JP2011502980A - 新規なピリミジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規なピリミジン誘導体、それらの製造及び薬学的に活性な化合物としてのそれらの使用に関する。当該化合物は、特に免疫調節薬として作用する。

Description

発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。
発明の背景
ヒト免疫系は、感染又は疾患を生じさせる外来微生物及び物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構が、免疫応答が、侵入する物質又は生物体を標的とし、宿主を標的としないことを保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織又は関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が大きく損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン又はメトトレキセートが含まれる。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、疼痛及び炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、又は遮断する薬剤を含む。
免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、制御されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に向上させるであろう。
臓器移植の分野では、器官拒絶反応を防止するために宿主免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植レシピエントは、彼らが免疫抑制剤を服用するときでも、いくらか拒絶反応を受けることがある。拒絶反応は、移植後の最初の数週に最も頻繁に生じるが、拒絶反応の発症は、移植の何月も又は何年後でさえも生じ得る。副作用を最小にすると共に、拒絶反応から最大限保護するために、３つ又は４つまでの薬物療法の組み合わせが一般に使用されている。移植臓器の拒絶反応を治療するために使用される現在の標準薬は、Ｔ型又はＢ型白血球の活性化における別々の細胞内経路を妨げる。このような薬物の例には、サイトカイン放出又はシグナリングを妨げるシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス若しくはＦＫ５０６；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリン若しくはレフルノミド；又は白血球分化の阻害剤である１５−デオキシスペルグアリンがある。
広範な免疫抑制療法による有益な効果は、これらの効果に関連するが；しかし、これらの薬物により生じる全身的免疫抑制は、感染及び悪性腫瘍に対する免疫系の防御を減弱させる。さらにまた、標準的な免疫抑制剤は、高投薬量で使用されることが多く、器官損傷を引き起こし、又は促進し得る。
本発明の記述
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１のアゴニストであり、かつ循環及び浸潤するＴ及びＢリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶又は増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式（Ｉ）の新規化合物を提供する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１アゴニズムの結果としての循環Ｔ／Ｂリンパ球の減少により、おそらくＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、及び血管機能性を改善するために有用となる。
本発明の化合物は、単独で、又はＴ細胞活性化を阻害する標準薬と組み合わせて、標準的な免疫抑制療法と比較したときに感染の性向が減少した新たな免疫抑制療法を提供するために利用することができる。さらにまた、本発明の化合物は、投薬量を減少した従来の免疫抑制性療法と組み合わせて、一方では有効な免疫抑制活性を、一方では高用量の標準的な免疫抑制剤に付随した末端器官損傷の減少を提供するために使用することができる。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善の観察は、血管機能を改善するための化合物のさらなる利点をもたらす。
ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体のためのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、例えばHla，T．及びMaciag，T．J．Biol Chem．265（1990）、9308−9313；１９９１年１０月１７日に公開された国際公開公報第９１／１５５８３号；１９９９年９月１６日に公開された国際公開公報第９９／４６２７７号に発表されている。式（Ｉ）の化合物の能力及び有効性は、ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳアッセイ法を使用して、及び経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することによって、それぞれ評価される（実施例を参照されたい）。
ｉ）本発明は、式（Ｉ）の新規なピリミジン化合物に関する：
Figure 2011502980
式中、Ａは、
Figure 2011502980
を表し（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）；
Ｒ１は、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキルメチルアミノ、（ピロリジン−１−イル等の）ピロリジン又はピペリジンを表し；
Ｒ２は、Ｃ１−２−アルキル又はＣ３−４−アルキルを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表し；
Ｒ５は、２，３−ジヒドロキシプロピル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ５４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−２−アセチル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、（好ましくは、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ等の）２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５１Ｒ５２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ５４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４（式中、ヒドロキシ基が結合する炭素原子は、好ましくはＳ−配置にある。）を表し；
Ｒ５１は、水素、Ｃ１−３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル、２−（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）エチル又は２−アミノエチルを表し；
Ｒ５２は、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ５３は、Ｃ１−３−アルキル、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノを表し；
Ｒ５４は、ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル又はＲ５５Ｒ５６Ｎ−Ｃ１−２−アルキルを表し；
Ｒ５５及びＲ５６は、独立に水素又はメチルを表し；
ｋは、整数の１、２又は３を表し；
ｍは、整数の１又は２を表し；
ｎは、０、１，又は２を表し；そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はハロゲンを表す。
上記及び下記において使用される一般的用語は、本開示の範囲内において、特に示さない限り、好ましくは以下の意味を有する。
Ｃｘ−ｙ−アルキル（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する飽和の分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。同様に、Ｃ１−４−アルキルという用語は、１〜４個の炭素原子を有する飽和の分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−４−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル及びイソ−ブチル（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル又はイソ−ブチル）である。同様に、Ｃ１−３−アルキルという用語は、１〜３個の炭素原子を有する飽和の分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−３−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピル（好ましくは、メチル又はエチル）である。
Ｃｘ−ｙ−アルコキシという用語は、ＲがＣｘ−ｙ−アルキルであるＲ−Ｏ基を意味する。Ｃ１−４−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、イソ−プロポキシ及びイソ−ブトキシである。
Ｃ３−５−シクロアルキルという用語は、３〜５個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素環系、すなわちシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルを意味する。
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード（好ましくは、フルオロ又はクロロ；特に好ましくはクロロ）を意味する。
ｉｉ）本発明のさらなる態様は、Ａが、
Figure 2011502980
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表す、態様ｉ）に従うピリミジン誘導体に関する。
ｉｉｉ）本発明の別の態様は、Ａが、
Figure 2011502980
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表す、態様ｉ）に従うピリミジン誘導体に関する。
ｉｖ）本発明の別の態様は、Ａが、
Figure 2011502980
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表す、態様ｉ）に従うピリミジン誘導体に関する。
ｖ）本発明の別の態様は、Ａが、
Figure 2011502980
を表す、態様ｉ）に従うピリミジン誘導体に関する。
ｖｉ）本発明の別の態様は、Ｒ１が、Ｃ１−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノを表す、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｖｉｉ）本発明の別の態様は、Ｒ１がＣ１−４−アルキルアミノを表す、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｖｉｉｉ）本発明の別の態様は、Ｒ２がＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｉｘ）本発明の別の態様は、Ｒ２がメチルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘ）本発明の別の態様は、Ｒ３が水素を表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｉ）本発明の別の態様は、Ｒ３がメトキシを表し、かつＲ４及びＲ６が水素を表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｉｉ）本発明の別の態様は、Ｒ３が水素を表し、Ｒ４がＣ１−３−アルキル又はメトキシを表し、かつＲ６がＣ１−２−アルキル又はクロロを表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｉｉｉ）本発明の別の態様は、Ｒ３が水素を表し、Ｒ４がメチル又はエチルを表し、かつＲ６がメチルを表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｉｖ）本発明の別の態様は、Ｒ３が水素を表し、Ｒ４がメトキシ又はメチルを表し、かつＲ６がクロロを表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｖ）本発明の別の態様は、Ｒ５が、２，３−ジヒドロキシプロピル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ５４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５１Ｒ５２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ５４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４を表す、態様ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｖｉ）本発明の別の態様は、Ｒ５が、２，３−ジヒドロキシプロピル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ５４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ５４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４を表す、態様ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｖｉｉ）本発明の別の態様は、Ｒ５が、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ５４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４を表す、態様ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｖｉｉｉ）本発明の別の態様は、Ｒ５が、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５１Ｒ５２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ５４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４を表す、態様ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｉｘ）本発明の別の態様は、Ｒ５が、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４を表す、態様ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｘ）本発明の別の態様は、Ｒ５１が、２−ヒドロキシエチル又は２−カルボキシエチルを表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｘｉ）本発明の別の態様は、Ｒ５２が水素を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｘｉｉ）本発明の別の態様は、Ｒ５３がメチル又はメチルアミノを表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｘｉｉｉ）本発明の別の態様は、Ｒ５４がヒドロキシメチルを表す、態様ｉ）〜ｘｉｘ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｘｉｖ）本発明の別の態様は、ｎが整数の１を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｘｖ）本発明の別の態様は、ｋが整数の１又は２を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉ）のいずれか１つに従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｘｖｉ）本発明のさらなる態様は、Ａが、
Figure 2011502980
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表し；
Ｒ１が、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノを表し；
Ｒ２が、Ｃ１−２−アルキルを表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、Ｃ１−２−アルキルを表し；
Ｒ５が、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４を表し；
Ｒ５４が、ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキルを表し；そして
Ｒ６が、Ｃ１−３−アルキルを表す、態様ｉ）に従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｘｖｉｉ）本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、Ｃ１−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノを表す、態様ｘｘｖｉ）に従うピリミジン誘導体に関する。
ｘｘｖｉｉｉ）本発明のさらなる態様は、Ｒ１がＣ１−４−アルコキシを表す、態様ｉ）〜ｖ）及びｖｉｉｉ）〜ｘｘｖｉ）のいずれか１つに従う、新規なピリミジン誘導体に関する。
ｘｘｉｘ）本発明のさらなる態様は、Ａが、
Figure 2011502980
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表し；
Ｒ１が、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキルメチルアミノ又は（ピロリジン−１−イル等の）ピロリジンを表し；
Ｒ２が、Ｃ１−２−アルキル又はＣ３−４−アルキルを表し；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表し；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表し；
Ｒ５が、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ５４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−２−アセチル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、（好ましくは、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ等の）２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５１Ｒ５２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ５４，又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４（式中、ヒドロキシ基が結合する炭素原子は、好ましくはＳ−配置にある。）を表し；
Ｒ５１が、水素、Ｃ１−３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−カルボキシエチル、２−（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）エチル，又は２−アミノエチルを表し；
Ｒ５２が、水素を表し；
Ｒ５３が、Ｃ１−３−アルキル又はジメチルアミノを表し；
Ｒ５４が、ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル又はＲ５５Ｒ５６Ｎ−Ｃ１−２−アルキルを表し；
Ｒ５５及びＲ５６が共に水素を表し；
ｋ及びｍが、整数の１を表し；
ｎが、０又は１を表し；そして
Ｒ６が、水素、Ｃ１−４−アルキル，又はハロゲンを表す、態様ｉ）に従う、新規なピリミジン誘導体に関する。
ｘｘｘ）本発明のさらなる態様は、Ａが、
Figure 2011502980
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表し；
Ｒ１が、Ｃ１−４−アルコキシを表し；
Ｒ２が、Ｃ１−２−アルキル又はＣ３−４−アルキルを表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表し；
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５１Ｒ５２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ５４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４を表し；
Ｒ５１が、水素、Ｃ１−３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル、２−（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）エチル又は２−アミノエチルを表し；
Ｒ５２が、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ５３が、Ｃ１−３−アルキル、メチルアミノ、エチルアミノ，又はジメチルアミノを表し；
Ｒ５４が、ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル又はＲ５５Ｒ５６Ｎ−Ｃ１−２−アルキルを表し；
Ｒ５５及びＲ５６が独立に、水素又はメチルを表し；
ｍが、整数の１又は２を表し；
ｎが、０、１，又は２を表し；そして
Ｒ６が、水素、Ｃ１−４−アルキル又はハロゲンを表す、態様ｉ）に従う、新規なピリミジン誘導体に関する。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、Ｚ−又はＥ−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
式（Ｉ）の化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。
塩は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Salt selection for basic drugs」、Int．J．Pharm．（1986）、33、201−217」を参照してもよい。
好ましい化合物の例は、下記の化合物から成る群より選択される：
Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛４−［５−（２−（エチル−メチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；及び
３−｛４−［５−（２−（エチル−メチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール。
好ましい化合物の例は、さらに、下記の化合物から成る群より選択される：
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−（エチル−メチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−（エチル−メチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−（エチル−メチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；及び
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−（エチル−メチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール。
好ましい化合物のさらなる例は、下記の化合物から成る群より選択される：
Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソブチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛４−［５−（２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［３−（４−｛５−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［５−（６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソブトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛４−［５−（２−エトキシ−６−エチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［５−（２−メトキシ−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセタミド；
Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛４−［５−（２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛２−エチル−４−［５−（６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛２−エチル−４−［５−（６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛４−［５−（６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛４−［５−（６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛２−クロロ−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛２−クロロ−４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［３−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−（３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸；及び
３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド。
好ましい化合物のさらなる例は、さらに、下記の化合物から成る群より選択される：
