JP2010539945A5

JP2010539945A5 - 第Ｘａ因子阻害剤に対する解毒剤およびその使用の方法

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Publication number: JP2010539945A5
Application number: JP2010527220A
Authority: JP
Filing date: 2008-09-26
Publication date: 2014-11-06
Anticipated expiration: 2028-09-26

Description

Claims

単離した第Ｘａ因子（ｆＸａ）誘導体タンパク質であって、
（ａ）配列番号３のＳｅｒ３７９のデヒドロ−アラニンまたはアラニンでの置換を含むｆＸａ重鎖を含み、そして
（ｂ）軽鎖を含み、
該軽鎖は、配列番号３のアミノ酸残基６〜３９を含まず、該タンパク質は、（ｉ）配列番号１３のアミノ酸配列、（ｉｉ）配列番号１３に少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列、（ｉｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列、および（ｉｖ）配列番号１２に少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列から選択され、
該配列番号１３に少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列は、
（ａ）第Ｘａ因子阻害剤へ結合し得る、および
（ｂ）集合してプロトロンビナーゼ複合体を形成することがなく、
該配列番号１２に少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列は、
（ａ）第Ｘａ因子阻害剤へ結合し得る、および
（ｂ）集合してプロトロンビナーゼ複合体を形成することがない、
単離したｆＸａ誘導体タンパク質。
前記重鎖が、アミノ酸位置Ａｒｇ３０６、Ｇｌｕ３１０、Ａｒｇ３４７、Ｌｙｓ３５１、Ｌｙｓ４１４またはＡｒｇ４２４での少なくとも１つのアミノ酸置換をさらに含む、請求項１に記載の単離したｆＸａ誘導体タンパク質。
前記軽鎖が配列番号３のアミノ酸残基１〜３９、６〜３９、１〜４４または１〜４５を欠く、請求項１〜２のいずれか１項に記載の単離したｆＸａ誘導体タンパク質。
前記軽鎖がＥＧＦ１ドメインおよび／またはＥＧＦ２ドメインを含まない、請求項１から３のいずれか１項に記載の単離したｆＸａ誘導体タンパク質。
前記誘導体タンパク質が別個の軽鎖および重鎖の二本の鎖からなる、請求項１から４のいずれか１項に記載の単離したｆＸａ誘導体タンパク質。
前記軽鎖と重鎖とが連結されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の単離したｆＸａ誘導体タンパク質。
前記軽鎖と前記重鎖との間にペプチドリンカーをさらに含む、請求項６に記載の単離したｆＸａ誘導体タンパク質。
前記ペプチドリンカーが−ＲＫＲＲＫＲ−を含む、請求項７に記載の単離したｆＸａ誘導体タンパク質。
前記誘導体タンパク質が活性化ペプチドを含まない、請求項１から８のいずれか１項に記載の単離したｆＸａ誘導体タンパク質。
配列番号１３のアミノ酸配列を含む、単離した二本鎖タンパク質。
配列番号１２のアミノ酸配列を含む、単離したタンパク質。
担体および請求項１から１１のいずれか一項に記載のタンパク質を含む薬剤組成物。
請求項１から１１のいずれか一項に記載のタンパク質と共有結合または非共有結合した担体を含む、ペプチドコンジュゲート。
前記担体が、リポソーム、ミセル、製薬上許容されるポリマー、または製薬上許容される担体である、請求項１３に記載のペプチドコンジュゲート。
請求項１から１１のいずれか一項に記載のタンパク質をコードしているポリヌクレオチド。
請求項１から１１のいずれか一項に記載のタンパク質をコードしているポリヌクレオチドを、原核または真核宿主細胞中で発現させることを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載のタンパク質を調製するインビトロでの方法。
前記タンパク質が、配列番号１３のアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の方法。
前記宿主細胞がチャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項１６または１７に記載の方法。
前記タンパク質を単離することをさらに含む、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
請求項１から１１のいずれか一項に記載のタンパク質をコードしているポリヌクレオチドを含む、単離した原核または真核宿主細胞。
担体および請求項２０に記載の原核または真核宿主細胞を含む組成物。
第Ｘａ因子阻害剤を用いた抗凝固療法を受けている被験体において出血を防止または減少するための、請求項１２に記載の組成物。
第Ｘａ因子阻害剤を用いた抗凝固療法を受けている被験体において、体外から投与した第Ｘａ因子阻害剤と選択的に結合してそれを阻害するための、請求項１２に記載の組成物。
前記第Ｘａ因子阻害剤が、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、ビオチン標識イドラパリナックス、エノキサパリン、ダルテパリン、ｒＮＡＰｃ２、組織因子経路阻害剤、ＤＸ−９０６５ａ、ＹＭ−６０８２８、ＹＭ−１５０、アピキサバン、リバロキサバン、ＰＤ−３４８２９２、オタミキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ラザキサバン、低分子量ヘパリン、ベトリキサバンまたは製薬上許容されるその塩、およびその組合せからなる群から選択される、請求項２２または２３に記載の組成物。
前記第Ｘａ因子阻害剤が、ベトリキサバン、リバロキサバン、アピキサバン、低分子量ヘパリン、およびその組合せから選択される、請求項２４に記載の組成物。
前記組成物は手術前に投与されるものであることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
第Ｘａ因子阻害剤と結合し、そして集合してプロトロンビナーゼ複合体を形成することがない請求項１に記載の単離された第Ｘａ因子タンパク質誘導体を含む、第Ｘａ因子阻害剤を用いた抗凝固療法を受けている被験体において出血を防止または減少するための組成物。
第Ｘａ因子阻害剤と結合し、そして集合してプロトロンビナーゼ複合体を形成すること
がない請求項１に記載の単離された第Ｘａタンパク質誘導体を含む、被験体において体外から投与した第Ｘａ因子阻害剤と選択的に結合してそれを阻害するための組成物。
前記組成物が前記誘導体の循環半減期を延長させる薬剤の有効量と組み合わせて投与されるものであることを特徴とする、請求項２７または２８に記載の組成物。
前記薬剤が、ｆＸａの非活性部位またはα−２−マクログロブリンと結合したｆＸａ誘導体を特異的に認識してそれと結合する抗ｆＸａ抗体である、請求項２９に記載の組成物。
前記第Ｘａ因子阻害剤が、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、ビオチン標識イドラパリナックス、エノキサパリン、ダルテパリン、ｒＮＡＰｃ２、組織因子経路阻害剤、ＤＸ−９０６５ａ、ＹＭ−６０８２８、ＹＭ−１５０、アピキサバン、リバロキサバン、ＰＤ−３４８２９２、オタミキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ラザキサバン、低分子量ヘパリン、ベトリキサバンまたは製薬上許容されるその塩、およびその組合せからなる群から選択される、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の組成物。
前記被験体が、出血、重要臓器内への出血、再手術または新しい治療手順を要する出血、および関連する明白な出血を伴う２．０以上の出血指数からなる群から選択される臨床的な大量出血事象を起こしている、請求項２７から３１のいずれか一項に記載の組成物。
前記被験体が、持続性または再発性の鼻出血、治療手順を必要としない直腸または尿路の出血、実質的な注射部位の血腫、非注射部位での自発性血腫、小さな外傷に伴って発生する血腫、実質的な失血、および予定外の輸血を要する出血からなる群から選択される出血事象を起こしている、請求項２７から３２のいずれか一項に記載の組成物。