JP2012533552A5

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Publication number: JP2012533552A5
Application number: JP2012520756A
Authority: JP
Filing date: 2010-07-14
Publication date: 2013-08-08
Anticipated expiration: 2030-07-14

Description

いくつかの実施形態では、このキャリアは食塩水である。いくつかの実施形態では、このキャリアは、無菌の食塩水である。他の実施形態では、この処方物は、１ミリリットルの食塩水あたりに約０．２〜約１０ミリグラムの濃度のポリペプチドを有する。他の実施形態では、この濃度は、１ミリリットルの食塩水あたりに約２〜約６ミリグラムのポリペプチドまたは１ミリリットルの食塩水あたりに約２ミリグラムのポリペプチドである。

別の態様では、本発明は、抗凝血剤用途のためのｆＸａインヒビター、およびｆＸａインヒビターの抗凝血活性の実質的な中和が必要な場合、使用するためのｆＸａインヒビター解毒剤（または第Ｘａ因子誘導体）を備えるキットを提供する。解毒剤が凍結乾燥型で提供される場合、このキットは、必要に応じてさらに無菌の食塩水のバイアルを備える。

本明細書の残りの部分のいたるところで、本発明の追加の実施形態を見つけることができる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
薬学的に許容されるキャリア、および約１０ミリグラム〜約２グラムの配列番号１３のアミノ酸配列を含む２本鎖のポリペプチドまたは配列番号１３に対して少なくとも８０％の相同性を有するポリペプチドを含む、単位用量処方物。
（項目２）
約１００ミリグラム〜約１．５グラムの前記ポリペプチドを有する、項目１に記載の単位用量処方物。
（項目３）
約２００ミリグラム〜約１グラムの前記ポリペプチドを有する、項目２に記載の単位用量処方物。
（項目４）
約４００ミリグラム〜約９００ミリグラムの前記ポリペプチドを有する、項目３に記載の単位用量処方物。
（項目５）
前記ポリペプチドが、第Ｘａ因子インヒビターを少なくとも約２０％中和するのに有効である、前述の項目のいずれかに記載の単位用量処方物。
（項目６）
前記インヒビターが、少なくとも約５０％中和される、項目５に記載の単位用量処方物。
（項目７）
前記インヒビターが、少なくとも約７５％中和される、項目６に記載の単位用量処方物。
（項目８）
前記インヒビターが、少なくとも約９０％中和される、項目７に記載の単位用量処方物。
（項目９）
前記インヒビターが、少なくとも約９５％中和される、項目８に記載の単位用量処方物。
（項目１０）
前記第Ｘａ因子インヒビターが、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ビオチン化イドラパリヌクス、エノキサパリン、フラグミン、ＮＡＰ−５、ｒＮＡＰｃ２、組織因子経路インヒビター、ＤＸ−９０６５ａ、ＹＭ−６０８２８、ＹＭ−１５０、アピキサバン、リバロキサバン、ＴＡＫ−４４２、ＰＤ−３４８２９２、オタミキサバン、エドキサバン、ＬＹ５１７７１７、ＧＳＫ９１３８９３、ラザキサバン、低分子量ヘパリン、ベトリキサバンまたはそれらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目５に記載の単位用量処方物。
（項目１１）
前記第Ｘａ因子インヒビターが、ベトリキサバン、リバロキサバン、アピキサバン、低分子量ヘパリン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１０に記載の単位用量処方物。
（項目１２）
前記第Ｘａ因子インヒビターが、ベトリキサバン、リバロキサバン、アピキサバン、および低分子量ヘパリンからなる群より選択される、項目１１に記載の単位用量処方物。
（項目１３）
第Ｘａ因子インヒビターでの抗凝固療法を受けている被験体に対する投与のための単位用量処方物であって、該処方物は、薬学的に許容されるキャリア、および中和量の配列番号１３のアミノ酸配列を含む２本鎖のポリペプチドまたは配列番号１３に対して少なくとも８０％の相同性を有するポリペプチドを含み、ここで、該中和量は、少なくとも約３０分の期間にわたってポリペプチドの循環濃度／該第Ｘａ因子インヒビターの循環濃度が少
なくとも約１：１のモル比となる量である、単位用量処方物。
（項目１４）
前記モル比が約１：１または約２：１または約４：１である、項目１３に記載の単位用量処方物。
（項目１５）
前記キャリアが食塩水である、前述の項目のいずれかに記載の単位用量処方物。
（項目１６）
前記処方物が、１ミリリットルの食塩水あたり約０．２〜約１０ミリグラムの濃度のポリペプチドを有する、項目１５に記載の単位用量処方物。
（項目１７）
前記処方物が、１ミリリットルの食塩水あたり約２〜約６ミリグラムの濃度のポリペプチドを有する、項目１６に記載の単位用量処方物。
（項目１８）
前記処方物が、１ミリリットルの食塩水あたり約２ミリグラムの濃度のポリペプチドを有する、項目１７に記載の単位用量処方物。
（項目１９）
前記ポリペプチドが凍結乾燥されている、前述の項目のいずれかに記載の単位用量処方物。
（項目２０）
第Ｘａ因子インヒビターを用いた抗凝固療法を受けている被験体において外因性に投与された第Ｘａ因子インヒビターを選択的に結合および阻害する方法であって、該被験体に対して項目１〜１９のいずれかに記載の単位用量処方物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）
第Ｘａ因子インヒビターを用いた抗凝固療法を受けている被験体において出血を予防、軽減または停止する方法であって、該被験体に対して項目１〜１９のいずれかに記載の単位用量処方物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２２）
第Ｘａ因子インヒビターを用いた抗凝固療法を受けている患者においてｆＸａインヒビター依存性の薬力学的マーカーまたは代用のマーカーを補正するための方法であって、該被験体に対して項目１〜１９のいずれかに記載の単位用量処方物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２３）
前記薬力学的マーカーまたは代用のマーカーが、ＩＮＲ、ＰＴ、ａＰＴＴ、ＡＣＴ、抗ｆＸａ単位、およびトロンビン生成からなる群より選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記補正が、少なくとも約２０％または約５０％または約７５％または約９０％または約９５％である、項目２２または２３に記載の方法。
（項目２５）
前記単位用量処方物が、ボーラスによって静脈内に投与される、項目２０〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記単位用量処方物が、注入として、またはボーラスに加えて注入の組み合わせとして投与される、項目２０〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記処方物の約１０〜約２０％が、ボーラスとして投与され、かつ残りの処方物が、出血が実質的に停止されるまでの期間にわたって注入される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記処方物が約６時間投与される、項目２６または２７に記載の方法。
（項目２９）
前記処方物が約６時間〜約１２時間投与される、項目２６または２７に記載の方法。
（項目３０）
前記処方物が約１２時間〜約２４時間投与される、項目２６または２７に記載の方法。
（項目３１）
前記処方物が最大約４８時間投与される、項目２６または２７に記載の方法。