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソブチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（４−｛５−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソブトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−エトキシ−６−エチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−メトキシ−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛２−エチル−４−［５−（６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［５−（６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［３−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸；及び
３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド。
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、循環するリンパ球の数を減少させ、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害を予防及び／又は治療することに適している。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington， Th e Science and Practice of Pharmacy， 21st Edition（2005）， Part 5， “Pharmaceutical Manufacturing”［Lippincott Williams&Wilkinsにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
式（Ｉ）の化合物を用いて治療及び／又は予防することができる、活性化された免疫系と関連する疾患又は障害は、移植された臓器、組織又は細胞に対する拒絶反応；移植によってもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチを含む自己免疫性症候群；全身性エリテマトーデス；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、ブドウ膜網膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性アレルギー性血管症；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性及び過増殖性皮膚疾患；乾癬；乾癬性関節炎；アトピー性皮膚炎；ミオパシー；筋炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性浮腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加；アクネ（瘡）；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季カタル性結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性ジストロフィー；角膜白斑；眼部天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；類肉腫症；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性又は難治性喘息；遅発性喘息及び気道過敏症；細気管支炎；気管支炎；子宮内膜症；睾丸炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷関連腸病変；セリアック病；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患及び血栓症により惹起された血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈症候群；ウイルス性疾患による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ誘発腎障害；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多発筋炎；ギラン・バレ症候群；メニエール病；多発神経炎；多発性神経炎；脊髄炎；単神経炎；神経根障害；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球系無形成症；再生不良性貧血；低形成貧血；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；顆粒球減少；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗しょう症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェーゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・病変；若はげ又は老年性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；下垂体炎；慢性副腎機能不全；アジソン病；保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷；エンドトキシンショック；偽膜性結腸炎；薬物又は放射線による結腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ起源の悪性腫瘍；急性又は慢性リンパ球性白血病；リンパ腫；肺気腫；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年性黄斑変性；硝子体瘢痕化；角膜アルカリ熱傷；紅斑性皮膚炎；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；抹消動脈疾患；発癌；固形癌腫瘍；癌転移；高山病；自己免疫肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆道炎；部分肝切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；「慢性期急性」肝不全を含む。
式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群から選ばれるものである。
式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、特に好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎からなる群から選ばれるものである。非常に好ましくは、式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症及び乾癬から選択される。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患若しくは障害の予防又は治療のための方法にも関する。
さらにまた、式（Ｉ）の化合物は、１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患及び障害の予防及び／又は治療のために有用である。本発明の好ましい態様によれば、前記薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、ＮＳＡＩＤ、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニスト及び組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。
また、本発明は、任意に１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて使用するための、本明細書において言及した疾患及び障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記に概説した反応の一般的順序に従って製造することができる。式（Ｉ）の化合物を生じる合成の可能性のうちの少数のみを記述してある。
Figure 2011502980
５−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、キシレン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、酢酸、トリフルオロ酢酸等の溶媒中で、室温又は高温にて、酸（例えば、ＴＦＡ、酢酸、ＨＣｌ、その他）、塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、その他）、テトラアルキルアンモニウム塩又は水除去剤（例えば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、モレキュラーシーブ、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）、その他）等の添加剤の存在下又は非存在下において、構造１の化合物を反応させることによって製造される（文献：例えば、A．R．Gangloff、J．Litvak、E．J．Shelton、D．Sperandio、V．R．Wang、K．D．Rice、tetrahedron Lett．42（2001）、1441−1443；T．Suzuki、K．Iwaoka、N．Imanishi、Y．Nagakura、K．Miyta、H．Nakahara、M．Ohta、T．Mase、Chem．Pharm．Bull．47（1999）、120−122；R．F．Poulain、A．L．Tartar、B．P．Deprez、tetrahedron Lett．42（2001）、1495−1498；R．M．Srivastava、F．J．S．Oliveira、D．S．Machado、R．M．Souto−Maior、Synthetic Commun．29（1999）、1437−1450；E．O．John、J．M．S hreeve、Inorganic Chemistry 27（1988）、3100−3104；B．Kaboudin、K．Navaee、heterocycles 60（2003）、2287−2292）。
Figure 2011502980
構造１の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の溶媒中で、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＣＤＩ、ＢｙＢＯＰ等の１つ又は複数のカップリング試薬の存在下又は非存在下において、及びトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下又は非存在下において、構造２の化合物を構造３の化合物と反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、A．Hamze、J．−F．Hernandez、P．Fulcrand、J．Martinez、J．Org．Chem．68（2003）7316−7321；及び前述の文献）。
Figure 2011502980
３−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造４の化合物を構造５の化合物と反応させ、そして、続く対応するヒドロキシアミジンエステル中間体の環化により、同様の方法で製造される（文献：例えば、C．T．Brain、J．M．Pau l、Y．Loong、P．J．Oakley、tetrahedron Lett．40 （1999） 3275−3278）。構造５の化合物は、購入可能であるか、又は本明細書に記載された手順に従って、若しくは当業者に知られた手順に従って製造される。
Figure 2011502980
構造３及び４の化合物は、メタノール、エタノール、ピリジン等の溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下又は非存在下において、構造６及び７の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩の１つと反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、T．Suzuki、K．Iwaoka、N．Imanishi、Y．Nagakura、K．Miyta、H．Nakahara、M．Ohta、T．Mase、Chem．Pharm．Bull．47（1999）、120−122；J．Cui、D．Crich、D．Wink、M．Lam、A．L．Rheingold、D．A．Case、W．T．Fu、Y．Zhou、M．Rao、A．J．Olson、M．E．Johnson、Bioorg．Med．Chem．11（2003）、3379−3392；R．Miller、F．Lan g、Z．J．Song、D．Zewge、国際公開公報第２００４／０３５５３８号（Merck & Co．、Inc．、USA）；B．Kaboudin、K．Navaee、heterocycles 60（2003）、2287−2292）。構造６の化合物は、購入可能であるか、又は本明細書に記載された手順に従って、若しくは当業者に知られた手順に従って製造される。
構造２の化合物を構造７の化合物に変換する方法、又はその逆を行う方法は、当業者に知られている。
Figure 2011502980
２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール又は２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造２の化合物を（ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔ，ＣＤＩ等のカップリング試薬を用いて）ヒドラジンと反応させ、構造８の化合物を生成させることにより、同様に製造される。構造８の化合物は、構造５の化合物とカップリングされ、構造９の化合物を与える。構造９の化合物は、逆の反応順序に従うことにより、すなわち、最初に構造５の化合物をヒドラジンとカップリングさせ、続いて対応するヒドラジド中間体を構造２の化合物と反応させることにより製造することもできる。所望の２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を生成させるための構造９の化合物の脱水反応は、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ３等の溶媒中で、マイクロ波照射の存在下又は非存在下、２０と１２０℃の間の温度で、構造９の化合物を、トリフェニルホスフィン、Ｐ２Ｏ５、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等と組み合わせてＰＯＣｌ３、ＣＣｌ４又はＣＢｒ４等の試薬で処理することにより行われる（文献：例えば、M．A．Garcia、S．Martin−S antamaria、M．Cacho、F．Moreno de la Llave、M．Julian、A．Martinez、B．De Pascual−Teresa、A．Ramos、J．Med．Chem．48（2005）4068−4075；C．T．Brain、J．M．Paul、Y．Loong、P．J．Oakley、tetrahedron Lett．40（1999）3275−3278）。同様に、２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体は、構造９の化合物を、ピリジン、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル等の溶媒の存在下又は非存在下、マイクロ波照射下又は非照射下で、任意にＰ２Ｓ５と組み合わせて、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬にて高温で環化することにより得られる（文献：例えば、A．A．Kiryanov、P．Sampson、A．J．Seed、J．Org．Chem．66（2001）7925−7929）。
Figure 2011502980
５−ピリミジン−４−イル−オキサゾール又は５−ピリミジン−４−イル−チアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造１０の化合物を、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、ＴＨＦ等の溶媒中、２０と１２０℃の間の温度で、トリフェニルホスフィン及びトリエチルアミン、トリフルオロ酢酸無水物、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等と組み合わせてＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｉ２で処理するか、又は上述のようにピリジン、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル等の溶媒の存在下又は非存在下、マイクロ波照射下又は非照射下で、任意にＰ２Ｓ５と組み合わせて、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬にて高温で処理することにより製造される（文献：例えば、N．Sato、T．Shibata、M．Jitsuoka、T．Ohno、T．Takahashi、T．Hirohashi、T．Kanno、H．Iw aasa、A．Kanatani、T．Fukami、Takehiro、Bioorg． & Med．Chem．Lett．14（2004）1761−1764）。構造１０の化合物は、構造１１の化合物を構造５の化合物と反応させることにより製造される。構造１１のアミノケトンは、構造２の化合物から、文献（例えば．J．L．LaMattina、J．Heterocyclic Chem．20（1983）533−538；M．Pesson、M．Antoine、P．Girard、J．L．Benichon、S．Chabassier、P．De Lajudie、S．Patte、F．Roquet、G．Montay、Eur．J．Med．Chem．15（1980）263−268）に記載された手順により製造することができる。２−ピリミジン−４−イル−オキサゾール又は２−ピリミジン−４−イル−チアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造１２の化合物及び構造２の化合物から、同様の方法で製造される。構造１２の化合物は、文献の手順（例えば、W．A．Loughlin、L．C．Henderson、K．E．Elson、M．E．Murphy、synthesis 2 006、1975−1980；L．Widler、J．Green、M．Missbach、M．Susa、E．Altmann、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 （2001） 849−852； J．M．Holub et al．、Molecules 9 （2004） 135−157）と同様に製造される。
Figure 2011502980
構造１、３、５、６、９、１０及び１２の残基Ｒ３〜Ｒ６に存在する官能基の性質に応じて、これらの官能基には、一時的な保護が必要かもしれない。適切な保護基は、当業者に公知であり、例えばアルコールを保護するためのベンジル又はトリアルキルシリル基、ジオールを保護するケタール等を含む。これらの保護基は、標準的な方法論に従って採用してもよい（例えば、T．W．Greene、P．G．M．Wuts、Protective Groups in Organic synthesis、3rdEdition、Wiley New York、1991；P．J．Kocienski、protecting groups、Thieme Stuttgart、1994）。また、所望の残基Ｒ３〜Ｒ６、特にＲ５は、本明細書に記載された手順に従って、又は当業者に知られた手順に従って、ピリミジンとフェニル環の間のＡ−環形成に続く後の工程で導入してもよい。
また、ピリジン又はフェニル環と中央の５員芳香族複素環との間の結合は、パラジウムで触媒されたクロスカップリング反応を適用することによっても形成することができる。
Figure 2011502980
構造２の化合物は、酸性媒体中で、メタノール、エタノール、ジオキサン等の追加の溶媒の存在下又は非存在下にて、好ましくは５０℃を超える温度で、２，４−ジオキソ−アルカン酸エステル（構造１３、式中、Ｒ２は、好ましくはメチル又はエチルを表す。）を、尿素と反応させることにより、構造１４の化合物とすることにより製造してもよい。次に、構造１４の化合物をＰＯＣｌ３と反応させて（文献：例えば、Palanki、M．S．S．、Erdman、P．E．、Gayo−Fung、L．M．、Shelvin、G．I．、Sullivan、R．W．、Suto、M．J．、Goldman、M．E．、Ransone、L．J．、Bennett、B．L．、Manning、A．M．、J．Med．Chem．43 （2000） 3995−4004）構造１５の化合物を得、それを構造１６の化合物に加水分解することができる。構造１６の化合物は、ＴＨＦ、ジオキサン等の追加の溶媒の存在下又は非存在下にて、好ましくは５０℃を超える温度で、Ｈｕｅｎｉｇ塩基等の塩基と組み合わせて適宜なアミン又はアルコールと反応させることができ、構造２の化合物を与える。
構造１３の化合物は、購入可能であるか、又は当業者に知られた手順に従って製造される。
Figure 2011502980
また、構造２の化合物は、構造１７の化合物を、アルケニルボロン誘導体（例えば、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサン）と、Ｓｕｚｕｋｉ条件下（文献：例えば、F．Kerins、D．F．O’Shea、J．Org．Chem．67（2002）4968−4971）で反応させることにより製造することもできる。得られた２−クロロ−６−アルケニル−ピリミジンカルボキシレート誘導体を、適宜なアミン又はアルコールと反応させ、次に水素化し、そして最後に対応する構造２の化合物に加水分解する。
Figure 2011502980
構造１７の化合物は、購入可能であるか、又はオロチン酸のメチルエステルをＰＯＣｌ３と反応させることにより製造してもよい（文献：例えば、S．Miltschitzky、V．Michlova、S．Stadbauer、 B．Koenig、heterocycles 67 （2006） 135−160）。
Ｒ１がモノアルキルアミノ基を表す場合には、式（Ｉ）の化合物の合成の過程で生じるかもしれない対応するモノアルキルアミノ−ピリミジン誘導体は、第二アミン官能基にて一時的な保護を必要とするかもしれない。
Figure 2011502980
２つの残基Ｒ１及びＲ２を導入する上記の反応シークェンスは、母核が既により完成された化合物に対して適用してもよい。例えば、所望の残基Ｒ１は、後の工程で、構造１８の化合物から導入してもよい。構造１８の化合物は、例えば、構造１６のピリミジン化合物の、構造３のフェニル化合物とのカップリング−環化シークェンスにより、本明細書に記載した方法と同様の方法で合成することができる。
また、構造２の化合物は、メタノール、エタノール、ジオキサン等の追加の溶媒の存在下又は非存在下にて、好ましくは５０℃を超える温度で、構造１３の化合物をＳ−メチルイソチオウレア硫酸塩と反応させることにより、構造１９の化合物を得ることにより製造してもよい。次に、構造１９の化合物は、塩基条件下で、対応するカルボン酸誘導体に加水分解することができ、それをｍＣＰＢＡ等の酸化剤と反応させることにより、構造２０の化合物が得られる（文献：例えば、Z．Budesinsky、F．Roubinek、Collection Czechoslov．Chem．Commun．26 （1961）、2871−2885）。構造２０の化合物は、ＴＨＦ、ジオキサン等の追加の溶媒の存在下又は非存在下にて、好ましくは５０℃を超える温度で、Ｈｕｅｎｉｇ塩基又はＮａＯＨ等の塩基と組み合わせて、適宜なアミン又はアルコールと反応させることができ、構造２の化合物を与える。Ｒ１＝Ｃ１−４アルコキシである構造２の化合物はまた、構造１９の化合物をｍＣＰＢＡと反応させ、次いで適宜なアルコレートと求核置換を行うことによっても得ることができる。
Figure 2011502980
実施例
以下の実施例は、本発明を例証するが、これらの範囲を全く限定するものではない。
すべての温度は、℃で述べてある。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）によって（Ｂｒｕｃｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項；ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｈｅｘ−六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数は、Ｈｚで示してある）；ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ １１００ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６×５０ｍｍ，Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、５μｍ，１２０Å、勾配：５〜９５％のアセトニトリルの水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分）、ｔＲは、分で示してある；＊を付した保持時間及びＬＣ−ＭＳは、塩基性条件下、すなわち、１３ｍＭの水酸化アンモニウムを含む水中のＭｅＣＮ勾配で溶出するＬＣを意味し、その他の条件は同じであること、を意味する；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋからのＴＬＣ−プレート、シリカゲル ６０ Ｆ２５４）；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、分取用ＨＰＬＣによって（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ＰｒｅｐＣ１８、３０×７５ｍｍ，５μｍ，勾配：０．５％のギ酸を含む１０〜９５％のアセトニトリルの水溶液）又はＭＰＬＣによって（Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＭＤ−８０−１００ポンプ、Ｌｉｎｅａｒ ＵＶＩＳ−２０１検出器、カラム：３５０×１８ｍｍ，Ｌａｂｏｇｅｌ−ＲＰ−１８−５ｓ−１００、勾配：１０％のメタノール水溶液〜１００％のメタノール）精製される。ラセミ体は、分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａＫ ＡＤ ２０ｘ２５０ｍｍ，５μｍ，ヘキサン中１５％エタノール）によってそのエナンチオマーに分離することができる。
略語（本明細書で使用したもの）
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水性
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｘ． 実施例
ｈ 時間
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＢｕ イソブチル
ｉＰｒ イソプロピル
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ． 文献
ｍＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ｎＰｒ ｎ−プロピル
ｏｒｇ． 有機
Ｐｈ フェニル
ｐｒｅｐ． 分取用
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスフォリウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
Ｓ１Ｐ スフィンゴシン１−リン酸
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔＲ 保持時間
６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
