JP7304629B2 - 突然変異ｒａｓペプチド及び化学療法剤を含むペプチドワクチン - Google Patents

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Description

本発明は、癌の治療のために用いられるＲＡＳタンパク質の少なくとも１種のペプチドを提供する。また、本発明は、かかる用途に用いられるに対する少なくとも１種のペプチドの医薬製剤に関する。
癌発病の遺伝学的背景は、癌原遺伝子、癌遺伝子、及び腫瘍抑制遺伝子の変化である。癌原遺伝子は、癌遺伝子になる可能性のある細胞の正常な遺伝子である。全ての癌遺伝子はタンパク質をコードし、タンパク質として機能する。ほとんどの場合、癌遺伝子は、シグナル伝達経路の構成要素であることが示されている。癌遺伝子は、点突然変異又は転座によって癌原遺伝子から自然に発生することにより、突然変異を持つ細胞の形質転換状態をもたらす。癌は、癌遺伝子及び腫瘍抑制細胞における幾つかの変異事象を含む多段階のプロセスにより発症する。
その最も単純な形態では、癌原遺伝子における単一の塩基置換が、コードされるタンパク質の１つのアミノ酸の相違を引き起こす場合がある。
マウスの腫瘍を含む実験モデルでは、細胞内の「自己」タンパク質における点突然変異が、正常なペプチドとは単一のアミノ酸が異なるペプチドからなる腫瘍拒絶抗原をもたらす場合があることが示されている。腫瘍細胞表面における主要組織適合性（ＭＨＣ）分子との関連でこれらのペプチドを認識するＴ細胞は、腫瘍細胞を殺傷することができ、そのようにして宿主から腫瘍を拒絶する（非特許文献１）。
過去３０年間で、ヒト腫瘍抗原に対する抗体の分析に対して特別な努力がなされてきた。かかる抗体を診断及び治療の両方の目的で、例えば抗癌剤と組み合せて使用可能であることが示唆されている。１つの問題は、抗体が腫瘍細胞表面に露出される腫瘍抗原にしか結合することができないことである。この理由のため、身体の免疫系に基づく癌治療をもたらすための努力は、予想されていたほど成功していない。
抗体は、典型的には未変性の立体構造の遊離型抗原を認識し、抗原表面に露出されるほとんどの任意部位を潜在的に認識することができる。Ｂ細胞によって産生される抗体とは対照的に、Ｔ細胞は、ヒトではＨＬＡ（ヒト白血球抗原）と示されるＭＨＣ分子と関連してのみ、また通常はＭＨＣ分子の溝に適合するペプチドを生じる、そのタンパク質のタンパク質分解断片化からなる適切な抗原処理の後にのみ抗原を認識する。これによりＴ細胞に細胞内タンパク質に由来するペプチドを認識することを可能とする。したがって、ＭＨＣ分子によって腫瘍細胞の表面に提示された場合に、Ｔ細胞は腫瘍細胞のいずれかの部分に由来する異常なペプチドを認識することができる。その後、Ｔ細胞は、異常なペプチドを持つ腫瘍細胞を排除するように活性化され得る。
Ｔ細胞は、様々な機構によって癌の発症及び成長を制御し得る。細胞毒性Ｔ細胞、ＨＬＡクラスＩ制限ＣＤ８＋及びＨＬＡクラスＩＩ制限ＣＤ４＋の両方は、適切な腫瘍抗原を持つ腫瘍細胞を直接殺傷し得る。ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞は、細胞毒性Ｔ細胞応答の誘導及び維持、また同様に抗体応答、並びにマクロファージ及びリンホカイン活性化キラー細胞（ＬＡＫ細胞）の殺傷の誘導に必要である。
多くの癌遺伝子及びそれらのタンパク質生成物が同定されている。さらに、健康な人のＴ細胞レパートリーは、適切なＨＬＡ分子上に提示された場合に、１つのｐ２１ ＲＡＳ
癌遺伝子産物に由来する合成ペプチドフラグメントに対する特異性を有するＴ細胞を含むことが示されている。さらに、全ての癌のおよそ２０％がＲＡＳ癌遺伝子における突然変異と関連することが予想される。
特許文献１は、ＲＡＳに関連する癌に対するワクチン及び癌の治療用組成物において用いられる、Ｔ細胞免疫を惹起する合成ペプチド及び癌遺伝子のタンパク質生成物のフラグメントを開示する。上記ペプチドは、癌細胞によって提示される癌遺伝子の活性なフラグメントに対応し、癌遺伝子の突然変異に対応する１又は複数の位置において突然変異を含む。この文献は、ＲＡＳタンパク質の１２位、１３位及び６１位における突然変異を開示し、具体的には、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｖ及びＧ１３Ｄの突然変異を開示する。この文献は、ワクチンが、癌遺伝子タンパク質に最も共通して見られる突然変異を有するペプチドの選択を含んでもよいことに言及するが、ペプチドのいかなる具体的な組合せも示唆していない。
特許文献２は、癌ワクチンのために用いられるＴ細胞免疫を惹起する合成ペプチド混合物を考察する。該ペプチド混合物は、ＲＡＳ ｐ２１変異体ペプチドからなり、この文献は具体的にはＧ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ及びＧ１３Ｄの突然変異を開示する。また、この文献は、ペプチドのカクテルによって惹起された免疫応答が単独のペプチドによって惹起されたものよりも著しく高かったことを開示している。しかしながら、特許文献２は任意の他の形態の治療法との癌の併用治療におけるペプチドワクチンの使用を示唆していない。
