)4−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−NH−(CH2)4−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH[(CH2)3−NH−C(=O)−NH2]−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−NH−CH(CH3)−C(=O)−NH−(CH2)4−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−NH−(CH2)2−C(=O)−NH−(CH2)4−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH[(CH2)3−NH−C(=O)−NH2]−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−(CH2)2−C(=O)−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−§§;
§−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−(CH2)2−C(=O)−NH−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−§§;
§−CH2−S−(CH2)5−C(=O)−NH−(CH2)2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−((CH2)2−O)2−(CH2)2−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−((CH2)2−O)2−(CH2)5−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH5−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(NH2)−C(=O)−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−CH(COOH)−CH2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−((CH2)2−O)2−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−((CH2)2−O)2−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−((CH2)2−O)2−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−((CH2)2−O)8−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−CH(COOH)−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−CH(C2H4COOH)−C(=O)−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH[NH−C(=O)−(CH2)2−COOH]−C(=O)−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH[NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−CH3]−C(=O)−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH[NH−C(=O)−(CH2)2−COOH]−C(=O)−NH−(CH2)2−S(=O)2−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH[NH−C(=O)−(CH2)2−COOH]−C(=O)−NH−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH[C(=O)−NH−(CH2)2−COOH]−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH[C(=O)−NH−(CH2)2−COOH]−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−(CH2)2CH(COOH)−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH[C(=O)−NH−((CH2)2−O)4−(CH2)2−COOH]−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−CH[(CH2)2−COOH]−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−§§;または
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−CH(COOH)−CH2−NH−C(=O)−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§
を表し、
§は、薬剤分子への結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
イソC3H7はイソプロピル残基を表し、
ならびに、それらの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
治療するのに本発明による化合物を用いることができる過増殖性疾患には、特には癌および腫瘍疾患の群などがある。本発明の文脈において、これらは、特には次の疾患(ただし、これらに限定されるものではない):乳癌および乳房腫瘍(腺管癌および小葉型などの乳癌、イン・サイツも)、気道の腫瘍(小細胞肺癌および非小細胞肺癌、気管支癌)、脳腫瘍(例えば、脳幹の腫瘍および視床下部の腫瘍、星細胞腫、上衣細胞腫、神経膠芽腫、神経膠腫、髄芽腫、髄膜腫ならびに神経外胚葉性腫瘍および松果体腫瘍)、消化器の腫瘍(食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸および肛門の癌)、肝臓腫瘍(特に、肝細胞癌、胆管癌および混合型肝細胞胆管癌)、頭部および頸部領域の腫瘍(喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口咽頭癌、口唇および口腔癌、口腔メラノーマ)、皮膚腫瘍(基底細胞腫、棘細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、肥満細胞腫瘍)、間質および結合組織の腫瘍(特に、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、線維肉腫、血管肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫)、眼球の腫瘍(特に、眼球内メラノーマおよび網膜芽細胞腫)、内分泌腺および外分泌腺の腫瘍(例えば甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺の癌、腺癌)、尿路の腫瘍(膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍)および生殖器の腫瘍(女性における子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、および男性における前立腺および睾丸の癌)を意味するものと理解される。これらには、固形型または循環細胞としての血液、リンパ系および脊髄の増殖性疾患などもあり、例えば白血病、リンパ腫および骨髄増殖性疾患、例えば急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ性、慢性骨髄性およびヘアリー細胞性の白血病、およびAIDS関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系でのリンパ腫である。
単独療法の場合より低い用量で使用される化学療法剤使用の可能性;
個々の投与と比較して副作用少なく、より耐容性のある治療法の可能性;
より広いスペクトラムの腫瘍性疾患の治療の可能性;
療法に対するより高い応答速度の達成;
現代の標準療法と比較して長い患者の生存時間。
下記の実施例は、本発明を説明するものである。本発明は実施例に限定されるものではない。
作業例の例として、下記の図式は、作業例に至る例示的合成経路を示すものである。
図式24:中間体の合成
図式25:システイン連結ADCの合成
L1=CH2またはL1=CH−CH3である、またはL1=フェニルであるADCについて特に、この方法を用いて、これらのADCを開鎖連結型に変換した。
図式28:ADC前駆体分子の合成
図式30:ADCの合成
図式31:ADCの合成
図式32:中間体の合成
図式34:リジン連結ADCの合成
略称および頭字語:
A431NS:ヒト腫瘍細胞系
A549:ヒト腫瘍細胞系
A498:ヒト腫瘍細胞系
ABCB1:ATP結合カセットサブファミリーBメンバー1(P−gpおよびMDR1と同義語)
abs.:純粋
Ac:アセチル
ACN:アセトニトリル
aq.:水系、水溶液
ATP:アデノシン三リン酸
BCRP:乳癌耐性タンパク質、排出輸送体
BEP:2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート
Boc:tert−ブトキシカルボニル
br.:広い(NMRで)
Ex.:実施例
CI:化学イオン化(MSで)
d:二重線(NMRで)
d:日
TLC:薄層クロマトグラフィー
DCI:直接化学イオン化(MSで)
dd:二重線の二重線(NMRで)
DMAP:4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMEM:ダルベッコ改変イーグル培地(細胞培養のための標準培養液)
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPBS、D−PBS、PBS:ダルベッコのリン酸緩衝塩溶液
PBS=DPBS=D−PBS、pH7.4、Sigmaから、No D8537
組成:
KCl 0.2g
KH2PO4(無水物)0.2g
NaCl 8.0g
Na2HPO4(無水物)1.15g
H2Oで1リットルとする
dt:三重線の二重線(NMRで)
DTT:DL−ジチオスレイトール
EDC:N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩
EGFR:上皮増殖因子受容体
EI:電子衝撃イオン化(MSで)
ELISA:酵素結合免疫吸着検定法
eq.:当量
ESI:電気スプレーイオン化(MSで)
ESI−MicroTofq:ESI−MicroTofq(Tof=飛行時間およびq=四重極を用いる質量分析装置の名称)
FCS:ウシ胎仔血清
Fmoc:(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル
sat.:飽和
GTP:グアノシン5′三リン酸
h:時間
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCT−116:ヒト腫瘍細胞系
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸
HOAc:酢酸
HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt:1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物
HOSu:N−ヒドロキシコハク酸イミド
HPLC:高圧高速液体クロマトグラフィー
HT29:ヒト腫瘍細胞系
IC50:半最大阻害濃度
i.m.:筋肉的に、筋肉への投与
i.v.:静脈的に、静脈への投与
conc.:濃厚
LC−MS:液体クロマトグラフィー結合質量分析
LLC−PK1細胞:ルイス肺癌ブタ(pork)腎臓細胞系
L−MDR:ヒトMDR1トランスフェクトLLC−PK1細胞
m:多重線(NMRで)
Me:メチル
MDR1:多剤耐性タンパク質1
MeCN:アセトニトリル
min:分
MS:質量分析
MTT:3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロマイド3
NCI−H292:ヒト腫瘍細胞系
NCI−H520:ヒト腫瘍細胞系
NMM:N−メチルモルホリン
NMP:N−メチル−2−ピロリジノン
NMR:核磁気共鳴スペクトル測定
NMRI:Naval Medical Research Institute(NMRI)由来のマウス系統
Nudeマウス:ヌードマウス(実験動物)
NSCLC:非小細胞肺癌
PBS:リン酸緩衝塩溶液
Pd/C:パラジウム/活性炭
P−pg:P−糖タンパク質(gycoprotein)、輸送体タンパク質
PNGaseF:糖を開裂させる酵素
quant.:定量的(収率で)
quart:四重線(NMRで)
quint:五重線(NMRで)
Rf:保持指数(TLCで)
RT:室温
Rt:保持時間(HPLCで)
s:一重線(NMRで)
s.c.:皮下的に、皮下への投与
SCC−4:ヒト腫瘍細胞系
SCC−9:ヒト腫瘍細胞系
SCIDマウス:重度の複合免疫不全を有する試験マウス
t:三重線(NMRで)
TBAF:フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TEMPO:(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−イル)オキシル
tert:ターシャリー
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
T3P(登録商標):2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキサイド
UV:紫外線スペクトル測定
v/v:体積比(溶液のもの)
Z:ベンジルオキシカルボニル
786−O:ヒト腫瘍細胞系。
方法1(LC−MS):
装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%Aオーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:208−400nm。
MS装置型:Waters Synapt G2S;UPLC装置型:Waters Acquity I−CLASS;カラム:Waters、BEH300、2.1×150mm、C18 1.7μm;移動相A:水1リットル+0.01%ギ酸;移動相B:アセトニトリル1リットル+0.01%ギ酸;勾配:0.0分2%B→1.5分2%B→8.5分95%B→10.0分95%B;オーブン:50℃;流量:0.50mL/分;UV検出:220nm。
MS装置:Waters (Micromass)QM;HPLC装置:Agilent 1100シリーズ;カラム:Agilent ZORBAX Extend−C18 3.0×50mm 3.5ミクロン;移動相A:水1リットル+0.01molの炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分98%A→0.2分98%A→3.0分5%A→4.5分5%A;オーブン:40℃;流量:1.75mL/分;UV検出:210nm。
MS装置型:Waters Synapt G2S;UPLC装置型:Waters Acquity I−CLASS;カラム:Waters、HSST3、2.1×50mm、C18 1.8μm;移動相A:水1リットル+0.01%ギ酸;移動相B:アセトニトリル1リットル+0.01%ギ酸;勾配:0.0分10%B→0.3分10%B→1.7分95%B→2.5分95%B;オーブン:50℃;流量:1.20mL/分;UV検出:210nm。
装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分95%A→6.0分5%A→7.5分5%Aオーブン:50℃;流量:0.35mL/分;UV検出:210−400nm。
装置:Waters UPLC Acquity搭載Micromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD1.9μ50×1mm;移動相A:水1リットル+50%強度ギ酸0.5mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+50%強度ギ酸0.5mL;勾配:0.0分97%A→0.5分97%A→3.2分5%A→4.0分5%Aオーブン:50℃;流量:0.3mL/分;UV検出:210nm。
装置:Agilent MS Quad 6150;HPLC:Agilent 1290;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×2.1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分90%A→0.3分90%A→1.7分5%A→3.0分5%Aオーブン:50℃;流量:1.20mL/分;UV検出:205−305nm。
MS装置型:Waters Synapt G2S;UPLC装置型:Waters Acquity I−CLASS;カラム:Waters、HSST3、2.1×50mm、C18 1.8μm;移動相A:水1リットル+0.01%ギ酸;移動相B:アセトニトリル1リットル+0.01%ギ酸;勾配:0.0分2%B→2.0分2%B→13.0分90%B→15.0分90%B;オーブン:50℃;流量:1.20mL/分;UV検出:210nm。
MS装置:Waters、HPLC装置:Waters(カラムWaters X−Bridge C18、19mm×50mm、5μm、移動相A:水+0.05%アンモニア、移動相B:アセトニトリル(ULC)勾配;流量:40mL/分;UV検出:DAD;210−400nm)。
MS装置:Waters、HPLC装置:Waters (カラムPhenomenex Luna 5μ C18(2)100A、AXIA Tech. 50×21.2mm、移動相A:水+0.05%ギ酸、移動相B:アセトニトリル(ULC)勾配;流量:40mL/分;UV検出:DAD;210−400nm)。
MS装置:Waters SQD;装置HPLC:Waters UPLC;カラム:Zortex SB−Aq(Agilent)、50mm×2.1mm、1.8μm;移動相A:水+0.025%ギ酸、移動相B:アセトニトリル(ULC)+0.025%ギ酸;勾配:0.0分98%A−0.9分25%A−1.0分5%A−1.4分5%A−1.41分98%A−1.5分98%A;オーブン:40℃;流量:0.600mL/分;UV検出:DAD;210nm。
装置:HP1100シリーズ
カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP−18e、50−4.6mm、カタログ番号1.51450.0001、プレカラムChromolith Guardカートリッジキット、RP−18e、5−4.6mm、カタログ番号1.51470.0001
勾配:流量5mL/分
注入容量5μL
溶媒A:HClO4(70%強度)/水(4mL/L)
溶媒B:アセトニトリル
開始20%B
0.50分20%B
3.00分90%B
3.50分90%B
3.51分20%B
4.00分20%B
カラム温度:40℃
波長:210nm。
MS装置型:Thermo Scientific FT−MS;UHPLC+装置型:Thermo Scientific UltiMate 3000;カラム:Waters、HSST3、2.1×75mm、C18 1.8μm;移動相A:水1リットル+0.01%ギ酸;移動相B:アセトニトリル1リットル+0.01%ギ酸;勾配:0.0分10%B→2.5分95%B→3.5分95%B;オーブン:50℃;流量:0.90mL/分;UV検出:210nm/最適積分経路210−300nm。
MS装置:Waters (Micromass) Quattro Micro;装置Waters UPLC Acquity;カラム:Waters BEHC18 1.7μ 50×2.1mm;移動相A:水1リットル+0.01molギ酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分95%A→0.1分95%A→2.0分15%A→2.5分15%A→2.51分10%A→3.0分10%A;オーブン:40℃;流量:0.5mL/分;UV検出:210nm。
MS装置型:ThermoFisherScientific LTQ−Orbitrap−XL;HPLC装置型:Agilent 1200SL;カラム:Agilent、POROSHELL 120、3×150mm、SB−C18 2.7μm;移動相A:水1リットル+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトニトリル1リットル+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:0.0分2%B→0.3分2%B→5.0分95%B→10.0分95%B;オーブン:40℃;流量:0.75mL/分;UV検出:210nm。
中間体C2
tert−ブチル−(2S)−4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノエート
LC−MS(方法1):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=613(M+H)+。
R/S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−ホモシステイン/トリフルオロ酢酸塩(1:1)
R/S−[(8S)−11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−8−カルボキシ−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル]ホモシステイン
(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸
N−[(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル]−β−アラニン
(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ブタン酸
(2S)−4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[(2S)−2−メトキシプロパノイル]アミノ)−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸
(2S)−4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[(2S)−2−メトキシプロパノイル]アミノ)−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸
N−[(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ブタノイル]−β−アラニン
N−[(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ブタノイル]−D−アラニン
トリフルオロ酢酸/2−(トリメチルシリル)エチル{(2S)−1−[(2−アミノエチル)アミノ]−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=700(M+H)+。
(8S)−8−{2−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−(グリコロイル)アミノ]エチル}−2,2−ジメチル−6,11−ジオキソ−5−オキサ−7,10−ジアザ−2−シラテトラデカン−14−オン酸
2−(トリメチルシリル)エチル[(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−1−{[2−(グリシルアミノ)エチル]アミノ}−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート
9H−フルオレン−9−イルメチル[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)プロピル]カーバメート
11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−14−チア−7,11−ジアザ−2−シラヘプタデカン−17−オン酸
(2−(トリメチルシリル)エチル{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(クロロアセチル)アミノ]プロピル}カーバメート
S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
(9S)−9−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]メチル}−2,2−ジメチル−6,11−ジオキソ−5−オキサ−7,10−ジアザ−2−シラテトラデカン−14−オン酸
S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−N−[3−(トリメチルシリル)プロパノイル]−L−システイン
トリフルオロ酢酸2−(トリメチルシリル)エチル3−アミノ−N−[(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ブタノイル]−D−アラニネート(1:1)
メチル(2S)−4−[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ブタノエート
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリル−N−{(1S)−3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−1−カルボキシプロピル}−L−アラニンアミド
S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−N−(4−tert−ブトキシ−4−オキソブタノイル)−L−システイン
11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラペンタデカン−15−酸
トリフルオロ酢酸2−(トリメチルシリル)エチル3−アミノ−N−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12,17−トリオキソ−5−オキサ−14−チア−7,11−ジアザ−2−シラヘプタデカン−17−イル)−D−アラニネート(1:1)
S−(11−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル)−N−[15−(グリシルアミノ)−4,7,10,13−テトラオキサペンタデカン−1−オイル]−L−システイントリフルオロ酢酸(1:1)
2−(トリメチルシリル)エチル(3−{[(R)−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル](シクロヘキシル)メチル](クロロアセチル)アミノ}プロピル)カーバメート
S−{11−[(R)−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル](シクロヘキシル)メチル]−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル}−L−システイン
S−{11−[(R)−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル](シクロヘキシル)メチル]−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−7,11−ジアザ−2−シラトリデカン−13−イル}−N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−システイン
11−[(R)−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル](シクロヘキシル)メチル]−2,2−ジメチル−6,12−ジオキソ−5−オキサ−14−チア−7,11−ジアザ−2−シラヘプタデカン−17−オン酸
2−(トリメチルシリル)エチル{13−[(R)−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル](シクロヘキシル)メチル]−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2,7,12−トリオキソ−10−チア−3,6,13−トリアザヘキサデカン−16−イル}カーバメート
tert−ブチル3−[({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸(1:1)
立体異性体の混合物
tert−ブチル3−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(クロロアセチル)アミノ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシレート
S−[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−L−システイン(異性体1)
S−[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−L−システイン(異性体2)
S−[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−システイン(異性体1)
S−[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−システイン(異性体2)
S−[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−N−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−システイン(異性体1)
3−{[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]スルファニル}プロパン酸(異性体1)
3−{[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]スルファニル}プロパン酸(異性体2)
tert−ブチル3−[2−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−14−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3,8,13−トリオキソ−5−チア−2,9,12−トリアザテトラデカ−1−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート(異性体2)
tert−ブチル3−[2−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−18−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3,8,13−トリオキソ−5−チア−2,9,12−トリアザオクタデカ−1−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート(異性体2)
tert−ブチル3−[2−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−24−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3,8,19−トリオキソ−12,15−ジオキサ−5−チア−2,9,18−トリアザテトラコサ−1−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート(異性体2)
2−(トリメチルシリル)エチル{(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−1−[(2−{[(2R)−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エチル)アミノ]−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
トリフルオロ酢酸/メチル(2S)−4−[(アセトキシアセチル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−アミノブタノエート(1:1)
(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸
2−(トリメチルシリル)エチルN−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−N2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}−L−グルタミネート
2−(トリメチルシリル)エチル(3R,4R)−3−[({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート
2−(トリメチルシリル)エチル(3R,4R)−3−{[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(クロロアセチル)アミノ]メチル}−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート
3−{[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[(3R,4R)−4−フルオロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}ピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]スルファニル}プロパン酸
S−[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[(3R,4R)−4−フルオロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}ピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−L−システイン
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[(2−カルボキシエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)プロピル]−L−アラニンアミド
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[({3−[(2−カルボキシエチル)アミノ]−3−オキソプロピル}スルファニル)アセチル]アミノ)プロピル]−L−アラニンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.17分;MS(ESIpos):m/z=198(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.17分;MS(ESIpos):m/z=252(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.2分;MS(ESIpos):m/z=252(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.25分;MS(ESIpos):m/z=280(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.22分;MS(ESIpos):m/z=260(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.62分;MS(ESIpos):m/z=566(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.47分;MS(ESIpos):m/z=516(M+H)+。
LC−MS(方法7):Rt=0.3分;MS(ESIpos):m/z=417(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.48分;MS(ESIpos):m/z=493(M+H)+。
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−rel−N6−{[(1R,2S)−2−アミノシクロペンチル]カルボニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:2)
LC−MS(方法1):Rt=0.73分;MS(ESIpos):m/z=677(M+H)+。
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−N6−{[(1S,2R)−2−アミノシクロペンチル]カルボニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:2)
LC−MS(方法1):Rt=0.74分;MS(ESIpos):m/z=677(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.18分;MS(ESIpos):m/z=185(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.43分;MS(ESIpos):m/z=340(M+H)+。