Ａ） 購入可能なメチル−２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート（６．００ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液（４８．２ｍｌ）を０℃にて添加する。混合物を０℃にて１ｈ攪拌し、次に２５％ ａｑ．ＨＣｌ（７ｍｌ）で酸性化する。揮発物を蒸発させ、そして水性溶液を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（４．２２ｇ）を、黄色の結晶性固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．９６；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ２．５８（ｓ，３Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、１４．１（ｓ ｂｒ，１Ｈ）。
ｂ） ２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とプロピルアミン（０．４８ｍｌ）のジオキサン（１ｍｌ）中の溶液を、７０℃にて１８ｈ攪拌する。反応混合物を濃縮し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ）で精製し、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸（８１ｍｇ）を、黄色の結晶性固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．０８；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、１３．２（ｓ ｂｒ，１Ｈ）。
６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び水中の４１％メチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２３０ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．０４。
２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ中２Ｍ エチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２３３ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．０５。
２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２４４ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．０５。
２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とイソブチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２７１ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．０８。
２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ中２Ｍ ジメチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２３８ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．０８。
２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とジエチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（１９２ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．０７。
２−（エチル−メチル）アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とＮ−エチルメチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２３５ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．０８。
２−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）とＮ−イソブチルメチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２３５ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．２１。
６−メチル−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とピロリジンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２００ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．００。
２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（３３６ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．９８。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．４７（ｍ，２Ｈ）、０．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ ｂｒ，１Ｈ）。
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（２３０ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．００。
２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
メチル−２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート（５．０ｇ）の、２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（６７ｍｌ）及びメタノール（６７ｍｌ）中の懸濁液を、ｒｔにて２４ｈ攪拌する。メタノールを蒸発させ、そして水相を、０℃にて、２５％ ａｑ．ＨＣｌで酸性化する。ベージュ色の結晶性固体を粉砕する。それをろ過し、水とヘプタンでリンスし、そして乾燥する（３．０ｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．０１；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、１３．７（ｓ ｂｒ，１Ｈ）。
２−エトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＨｕｅｎｉｇ塩基（０．８ｍｌ）のエタノール（１．７９ｍｌ）中の溶液を、７０℃にて２４ｈ攪拌する。エタノールを蒸発させ、そして水相を、０℃にて、２５％ ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、濃縮し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ）で精製し、２−エトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（２０１ｍｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．０４。
６−メチル−２−プロポキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とｎ−プロパノールを出発物質として、２−エトキシ−６−メチル−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（１７４ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．０６。
２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とイソプロパノールを出発物質として、２−エトキシ−６−メチル−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（４７ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．０７。
２−イソブトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とイソブタノールを出発物質として、２−エトキシ−６−メチル−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（１６ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．０３。
６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステル
Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（８７４ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）と２，４−ジオキソヘキサン酸 エチルエステル（８００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）中の溶液を、８０℃に４８ｈ加熱する。次に、反応混合物をろ過し、蒸発させ、（ヘプタン／ＥＡ １／１を溶出液として用いて）ｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製し、５９０ｍｇの６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステルを黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．２２。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７（ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）。
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステル
６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステル（６００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液に、０℃にて、ｍＣＰＢＡ（１．３７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１２ｈ攪拌し、次に１０％ ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクェンチし、そしてＤＣＭ（３ｘ４０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させる。次いで、粗製物質をＣＣ（ＥＡ／ヘプタン １／９）で精製し、３３３ｍｇの表題化合物を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．０７。
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸
ａ） ６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステル（５９０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の、エタノール（１２ｍｌ）とＴＨＦ（１２ｍｌ）中の溶液に、２Ｍ ａｑ．ＬｉＯＨ（４ｍｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１２ｈ攪拌た後、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌで中和する。水性溶液を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機層を蒸発乾固して、５１０ｍｇの６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９．０２。
ｂ） ６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（５１０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の溶液に、０℃にて、ｍＣＰＢＡ（１．３３ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１２ｈ攪拌し、次いで１０％ ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクェンチし、そしてＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させる。次いで、粗製物質をｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４／１）で精製し、３２５ｍｇの表題化合物を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．０５。
２−メチルスルファニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステル
２，４−ジオキソ−ヘプタン酸 エチルエステル（４．０ｇ）とＳ−メチル−イソチオウレア硫酸塩を出発物質として、６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステルと同様に、表題化合物を黄色の油状物（３．３５ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．９７。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．００（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）。
２−メタンスルフォニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステル
２−メチルスルファニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステルを出発物質として、６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステルと同様に、表題化合物を黄色の固体（１０７ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．９６。
２−メタンスルフォニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−メチルスルファニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステルを出発物質として、６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（３７１ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．９５。
６−イソブチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステル
６−メチル−２，４−ジオキソ−ヘプタン酸 エチルエステル（３．５ｇ）とＳ−メチル−イソチオウレア硫酸塩を出発物質として、６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステルと同様に、表題化合物を黄色の油状物（２．３１ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．９８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）。
６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステル
６−イソブチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステルを出発物質として、６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステルと同様に、表題化合物を黄色の固体（１０７ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．９７。
６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸
６−イソブチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステルを出発物質として、６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物をベージュ色の固体（６１０ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．９３。
６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸（３２５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液に、７０％ エチルアミン水溶液（２．０ｍｌ）を添加する。混合物を７０℃にて一晩攪拌する。次いで、それを蒸発乾固し、そしてｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３ ４／１）で精製し、６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸を黄色の油状物（２００ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．０７。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：艨@１．３４（ｍ，６Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、１１．０（ｓ ｂｒ，１Ｈ）。
２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸
４０％ ａｑ．メチルアミン（５ｍｌ）と２−メタンスルフォニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃に２ｈ加熱する。次いで、反応混合物を蒸発させ、そして粗製化合物を３Ｎ ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）中に溶解する。水溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で洗浄し、次いで２５％ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ３に調整し、そして最後にＤＣＭ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出する。合わせたＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸をベージュ色の粉末（１２８ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．００。
６−イソブチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物をベージュ色の固体（８４ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．９９。
２−ジメチルアミノ−６−イソブチル−ピリミジン−４−カルボン酸
６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸と４０％ ａｑ．ジメチルアミンを出発物質として、２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物をベージュ色の固体（１３２ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．０３。
６−イソブチル−２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸とイソプロピルアミンを出発物質として、２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物をベージュ色の固体（１０３ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．０４。
２−エトキシ−６−エチル−ピリミジン−４−カルボン酸
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）中の溶液に、ナトリウムエチレート（１３４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を２ｈ攪拌し、エタノールを蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中に溶解する。有機溶液を、１Ｍ ａｑ．ＫＨＳＯ４、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、２−エトキシ−６−エチル−ピリミジン−４−カルボン酸を黄色の油状物（３５ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．０７。
２−メトキシ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−メタンスルフォニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステル、ＫＯｔＢｕ及びメタノールを出発物質として、２−エトキシ−６−エチル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物をベージュ色の固体（８４ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．９６。
６−イソブチル−２−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステル、ＫＯｔＢｕ及びメタノールを出発物質として、２−エトキシ−６−エチル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（８２ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．９６。
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド
購入可能な２−エチル−６−メチル−フェノールから、文献の手順（G．Trapani、A．Latrofa、M．Franco、C．Altomare、E．Sanna、M．Usala、G．Biggio、G．Liso、J．Med．Chem．41 （1998） 1846−1854； A．K．Chakraborti、G．Kaur、tetrahedron 55 （1999） 13265−13268； E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、synthesis 2003、899−905）に従って、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒドを製造する；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．３０（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ）、９．８３（ｓ，１Ｈ）。
４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド
炭酸カリウム（４．３８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（２．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）の、アセトン（７０ｍＬ）中の溶液に、攪拌下にて添加する。次いで、臭化ベンジル（２．０７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合物を６０℃にて３ｈ加熱する。懸濁液をろ過し、ろ液を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ ９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣにより精製し、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（３．６６ｇ）を無色の油状物として得る；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）。
４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸
４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍｌ）中に溶解し、そしてＫＭｎＯ４（１．７４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の２０％ ａｑ．アセトン（２５ｍｌ）中の冷溶液に、ゆっくりと添加する。反応混合物をｒｔにて３ｈ攪拌し、そして、次にアセトンを蒸発させる。残った水相を１０％クエン酸（６０ｍｌ）で酸性化し、そしてＤＣＭ（８０ｍＬ、６０ｍＬ、６０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ（５：１〜２：１）で溶出するシリカゲル上のＣＣにより精製し、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸（１．１６ｇ）を灰白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ＊；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、７．５３−７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、１２．０（ｓ ｂｒ，１Ｈ）。
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒドから、文献の手順（A．K．Chakraborti、G．Kaur、tetrahedron 55 （1 999） 13265−13268）に従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）。
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル
ａ） ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（５．０６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中の溶液に、ＰＰｈ３（９．０６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−グリシドール（２．２９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、トルエン中のＤＥＡＤ（１５．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。ｒｔまで温めつつ、混合物を１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ ７：３で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製し、３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリル（５．８５ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋４２］＋＝２５９．０８。
ｂ） 上記のエポキシドを、メタノール中７Ｎ ＮＨ３（２５０ｍｌ）中に溶解し、そして 溶液を６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１１。
Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
ａ） （Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、グリコール酸（２．４３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（６．１２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、８％のメタノールを含有するＤＣＭを用いたＣＣで精製して、（Ｓ）−Ｎ−［３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド（７．０３ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．１０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｓ，ｂｒ，３Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）。
ｂ） 文献の手順（例えば、E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、synthesis 2003、899−905）に従って、上記のニトリルをＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジンに変換する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．１３；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、５．５８（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、９．４６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）。
ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、ＴＨＦ中ＤＥＡＤ及びＰＰｈ３の存在下にて、購入可能な４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルを、Ｄ，Ｌ−アルファ−ベータ−イソプロピリデングリセロールを用いてＯ−アルキル化することにより、表題化合物を製造する。次に、文献の手順（例えば、E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、synthesis 2003、899−905）に従い、ニトリルをヒドロキシアミジンに変換する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．０６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，２Ｈ）。
４−ブロモ−２−エチル−６−メチル−アニリン
購入可能な２−エチル−６−メチル−アニリンから、文献の手順（R．A．Benkeser、R．A．Hickner、D．I．Hoke、O．H．Thomas J．Am．Chem．Soc．80 （1958） 5289−5293）に従って、表題化合物を製造する；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｓ ｂｒ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，２Ｈ）。
４−アミノ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル
４−ブロモ−２−エチル−６−メチル−アニリンから、文献の手順（J．Zanon、A．Klapars、S．Buchwald J．Am．Chem．Soc．125 （2003） 2890−2891）に従って、表題化合物を製造する；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｓ ｂｒ，２Ｈ）、７．２５（ｓ ｂｒ，２Ｈ）。
４−ブロモ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル
４−アミノ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル及び臭化銅（ＩＩ）から、文献の手順（M．P．Doyle、B．Siegfried、J．F．Dellaria Jr．、J．Org．Chem．42 （1977） 2426−2429）に従って、表題化合物を製造する；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）。
３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸 エチルエステル
４−ブロモ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル及び購入可能なアクロレインジエチルアセタールから、文献の手順（G．Battistuzzi、S．Cacchi、G．Fabrizi、R．Bernini、Synlett 8 （2003） 1133−1136）に従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２（ｍ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）。
３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸 エチルエステル
トリエチルアミンを塩基として用い、文献の手順に従って（例えば、E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、synthesis 2003、899−905）３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸 エチルエステルを、対応するヒドロキシアミジンに変換する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．５２；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．１９（ｍ，６Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．６８（ｓ ｂｒ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）。
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
購入可能な２−ヒドロキシ−３−メトキシ−トルエンから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．２７（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）。
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
購入可能な２−クロロ−６−メチル−フェノールから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ・２．３３（ｓ，３Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンゾニトリル
購入可能な４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）。
４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾニトリル
４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル（５．０ｇ、３３．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却した後、１Ｍ ＢＢｒ３のＤＣＭ溶液（１３６ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をｒｔに到達させ、次に攪拌を４５℃にて５日間継続する。次に、氷水（５００ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を１ｈ攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍｌ）を添加する。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ、次いで４ｘ１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、表題化合物を茶色の固体（４．７ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ２．３８（ｓ，３Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（（Ｒ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルと（Ｓ）−グリシドールを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物を黄色の油状物（１．３６ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．００。
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド
４−ヒドロキシ−３，５−メチル−ベンゾニトリルと（Ｒ）−グリシドールを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物を白色の固体（０．９０ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．９８。
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド
４−ヒドロキシ−３，５−メチル−ベンゾニトリルと（Ｓ）−グリシドールを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物を黄色の油状物（０．６０ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．９９。
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物を赤みがかった油状物（１．３ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．９８。
（Ｓ）−Ｎ−（−３−［２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物をベージュ色のワックス（１．１ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．９４。
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メトキシ−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド
４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物をベージュ色のワックス（０．５２ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．９１。
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド
４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物（１．０ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．９９。
（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
Ｌ−アルファ−ベータ−イソプロピリデングリセロールを用いて、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を白色の固体（０．８１ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．００。
（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
Ｄ−アルファ−ベータ−イソプロピリデングリセロールを用いて、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を黄色のフォーム（０．３４ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．０１。
（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルとＬ−アルファ−ベータ−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物（０．８６ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．９９。
（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルとＤ−アルファ−ベータ−イソプロピリデン グリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を黄色の油状物（０．７７ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．９９。
（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルとＬ−アルファ−ベータ−イソプロピリデン グリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を無色の油状物（１．３９ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．９６。
（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンズアミジン
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリルとＬ−アルファ−ベータ−イソプロピリデン グリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物（１．１６ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０。
（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン
４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンゾニトリルとＬ−アルファ−ベータ−イソプロピリデン グリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物（２．４６ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．９７。
（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミジン
４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾニトリルとＬ−アルファ−ベータ−イソプロピリデン グリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物（０．６５ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．０。
４−ベンジルオキシ−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
ａ） ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍｌ）中に溶解し、そしてＫ２ＣＯ３（１０．１ｇ、７３ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（６．５６ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた懸濁液を６０℃にて１８ｈ攪拌し、次いで水を添加し（１００ｍｌ）、そして有機相を集める。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、そして（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１で溶出する）ＣＣで精製し、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリルを黄色の油状物（７．０２ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．１６。
ｂ） 上記のベンゾニトリル中間体（５４０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中の溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（４４８ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（６３２ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃にて１８ｈ攪拌し、次いでｒｔに冷却した後、ろ過する。ろ液を蒸発させ、そしてＤＣＭ中に溶解し、水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、表題化合物（４２０ｍｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．１４。
４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸 ヒドラジド
４−ベンジルオキシ−３−エチル−３−メチル−安息香酸（８．３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．７ｍｌ）を添加し、そして混合物を０℃に冷却した後、ＰｙＢＯＰ（１４．５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加する。１０ｍｉｎ後、１Ｍ ヒドラジンのＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液を滴下し、そして混合物を２ｈの間にゆっくりとｒｔに温める。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで塩水で洗浄する。有機相を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、表題化合物（２４ｇ、純度４０％）を黄色のワックスとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．１０。
Ｎ−ヒドロキシ−４−ビニル−ベンズアミジン
文献の手順に従い、ヒドロキシアミン 塩酸塩とＮａＨＣＯ３を塩基として用いて（例えば、E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、synthesis 2003、899−905）、４−シアノスチレンを対応するヒドロキシアミジンに変換する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６３．０４；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ４−メタノール）：δ ４．８６（ｓ ｂｒ，３Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６、１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
４−アリル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
３−（４−シアノフェニル）−１−プロペンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−４−ビニル−ベンズアミジンと同様に表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．０３。
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミジン
４−（２−ヒドロキシエチル）−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−４−ビニル−ベンズアミジンと同様に表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．２７。
［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニル］−酢酸 メチルエステル
メチル−４−（シアノフェニル）アセテートを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−４−ビニル−ベンズアミジンと同様に表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．０７。
２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノール
B．Xu、A．Stephens、G．Kirschenheuter、A．F．Crealin、X．Ch eng、J．Sennelo、M： Cattaneo、M．L．Zighetti、A．Chen、S．−A．Kim、H．S．Kim、N．Bischofberger、G．Cook、K．A．Jacobson、J．Med．Chem 45 （2002）、5694−5709に記載された手順に従って、表題化合物を製造する。
４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノールを用いてＯ−アルキル化することにより、４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．０３。
Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
ａ） ２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（１．２７ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中の溶液に、濃縮したＨ２ＳＯ４（４ｍｌ）を添加する。反応混合物を８０℃にて１８ｈ攪拌し、次いで蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。粗生成物を（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１で溶出する）シリカゲル上のＣＣで精製し、２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステルを黄色の油状物（１．４６ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．４９。
ｂ） ２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸 エチルエステル（１．４６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ中３Ｍ ＮＨ３（５０ｍｌ）中の溶液を、６０℃にて１日攪拌する。揮発物を蒸発させ、粗製２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸 アミドを薄黄色の固体（１．２４ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．０。
ｃ） ２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸 アミド（１．２４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の懸濁液（２０ｍｌ）に、ピリジン（２．５３ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＦＡ（２．７ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を４ｈ攪拌し、次いで水でクェンチする。混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１で溶出する）シリカゲル上のＣＣを用いた精製により、２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニトリルを、黄色の油状物（２．８１ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．０４。
ｄ） ２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニトリル（２．８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を、ＮａＨＣＯ３（４．７１ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）とヒドロキシアミン 塩酸塩（３．３４ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の懸濁液（２０ｍｌ）に添加する。反応混合物をｒｔにて１日攪拌し、そしてろ過し、蒸発させる。残渣をＤＣＭ中に溶解し、水、次いで塩水で洗浄し、そして乾燥し、Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンを黄色の油状物（１．３８ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．９６。
２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノール（中間体１）