「薬学的に許容されるキャリア」とは、本発明の組成物中で用い得る任意の希釈剤、賦形剤、またはキャリアをいう。薬学的に許容されるキャリアとしては、食塩水、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。適切な薬学的キャリアは、本分野の標準の参考教科書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙに記載されている。これらは、好ましくは、意図する投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどに関して選択され、従来の薬務と矛盾しない。

一実施形態では、この処方物は、食塩水を含み、かつこの解毒剤は、１ミリリットルの食塩水あたりに約０．２〜約１０ｍｇのポリペプチドの濃度で存在する。別の実施形態では、この濃度は、１ミリリットルの食塩水あたりに約２〜約６ｍｇである。さらに別の実施形態では、この濃度は、１ミリリットルの食塩水あたりに約２ｍｇである。

実施例８．インビボ・マウス・モデル
解毒剤の投与を伴うまたは伴わないオスＣ５７Ｂｌ／６マウスにおけるベトリキサバンの薬物動態および薬力学的（ＰＫ−ＰＤ）プロフィールを検査した。ベトリキサバンの単回経口投与を対照群に対して０、１５、２５および７５ｍｇ／ｋｇで施した。解毒剤処置群には１５ｍｇ／ｋｇを使用した。１．５時間の時点の５分前に、解毒剤（３００ｕｇ／２００μＬ）またはビヒクル（生理食塩水、２００μＬ）の単回静脈内（ＩＶ）注射を施した。