LC−MS(方法3):Rt=0.25分;MS(ESIpos):m/z=239(M+H)+。
LC−MS(方法3):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=375(M+NH4)+。
LC−MS(方法3):Rt=0.25分;MS(ESIpos):m/z=344(M+H)+。
LC−MS(方法3):Rt=0.58分;MS(ESIpos):m/z=468(M+H)+。
トリフルオロ酢酸/tert−ブチルN−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル−L−リシネート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.58分;MS(ESIpos):m/z=652(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.41分;MS(ESIpos):m/z=465(M+H)+。
トリフルオロ酢酸/L−アラニル−N5−カルバモイル−N−(4−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}フェニル)−L−オルニチンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.39分;MS(ESIpos):m/z=445(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.73分;MS(ESIpos):m/z=493(M+H)+。
トリフルオロ酢酸/N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−バリル−N−{4−[(2S)−2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=673(M+H)+。
N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−L−アラニン
N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン
N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチン
N−[31−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−29−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタオキサ−28−アザヘントリアコンタン−1−オイル]−L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リジン
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチン
N−[67−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−65−オキソ−4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,55,58,61−イコサオキサ−64−アザヘプタヘキサコンタン−1−オイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチン
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−L−アラニン
LC−MS(方法3):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=252(M+H)+。
LC−MS(方法3):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=250(M−H)−。
トリフルオロ酢酸/tert−ブチル−N6−D−アラニル−N2−{N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}−L−リシネート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.67分;MS(ESIpos):m/z=637(M+H)+。
トリフルオロ酢酸/tert−ブチル−N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−N6−{[(1R,3S)−3−アミノシクロペンチル]カルボニル}−L−リシネート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.7分;MS(ESIpos):m/z=677(M+H)+。
トリフルオロ酢酸/2−(トリメチルシリル)エチルN−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−L−リシネート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=610(M+H)+。
トリフルオロ酢酸/2−(トリメチルシリル)エチルN−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−L−オルニチル−L−リシネート(1:1)
LC−MS(方法1):Rt=0.68分;MS(ESIpos):m/z=696(M+H)+。
(4S)−4−{[(2S)−2−{[(2S)−2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}−3−メチルブタノイル]アミノ}プロパノイル]アミノ}−5−オキソ−5−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]ペンタン酸
トリフルオロ酢酸/2−(トリメチルシリル)エチル1−{[3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−アラニル]アミノ}−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン−15−オエート(1:1)
トリフルオロ酢酸/2−(トリメチルシリル)エチル−N−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−バリル−L−アラニル−β−アラニル−L−リシネート(1:1)
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)ブタンアミド(1:1)
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−{2−[(ブロモアセチル)アミノ]エチル}ブタンアミド(1:1)
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[(2S)−2−メトキシプロパノイル]アミノ)−N−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)ブタンアミド(1:1)
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]アミノ)−N−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)ブタンアミド(1:1)
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)−N2−{N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−N−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−L−グルタミン/トリフルオロ酢酸(1:1)
トリフルオロ酢酸/(1R,2S)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−N−{2−[(ブロモアセチル)アミノ]エチル}シクロペンタンカルボキサミド(1:1)
N−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−N2−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−グルタミン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−3−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}−L−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−3−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}−D−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−{5−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−5−オキソペンタノイル}−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)−N2−{N−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−バリル−L−アラニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
トリフルオロ酢酸/3−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)−N−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)プロパンアミド(1:1)
S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−システイニル−β−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−N−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(2−{[N−(ブロモアセチル)グリシル]アミノ}エチル)ブタンアミド(1:1)
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(3−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}プロピル)ブタンアミド(1:1)
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−[2−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エトキシ)エチル]ブタンアミド(1:1)
トリフルオロ酢酸/N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブチル}−N′−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)コハク酸アミド(1:1)
トリフルオロ酢酸/メチル4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−2−ブロモ−4−オキソブタノエート(1:1)
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−{2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エチル}ブタンアミド(1:1)
トリフルオロ酢酸/メチル(3S)−4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−3−ブロモ−4−オキソブタノエート(1:1)
R/S−(N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−α−グルタミル−S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル})ホモシステイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
トリフルオロ酢酸/N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブチル}−N′−[2−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エトキシ)エチル]コハク酸アミド(1:1)
R−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−N−[18−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザオクタデカン−1−オイル]−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−[3−{2−[(ブロモアセチル)アミノ]エチル}アミノ)−3−オキソプロピル]ブタンアミド(1:1)
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−3−{[N−(ブロモアセチル)グリシル]アミノ}−D−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(2−{2−[(ブロモアセチル)アミノ]エトキシ}エチル)ブタンアミド(1:1)
S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−N−{3−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]プロパノイル}−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−β−アラニル−S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル−S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
トリフルオロ酢酸/N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−22−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−6,17−ジオキソ−10,13−ジオキサ−3−チア−7,16−ジアザドコサン−1−アミド(1:1)
トリフルオロ酢酸/N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2,13−ジオキソ−6,9−ジオキサ−16−チア−3,12−ジアザオクタデカン−18−アミド(1:1)
S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−N−[1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2,18−ジオキソ−6,9,12,15−テトラオキサ−3−アザオクタデカン−18−イル]−L−システイニル−β−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
トリフルオロ酢酸/N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−28−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−6,23−ジオキソ−10,13,16,19−テトラオキサ−3−チア−7,22−ジアザオクタコサン−1−アミド(1:1)
4−{[(8R,14R)−13−(3−アミノプロピル)−14−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−15,15−ジメチル−2,7,12−トリオキソ−10−チア−3,6,13−トリアザヘキサデカン−8−イル]アミノ}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
トリフルオロ酢酸/N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−N′−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)コハク酸アミド(1:1)
4−{[(20R,26R)−25−(3−アミノプロピル)−26−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−27,27−ジメチル−2,19,24−トリオキソ−6,9,12,15−テトラオキサ−22−チア−3,18,25−トリアザオクタコサン−20−イル]アミノ}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
トリフルオロ酢酸/N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−N′−[17−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−16−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサ−15−アザヘプタデカ−1−イル]コハク酸アミド(1:1)
トリフルオロ酢酸/N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2,19−ジオキソ−6,9,12,15−テトラオキサ−22−チア−3,18−ジアザテトラコサン−24−アミド(1:1)
N−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−バリル−L−アラニル−S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−[3−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)プロパノイル]−N−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)−L−α−グルタミン/トリフルオロ酢酸(1:1)