ａ） ２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４３ｍｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（３９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃にて１５ｍｉｎ攪拌した後、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸 ヒドラジドを添加する。攪拌を１ｈ続け、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、茶色の油状物を得る。油状物をＴＨＦ（５．０ｍｌ）中に溶解し、そしてＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１５５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、マイクロ波条件下にて、１１０℃に１５ｍｉｎ加熱する。反応混合物を蒸発させ、そして（ヘプタン／ＥＡ ９：１で溶出する）ｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製し、｛４−［５−（４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミンを黄色の油状物（１２５ｍｇ、５６％）として得る：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．０８。
ｂ） 上記のベンジルオキシ誘導体（３６０ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３．０ｍｌ）中に溶解し、そして３３％ ＨＢｒのＡｃＯＨ（１ｍｌ）中の溶液を添加する。反応混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。有機相を集め、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で再び洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて残渣を得、それをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１４０ｍｇ）をベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．４２。
２−エチル−４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノール（中間体２）
２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノールと同様に表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．２４。
２−エチル−４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノール（中間体３）
２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノールと同様に表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．０５。
２−エチル−４−［５−（２−イソブトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノール（中間体４）
２−イソブトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノールと同様に表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．０８。
２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノール（中間体５）
マイクロ波条件下（３０ｍｉｎ、１１０℃）での環化に対し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬の代わりにＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．３ｅｑ．）を用いて、２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノール（中間体１）と同様に、表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．３１。
２−エチル−４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノール（中間体６）
２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノール（中間体５）と同様に表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．８５。
２−エチル−４−［５−（２−イソブトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノール（中間体７）
２−イソブトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノール（中間体５）と同様に表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．００。
イソプロピル−｛４−メチル−６−［３−（４−ビニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン（中間体８）
２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（１．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の懸濁液（２５ｍｌ）に、ＨＯＢｔ（１．８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ（２．６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加する。清澄な溶液が得られるまで、反応混合物を４０ｍｉｎ攪拌し、そしてＮ−ヒドロキシ−４−ビニル−ベンズアミジン（２．０９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の溶液を添加する。２ｈ後、ＥｔＯＡｃ（３２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いで溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ１００ｍｌ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、赤色の油状物を得る。油状物をジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を９５℃に２ｈ加熱する。反応混合物を蒸発させ、そしてシリカゲル上のＣＣによる精製により、表題化合物を黄色の油状物（２．７９ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．９５。
｛４−［３−（４−アリル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン（中間体９）
４−アリル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンを出発物質として、イソプロピル−｛４−メチル−６−［３−（４−ビニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミンと同様に表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．０４。
３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸 塩酸塩（中間体１０）
ａ）ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した ２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（１．５ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（２．０ｅｑ．）を用いて、標準条件下で３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸 エチルエステル（７８６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ヒドロキシアミジンエステル中間体を得る。この物質をジオキサン（２０ｍｌ）中に溶解し、そして得られた溶液を８５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして粗生成物をシリカゲル上のＣＣにより精製して、所望の３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸 エチルエステル（０．８７ｇ）を得る。
ｂ） 上記のエチルエステルを６Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（６９ｍｌ）で加水分解し、３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸 塩酸塩を黄色の粉末（８２５ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．０２。
４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（中間体１１）
ａ） ２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（５．５６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）と４−ベンジルオキシ−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（７．６９ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）中の溶液に、０℃にて、ＥＤＣ（６．７４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（４．７５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加する。攪拌をｒｔにて２ｈ継続し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、茶色の油状物を得る。油状物をジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を８５℃に１８ｈ加熱する。反応混合物を蒸発させ、そして（ヘプタン／ＥＡ ９：１で溶出する）ＣＣで精製し、｛４−［３−（４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ジエチル−アミンを黄色の油状物（４．３ｇ、３５％）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．４８。
ｂ） 上記のベンジルオキシ誘導体（４．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）中に溶解し、そしてＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ）、次いでＡｃＯＨ（５ｍｌ）を添加する。反応混合物をＨ２雰囲気下で１ｈ攪拌し、次いでろ過し、そして蒸発させる。残渣を（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１で溶出する）ＣＣで精製し、表題化合物（２．６１ｇ）を黄色の結晶性固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．１０。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １．１９（ｍ，９Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，２Ｈ）、８．９６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）。
（Ｓ）−ジエチル−｛４−［３−（３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン（中間体１２）
４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（７００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１２ｍｌ）中の溶液に、３Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（４ｍｌ）とＲ−エピクロロヒドリン（１．４９ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１５ｈ攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ、次いで塩水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、そして（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１で溶出する）ＣＣで精製し、表題化合物を黄色の油状物（８８２ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．０４。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。
２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エタノール（中間体１３）
２−ジエチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（１．３１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の懸濁液（２０ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（３．２３ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（２．６２ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌した後、Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミジン（１．２４ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を添加する。１ｈの攪拌の後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製ヒドロキシアミジンエステル中間体（３．５６ｇ）を得る。この物質をジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解し、そして得られた溶液を８５℃にて１６ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：４で溶出する）ＣＣで精製し、２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エタノールを黄色の固体（１．３０ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．０７。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
（４−｛３−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−ジエチル−アミン（中間体１４）
ａ） ２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エタノール（１．２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．０９ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルフォニルクロリド（４６６ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１ｈ攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、メシレート中間体を明茶色の固体（１．４６ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．００。
ｂ） メシレート中間体（１．４６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてＮａＮ３を添加する（１．１３ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）。反応混合物をｒｔにて２４ｈ攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そして水と塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、アジド中間体を黄色の油状物（１．４５ｇ）として得る：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．０７。
ｃ） トリフェニルホスフィン（１．３３ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）をアジド誘導体（１．２８ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に添加する。反応混合物をｒｔにて４日攪拌し、次いで蒸発させ、そして残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＬＰＣで精製して、（４−｛３−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−ジエチル−アミンを黄色の油状物（４３５ｍｇ）として得る：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−酢酸（中間体１５）
２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸と［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニル］−酢酸 エチルエステルを出発物質として、３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸 塩酸塩（中間体１０）と同様に表題化合物を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．０４。
実施例１
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）中の溶液に、ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（４７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５ｍｉｎ攪拌した後、（Ｓ）−Ｎ−（３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（７２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、ヒドロキシアミジンエステル中間体を得る。この物質をジオキサン（３ｍｌ）中に溶解し、そして得られた溶液を８５℃にて１６ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ）で精製し、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（３１ｍｇ）を黄色の結晶性固体として得る：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．３０。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）。
実施例２
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．２５。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５−３．２８（ｍ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）。
実施例３
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、Ｎ（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．２３。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）。
実施例４
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸と２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを用いて、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．２７。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）。
実施例５
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを用いて、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２１。
実施例６
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを用いて、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２５。
実施例７
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸と２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを用いて、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２５。
実施例８
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸と２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを用いて、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．３１。
実施例９
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−（エチル−メチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
２−エチル−メチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸と２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを用いて、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−（エチル−メチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２６。
実施例１０
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸と２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを用いて、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．３０。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ・１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．７０−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１１
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを用いて、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．３１。
実施例１２
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸と２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを用いて、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１９。
実施例１３
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−エトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
２−エトキシｌ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸と２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを用いて、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−エトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２０。
実施例１４
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（６−メチル−２−プロポキシ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
６−メチル−２−プロポキシ−ピリミジン−４−カルボン酸と２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを用いて、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（６−メチル−２−プロポキシ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２３。 実施例１５
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸と２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを用いて、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２１。 実施例１６
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
方法Ａ
ａ） 実施例１と同様に、２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸と４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンをカップリングし、次いで環化し、（４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−エチル−アミンを得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２１。
ｂ） 上記の中間体をアセトニトリル／メタノール １：１に溶解した後、プロパノール中５Ｎ ＨＣｌを添加する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、次いで水酸化アンモニウムで塩基性化し、濃縮し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ）で精製し、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを白色の結晶性固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ＊；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．０６；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ・１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．５及び８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）。