Claims

薬学的に許容されるキャリア、および約１０ミリグラム〜約２グラムの配列番号１３のアミノ酸配列を含む２本鎖のポリペプチドまたは配列番号１３に対して少なくとも８０％の相同性を有するポリペプチドを含む、単位用量処方物。
約１００ミリグラム〜約１．５グラムの前記ポリペプチドを有する、請求項１に記載の単位用量処方物。
約２００ミリグラム〜約１グラムの前記ポリペプチドを有する、請求項２に記載の単位用量処方物。
約４００ミリグラム〜約９００ミリグラムの前記ポリペプチドを有する、請求項３に記載の単位用量処方物。
前記ポリペプチドが、第Ｘａ因子インヒビターを少なくとも約２０％中和するのに有効である、請求項１〜４のいずれかに記載の単位用量処方物。
前記インヒビターが、少なくとも約５０％中和される、請求項５に記載の単位用量処方物。
前記インヒビターが、少なくとも約７５％中和される、請求項６に記載の単位用量処方物。
前記インヒビターが、少なくとも約９０％中和される、請求項７に記載の単位用量処方物。
前記インヒビターが、少なくとも約９５％中和される、請求項８に記載の単位用量処方物。
前記第Ｘａ因子インヒビターが、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ビオチン化イドラパリヌクス、エノキサパリン、フラグミン、ＮＡＰ−５、ｒＮＡＰｃ２、組織因子経路インヒビター、ＤＸ−９０６５ａ、ＹＭ−６０８２８、ＹＭ−１５０、アピキサバン、リバロキサバン、ＴＡＫ−４４２、ＰＤ−３４８２９２、オタミキサバン、エドキサバン、ＬＹ５１７７１７、ＧＳＫ９１３８９３、ラザキサバン、低分子量ヘパリン、ベトリキサバンまたはそれらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５に記載の単位用量処方物。
前記第Ｘａ因子インヒビターが、ベトリキサバン、リバロキサバン、アピキサバン、低分子量ヘパリン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０に記載の単位用量処方物。
前記第Ｘａ因子インヒビターが、ベトリキサバン、リバロキサバン、アピキサバン、および低分子量ヘパリンからなる群より選択される、請求項１１に記載の単位用量処方物。
第Ｘａ因子インヒビターでの抗凝固療法を受けている被験体に対する投与のための単位用量処方物であって、該処方物は、薬学的に許容されるキャリア、および中和量の配列番号１３のアミノ酸配列を含む２本鎖のポリペプチドまたは配列番号１３に対して少なくとも８０％の相同性を有するポリペプチドを含み、ここで、該中和量は、少なくとも約３０分の期間にわたってポリペプチドの循環濃度／該第Ｘａ因子インヒビターの循環濃度が少
なくとも約１：１のモル比となる量である、単位用量処方物。
前記モル比が約１：１または約２：１または約４：１である、請求項１３に記載の単位用量処方物。
前記キャリアが食塩水である、請求項１〜１４のいずれかに記載の単位用量処方物。
前記処方物が、１ミリリットルの食塩水あたり約０．２〜約１０ミリグラムの濃度のポリペプチドを有する、請求項１５に記載の単位用量処方物。
前記処方物が、１ミリリットルの食塩水あたり約２〜約６ミリグラムの濃度のポリペプチドを有する、請求項１６に記載の単位用量処方物。
前記処方物が、１ミリリットルの食塩水あたり約２ミリグラムの濃度のポリペプチドを有する、請求項１７に記載の単位用量処方物。
前記ポリペプチドが凍結乾燥されている、請求項１〜１８のいずれかに記載の単位用量処方物。
第Ｘａ因子インヒビターを用いた抗凝固療法を受けている被験体において外因性に投与された第Ｘａ因子インヒビターを選択的に結合および阻害するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の単位用量処方物。
第Ｘａ因子インヒビターを用いた抗凝固療法を受けている被験体において出血を予防、軽減または停止するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の単位用量処方物。
第Ｘａ因子インヒビターを用いた抗凝固療法を受けている患者においてｆＸａインヒビター依存性の薬力学的マーカーまたは代用のマーカーを補正するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の単位用量処方物。
前記薬力学的マーカーまたは代用のマーカーが、ＩＮＲ、ＰＴ、ａＰＴＴ、ＡＣＴ、抗ｆＸａ単位、およびトロンビン生成からなる群より選択される、請求項２２に記載の単位用量処方物。
前記補正が、少なくとも約２０％または約５０％または約７５％または約９０％または約９５％である、請求項２２または２３に記載の単位用量処方物。
前記単位用量処方物が、ボーラスによって静脈内に投与されることを特徴とする、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の単位用量処方物。
前記単位用量処方物が、注入として、またはボーラスに加えて注入の組み合わせとして投与されることを特徴とする、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の単位用量処方物。
前記処方物の約１０〜約２０％が、ボーラスとして投与され、かつ残りの処方物が、出血が実質的に停止されるまでの期間にわたって注入されることを特徴とする、請求項２６に記載の単位用量処方物。
前記処方物が約６時間投与されることを特徴とする、請求項２６または２７に記載の単位用量処方物。
前記処方物が約６時間〜約１２時間投与されることを特徴とする、請求項２６または２７に記載の単位用量処方物。
前記処方物が約１２時間〜約２４時間投与されることを特徴とする、請求項２６または２７に記載の単位用量処方物。
前記処方物が最大約４８時間投与されることを特徴とする、請求項２６または２７に記載の単位用量処方物。