S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−N−{3−[2−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エトキシ)エトキシ]プロパノイル}−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−[3−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)プロパノイル]−3−[(ブロモアセチル)アミノ]−D−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−[3−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)プロパノイル]−3−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}−D−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[({(2R)−2−カルボキシ−2−[(3−カルボキシプロパノイル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ)プロピル]−L−アラニンアミド
トリフルオロ酢酸/N−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ベンズアミド(1:1)
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−3−{[N−(ブロモアセチル)−β−アラニル]アミノ}−D−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(3−{[N−(ブロモアセチル)グリシル]アミノ}プロピル)ブタンアミド(1:1)
N−[(2R)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−2−カルボキシエチル]−N2−(ブロモアセチル)−L−α−アスパラギン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−3−{[1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2,18−ジオキソ−6,9,12,15−テトラオキサ−3−アザオクタデカン−18−イル]アミノ}−D−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−3−[(18−ブロモ−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザオクタデカン−1−オイル)アミノ]−D−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
1−[(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−3−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}−D−アラニル)アミノ]−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン−15−オン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−3−({N−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−セリル}アミノ)−D−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N2−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−N6−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−D−リジン/トリフルオロアセテート(1:1)
N2−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−N6−(ブロモアセチル)−D−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−バリル−N−{3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}−L−アラニンアミド
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−3−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−D−アラニン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−{5−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−5−オキソペンタノイル}−L−バリル−N−{(1S)−3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−1−カルボキシプロピル}−L−アラニンアミド
N−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−バリル−N−{(1S)−3−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−1−カルボキシプロピル}−L−アラニンアミド
トリフルオロ酢酸/(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−{2−[(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)スルホニル]エチル}ブタンアミド(1:1)
S−{2−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(ピロリジン−3−イルメチル)アミノ]−2−オキソエチル}−N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)(異性体1)
S−{2−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(ピロリジン−3−イルメチル)アミノ]−2−オキソエチル}−N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)(異性体2)
S−(2−{(3−アミノプロピル)[(R)−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル](シクロヘキシル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)−N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−N−(2−{[(2R)−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エチル)ブタンアミド
S−{2−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(ピロリジン−3−イルメチル)アミノ]−2−オキソエチル}−N−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−システイントリフルオロアセテート(1:1)(異性体1)
N−(2−{[3−({2−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(ピロリジン−3−イルメチル)アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)プロパノイル]アミノ}エチル)−6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド/トリフルオロ酢酸(1:1)(異性体2)
N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−22−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−6,17−ジオキソ−N−(ピロリジン−3−イルメチル)−10,13−ジオキサ−3−チア−7,16−ジアザドコサン−1−アミド(1:1)トリフルオロ酢酸(異性体2)
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)−N2−{N−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−バリル−L−アラニル−β−アラニル}−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル−S−{(5R,14R)−13−(3−アミノプロピル)−14−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−カルボキシ−15,15−ジメチル−2,7,12−トリオキソ−10−チア−3,6,13−トリアザヘキサデカ−1−イル}−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−[(12R,19R)−19−アミノ−4−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−12,19−ジカルボキシ−5,10,15−トリオキソ−7,17−ジチア−4,11,14−トリアザノナデカ−1−イル]−L−アラニンアミド/トリフルオロ酢酸(1:1)
4−{[(11R,17R)−16−(3−アミノプロピル)−17−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−18,18−ジメチル−6,6−ジオキシド−2,10,15−トリオキソ−6λ6,13−ジチア−3,9,16−トリアザノナデカン−11−イル]アミノ}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
トリフルオロ酢酸/N−[(8R,14R)−13−(3−アミノプロピル)−14−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−15,15−ジメチル−2,7,12−トリオキソ−10−チア−3,6,13−トリアザヘキサデカン−8−イル]−2,5,8,11−テトラオキサテトラデカン−14−アミド(1:1)
S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−N−[1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2,30−ジオキソ−6,9,12,15,18,21,24,27−オクタオキサ−3−アザトリアコンタン−30−イル]−L−システイン−トリフルオロ酢酸(1:1)
N−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−バリル−N−[(2S)−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]−1−{[2−(L−γ−グルタミルアミノ)エチル]アミノ}−1−オキソブタン−2−イル]−L−アラニンアミド/トリフルオロ酢酸(1:1)
S−[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−N−[1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2,18−ジオキソ−6,9,12,15−テトラオキサ−3−アザオクタデカン−18−イル]−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
トリフルオロ酢酸/3−{[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[(3S,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]スルファニル}−N−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)プロパンアミド
S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−N−{3−[5−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]プロパノイル}−L−システイン
トリフルオロ酢酸/N−{2−[(3−{[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[(3S,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]スルファニル}プロパノイル)アミノ]エチル}−6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド(1:1)
1−[(S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−N−[1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2,18−ジオキソ−6,9,12,15−テトラオキサ−3−アザオクタデカン−18−イル]−L−システイニル)アミノ]−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン−15−酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
トリフルオロ酢酸/3−{[2−([3−アミノ−4−フルオロブチル]{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)−2−オキソエチル]スルファニル}−N−(2−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}エチル)プロパンアミド(1:1)
最初に、9−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−6−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−4,10−ジオキソ−3−オキサ−12−チア−5,9−ジアザペンタデカン−15−酸(15.0mg、21.7μmol)およびトリフルオロ酢酸/N−(2−アミノエチル)−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセトアミド(1:1)(8.12mg、26.1μmol)(中間体L1)を、DMF 1.6mLに入れた。反応混合物に、HATU(9.92mg、26.1μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(11μL、65μmol)を加え、混合物を室温で5分間撹拌した。水(0.1%TFA)を反応混合物に加え、その混合物を分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50mL/分、MeCN/水)によって直接精製した.溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥させた。これによって、化合物tert−ブチル[13−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−フルオロ−2,7,12−トリオキソ−10−チア−3,6,13−トリアザヘプタデカン−16−イル]カーバメート18.6mg(理論値の98%)を得た。
N−(3−{[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}アミノ)プロピル]アミノ)−2−オキソエチル]スルファニル}プロパノイル)−β−アラニル−L−アスパラギン酸
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−[3−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}{[(3−{[(1S)−1,3−ジカルボキシプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル)スルファニル]アセチル}アミノ)プロピル]−L−アラニンアミド
N−(3−{[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}アミノ)プロピル]アミノ)−2−オキソエチル]スルファニル}プロパノイル)−β−アラニル−D−グルタミン酸
ジ−tert−ブチルN−(3−{[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}アミノ)プロピル]アミノ)−2−オキソエチル]スルファニル}プロパノイル)−β−アラニル−D−グルタメート(11.5mg、9.32μmol)をトリフルオロエタノール1.5mLに溶かした。(7.62mg、55.9μmol)を反応混合物に加え、50℃で1時間撹拌した。塩化亜鉛(7.62mg、55.9μmol)を再度反応混合物に加え、50℃で1時間撹拌した。エチレンジアミン−N,N,N′,N′−四酢酸(32.6mg、112μmol)を混合物に加え、水(0.1%TFA)を加え、次に混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、分取RP−HPLC(カラム:Reprosil 250×30;10μ、流量:50mL/分、MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を少量の水に取り、凍結乾燥した。これによって、標題化合物6.5mg(理論値の62%)を得た。
N−(3−{[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[3−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}アミノ)プロピル]アミノ)−2−オキソエチル]スルファニル}プロパノイル)−β−アラニル−L−グルタミン酸
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−[3−({[(3−{[(1R)−2−(L−β−アスパラギルアミノ)−1−カルボキシエチル]アミノ}−3−オキソプロピル)スルファニル]アセチル}{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ)プロピル]−L−アラニンアミド/トリフルオロ酢酸(1:1)
S−[2−({(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}[ピロリジン−3−イルメチル]アミノ)−2−オキソエチル]−N−[1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2,18−ジオキソ−6,9,12,15−テトラオキサ−3−アザオクタデカン−18−イル]−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)(異性体1)