非特許文献２は、合成変異体ＲＡＳペプチドと顆粒球マクロファージコロニー刺激因子とを組み合せてワクチン接種した膵臓の腺癌を有する患者を含む第Ｉ相／第ＩＩ相の試験を開示する。この試験は、単独のペプチドワクチン又は４つの変異体ペプチドの混合物を使用した。該混合ワクチンは、膵臓腺癌に見られる４つの最も一般的なＫ－ＲＡＳ突然変異、すなわちＧ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｃ又はＧ１２Ｒの突然変異を有するペプチドで構成された。この文書は、代謝拮抗化学療法剤との併用療法が有効な可能性があることを示唆していない。
非特許文献３は、合成変異体ＲＡＳペプチドでワクチン接種した膵臓腺癌を有する患者の長期フォローアップを報告する。該ワクチンは、単独のＲＡＳペプチド又は７つのＲＡＳペプチドのカクテルのいずれかからなる。特に、この試験で使用された７つのＲＡＳペプチドは、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ又はＧ１３Ｄの突然変異を有した。代謝拮抗化学療法剤との併用療法の言及はない。
非特許文献４は、異なる種類の癌は、特定のＲＡＳアイソフォームの突然変異と結び付けられ、各アイソフォームは独特のコドン突然変異の特徴を有することを開示する。さらに、非特許文献４は、ＲＡＳタンパク質の１２位、１３位及び６１位の各位置において６つの突然変異が生じることによって合計１８の突然変異が起こることを開示する。また、この総説は、ＲＡＳ機能に対するこれらの突然変異の効果、及びＲＡＳアイソフォーム突然変異の差次的なパターンをもたらす可能性のある機構を考察する。
癌患者の以前の関連のない治療は、化学療法剤であるゲムシタビンの全身投与であった。ゲムシタビンは、現在、非小細胞肺癌、膵臓癌、膀胱癌、及び乳癌等の様々な癌を有する患者によくある化学療法治療である。特に、ゲムシタビンは進行した膵臓癌の治療に頻繁に使用される。
ゲムシタビンは、代謝拮抗化学療法剤、特にピリミジンアナログである。ゲムシタビン
の三リン酸アナログは、ＤＮＡ複製の間シチジンを置換し、伸長しているＤＮＡ鎖への組み込みは、もう一つのヌクレオチドの付加の後、ＤＮＡポリメラーゼが進むことができないために、更なるＤＮＡ合成を停止する。作用の更なる機構は、リボヌクレオシドレダクターゼの阻害を含み、これはＤＮＡ合成に必要なデオキシリボヌクレオチドプールの枯渇、及びＤＮＡポリメラーゼの阻害剤としてのデオキシシチジン三リン酸との競合をもたらすと考えられる。これらの作用は結果的にネクローシスを生じ、腫瘍成長の停止をもたらす。また、この作用は、代謝拮抗化学療法剤がＴ細胞等の他の活発に分裂している細胞に対して毒性であることを意味する。好ましい治療計画は、最初に化学療法を使用し、その後殺傷された癌細胞に由来する免疫応答の後の誘導を増強するワクチン接種を含む。
ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ等の幾つかの薬物の組み合せが、転移性膵臓腺癌を有する患者におけるゲムシタビンよりも有効であると示されているが、この組み合せによる治療法は高い副作用発生率と関連する（非特許文献５）。したがって、癌の治療に対する新規な戦略を見つけることが望ましい。
非特許文献６は、切除可能な膵臓癌における補助化学療法としてのゲムシタビンの使用の調査を報告し、無病生存率に対するゲムシタビンの効果がＲ０又はＲ１の切除のいずれかを有する患者において顕著であったことを開示する。特にこの研究は、切除後にゲムシタビンが投与されなかった患者と比較して、術後のゲムシタビンが、膵臓癌の完全切除の後の再発性疾患の発症を著しく遅延したことを開示する。しかしながら、この研究は、ゲムシタビンが、癌の他の薬学的治療との組み合せにおいて有用となる可能性があることを示唆していない。
非特許文献７は、ゲムシタビンが樹上細胞（ＤＣ）ワクチン誘導Ｔ細胞増殖に対して悪影響を有することを開示する。特に、この研究は、ＤＣワクチンと比較して、ゲムシタビンの遅延投与は患者の免疫応答を改善しなかったのに対し、ゲムシタビン及びＤＣワクチンの同時投与はワクチン誘導免疫応答を著しく減弱したことを示した。
国際公開第９２／１４７５６号 国際公開００／６６１５３号