方法Ｂ
ａ） ２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２９３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、ＨＯＢｔ（２７５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（３５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を５℃にて添加する。反応混合物を５ｍｉｎ攪拌した後、４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、ヒドロキシアミジンエステル中間体を得る。この物質をジオキサン（３ｍｌ）中に溶解し、そして得られた溶液を８５℃にて１６ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ）で精製し、２−クロロ−４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−ピリミジン（９３ｍｇ）を黄色の固体として得る。
ｂ） 上記の２−クロロ−６−メチル−ピリミジン中間体（２２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）中の溶液に、エチルアミンの７０％水溶液（０．２１ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）と２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（０．１５ｍｌ）を添加する。混合物を７０℃にて１８ｈ攪拌し、次いで濃縮し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ）で精製し、（４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−エチル−アミン（１６ｍｇ）を薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２１。
ｃ） 上記のイソプロピリデングリセロール誘導体を、方法Ａ、ｂ）に記載のように加水分解し、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを得る。
実施例１７
ｒａｃ−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールと同様に、ｒａｃ−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ＊；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．１５。
実施例１８
ｒａｃ−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールと同様に、ｒａｃ−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ＊；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．１５。
実施例１９
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
２−イソプロピル−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールと同様に、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ＊；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．１２。
実施例２０
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールと同様に、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを製造する。白色の結晶性固体；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ＊；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２５；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．５及び８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９−３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）。
実施例２１
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
２−ジメチル−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールと同様に、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ＊；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．１１。
実施例２２
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
２−ジエチル−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールと同様に、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ＊；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．０２。
実施例２３
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−（エチル−メチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
２−（エチル−メチル）アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールと同様に、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−（エチル−メチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ＊；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．１０。
実施例２４
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−エトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
２−エトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールと同様に、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−エトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ＊；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．０７。
実施例２５
ｒａｃ−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−プロポキシ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
６−メチル−２−プロポキシ−ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールと同様に、ｒａｃ−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−プロポキシ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ＊；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．０８。
実施例２６
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールと同様に、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ＊；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．０９。
実施例２７〜４３
Figure 2011502980
Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜なピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、実施例１に記載した手順と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2011502980
Figure 2011502980
実施例２８：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３１（ｍ，９Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．３２（ｍ，２Ｈ）、０．５７（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，３Ｈ）、５．６０（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．３０（ｍ，９Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，３Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）。
実施例３８：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，３Ｈ）、２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．７４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．０、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，３Ｈ）、４．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，３Ｈ）、４．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）。
実施例４４〜４５
Figure 2011502980
Ｎ−（（Ｒ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜なピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、実施例１に記載した手順と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2011502980
実施例４６〜４７
Figure 2011502980
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドと適宜なピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、実施例１に記載した手順と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2011502980
実施例４６：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：艨@１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，２Ｈ）。
実施例４８〜４９
Figure 2011502980
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドと適宜なピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、実施例１に記載した手順と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2011502980
実施例５０〜５７
Figure 2011502980
（Ｓ）−Ｎ−（−３−［２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（実施例５０及び５４）又は（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド（実施例５１及び５５）又は（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド（実施例５２及び５６）又は（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メトキシ−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド（実施例５３及び５７）と適宜なピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、実施例１に記載した手順と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2011502980
実施例５１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：艨@１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）。
実施例５４：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：艨@１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１、６．５、３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，３Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５６：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：艨@１．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，３Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５８〜７３
Figure 2011502980
（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン又は（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと適宜なピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、実施例１６に記載の方法Ａと同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2011502980
Figure 2011502980
実施例６０：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｍ，５Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，３Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）。
実施例６５：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４−１．３７（ｍ，９Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｍ，５Ｈ）、３．２０（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、３．５７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，３Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例６９：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，３Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）。
実施例７１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．８８（ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，４Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）。
実施例７４
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、実施例１６（方法Ａ）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１１。
実施例７５〜７６
Figure 2011502980
（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン又は（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、実施例１６に記載の方法Ａと同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2011502980
実施例７５：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５−１．３７（ｍ，９Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、３．５８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）。
実施例７７〜８４
Figure 2011502980
（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（実施例７７及び８１）又は（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンズアミジン（実施例７８及び８２）又は（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン（実施例７９及び８３）又は（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミジン（実施例８０及び８４）と適宜なピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、実施例１６に記載の方法Ａと同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2011502980
実施例７８：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，３Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８３：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．０７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，３Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８５
（Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［３−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
ａ） ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸（８９３ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７０ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（１．２７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１５ｍｉｎ攪拌した後、Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン（６９１ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加する。３ｈ後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機性溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、ヒドロキシアミジンエステル中間体を得る。この物質をジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、そして得られた溶液を９５℃にて７日攪拌する。溶媒を真空除去し、そして粗生成物をシリカゲル上のＣＣにより精製して、所望の｛４−［５−（４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン（３２２ｍｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．０９。
ｂ） 上記のベンジルオキシ誘導体（３２１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中に溶解し、そしてＨＢｒの３３％酢酸溶液（１ｍｌ）中の溶液に添加する。反応混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、２−エチル−４−［３−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−フェノール（２７８ｍｇ）を黄色の固体として得る：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．０５。
ｃ） 中間体１と同様に、２−エチル−４−［３−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−フェノールを、Ｒ−エピクロロヒドリンと反応させ、（Ｓ）−｛４−［５−（３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソ−プロピル−アミンを黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．５５。
ｄ） （Ｓ）−｛４−［５−（３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソ−プロピル−アミン（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の７Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を６５℃にて２４攪拌する。揮発物を真空除去し、粗製１−アミノ−３−｛２−エチル−４−［３−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オールを黄色の油状物（４３ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．８０。
ｅ） 粗製１−アミノ−３−｛２−エチル−４−［３−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール（４３ｍｇ、９７μｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、グリコール酸（１１ｍｇ、１４６μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（２８ｍｇ、１４６μｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、７Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を１０％含むＤＣＭを用いてｐｒｅｐ．ＴＬＣプレートで精製し、（Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［３−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（２１ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．１４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２９（ｍ，９Ｈ）、２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，３Ｈ）、４．２０（ｍ，３Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）。
実施例８６
（Ｓ）−Ｎ−［３−（２−エチル−４−｛３−［２−（イソブチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド
２−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、実施例８５と同様に、表題化合物を製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５１３．１６。
実施例８７〜９４
Figure 2011502980
例えば、実施例８５（段落ｃ）〜ｅ））に記載の手順に従って、実施例８７、８８、８９及び９０を、それぞれ中間体１、２、３及び４から製造する。
以下に記載のように、実施例９１、９２、９３及び９４を、それぞれ中間体１、２、３及び４から製造する：
１ｅｑ．の中間体１、２、３又は４（濃度：０．０２ｍｏｌ／Ｌ）のｉＰｒＯＨ中の溶液に、３Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ、次いでＳ−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（１０ｅｑ．）を添加する。（ＬＣ−ＭＳでモニターしつつ）反応混合物をｒｔにて１５−４８ｈ攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ、次いで塩水で洗浄する。有機性溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ又はｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製する。
Figure 2011502980
実施例８９：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，３Ｈ）、５．４７（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例９１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）。
実施例９５〜９９
Figure 2011502980
それぞれ中間体５、６及び７を出発物質として、実施例８７−９４と同様に、実施例９５〜９９を製造する。