N−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−N2−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−D−α−グルタミン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−N2−(ブロモアセチル)−D−α−グルタミン/トリフルオロ酢酸(1:1)
B−1.抗B7H3抗体形成の一般的方法
組み換えマウスB7H3およびヒトB7H3を発現する細胞についてのファージディスプレイライブラリのスクリーニングによって、抗B7H3抗体を形成した。このようにして得られた抗体を、ヒトIgG1フォーマットに再フォーマットし、本明細書に記載の作業例に用いた。
Tom et al., Chapter 12 in Methods Express:Expression Systems, edited by Micheal R. Dyson and Yves Durocher, Scion Publishing Ltd, 2007によって記載の方法に従って、抗体、例えばTPP−3803およびTPP−5706を、哺乳動物細胞の一過性培養で製造した(AK−実施例1参照)。
抗体、例えばTPP−3803およびTPP−5706を、細胞培養上清から得た。細胞を遠心することで、細胞上清を清澄化した。次に、細胞上清を、MabSelect Sure(GE Healthcare)クロマトグラフィーカラムでのアフィニティクロマトグラフィーによって精製した。このために、カラムをDPBS pH7.4(Sigma/Aldrich)中で平衡状態とし、細胞上清を加え、カラムを約10カラム体積のDPBS pH7.4+500mM塩化ナトリウムで洗浄した。抗体を50mM酢酸ナトリウムpH3.5+500mM塩化ナトリウムで溶離し、次にDPBS pH7.4でのSuperdex 200カラム(GE Healthcare)におけるゲル濾過クロマトグラフィーによってさらに精製した。
PBS緩衝液に溶かした2から5当量のトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)を、1mg/mLから20mg/mLの濃度範囲、好ましくは約5mg/mLから15mg/mLの範囲での適切な抗体のPBS緩衝液中溶液に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次に、所期の負荷量に応じて、2から12当量、好ましくは約5から10当量のカップリング対象のマレインイミド前駆体化合物またはハライド前駆体化合物をDMSO中溶液として加えた。この場合、DMSOの量は総体積の10%を超えるものであってはならない。反応液を、マレインイミド前駆体の場合には室温で60から240分間、ハライド前駆体の場合には室温で8から24時間撹拌し、次にPBS平衡化PD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)に負荷し、PBS緩衝液で溶離した。通常、別段の断りがない限り、PBS緩衝液中の対象抗体5mgを、還元およびその後のカップリングに用いた。そうして、PD10カラムでの精製により、各場合で、個々のADCのPBS緩衝液(3.5mL)中溶液を得た。サンプルを超遠心によって濃縮し、適宜にPBS緩衝液で再希釈した。必要な場合、低分子量成分をより良好に除去するため、PBS緩衝液による再希釈後に、超遠心による濃縮を繰り返した。生物試験のため、必要な場合、最終ADCサンプルの濃度を、適宜に、再希釈によって0.5から15mg/mLの範囲に調節した。作業例で記載のADC溶液の個々のタンパク質濃度を求めた。さらに、B−7下に記載の方法を用いて、抗体負荷量(薬物/mAb比)を求めた。
濃度範囲1mg/mLから20mg/mL、好ましくは約5mg/mLから15mg/mLの関連抗体2から5mgのPBS緩衝液中溶液に、PBS緩衝液に溶かした2から5当量のトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)を加え、混合物を室温で30分から1時間撹拌した。これに関しては、各場合で使用される抗体の溶液は、作業例で指定の濃度で用いることができるか、指定の出発濃度の約1/2までPBS緩衝液で希釈して、好ましい濃度範囲に到達させることができる。次に、所望の負荷量に応じて、2から12当量、好ましくは約5から10当量のカップリングされるマレインイミド前駆体化合物を、DMSO中溶液として加える。この場合、DMSOの量は総体積の10%を超えてはならない。混合物を室温で60から240分間撹拌し、予めpH8に調節しておいたPBS緩衝液で希釈して体積3から7mLとし、アルゴン下に室温で終夜撹拌した。次に、この溶液を、PBS緩衝液でpH7.2の平衡としたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G−25、GE Healthcare)に乗せ、PBS緩衝液pH7.2で溶離した。次に、これを超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。
アルゴン下に、TCEP 0.344mgのPBS緩衝液(100μL)中溶液を、PBS緩衝液5mL中の対象抗体60mg(濃度約12mg/mL)に加えた。反応液を室温で30分間撹拌し、DMSO 600μLに溶かした0.003mmolのマレインイミド前駆体化合物を加えた。室温でさらに1.5時間から2時間撹拌した後、反応液を、予めpH8に調節しておいたPBS緩衝液1075mLで希釈した。
AK=抗B7H3 AK(部分還元)−S§1。
§1は、コハク酸イミド基へのまたはいずれかの異性体の加水分解された開鎖コハク酸アミドまたはそれから生じるアルキレン基への連結を表し、
Sは、部分還元抗体のシステイン残基の硫黄原子を表す。
AK2=抗B7H3 AK−NH§2
を有し、
式中、
§2は、カルボニル基への連結を表し、
NHは、抗体のリジン残留物の側鎖アミノ基を表す。
例示的実施形態において、10μmolの上記マレインイミド前駆体化合物をDMF 3から5mLに取り、L−システイン2.1mg(20μmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間から24時間撹拌し、次に減圧下に濃縮し、分取HPLCによって精製した。
例示的実施形態において、上記マレインイミド前駆体化合物68μmolを、DMF 15mLに取り、N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}−L−システイン36mg(136μmol)を加えた。反応混合物を室温で約20時間撹拌し、次に減圧下に濃縮し、分取HPLCによって精製した。適切な分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、次に、残留物をTHF/水1:1 15mLに溶かした。2M水酸化リチウム水溶液131μLを加え、反応液を室温で1時間撹拌した。次に、反応液を1M塩酸で中和し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を分取HPLCによって精製した。これによって、理論値の約50%の位置異性体保護中間体を無色泡状物として得た。
反応後、場合により、反応混合物を、例えば限外濾過によって濃縮し、脱塩し、例えばSephadex(登録商標)G−25カラムを用いるクロマトグラフィーによって精製した。例えば、ホスフェート緩衝生理食塩水(PBS)で、溶離を行った。次に、溶液を無菌濾過し、冷凍した。あるいは、複合体を凍結乾燥することができる。
脱グリコシル化および/または変性後の分子量測定に加えてタンパク質同定のため、トリプシン消化を行い、それは、変性、還元および誘導体化後に、トリプシンペプチドを介してタンパク質のアイデンティティーを確認するものである。
バインダーの標的分子への結合能力を、カップリングが起こった後に調べた。当業者であれば、この目的に用いられる多種多様の方法については熟知しており、例えば、複合体のアフィニティは、ELISA技術または表面プラズモン共鳴分析(BIAcore(商標名)測定)を用いて調べることができる。複合体濃度は、例えばタンパク質による抗体複合体についての一般的な方法を用いて当業者が測定することができる(Doronina et al.; Nature Biotechnol. 2003;21:778−784およびPolson et al., Blood 2007;1102:616−623も参照)。
実施例M1
S−[1−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
および
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−2−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
4−[(2−{[(2R)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−2−カルボキシエチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
および
4−[(2−{[(2R)−2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−2−カルボキシエチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−2−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
S−(1−{2−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エトキシ]エチル}−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
(3R,7S)−7−アミノ−17−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−3−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4−グリコロイル−2,2−ジメチル−8,16−ジオキソ−12−オキサ−4,9,15−トリアザノナデカン−19−オン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
および
(3R,7S)−7−アミノ−18−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−3−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4−グリコロイル−2,2−ジメチル−8,16−ジオキソ−12−オキサ−4,9,15−トリアザノナデカン−19−オン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
2−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−({(14R)−13−(3−アミノプロピル)−14−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−15,15−ジメチル−2,7,12−トリオキソ−10−チア−3,6,13−トリアザヘキサデカ−1−イル}アミノ)−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:2)および
3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−({(14R)−13−(3−アミノプロピル)−14−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−15,15−ジメチル−2,7,12−トリオキソ−10−チア−3,6,13−トリアザヘキサデカ−1−イル}アミノ)−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:2)
S−(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:1)
(3R)−6−{(11S,15R)−11−アミノ−15−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−14−グリコロイル−16,16−ジメチル−2,5,10−トリオキソ−3,6,9,14−テトラアザヘプタデカ−1−イル}−5−オキソチオモルホリン−3−カルボン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
(2R,28R)−28−アミノ−2−[({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)メチル]−25−(カルボキシメチル)−4,20,24−トリオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−26−チア−3,19,23−トリアザノナコサン−1,29−ジオン酸/トリフルオロ酢酸(1:2)および
(1R,28R,34R)−1−アミノ−33−(3−アミノプロピル)−34−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−35,35−ジメチル−6,10,26,32−テトラオキソ−14,17,20,23−テトラオキサ−3,30−ジチア−7,11,27,33−テトラアザヘキサトリアコンタン−1,4,28−トリカルボン酸/トリフルオロ酢酸(1:2)
S−{2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}−L−システイン/トリフルオロ酢酸(1:2)
4−{[(1R)−2−({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)−1−カルボキシエチル]アミノ}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−2−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
位置異性体1、エピマー1(2R)または(2S)。
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−2−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
位置異性体1、エピマー2(2Rまたは2S)。
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
位置異性体2、エピマー1(3Rまたは3S)。
この中間体49mg(0.042mmol)を、室温で2M水酸化リチウム溶液0.5mL/THF/水1:1 12mLとともに30分間撹拌して、両方のメチルエステル基を開裂させた。酸性とし、HPLCによって精製することで、ジカルボン酸誘導体11mg(理論値の24%)を得た。
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
位置異性体2、エピマー2(3Rまたは3S)。
(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタン酸塩酸塩(1:1)
N−[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]−L−グルタミン/トリフルオロ酢酸(1:1)
N6−(N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル)−L−リジン/トリフルオロ酢酸(1:1)
(1R,4R,27R,33R)−1−アミノ−32−(3−アミノプロピル)−33−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−34,34−ジメチル−6,9,25,31−テトラオキソ−13,16,19,22−テトラオキサ−3,29−ジチア−7,10,26,32−テトラアザペンタトリアコンタン−1,4,27−トリカルボン酸/トリフルオロ酢酸(1:2)
(2R,24S,27R)−27−アミノ−2−[({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)メチル]−24−(カルボキシメチル)−4,20,23−トリオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−25−チア−3,19,22−トリアザオクタコサン−1,28−ジオン酸/トリフルオロ酢酸(1:2)
(2R,27R)−27−アミノ−2−[({2−[(3−アミノプロピル){(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}アミノ]−2−オキソエチル}スルファニル)メチル]−24−(カルボキシメチル)−4,20,23−トリオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−25−チア−3,19,22−トリアザオクタコサン−1,28−ジオン酸/トリフルオロ酢酸(1:2)および(1R,27R,33R)−1−アミノ−32−(3−アミノプロピル)−33−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−34,34−ジメチル−6,9,25,31−テトラオキソ−13,16,19,22−テトラオキサ−3,29−ジチア−7,10,26,32−テトラアザペンタトリアコンタン−1,4,27−トリカルボン酸/トリフルオロ酢酸(1:2)
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−L−グルタミン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−β−アラニル−D−グルタミン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
N−{(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}−L−グルタミン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
実施例M26
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−2−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
位置異性体1、エピマー混合物
実施例M27
4−[(2−{[2−({(2S)−2−アミノ−4−[{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)アミノ]−3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−4−オキソブタン酸/トリフルオロ酢酸(1:1)
位置異性体2、エピマー混合物
