JP2011225571A - Mdm2タンパク質の腫瘍原活性のアンタゴニスト及び癌治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】無p53コンテキストの癌の治療用医薬組成物の製造のための、Mdm2タンパク質の腫瘍原活性を少なくとも部分的に阻害することが可能な化合物、例えば、Mdm2タンパク質の1〜134ドメインに対する細胞内抗体、または細胞内抗体をコードする核酸配列、更には、Mdm2タンパク質の腫瘍原活性を少なくとも部分的に阻害することが可能な化合物をコードする核酸配列を含むウイルスベクター及び対応する医薬組成物。
【選択図】なし
Description
プラスミドDNAの分取抽出、プラスミドDNAの塩化セシウム勾配遠心分離、アガロース又はアクリルアミドゲル電気泳動、DNAフラグメントの電気溶離精製、タンパク質のフェノール又はフェノール−クロロホルム抽出、塩類溶媒中のDNAのエタノール又はイソプロパノール沈降、大腸菌での形質転換等の分子生物学で慣用的に使用されている方法は当業者に周知であり、文献に詳細に記載されている[Maniatis T.ら,“Molecular Cloning,a Laboratory Manual”,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,N.Y.,1982; Ausubel F.M.ら(編),“Current Protocols in Molecular Biology”,John Wiley & Sons,New York,1987]。
1.使用した構築物:
−プラスミドpBKCMVはStratageneの市販品であり、ネオマイシン耐性遺伝子を含む。
−夫々野生型p53及びp53 R273HをコードするプラスミドpC53C1N3及びp53−4.2.N3はA.Levine(Hindsら,Cell Growth and Diff.(1990),1,571)に由来する。
−プラスミドpBKp53(R273H)はヒトミニ遺伝子p53を含む。このプラスミドはpC53−4.2.N3から得た。
−プラスミドpBKMdm2はβグロビンをコードする配列の末端の非翻訳領域とそれに続くMdm2をコードする配列から構成されるコーディングカセットをpBKCMVにクローニングすることにより得た。
−プラスミドpGKhygroはハイグロマイシン耐性遺伝子の発現を可能にする(Nature(1990)348,649−651)。
−プラスミドpCMVNeoBamはネオマイシン耐性遺伝子を発現させる(Hindsら(1990)Cell.Growth and Diff.,1,571−580)。
−プラスミドpCMVp107及びpCMVCD20はp107タンパク質とCD20表面マーカーの発現を可能にする(Zhuら(1993)Genes and Development,7,1111−1125)。
−プラスミドpCMVE2F−4及びpCMVE2F−5はE2F−4及びE2F−5タンパク質の発現を可能にする(Sardetら(1995)Proc.Natl.Acad.Sc.,92,2403−2407)。
−プラスミドpLexA、pLexA(6−41)、pLeXA(16−25)は遊離又はp53(6−41)もしくはp53(16−25)とフェーズを合せて融合したLexAのDNA(アミノ酸1〜87)への付着のためのドメインの発現を可能にする。pLexA(6−41)及びpLeXA(16−25)はLGME(Strasbourg)で構築されたプラスミドpLexApolyIIから得た。
−p107の真核生物発現プラスミド:p107(385−1068)、p107(1−781)及びp107(781−1068)(Zhuら,EMBO J.14(1995)1904)。
−プラスミドpSGK1HAp107はp107のin vitro及びin vivo発現を可能にする。p107はKozak配列のコンテキストに含まれ、エピトープHAはp107のC末端に融合発現される。
−プラスミドpBC−MDM2及びpBC−MDM2(1−134)はMDM2及びMDM2(1−134)をpBCにクローニングすることにより得た(Chattonら,Biotechniques 18(1995)142)。
−プラスミドpGex−MDM2及びpGex−MDM2(1−177)はMDM2及びMDM2(1−177)をpGexにクローニングすることにより得た。
p53の発現はモノクローナル抗体D01を使用して全細胞抽出物でウェスタンブロッティングにより測定する。
Saos−2細胞にプラスミドpBKMDM2、対照プラスミドpBKp53(R273H)又はp53−対照プラスミドpBKCMVをトランスフェクトした後、ゲネチシン418(G418)耐性を選択する。
Mdm2で形質転換した1群のSaos−2細胞にプラスミ
ドpGHhygroと、pC53C1N3(p53)、pC53−4.2.N3、p53(R273H)、p53(1−52)、pLexA(6−41)、pLexA(16−25)、pLexA、p53(L14Q,F19S)、p53(L22Q,W23S)とpCMVNeoBamとのどちらかとを共トランスフェクトした後、G418の存在下でハイグロマイシン耐性を選択する。耐性細胞の独立プール3〜5個からの細胞100000個を軟質寒天(0.375%)に2回接種する。25日間培養後に、少なくとも50個の細胞を含むコロニーを数える。図3は代表的実験の結果と、Mdm2の形質転換性の阻害を試験した種々のp53の模式図を示す。この実験から明らかなように、Mdm2タンパク質に結合することが可能なタンパク質の発現を可能にする構築物しかMdm2の腫瘍原性を阻害せず、この場合にはp53、p53R273H、p53(1−52)、LexA(6−41)、LexA(16−25)である。他方、Mdm2と結合する能力を失ったことが判明した二重突然変異体(Linら,Gene Dev.,1994,8,1235−1246)は阻害効果をもたない。野生型p53のトランス作用性を維持した突然変異体p53(14−19)がMdm2による形質転換を阻害しないという事実は、Mdm2の腫瘍原性がMdm2によるp53のトランス作用性の阻害から独立していることを裏付けるものである。