Figure 2011502980
実施例９６：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，５Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）。
実施例９７：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１００
２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，３−ジオール
中間体１１（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とクロロマロン酸ジメチル（８２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６５℃にて３ｈ攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。残渣を、（ヘプタン／ＥＡ ４：１で溶出する）ｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製し、次いでエタノール（１０ｍｌ）中に溶解する。ＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をｒｔにて３ｈ攪拌する。５℃に冷却した後、水を添加し、そして化合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして（ヘプタン／ＥＡ １：１で溶出する）ｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製して、表題化合物を黄色のワックス（５４ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．０。
実施例１０１
２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシメチル｝−プロパン−１，３−ジオール
イソプロピル−｛４−メチル−６−［３−（４−ビニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン（中間体８）と同様に、ＨＯＢｔとＥＤＣを用いて、２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（２７７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、ジオキサン中で環化することにより、オキサジアゾール中間体（１５０ｍｇ）を得る。次いで、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）を用いて、アセタール官能基を加水分解して、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１で溶出する）ｐｒｅｐ．ＴＬＣによる精製の後、表題化合物を黄色の固体（９２ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．１４。
実施例１０２
２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エタノール
中間体１１（１．５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍｌ）中の溶液に、３Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（５ｍｌ）、次いでブロモエタノール（２．９０ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１５ｈ攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈する。有機性溶液を１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を（ヘプタン／ＥＡ ４：１で溶出する）ＣＣで精製し、表題化合物を黄色の油状物（１．７７ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．０９。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、４．０１（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１０３〜１１０
Figure 2011502980
下記の一般的方法に従って、実施例１０２から、実施例１０３〜１１０を製造する：
ａ） ２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エタノール（８９５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４７ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５℃に冷却した後、メタンスルフォニルクロリド（０．２３ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌をｒｔにて２ｈ続ける。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機性溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、メタンスルホン酸 ２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチルエステルを茶色の油状物（１．０７ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．８９。
ｂ） メシレート中間体（１ｅｑ．）のエタノール中の溶液に、適宜な求核剤（４−５ｅｑ．：エタノールアミン又は３−アゼチジンカルボン酸 メチルエステル、又はＳ−プロリン メチルエステル又は３−ピロリジンカルボン酸 メチルエステル又はβ−アラニン）を添加する。（ＬＣ−ＭＳでモニターしつつ）反応混合物を８０℃にて２〜７２ｈ攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製する。
ｃ） ＭｅＯＨ中の２０−３０ｅｑ．の２Ｍ ａｑ．ＬｉＯＨを用いて、アミノ酸誘導体１０５、１０７及び１０９を、それらの対応するアミノカルボン酸エステル１０４、１０６及び１０８の加水分解により製造する。
Figure 2011502980
実施例１０３：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，６Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０５：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．９８（ｍ，４Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１１〜１１３
Figure 2011502980
下記の一般的方法に従って、実施例１０２から、実施例１１１〜１１３を製造する：
ａ） 実施例１０２に由来する、メタンスルホン酸 ２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチルエステル（８５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の、７Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（２０ｍｌ）を６０℃にて１８ｈ攪拌する。次いで、揮発物を蒸発させ、そして残渣を（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１で溶出する）ＣＣで精製し、（４−｛３−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−ジエチル−アミンを黄色の固体（７００ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．９５。
ｂ） ＤＭＦを溶媒として、そしてＥＤＣ（１．５ｅｑ．）とＨＯＢｔ（１．５ｅｑ．）をカップリング剤として用い、前記の標準条件下にて、上記のアミノ中間体（１ｅｑ．）を、適宜なカルボン酸誘導体（１．２ｅｑ．：グリコール酸又はＢｏｃ−グリシン若しくはＢｏｃ−β−アラニン）とカップリングする。反応の完了をＬＣ−ＭＳでモニターする。
ｃ） ＴＦＡを用いたＤＣＭ中での標準的なＢｏｃ開裂の後、実施例１１２及び１１３が得られる。
Figure 2011502980
実施例１１１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，６Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１４
Ｎ−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スルファミン酸アミド
４−｛３−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−ジエチル−アミン（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（２８μＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を４０℃にて１８ｈ攪拌し、次いで蒸発させ、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１３ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．１３。
実施例１１５〜１２６
Figure 2011502980
下記の一般的方法に従って、中間体１２から、実施例１１５〜１２６を製造する：
ａ） 中間体１２（１ｅｑ．）のＭｅＯＨ又はＤＭＦ中の溶液に、適宜な求核剤（５ｅｑ．：メタノエート又はメチルアミン又はエタノールアミン又はエチルスルホンアミド又はアミノ酸カルボン酸エステル）を添加する。反応混合物を８０℃にて１日攪拌し（反応の完了をＬＣ−ＭＳでモニターする。）、次いでＤＣＭで希釈する。有機性溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、粗生成物を得、それを、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ又はｐｒｅｐ．ＴＬＣ等の標準的な方法で精製する。
ｂ） エステル１１８、１２０、１２２及び１２５を、ＭｅＯＨ中２Ｍ ａｑ．ＬｉＯＨを用いて加水分解し、実施例１１９、１２１、１２３及び１２６を得る。
Figure 2011502980
Figure 2011502980
実施例１１５：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１７：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２４：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２７
Ｎ−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
グリコール酸（３３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１４６μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に、ＥＤＣ（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢ（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌した後、中間体１２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加する。攪拌を１８ｈ続け、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。残渣を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３ １０：１で溶出する）ｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製し、表題化合物（５０ｍｇ）を、黄色の固体として得る；ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．７５。
実施例１２８
Ｎ−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド
中間体１２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（９７μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液に、０℃にて、メタンスルフォニルクロリド（３３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液を滴下する。反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、そして（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１で溶出する）ｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製して、表題化合物（７１ｍｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．０７。
実施例１２９
Ｎ−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スルファミン酸アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリドを用いて、実施例１２８と同様に、実施例１２９を製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．０１。
実施例１３０〜１３３
Figure 2011502980
下記の手順に従って、中間体１５を適宜なアミノカルボン酸エステル又はアミンとカップリングすることにより、実施例１３０〜１３３を製造する。
｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−酢酸（中間体１５）のＤＭＦ中の懸濁液に、ＴＢＴＵ（１．５ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．）を添加する。得られた溶液を５ｍｉｎ攪拌した後、適宜なアミン又はアミノカルボン酸エステルを添加する。反応の完了をＬＣ−ＭＳでモニターする。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製する。
ＭｅＯＨ中の２０−３０ｅｑ．の２Ｍ ａｑ．ＬｉＯＨを用い、アミノ酸誘導体１３１、１３２及び１３３を、それらの対応するアミノカルボン酸メチルエステルの加水分解により製造する。
Figure 2011502980
実施例１３０：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，４Ｈ）、５．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３４〜１４０
Figure 2011502980
例えば、実施例１３０〜１３３に記載の手順に従って、３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸（中間体１０）を、適宜なアミノカルボン酸エステル又はアミノアルコールとカップリングすることにより、実施例１３４〜１４０を製造する。
Figure 2011502980
実施例１３７：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３０（ｍ，９Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．７６（ｑｄ，Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３９：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３１（ｍ，９Ｈ）、２．４３（ｍ，５Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．９３（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、５．８８（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４１
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオンアミド 二塩酸塩
中間体１０（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（２３．５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５ｍｉｎ攪拌した後、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（１２μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を２ｈ続ける。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）で洗浄する。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、黄色の油状物を得、それを（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５で溶出する）ｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製し、［２−（３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７ｍｇ）を白色の固体として得る：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５５２．３０。
次いで、上記の中間体（２３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍｌ）中に溶解し、そしてジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ、０．５ｍＬを添加する。反応混合物を１．５ｈ攪拌し、そして蒸発させ、黄色の固体を得、それをＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）中で超音波処理し、ろ過し、そして乾燥して、２０ｍｇのＮ−（２−アミノ−エチル）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオンアミド 二塩酸塩を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１７。
実施例１４２（参考例）
ｒａｃ−１−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エタン−１，２−ジオール
イソプロピル−｛４−メチル−６−［３−（４−ビニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン（中間体８：２．７８ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のアセトン（４５ｍｌ）中の溶液に、水（４ｍｌ）及びＯｓＯ４の２．５％水溶液（１３６μＬ）、次いでＮ−メチル−モルフォリン−Ｎ−オキシド一水和物（１．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌する。ＯｓＯ４の２．５％水溶液６８μＬをさらに添加し、そして攪拌をさらに３ｈ続ける。次いで、混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、そして水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、０．９７ｇのラセミ体、１−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エタン−１，２−ジオールを茶色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．０４。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、２．１６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、３．３Ｈｚ，０Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．８、３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１４３
ｒａｃ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エタノール
ａ） 実施例１４２（８６８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の溶液を−５℃に冷却した後、メタンスルフォニルクロリド（１５２μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中の溶液を添加する。反応混合物を−５℃にて１ｈ、次いでｒｔにてさらに１ｈ攪拌する。ＤＣＭ（２５０ｍｌ）で希釈した後、有機性溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、粗製メタンスルホン酸 ２−ヒドロキシ−２−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルエステルを灰色の油状物（１．２８ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．９５。
ｂ） エタノールアミン（３．０ｍＬ、４９．８５ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸 ２−ヒドロキシ−２−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルエステル（１５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２．０ｍＬ）中の溶液に添加する。反応混合物を８０℃にて１８ｈ攪拌し、次いで蒸発させ、そして（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１で溶出する）ｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製し、９９ｍｇの表題化合物を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．０７。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１４４
ｒａｃ−２−アミノ−１−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エタノール
７Ｍ ＮＨ３のメタノール中の溶液（３５ｍｌ）を、メタンスルホン酸 ２−ヒドロキシ−２−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルエステル（６０６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、合成は実施例１４３に記載。）に添加する。反応混合物を６５℃にて１８ｈ攪拌し、次いで蒸発させ、２９３ｍｇのｒａｃ−２−アミノ−１−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エタノールを黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．０６。
実施例１４５
ｒａｃ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド
ｒａｃ−２−アミノ−１−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エタノール（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中の溶液に、０℃にて、メシルクロリド（１０μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液を滴下する。反応混合物を０℃にて１ｈ、次いでｒｔにてさらに１ｈ攪拌する。反応混合物を蒸発させ、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３ １０：１で溶出するｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製して、ｒａｃ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド（１９ｍｇ）を白色の固体として得る；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．９９。
実施例１４６
ｒａｃ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スルファミン酸アミド
ジメチルスルファモイルクロリドを用いて、実施例１４５と同様に、実施例１４６を製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．９９。
実施例１４７
ｒａｃ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アセタミド
ｒａｃ−２−アミノ−１−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エタノール（実施例１４４）とグリコール酸を用いて、実施例１２７と同様に、表題化合物を製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．０３。
実施例１４８
ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アセタミド
Ｂｏｃ−グリシン、次いでＤＣＭ中ＴＦＡを用いた標準的なＢｏｃ開裂を用いて、実施例１４７と同様に、実施例１４８を製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．０７。
実施例１４９
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−プロパン−１，２−ジオール
３−（４−シアノフェニル）−１−プロペン（中間体９）を用いて、実施例１４２と同様に、実施例１４９を製造する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．０７；１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ １．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６、７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１５０〜１５５
Figure 2011502980
実施例１４９を出発物質として、前記実施例１４３−１４８と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2011502980
実施例１５６
（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