カップリング反応は、アルゴン下で行った。
本発明による化合物の生理活性を、下記の評価で示すことができる。
抗B7H3 ADCの細胞毒性効果の分析を、各種細胞系を用いて行った。
C−1下に挙げた増殖培地を用い、標準的な方法に従って細胞を培養した。試験は、トリプシン(0.05%)およびEDTA(0.02%)のPBS中溶液(Biochrom AG #L2143)による細胞の分離、ペレット化、培地での再懸濁、カウンティングおよび白色底の96ウェル培養プレート(Costar#3610)への細胞播種(75μL/ウェルで、次の細胞数/ウェル:NCI−H292:2500細胞/ウェル、BxPC3:2500細胞/ウェル)によって行い、インキュベータにおいて37℃、5%二酸化炭素でインキュベートした。24時間後、培地25μL中の抗体薬物複合体(4倍濃縮)を、細胞に加えて、その細胞での抗体薬物複合体の最終濃度が3×10−7Mから3×10−11Mとなるようにした(三連)。次に、細胞をインキュベータにおいて37℃および5%二酸化炭素でインキュベートした。並行したプレートで、薬物処理開始時(第0日)での細胞生存率を、Cell Titer Glow(CTG)発光細胞生存率アッセイ(Promega#G7573および#G7571)を用いて求めた。このために、物質100μLを各細胞バッチに加え、次に、プレートをアルミニウムホイルで覆い、プレート振盪器上180rpmで2分間振盪し、実験台上に8分間置き、照度計(Victor X2、Perkin Elmer)を用いて測定した。その基質により、生存細胞中のATP含有量を検出し、その際に、発光シグナルが発生し、その高さは細胞の生存率に正比例する。抗体薬物複合体とともに72時間インキュベートした後、これらの細胞でも、上記の方法に従って、Cell Titer Glow発光細胞生存率アッセイを用いて生存率を求めた。その測定データから、4パラメータ適合によるDRC(用量応答曲線)解析スプレッドシートを用い、第0日との比較で増殖阻害のIC50を計算した。DRC解析スプレッドシートは、IDBS E−WorkBook Suiteプラットフォーム(IDBS:ID Business Solutions Ltd., Guildford, UK)に基づいてBayer Pharma AGおよびBayer Business Servicesが開発したBiobook Spreadsheetである。
C−1下に挙げた増殖培地を用いて、標準的な方法に従って、細胞を培養した。本試験は、AccutaseのPBS中溶液(BiochromAG#L2143)による細胞の分離、ペレット化、培地での再懸濁、カウンティングおよび白色底の96ウェル培養プレート(Costar#3610)への細胞播種(NCI H292:総体積100μL中2500細胞/ウェル)によって行った。次に、細胞を、インキュベータにおいて37℃および5%二酸化炭素でインキュベートした。48時間後、培地を交換した。次に、濃度10−5Mから10−13Mでの培地10μL中代謝物をピペットで細胞に加え(三連で)、アッセイ液をインキュベータにおいて37℃および5%二酸化炭素でインキュベートした。96時間後、MTTアッセイ(ATCC、Manassas, Virginia, USA、カタログ番号30−1010K)を用いて細胞増殖を検出した。このために、MTT試薬を細胞とともに4時間インキュベートし、次に界面活性剤を加えることで、細胞を終夜溶解させた。生成した色素を、570nmで検出した(Infinite M1000pro, Tecan)。測定データを用いて、DRC(用量応答曲線)を使用して増殖阻害のIC50を計算した。試験物質で処理しなかったが、それ以外は同様に処理した細胞の増殖を、100%数値と定義した。
ヒトキネシンスピンドルタンパク質KSP/Eg5(tebu−bio/Cytoskeleton Inc, No.027EG01−XL)のモータードメインを、15mM PIPES、pH6.8(5mM MgCl2および10mM DTT、Sigma)中室温で5分間、50μg/mLタキソール(Sigma No.T7191−5MG)で安定化した微小管(microtubuli)(ウシまたはブタ、tebu−bio/Cytoskeleton Inc)とともに濃度10nMでインキュベートした。調製したばかりの混合物を384MTP(Greiner bio−one REF 781096)に小分けした。濃度1.0×10−6Mから1.0×10−13Mの調べる阻害剤およびATP(最終濃度500μM、Sigma)を加えた。インキュベーションは室温で2時間であった。マラカイトグリーン(Biomol)を用いて形成された無機ホスフェートを検出することで、ATPase活性を検出した。試薬を加えた後、アッセイ液を室温で50分間インキュベートしてから、波長620nmでの吸収を検出した。使用した陽性対照は、モナストロール(Sigma、M8515−1mg)およびイスピネシブ(AdooQ Bioscience A10486)であった。用量−活性曲線の個々のデータは、8倍測定である。IC50値は、二つの独立の実験の平均である。100%対照は、阻害剤で処理されなかったサンプルであった。
内在化は、抗体薬物複合体(ADC)を介した抗原発現性癌細胞における細胞毒性ペイロードの特異的かつ効率的提供を可能とする重要なプロセスである。このプロセスは、特異的B7H3抗体およびアイソタイプ対照抗体の蛍光標識を介してモニタリングされる。最初に、蛍光色素を抗体のリジンに結合させた。結合は、pH8.3の2倍モル過剰のCypHer 5EモノNHSエステル(バッチ357392, GE Healthcare)を用いて行った。カップリング後、反応混合物をゲルクロマトグラフィー(Zeba Spin Desalting Columns、40K、Thermo Scientific、No.87768;溶離緩衝液:ダルベッコPBS、Sigma−Aldrich、No.D8537)によって精製して、過剰の色素を除去し、pHを調節した。得られたタンパク質溶液を、VIVASPIN500カラム(Sartorius stedim biotec)を用いて濃縮した。抗体の色素負荷量を、分光光度分析(NanoDrop)および次に計算(D:P=Adyeεprotein:(A280−0.16Adye)εdye)によって求めた。ここで調べたB7H3抗体およびアイソタイプ対照の色素負荷量は、同等の次数のものであった。細胞結合アッセイにおいて、前記カップリングが抗体のアフィニティにおける変化をもたらさないことが確認された。
Caco−2細胞を用いるフラックスアッセイでのイン・ビトロ試験によって、基質の細胞透過性を調べることができる[M. D. Troutman and D. R. Thakker, Pharm. Res. 20 (8), 1210−1224(2003)]。これに関して、24ウェルフィルタープレート上で、細胞15から16日間培養した。透過を求めるため、個々の試験物質を、HEPES緩衝液溶液で、頂部で(apically)(A)または基底部で(basally)(B)細胞に付与し、2時間インキュベートした。0時間後および2時間後に、シスおよびトランスコンパートメントからサンプルを取った。それらのサンプルを、逆相カラムを用いるHPLC(Agilent 1200、Boeblingen, Germany)によって分離した。HPLCシステムを、Turbo Ion Spray Interfaceを介して三連四重極質量分析計API4000(AB SCIEX Deutschland GMBH, Darmstadt, Germany)に連結した。Schwabらが公開した式を用いて計算されたPapp値に基づいて透過性を評価した[D. Schwab et al., J. Med. Chem. 46, 1716−1725(2003)]。Papp(B−A)/Papp(A−B)の比(排出比)が>2または<0.5であった場合に、物質は能動的に輸送されると分類された。
多くの腫瘍細胞が、薬物のための輸送タンパク質を発現し、これは非常に多くの場合、細胞増殖抑制剤に対する抵抗性の発達を伴う。従って、そのような輸送タンパク質、例えばP−糖タンパク質(P−gp)またはBCRPの基質ではない物質は、例えば、改善された活性プロファイルを示し得ると考えられる。
3から30mg/kgの各種ADCを静脈投与した後、ADCの抗体部分の血漿濃度および腫瘍濃度を、ELISA(セクション:抗体の定量分析を参照)によって測定することができ、クリアランス(CL)、曲線下面積(AUC)および半減期(t1/2)などの薬物動態パラメータを計算することができる。同様に、血漿、腫瘍および組織におけるADCの生じ得る代謝物濃度を測定することができる。
ADCの抗体部分を、リガンド結合アッセイ(ELISA)によって、血漿サンプルおよび腫瘍溶解物中の総IgG濃度として測定した。ここでは、サンドイッチELISA方式を用いた。このELISAは、血漿および腫瘍サンプルでの測定に関して適格性判定し、バリデーションしたものであった。ELISAプレートを、ヤギ抗ヒトIgG−Fc抗体でコーティングした。サンプルとともにインキュベーションした後、プレートを洗浄し、サル抗ヒトIgG(H+L)抗体および西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)の検出器(detector)複合体とともにインキュベートした。さらなる洗浄段階後、HRP基質OPDを加え、490nmでの吸収を介して、発色をモニタリングした。既知IgG濃度を有する標準サンプルを、4パラメータ式によって適合させた。定量下限(LLOQ)および定量上限(ULOQ)の範囲内で、未知濃度を内挿によって求めた。
本発明による複合体の効力を、例えば異種移植モデルによってイン・ビボで調べた。本発明による化合物の効力をアッセイすることができる方法は、当業者には先行技術から公知である(例えば、WO2005/081711;Polson et al., Cancer Res. 2009 Mar 15;69(6):2358−64参照)。このために、例えば、バインダーの標的分子を発現する腫瘍細胞系を、齧歯類(例えばマウス)に移植した。次に、本発明による複合体、アイソタイプ抗体対照複合体または対照抗体または等張性塩溶液のいずれかをインプラント動物に投与した。投与は、1回または複数回行った。数日のインキュベーション時間後、複合体処理動物および対照群の比較で、腫瘍の大きさを測定した。複合体処理動物は、相対的に小さい腫瘍サイズを示した。
抗体薬物複合体に対する抗原を発現するヒト腫瘍細胞を、免疫抑制マウス、例えばNMRiヌードまたはSCIDマウスの側部に皮下接種する。100から1000万個の細胞を細胞培養液から除去し、遠心し、培地または培地/マトリゲルに再懸濁させる。細胞懸濁液をマウスの皮下に注射する。
個々の腫瘍細胞を、雌NMRIヌードマウス(Janvier)の体側部で皮下的に接種する。抗体薬物複合体を、腫瘍の大きさ約40mm2で静注投与する。処置後、腫瘍成長を適宜に追跡する。
本明細書において詳細に記載されていない限り、全ての実施例は、当業者に公知の標準的方法を用いて実施した。下記の実施例の分子生物学の通常の方法を、Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2. Edition; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y., 1989などの標準的な実験書に記載の方法に従って行うことができる。
TPP6497、TPP6499、TPP6501、TPP6502およびTPP6515を上記の方法に従って合成した。抗体のヒトB7H3およびヒトB7H2およびB7H4への結合を、ELISAを用いて特性決定した。黒色384ウェルMaxisorpプレート(Nunc)を、37℃で1時間にわたり、単一コーティング緩衝液(Candor)中、抗ヒトIgGFc(Sigma、I2316;1:440希釈)でコーティングした。PSB、0.05%Tweenで1回洗浄した後、プレートを、37℃で1時間にわたり、100%Smart Block(Candor)でブロックした。次に、被験抗体(例えば、TPP5706またはそれの誘導体のうちの一つ)をプレートに付着させた(2μg/mL IgG/PBS、0.05%Tween、10%Smart block;1時間、室温)。3回洗浄後、プレートを対象の抗原または緩衝液のみとともにインキュベートした(37ng/mLPBS溶液、0.05%Tween、10%Smart Block;B7H2:RnDSystems、8206−B7;B7H3:RnDSystems、2318−B3−050/CF;B7H4:RnDSystems、6576−B7;1時間、室温)。3回洗浄後、プレートを抗His HRP抗体(Novagen、71840−3;1:10000希釈;1時間、室温)とともにインキュベートした。3回洗浄後、プレートをAmplex Redともに30分間インキュべートして、読み取りを行った。表AK−1中のデータは、TPP6497、TPP6499、TPP6501、TPP6502およびTPP6515B7H3と結合し、B7H2やB7H4とは結合しないことを示している。
定量結合分析のための表面プラズモン共鳴(SPR)実験を、Biacore T200装置(GE Healthcare Biacore, Inc.)を用いて行った。ここでは、調べる抗体を、センサーチップ表面にアミン結合した抗ヒトFc抗体(「ヒト抗体捕捉キット」、BR−1008−39、GE Healthcare Biacore, Inc.)を用いて固定した。1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)およびエタノールアミンHCl pH8.5を用いる製造者説明書に従ってアミンカップリングを行った(「アミンカップリングキット」BR−1000−50、GE Healthcare Biacore, Inc.)。分析のため、シリーズSセンサーチップCM5(GE Healthcare Biacore, Inc.)を、流動(running)緩衝液HBS−EP+(10mM HEPES pH7.4、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05%Surfactant P20)とともに用いた。全ての実験段階は25℃で行った。調べる抗B7H3抗体の固定後、濃度400nMで、B7H3の細胞外ドメインの注射(analyt、R&D Systems)を行い、各抗原注射後に、センサー表面をグリシンHCl pH2.0で再生した。新鮮な分析物注射の前に、抗体を、それぞれ、前記のような同一条件下に固定した。全ての測定に関して、固定化アミン結合抗ヒトFc抗体のみが存在する上流フローセルを参照セルとして用いた。互いとの半定量的比較のため、二重参照(参照フローセルシグナルの減算および緩衝液注射)後に、得られたセンサーグラムを、Biacore T200評価ソフトウェア(GE Healthcare Biacore, Inc.)を用いて、1:1Langmuhr結合モデルに基づく全体的適合によって評価した。
各種ヒト癌細胞系(A498、U251、U87MG)に対する抗B7H3抗体の結合を、フローサイトメトリーによって調べた。このために、細胞(5×105細胞/ウェル)を、遮光下に氷上で30から45分間にわたり、10μg/mLの一次抗体溶液(開始濃度)を含むFACS緩衝液(Ca/Mgを含まないPBS、3%FCS、Biochrom)中でインキュベートした。用量応答曲線(1:5希釈)を得た。インキュベーション後、氷冷FACS緩衝液200μLをピペットを用いて加え、細胞懸濁液を4℃、400gで4分間遠心した。細胞ペレットを氷冷FACS緩衝液300μLで洗浄してから、得られたペレットをFACS緩衝液100μLに再懸濁させ、氷上で30分間にわたり、1:10希釈で二次抗体(モノクローナル抗κ軽鎖−FITC抗体、Sigma、No. SAB4700605)とともに再度インキュベートした。次に、細胞を氷冷FACS緩衝液で洗浄し、細胞濃度0.5×106細胞/mLに調節してから、Guavaフローサイトメーター(Millipore)を用いてフローサイトメトリーを行った。ヨウ化プロピジウム(最終濃度1μg/mL)を、生細胞染色に用いた。バックグラウンド補正幾何平均蛍光値を用いて、調べた抗体のIC50値を求めた。
Claims (33)
- 1以上の下記式の薬物分子ならびそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーと抗体の複合体。
バインダーは、グリコシル化もしくは脱グリコシル化抗B7H3抗体を表すか、抗原結合性断片を表し、
Lは、リンカーを表し、
nは、1から50、好ましくは1.2から20、特に好ましくは2から8の数字を表し、
KSPは、下記式(I)の化合物:
式(I):
式中、
R1は、−H、−L−#1、−MODまたは−(CH2)0−3Zを表し、
Zは、−H、−NHY3、−OY3、−SY3、ハロゲン、−C(=O)−NY1Y2または−C(=O)−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、−H、−NH2、−(CH2CH2O)0−3−(CH2)0−3Z′(例えば−(CH2)0−3Z′)または−CH(CH2W)Z′を表し、
Y3は、−Hまたは−(CH2)0−3Z′を表し、
Z′は、−H、−NH2、−SO3H、−COOH、−NH−C(=O)−CH2−CH2−CH(NH2)COOHまたは−(C=O−NH−CHY4)1−3COOHを表し;
Wは、HまたはOHを表し、
Y4は、−NH−C(=O)−NH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し;
R2は、H、−MOD、−C(=O)−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表し、
Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−C(=O)−NY1Y2または−C(=O)−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、−H、−NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、
Y3は、−Hまたは−(CH2)0−3Z′を表し、
Z′は、−H、−SO3H、−NH2または−COOHを表し;
Y4は、−NH−C(=O)−NH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、
Y5は、−Hまたは−C(=O)−CHY6−NH2を表し、
Y6は、直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し;
R4は、−H、−L−#1、−SGlys−(C=O)0−1−R4′、−C(=O)−CHY4−NHY5または−(CH2)0−3Zを表し、
SGlysは、リソソーム酵素によって開裂可能な基、特にはジペプチドもしくはトリペプチドからなる基であり、