S35でin vitro標識したp107をセファロースグルタチオンビーズに固定化したタンパク質GST−MDM2(ベクターpGex−MDM2)又はGST−MDM2(1−177)(ベクターpGex−MDM2(1−177))と接触させる。MDM2に結合したp107をポリアクリルアミドゲル後にオートラジオグラフィーにより検出する。得られた結果を下表IIに示す。
融合タンパク質GST−MDM2又はGST−MDM2(1−134)を発現するプラスミドpBC−MDM2又はpBC−MDM2(1−134)と、p107又はp107の突然変異体の発現プラスミドをCos細胞に共トランスフェクトする。全細胞抽出物からのタンパク質複合体GST−MDM2−p107をセファロースグルタチオンビーズ上で単離し、抗p107ポリクローナル抗体(Santa Cruz p107−C18)を用いてウェスタンブロットによりp107タンパク質を検出する。得られた結果を下表IIに示す。
Claims (25)
- 無p53コンテキストの癌の治療用医薬組成物の製造のための、Mdm2タンパク質の腫瘍原活性を少なくとも部分的に阻害することが可能な化合物の使用。
- 配列番号1に示すMdm2タンパク質の配列の1〜134ドメインのレベルに結合することが可能な化合物の請求項1に記載の使用。
- 化合物が前記Mdm2タンパク質の1〜134ドメインに対するscFVであることを特徴とする請求項1又は2に記載の使用。
- 化合物が配列番号2に示す配列のペプチド1〜52、1〜41、6〜41、16〜25、18〜23又はその誘導体の1種により完全又は部分的に表されることを特徴とする請求項1又は2に記載の使用。
- 配列番号1に示すMdm2タンパク質の配列の1〜134ドメインの近傍のドメインに結合することが可能であり、この結合により前記タンパク質の腫瘍原活性を改変する化合物の請求項1に記載の使用。
- 化合物がMdm2タンパク質のC末端ドメインと相互作用することを特徴とする請求項1又は5に記載の使用。
- 化合物がTFII、TBP及びTAF250から選択される転写因子であることを特徴とする請求項1、5又は6に記載の使用。
- 化合物がMdm2タンパク質の135〜491ドメインと相互作用することを特徴とする請求項1又は5に記載の使用。
- 化合物がタンパク質Rb、L5及び転写因子E2Fから選択されるタンパク質の全部又は一部であることを特徴とする請求項1、5又は8に記載の使用。
- 癌治療用医薬組成物の製造のための、Mdm2タンパク質の1〜134ドメインに対するscFVの使用。
- 無p53コンテキストの癌の治療用医薬組成物の製造のための、Mdm2タンパク質の腫瘍原活性を阻害することが可能な化合物をコードする核酸の使用。
- 核酸がアンチセンス核酸、Mdm2タンパク質のドメインの1つに直接固定しその腫瘍原活性を阻害することが可能なリガンドオリゴリボヌクレオチド、Mdm2のドメインの1つとオリゴマーを形成しその腫瘍原活性を阻害することが可能なペプチドもしくはタンパク質の全部もしくは一部をコードする核酸、又は配列番号1に示すMdm2タンパク質の配列の1〜134ドメインに対する細胞内抗体をコードする核酸であることを特徴とする請求項11に記載の使用。
- アンチセンス核酸が、Mdm2タンパク質をコードする核酸に相補的であり、その転写及び/又はその翻訳を阻害することが可能なRNA(アンチセンスRNA)又はリボザイムをコードするDNAであることを特徴とする請求項12に記載の使用。
- 核酸がDEAE−デキストランとの複合体、核タンパク質との複合体、カチオン脂質もしくはポリマーとの複合体、リポソーム形態又はそのままで使用されることを特徴とする請求項11から13のいずれか一項に記載の使用。
- 核酸がベクターの一部を構成することを特徴とする請求項11から13のいずれか一項に記載の使用。
- 核酸がアデノウイルス、レトロウイルス及びアデノ随伴ウイルスから選択されるウイルスベクターの一部を構成することを特徴とする請求項15に記載の使用。
- Mdm2タンパク質の腫瘍原活性を少なくとも部分的に阻害することが可能な化合物をコードする核酸配列を含むウイルスベクター。
- 核酸配列がscFV又はMdm2タンパク質の1〜134ドメイン(配列番号1)のレベルに相互作用することが可能なペプチドをコードすることを特徴とする請求項17に記載のウイルスベクター。
- アデノウイルス、レトロウイルス及びアデノ随伴ウイルスから選択されることを特徴とする請求項17又は18に記載のウイルスベクター。
- アデノウイルス又はレトロウイルスであることを特徴とする請求項17から19のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載のMdm2タンパク質の腫瘍原活性を阻害することが可能な化合物を含む医薬組成物。
- 請求項12又は13に記載のMdm2タンパク質の腫瘍原活性を阻害することが可能な化合物をコードする核酸配列を含む医薬組成物。
- 請求項14から20のいずれか一項に記載の少なくとも1種のウイルスベクターを含むことを特徴とする請求項22に記載の医薬組成物。
- 腫瘍内投与用に調剤された請求項23に記載の医薬組成物。
- 癌治療用医薬組成物の製造のための、Mdm2タンパク質の1〜134ドメイン(配列番号1)に対する細胞内抗体をコードする核酸配列の使用。
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