ａ） ２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．８ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（３．９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（１．２０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ １：２で溶出するシリカゲル上のＣＣにより精製し、２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド（２．３９ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．０３；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、７．１２（ｓ ｂｒ，１Ｈ）。
ｂ） ２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド（２．３９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液を７．０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を５℃にて滴下する。混合物を５℃にて１．５ｈ攪拌する。ＮＨ４Ｃｌの添加により反応をクェンチする。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し（７５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、１−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン（１．７１ｇ）を、黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．０１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）。
ｃ） ヒドロキシアミン 塩酸塩（７３７ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍｌ）中の溶液と１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１１ｍｌ）を、１−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン（１．７１ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）に添加する。溶液を８０℃にて２ｈ攪拌し、そしてＭｅＯＨを添加して、混合物を均一に保つ。混合物をｒｔに冷却し、生成する沈殿を集め、水で洗浄し、そして真空乾燥して、１−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノンオキシム（１．５４ｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．５２；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、１１．６２（ｓ，１Ｈ）。
ｄ） １−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノンオキシム（９２０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルフォニルクロリド（１．４３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を５℃にて添加する。混合物を５℃にて２４ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして残った残渣を水（４０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）の間で分画する。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ ０：１〜１：１で溶出するシリカゲル上のＣＣにより精製し、１−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノンオキシム ｐ−トルエンスルホン酸エステル（１．４６ｇ）を薄茶色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．０。
ｅ） カリウムエタノレート（２４％水溶液、０．１８ｍｌ）を、１−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノンオキシム ｐ−トルエンスルホン酸エステル（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）中の溶液に、５℃にて添加する。混合物をｒｔにて２ｈ攪拌する。混合物をエーテルで希釈し、３０ｍｉｎ攪拌した後、セライトを通してろ過する。ろ液を濃縮し、そしてエーテル（２０ｍｌ）中に溶解する。２Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加し、そして混合物をｒｔにて１ｈ攪拌する。有機相を分離し、そして２Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍｌ）で抽出する。水性抽出物を合わせ、そして３０℃にて濃縮し、粗製［４−（２−アミノ−１，１−ジエトキシ−エチル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−イソプロピル−アミン 二塩酸塩（１７４ｍｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．０３。
ｆ） ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸（２２４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に、ＥＤＣ（１７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（１２４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌した後、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）及び粗製［４−（２−アミノ−１，１−ジエトキシ−エチル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−イソプロピル−アミン 二塩酸塩（１７４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の溶液を添加する。混合物をｒｔにて４ｈ攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し（３０ｍｌ）、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）と塩水（１５ｍｌ）で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、４−ベンジルオキシ−Ｎ−［２，２−ジエトキシ−２−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−３−エチル−５−メチル−ベンズアミド（３４８ｍｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．２２。
ｇ） ４−ベンジルオキシ−Ｎ−［２，２−ジエトキシ−２−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−３−エチル−５−メチル−ベンズアミド（３４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中の溶液に、２５％ ａｑ．ＨＣｌ（５００μＬ）を添加し、そして混合物を６５℃にて１８ｈ攪拌する。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液の添加により中和し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、粗製４−ベンジルオキシ−３−エチル−Ｎ−［２−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−オキソーエチル］−５−メチル−ベンズアミド（３２５ｍｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．１３。
ｈ） 粗製４−ベンジルオキシ−３−エチル−Ｎ−［２−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−オキソーエチル］−５−メチル−ベンズアミド（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（７７５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて１８ｈ攪拌した後、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン／ＥＡ １：１を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、｛４−［２−（４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン（２７ｍｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．８１。
ｉ） ｛４−［２−（４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン（２７ｍｇ、６１μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃを添加する（５０ｍｇ）。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下にて１８ｈ攪拌し、そしてセライトを通してろ過する。ろ液を蒸発させ、２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−６−メチル−フェノール（２１ｍｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．０３。
ｊ） ２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−６−メチル−フェノール（３０ｍｇ、８５μｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（４ｍｌ）中の溶液に、３Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍｌ）、次いで（Ｓ）−３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール（６７μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１５ｈ攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ、次いで塩水で洗浄する。有機性溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール（９ｍｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．８０。
実施例１５７：ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳ結合アッセイ法
ＧＴＰγＳ結合アッセイ法は、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、４４２５８７）で、組換えヒトＳ１Ｐ１受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜標品を用いて２００μｌの最終体積で行う。アッセイ条件は、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（Ｆｌｕｋａ、５４４６１）、１００ｍＭ ＮａＣｌ（Ｆｌｕｋａ、７１３７８）、５ｍＭmgＣｌ２（Ｆｌｕｋａ、６３０６４）、０．１％のＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，１２６６０９）、１μＭ ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｇ−７１２７）、２．５％のＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、４１６４４）、５０ｐＭの３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＳＪ１３２０）である。ｐＨは、７．４である。試験化合物を溶解して、１００％のＤＭＳＯに希釈し、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの非存在下で１５０μｌの上記アッセイ緩衝液中で室温にて３０分間プレインキュベートする。５０μｌの、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの添加後、アッセイを室温にて１時間インキュベートする。アッセイをＰａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０）に移すことによって終結させて、プレートを氷冷１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（７０％／３０％）で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、２５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｏｒｄｅｒ ｎｏ． ６０１３６２１）を添加後に、上部を封着する。膜結合型の３５Ｓ−ＧＴＰγＳをＰａｃｋａｒｄ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。
ＥＣ５０は、最大の特異的３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の５０％を誘導するアゴニストの濃度である。特異的結合は、非特異的結合を最大結合から減算することによって決定する。最大結合は、１０μＭのＳ１Ｐの存在下においてＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに結合したｃｐｍの量である。非特異的結合は、アッセイにおけるアゴニストの非存在下での結合の量である。
実施例１３２の化合物は、１０ｍＭを超えるＥＣ５０値を示した。他のすべての例示化合物のＥＣ５０値は、０．１７〜９３６０ｎＭの範囲内であり、平均値は２６０ｎＭである。上記の方法に従って測定した、式（Ｉ）の幾つかの化合物のアゴニスト活性を表１に示す：
Figure 2011502980
実施例１５８：インビボでの有効性の評価
式（Ｉ）の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する３〜３０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、１２時間−光／暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料及び飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の３、６及び２４時間に収集する。全血をＡｄｖｉａ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙシステム（Ｂａｙｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用する血液検査に供する。
すべてのデータは、平均±ＳＥＭとして示してある。統計分析は、多重比較のためにＳｔａｔｉｓｔｉｃａ（ＳｔａｔＳｏｆｔ）及びＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ法を使用して分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって行う。帰無仮説は、ｐ＜０．０５のときに拒絶する。
一例として、表２には、本発明のいくつかの化合物の、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与の６時間後における、正常血圧の雄ウィスターラットでのリンパ球カウントに対する効果を、媒体だけで処理した動物群と比較して示す。
Figure 2011502980

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩：
    Figure 2011502980
     式中、Ａは、
    Figure 2011502980
     を表し（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）；
    Ｒ１は、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキルアミノ、Ｃ３−５−シクロアルキルメチルアミノ、ピロリジン又はピペリジンを表し；
    Ｒ２は、Ｃ１−２−アルキル又はＣ３−４−アルキルを表し；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表し；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表し；
    Ｒ５は、２，３−ジヒドロキシプロピル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ５４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−２−アセチル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５１Ｒ５２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ５４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４を表し；
    Ｒ５１は、水素、Ｃ１−３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル、２−（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）エチル又は２−アミノエチルを表し；
    Ｒ５２は、水素、メチル又はエチルを表し；
    Ｒ５３は、Ｃ１−３−アルキル、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノを表し；
    Ｒ５４は、ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル又はＲ５５Ｒ５６Ｎ−Ｃ１−２−アルキルを表し；
    Ｒ５５及びＲ５６は、独立に水素又はメチルを表し；
    ｋは、整数の１、２又は３を表し；
    ｍは、整数の１又は２を表し；
    ｎは、０、１又は２を表し；そして
    Ｒ６は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はハロゲンを表す。
  2. Ａが、
    Figure 2011502980
     （式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表す、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  3. Ａが、
    Figure 2011502980
     （式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表す、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  4. Ｒ１が、Ｃ１−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ１−３−アルキルアミノを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  5. Ｒ１がＣ１−４−アルコキシを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  6. Ｒ２がＣ１−２−アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  7. Ｒ３が水素を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  8. Ｒ５が、２，３−ジヒドロキシプロピル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ５４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５１Ｒ５２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ５４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  9. Ｒ５が、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  10. Ａが、
    Figure 2011502980
     （式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表し；
    Ｒ１が、Ｃ１−４−アルコキシを表し；
    Ｒ２が、Ｃ１−２−アルキル又はＣ３−４−アルキルを表し；
    Ｒ３が、水素を表し；
    Ｒ４が、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表し；
    Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５１Ｒ５２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ５４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４を表し；
    Ｒ５１が、水素、Ｃ１−３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル、２−（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）エチル又は２−アミノエチルを表し；
    Ｒ５２が、水素、メチル又はエチルを表し；
    Ｒ５３が、Ｃ１−３−アルキル、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノを表し；
    Ｒ５４が、ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル又はＲ５５Ｒ５６Ｎ−Ｃ１−２−アルキルを表し；
    Ｒ５５及びＲ５６が独立に、水素又はメチルを表し；
    ｍが、整数の１又は２を表し；
    ｎが、０、１又は２を表し；そして
    Ｒ６が、水素、Ｃ１−４−アルキル又はハロゲンを表す、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  11. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
    Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛４−［５−（２−（エチル−メチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    ３−｛４−［５−（２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；及び
    ３−｛４−［５−（２−（エチル−メチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    又は、そのような化合物の塩。
  12. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
    Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソブチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛４−［５−（２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［３−（４−｛５−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［５−（６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソブトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛４−［５−（２−エトキシ−６−エチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛２−エチル−４−［５−（２−メトキシ−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセタミド；
    Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    ３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛４−［５−（２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛２−エチル−４−［５−（６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛２−エチル−４−［５−（６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛４−［５−（６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛４−［５−（６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛２−クロロ−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛２−クロロ−４−［５−（２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［３−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    ３−（３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸；及び
    ３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド；
    又は、そのような化合物の塩。
  13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  14. 医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  16. 腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療のための、請求項１５に記載の使用。
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