R4′は、C1−10−アルキル、C5−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリール、C5−10−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、C1−10−アルコキシ、C6−10−アリールオキシまたはC6−10−アラルコキシ、C5−10−ヘテロアラルコキシ、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールオキシ、C5−10−複素環アルコキシ基であり、それは−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、−NH−C(=O)−アルキル、N(アルキル)−C(=O)−アルキル、−SO3H、−SO2NH2、−SO2−N(アルキル)2、−COOH、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(アルキル)2または−OH、−Hまたは基−Ox−(CH2CH2O)v−R4″によって1回または複数回置換されていても良く、
xは、0または1であり、
vは、1から20の数字であり、
R4″は、−H、−アルキル(好ましくはC1−12−アルキル)、−CH2−COOH、−CH2−CH2−COOH、または−CH2−CH2−NH2であり;
Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、NHY3、−C(=O)−NY1Y2または−C(=O)−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、−H、−NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、
Y3は、−Hまたは−(CH2)0−3Z′を表し、
Z′は、−H、−SO3H、−NH2または−COOHを表し;
Y4は、−NH−C(=O)−NH2によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表すか、−NH2によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、
Y5は、−Hまたは−C(=O)−CHY6−NH2を表し、
Y6は、直鎖もしくは分岐のC1−6−アルキルを表し;
または
R2およびR4が一緒になって(ピロリジン環を形成)、−CH2−CHR11−または−CHR11−CH2−を表し、
R11は、−H、−NH2、−SO3H、−COOH、−SH、ハロゲン(特にはFまたはCl)、C1−4−アルキル、C1−4−ハロアルキル、C1−4−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたC1−4−アルキル、−C(=O)−O−(C1−4−アルキル)または−OHを表し;
Aは、−C(=O)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NH−または−CNNH2−を表し;
R3は、−L−#1、−MODまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−L−#1またはC1−10−アルキル、C6−10−アリールまたはC6−10−アラルキル、C5−10−ヘテロアルキル、C1−10−アルキル−O−C6−10−アリールまたはC5−10−複素環アルキル基を表し、それらはそれぞれ、1から3個の−OH基、1から3個のハロゲン原子、1から3個のハロゲン化アルキル基(それぞれ1から3個のハロゲン原子を有する)、1から3個の−O−アルキル基、1から3個の−SH基、1から3個の−S−アルキル基、1から3個の−O−C(=O)−アルキル基、1から3個の−O−C(=O)−NH−アルキル基、1から3個の−NH−C(=O)−アルキル基、1から3個の−NH−C(=O)−NH−アルキル基、1から3個の−S(=O)n−アルキル基、1から3個の−S(=O)2−NH−アルキル基、1から3個の−NH−アルキル基、1から3個の−N(アルキル)2基、1から3個の−NH2基または1から3個の−(CH2)0−3Z基によって置換されていても良く、
nは、0、1または2を表し、
Zは、−H、ハロゲン、−OY3、−SY3、−NHY3、−C(=O)−NY1Y2または−C(=O)−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、−H、−NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、
Y3は、−H、−(CH2)0−3−CH(NH−C(=O)−CH3)Z′、−(CH2)0−3−CH(NH2)Z′または−(CH2)0−3Z′を表し、
Z′は、−H、−SO3H、−NH2または−COOHを表し、
R5は、−H、−NH2、−NO2、ハロゲン(特にはF、Cl、Br)、−CN、CF3、−OCF3、−CH2F、−CH2F、SHまたは−(CH2)0−3Zを表し、
Zは、−H、−OY3、−SY3、ハロゲン、−NHY3、−C(=O)−NY1Y2または−C(=O)−OY3を表し、
Y1およびY2は互いに独立に、−H、−NH2または−(CH2)0−3Z′を表し、
Y3は、−Hまたは−(CH2)0−3Z′を表し、
Z′は、−H、−SO3H、−NH2または−COOHを表し;
R6およびR7は互いに独立に、−H、シアノ、C1−10−アルキル、フルオロ−C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、フルオロ−C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、フルオロ−C2−10−アルキニル、ヒドロキシ、−NO2、−NH2、−COOHまたはハロゲンを表し、
R8は、C1−10−アルキル、フルオロ−C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、フルオロ−C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、フルオロ−C2−10−アルキニル、C4−10−シクロアルキル、フルオロ−C4−10−シクロアルキルまたは−(CH2)0−2−(HZ2)を表し、それらは−OH、−COOHまたは−NH2によって同一にまたは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
HZ2は、N、OおよびSからなる群から選択される2個以下のヘテロ原子を有する4から7員複素環を表し、
R9は、−H、−F、−CH3、−CF3、−CH2Fまたは−CHF2を表し;
置換基R1、R3およびR4のうちの一つが−L−#1を表し、
Lはリンカーを表し、#1は抗体への結合を表し、
−MODは、−(NR10)n−(G1)o−G2−G3を表し、
R10は、HまたはC1−C3−アルキルを表し;
G1は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−を表し(G1が−NHC(=O)−を表す場合、R10はNH2を表さない。);
Nは、0または1を表し;
Oは、0または1を表し;
G2は、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を表し、それは1から10個の炭素原子を有し、基−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NRy−、−NRyC(=O)−、−C(=O)−NRy−、−NRyNRy−、−S(=O)2−NRyNRy−、−C(=O)−NRyNRy−の1以上によって1回もしくは複数回中断されていても良く、
Ryは、−H、フェニル、C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルまたはC2−C10−アルキニルを表し、それらはそれぞれ、−NH−C(=O)−NH2、−COOH、−OH、−NH2、−NH−CN−NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって同一にまたは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、および/または−C(=O)−、−CRx=N−O−によって同一にまたは異なって1回以上中断されていても良く、
Rxは、−H、C1−C3−アルキルまたはフェニルを表し、
側鎖として炭化水素基上で置換されていても良いC1−C10−アルキル基を含む炭化水素鎖は、−NH−C(=O)−NH2、−COOH、−OH、−NH2、−NH−CN−NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
G3は、−Hまたは−COOHを表し、
基−MODは好ましくは、少なくとも1個の基−COOHを有する。] - Aが−C(=O)−を表す請求項1に記載の複合体。
- R1が−H、−L−#1、−COOH、−C(=O)−NHNH2、−(CH2)1−3NH2、−C(=O)−NZ″(CH2)1−3NH2または−C(=O)−NZ″CH2COOHを表し、Z″が−Hまたは−NH2を表す、請求項1または2に記載の複合体。
- R2およびR4が−Hを表し、またはR2およびR4が一緒になって(ピロリジン環を形成)、−CHR11−CH2−または−CH2−CHR11−を表し;R11が−H、−COOH、F、メチル、−CH2F、−Oメチル、−CH2OH、−C(=O)、O−(C1−4−アルキル)またはOHを表す、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。
- R3が−L−#1を表し、またはハロゲン、C1−3−アルキルまたはフルオロ−C1−3−アルキルによってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニル基を表し、または−OY4、−SY4、−O−C(=O)−Y4、−O−C(=O)−NH−Y4、−NH−C(=O)−Y4、−NH−C(=O)−NH−Y4、−S(O)n−Y4、−S(=O)2−NH−Y4、−NH−Y4または−N(Y4)2によって置換されていても良いC1−10−アルキル基もしくはフルオロ−C1−10−アルキル基を表し、
nが0、1または2を表し、
Y4が−H;ハロゲン、C1−3−アルキルもしくはフルオロ−C1−3−アルキルによってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニルを表し、または−OH、−COOHおよび/または−NH−C(O)−C1−3−アルキルによって置換されていても良いアルキルを表す、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。 - 前記置換基R1が−L−#1を表す請求項1から5のうちの1以上に記載の複合体。
- R5が−Hまたは−Fを表す、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。
- R6およびR7が互いに独立に、−H、C1−3−アルキル、フルオロ−C1−3−アルキル、C2−4−アルケニル、フルオロ−C2−4−アルケニル、C2−4−アルキニル、フルオロ−C2−4−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表す、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。
- R8が分岐C1−5−アルキル基またはシクロヘキシルを表す、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。
- R9が−Hまたはフッ素を表す、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。
- 前記リンカー−L−が、下記の基本構造(i)から(iv):
(i)−(C=O)m−SG1−L1−L2−
(ii)−(C=O)m−L1−SG−L1−L2−
(iii)−(C=O)m−L1−L2−
(iv)−(C=O)m−L1−SG−L2
のうちの一つを有し、
mが0または1であり、
SGおよびSG1がイン・ビボで開裂可能な基を表し、
L1が、互いに独立に、イン・ビボで開裂できない有機基を表し、
L2が、バインダーに対するカップリング基を表す、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。 - 前記イン・ビボで開裂可能な基SGが2から8オリゴペプチド基、好ましくはトリペプチド基もしくはジペプチド基またはジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールもしくはアミナールであり、SG1が2から8オリゴペプチド基、好ましくはジペプチド基である、請求項13に記載の複合体。
- 前記リンカーLが、システイン側鎖もしくはシステイン残基に結合しており、下記式を有する、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。
mは、0または1を表し;
§は、活性化合物分子への結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
−L2−は、
#1は、抗体の硫黄原子への結合箇所を示し、
#2は、基L1への結合箇所を示し、
L1は、−(NR10)n−(G1)o−G2−を表し、
R10は、−H、−NH2またはC1−C3−アルキルを表し;
G1は、−NH−C(=O)−を表し;
nは、0または1を表し;
oは、0または1を表し;
G2は、アリール基からの1から100(好ましくは1から25)個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖、および/または直鎖および/または分岐アルキル基、および/または環状アルキル基を表し、それは−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−C(=O)−、−N−CH3−、−NHNH−、−S(=O)2−NHNH−、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−NH−NH−およびN、OおよびS、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−からなる群から選択される1から4個の同一もしくは異なるヘテロ原子および/またはヘテロ基を有する5から10員芳香族もしくは非芳香族複素環によって同一にまたは異なって1回もしくは複数回中断されていても良く、
直鎖または分岐炭化水素鎖は、−NH−C(=O)−NH2、−COOH、−OH、−NH2、−NHCNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
または下記の基のうちの一つを表し、
- 前記リンカー−L−がシステイン側鎖もしくはシステイン残基に結合しており、下記式を有する、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。
§は、活性化合物分子への結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
mは、0、1、2または3を表し;
nは、0、1または2を表し;
pは、0から20を表し;
L3は、
oは、0または1を表し;
G3は、アリール基からの1から100(好ましくは1から25)個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖、および/または直鎖および/または分岐アルキル基、および/または環状アルキル基を表し、それは−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−C(=O)−、−N−CH3−、−NHNH−、−S(=O)2−NHNH−、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−NHNH−およびN、OおよびS、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−からなる群から選択される1から4個の同一もしくは異なるヘテロ原子および/またはヘテロ基を有する5から10員芳香族もしくは非芳香族複素環によって同一にまたは異なって1回もしくは複数回中断されていても良く、
前記直鎖または分岐炭化水素鎖は、−NH−C(=O)−NH2、−COOH、−OH、−NH2、−NH−CN−NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。] - 前記複合体が下記式のうちの一つを有する、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。
AK1は、システインを介して連結した抗体を表し、
AK2は、リジンを介して連結した抗体を表し、それはB7H3に結合し、抗体TPP−6497のキメラまたはヒト化変異体であり、
nは、1から20の数字であり;
L1は、1から30個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、それは、−O−、−S−、−C(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、シクロペンチル、ピペリジニル、フェニルによって同一にもしくは異なって、1回または複数回中断されていても良く、
前記直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖は、−COOHまたは−NH2によって置換されていても良い。] - 前記リンカーL1が、下記の基:
§−NH−(CH2)2−§§;
§−NH−(CH2)6−§§;
§−NH−(CH2)2−O−(CH2)2−§§;
§−NH−CH(COOH)−(CH2)4−§§
§−NH−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−NH−(CH2)2−C(=O)−O−(CH2)2−§§;
§−NH−(CH2)2−C(=O)−NH−(CH2)2−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−(CH2)3−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH(CH3)−§§;
§−NH−(CH2)2−O−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH(COOH)−CH2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH(COOH)−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH(COOH)−(CH2)4−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH(COOH)−CH2−NH−C(=O)−(CH2)2−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH(C2H4COOH)−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−((CH2)2−O)3−(CH2)2−§§;
§−NH−(CH2)2−S(=O)2−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−(CH2)3−NH−C(=O)−CH2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH(COOH)−CH2−NH−C(=O)−CH(CH2COOH)−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH(C2H4COOH)−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH(COOH)−CH2−NH−C(=O)−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH(COOH)−CH2−NH−C(=O)−CH(CH2OH)−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH[C(=O)−NH−(CH2)2−O)4−(CH2)2COOH]−CH2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−CH(COOH)−CH2−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−(CH2)4−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−§§;
§−NH−(CH2)4−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−NH−(CH2)2−C(=O)−NH−(CH2)4−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−NH−(CH2)2−C(=O)−NH−(CH2)4−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−NH−(CH2)4−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH[(CH2)3−NH−C(=O)−NH2]−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−NH−CH(CH3)−C(=O)−NH−(CH2)4−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−NH−(CH2)2−C(=O)−NH−(CH2)4−CH(COOH)−NH−C(=O)−CH[(CH2)3−NH−C(=O)−NH2]−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−(CH2)2−C(=O)−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−§§;
§−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−(CH2)2−C(=O)−NH−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−§§;
§−CH2−S−(CH2)5−C(=O)−NH−(CH2)2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−((CH2)2−O)2−(CH2)2−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−((CH2)2−O)2−(CH2)5−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH5−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(NH2)−C(=O)−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−CH(COOH)−CH2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−((CH2)2−O)2−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−((CH2)2−O)2−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)5−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−((CH2)2−O)2−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−((CH2)2−O)8−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−CH(COOH)−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−§§;
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−CH(C2H4COOH)−C(=O)−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH[NH−C(=O)−(CH2)2−COOH]−C(=O)−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH[NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−CH3]−C(=O)−NH−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH[NH−C(=O)−(CH2)2−COOH]−C(=O)−NH−(CH2)2−S(=O)2−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH[NH−C(=O)−(CH2)2−COOH]−C(=O)−NH−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH[C(=O)−NH−(CH2)2−COOH]−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH[C(=O)−NH−(CH2)2−COOH]−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−(CH2)2CH(COOH)−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH[C(=O)−NH−((CH2)2−O)4−(CH2)2−COOH]−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−CH2−§§;
§−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−CH[(CH2)2−COOH]−NH−C(=O)−((CH2)2−O)4−(CH2)2−NH−C(=O)−(CH2)2−§§;または
§−CH2−S−(CH2)2−C(=O)−NH−CH(COOH)−CH2−NH−C(=O)−CH2−S−CH2CH(COOH)−NH−C(=O)−CH(CH3)−NH−C(=O)−CH(イソC3H7)−NH−C(=O)−(CH2)5−§§
を表し、
§が、薬物分子への結合を表し、
§§が、抗体への結合を表し、
イソC3H7が、イソプロピル残基を表す、
請求項19に記載の複合体ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。 - 前記抗B7H3抗体が脱グリコシル化抗体である、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。
- 前記抗B7H3抗体またはそれの抗原結合性断片が、配列番号52に示したポリペプチドに結合している、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。
- 前記抗B7H3抗体またはそれの抗原結合性断片が、
配列番号2に示した重鎖の可変CDR1配列、配列番号3に示した重鎖の可変CDR2配列、および配列番号4に示した重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、および
配列番号6に示した軽鎖の可変CDR1配列、配列番号7に示した軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号8に示した軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
配列番号12に示した重鎖の可変CDR1配列、配列番号13に示した重鎖の可変CDR2配列、および配列番号14に示した重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、および
配列番号16に示した軽鎖の可変CDR1配列、配列番号17に示した軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号18に示した軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
配列番号22に示した重鎖の可変CDR1配列、配列番号23に示した重鎖の可変CDR2配列、および配列番号24に示した重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、および
配列番号26に示した軽鎖の可変CDR1配列、配列番号27に示した軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号28に示した軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
配列番号32に示した重鎖の可変CDR1配列、配列番号33に示した重鎖の可変CDR2配列、および配列番号34に示した重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、および
配列番号36に示した軽鎖の可変CDR1配列、配列番号37に示した軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号38に示した軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
配列番号42に示した重鎖の可変CDR1配列、配列番号43に示した重鎖の可変CDR2配列、および配列番号44に示した重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、および
配列番号46に示した軽鎖の可変CDR1配列、配列番号47に示した軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号48に示した軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖、または
配列番号2に示した重鎖の可変CDR1配列、配列番号56に示した重鎖の可変CDR2配列、および配列番号4に示した重鎖の可変CDR3配列を含む可変重鎖、および
配列番号6に示した軽鎖の可変CDR1配列、配列番号58に示した軽鎖の可変CDR2配列、および配列番号8に示した軽鎖の可変CDR3配列を含む可変軽鎖
を含む、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。 - 前記抗B7H3抗体またはそれの抗原結合性断片が、
配列番号1に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号5に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号11に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号15に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号21に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号25に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号31に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号35に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号41に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号45に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号55に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号57に示した軽鎖の可変配列
を含む、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。 - 前記抗B7H3抗体がIgG抗体である前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。
- 前記抗B7H3抗体またはそれの抗原結合性断片が、
配列番号9に示した重鎖の配列、さらに配列番号10に示した軽鎖の配列、または
配列番号19に示した重鎖の配列、さらに配列番号20に示した軽鎖の配列、または
配列番号29に示した重鎖の配列、さらに配列番号30に示した軽鎖の配列、または
配列番号39に示した重鎖の配列、さらに配列番号40に示した軽鎖の配列、または
配列番号49に示した重鎖の配列、さらに配列番号50に示した軽鎖の配列、または
配列番号59に示した重鎖の配列、さらに配列番号60に示した軽鎖の配列、または
配列番号61に示した重鎖の配列、さらに配列番号60に示した軽鎖の配列、または
配列番号62に示した重鎖の配列、さらに配列番号60に示した軽鎖の配列
を含む、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。 - 前記抗B7H3抗体またはそれの抗原結合性断片が、抗体TPP−6497、TPP−6499、TPP−6501、TPP−6502、TPP−6515、TPP−7611、TPP−8382、TPP−8564、TPP−8567、TPP−8322、TPP−8565、TPP−8568、TPP−8748およびTPP−8750のうちの一つのヒト化変異体である、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。
- 前記抗B7H3抗体またはそれの抗原結合性断片が抗体TPP−8382、TPP−8564およびTPP−8567のうちの一つである、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。
- 前記抗B7H3抗体またはそれの抗原結合性断片が、
置換R30S、S50A、V51I、A58T、L59Y、T97A、R98Kを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号9に示した重鎖の配列、および
置換P33T、G51S、S53N、N54Q、S77T、R80Q、S81A、Q90A、S91A、F92W、F92Y、S94D、K97N、K97S、K98G、K105Qを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号10に示した軽鎖の配列、または
置換R30S、D31S、F32Y、Y33A、N35S、I37V、S50A、S50Y、A53G、A53S、K56G、K56S、Y57S、Y57T、P114S、P114Yを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号19に示した重鎖の配列、および
置換G25S、Y26S、V29I、G31S、N33Y、N33T、N35Y、G51R、S53N、N54Q、S77T、R80Q、S81A、Q90A、S91A、Y92W、S94D、K106Qを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号20に示した軽鎖の配列、または
置換G33A、H35S、N101Y、L103Y、L103N、L113Tを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号29に示した重鎖の配列、および
置換R31S、I33Y、I33T、N35Y、S52N、Q90A、T91A、G93D、T94D、G95S、W96L、V97S、F98G、K103Qを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号30に示した軽鎖の配列、または
置換T31S、G33A、H35S、T97A、R98K、L113Tを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号39に示した重鎖の配列、および
置換G25S、P33Y、P33T、N35Y、G51R、S53N、K54Q、Q90A、S91A、Y92W、S94D、W99V、G103E、K106Eを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号40に示した軽鎖の配列、または
置換G33A、H35S、V40A、T57S、L104Y、L104W、Y107Sを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号49に示した重鎖の配列、および
置換T33Y、N35Y、D53N、L56P、L57S、Q90A、S91A、Y92W、S94D、W99V、G103E、K106Eを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号50に示した軽鎖の配列
を含む、前記請求項のうちの1以上に記載の複合体。 - 不活性な無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて請求項1から36のうちの1以上に記載の複合体を含む医薬組成物。
- 疾患の治療および/または予防方法で使用される請求項1から36のうちの1以上に記載の複合体。
- 過剰増殖性障害および/または血管新生性障害の治療方法で使用される請求項1から36のうちの1以上に記載の複合体。
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