Boon, T. et al, Cell 1989, Vol. 58, p.293-303 Gjertsen et al. (Int. J. Cancer 2001, 92, p.441-450) Weden et al. (Int. J. Cancer 2010, 128(5), p. 1120-1128) Prior et al. (Cancer Res. 2012, 72(10), p. 2457-2467) Conroy et al., N Engl J Med 2011, vol. 364(19), P. 1817-1825 Oettle et al. (JAMA 2007, 297(3), p. 267-277) Bauer et al. (Cancer Immunol. Immunother. 2014, 63, p. 321-333)
したがって、更により一層有効な癌治療を提供することが必要とされている。
本発明は、驚いたことに代謝拮抗化学療法剤（ゲムシタビン）と組み合せたＲＡＳペプチドワクチンの投与が、ＲＡＳペプチドワクチン単独の投与と比較して、患者の免疫応答
を著しく改善することがここでわかったことから生じる。以前からゲムシタビン等の代謝拮抗化学療法剤を患者に投与することは、増殖しているＴ細胞を含む増殖している免疫細胞の細胞死を引き起こすことによって、患者の免疫系の活性を減少し、したがって同時に又は逐次に投与されるペプチドワクチンに対する患者の免疫応答を低下すると考えられていたため、これは予想されていなかった。理論に束縛されることを望むものではないが、実際に、代謝拮抗化学療法剤によって引き起こされる細胞死は、全身の免疫原環境（systemic immunogenic environment）を作るシグナル伝達分子の放出を生じる可能性があり、それによって、既に誘導された免疫応答を促進するとともに、更なる誘導された免疫応答を促進すると考えられる。したがって、ペプチドワクチンに対する免疫応答は、代謝拮抗化学療法剤によって、実際には減弱されるどころかむしろ増強された。
本発明の第１の態様では、代謝拮抗化学療法剤との同時投与又は逐次投与による癌の治療のために用いられる、免疫応答を惹起するのに適した少なくとも１種のペプチドであって、上記ペプチドがＲＡＳタンパク質のフラグメントに対応するが、その１個～３個の点突然変異を有する、ペプチドが提供される。
有利には、上記ペプチドが、ＲＡＳタンパク質の１２位又は１３位を含む少なくとも８個のアミノ酸の領域を含み、上記領域がＲＡＳタンパク質の対応する領域と同一である、それぞれ１２位又は１３位以外の少なくとも６個のアミノ酸残基を有し、上記ペプチドが上記１２位又は１３位のそれぞれに対応するアミノ酸残基に点突然変異を有する。
好都合には、上記点突然変異の１つが、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ又はＧ１２Ｖの突然変異から選択される。
好ましくは、上記少なくとも１種のペプチドが２種以上のペプチドを含み、各ペプチドが異なる点突然変異を有する。
有利には、上記少なくとも１種のペプチドが、
Ｇ１３Ｄの突然変異を有するペプチドと、
Ｇ１２Ａの突然変異を有するペプチドと、
Ｇ１２Ｃの突然変異を有するペプチドと、
Ｇ１２Ｄの突然変異を有するペプチドと、
Ｇ１２Ｒの突然変異を有するペプチドと、
Ｇ１２Ｓの突然変異を有するペプチドと、
Ｇ１２Ｖの突然変異を有するペプチドと、
を含み、
好ましくは上記少なくとも１種のペプチドが、配列番号１３によって表される配列からなるペプチドと、配列番号１４によって表される配列からなるペプチドと、配列番号１５によって表される配列からなるペプチドと、配列番号１６によって表される配列からなるペプチドと、配列番号１７によって表される配列からなるペプチドと、配列番号１８によって表される配列からなるペプチドと、配列番号１９によって表される配列からなるペプチドとを含む。
好都合には、上記少なくとも１種のペプチドが、
Ｇ１３Ｄの突然変異を有するペプチドと、
Ｇ１３Ｃの突然変異を有するペプチドと、
Ｇ１２Ａの突然変異を有するペプチドと、
Ｇ１２Ｃの突然変異を有するペプチドと、
Ｇ１２Ｄの突然変異を有するペプチドと、
Ｇ１２Ｒの突然変異を有するペプチドと、
Ｇ１２Ｓの突然変異を有するペプチドと、
Ｇ１２Ｖの突然変異を有するペプチドと、
を含み、
好ましくは上記少なくとも１種のペプチドが、配列番号１３によって表される配列からなるペプチドと、配列番号１４によって表される配列からなるペプチドと、配列番号１５によって表される配列からなるペプチドと、配列番号１６によって表される配列からなるペプチドと、配列番号１７によって表される配列からなるペプチドと、配列番号１８によって表される配列からなるペプチドと、配列番号１９によって表される配列からなるペプチドと、配列番号２０によって表される配列からなるペプチドとを含む。
好ましくは、上記代謝拮抗化学療法剤がピリミジンアナログ又はその薬学的に許容可能な塩である。
有利には、上記ピリミジンアナログがゲムシタビン又はその薬学的に許容可能な塩である。
好都合には、上記癌が突然変異ＲＡＳタンパク質を発現する細胞を含む。
好ましくは、上記癌が膵臓癌である。
好都合には、上記癌が切除された膵臓癌である。
有利には、上記代謝拮抗化学療法剤が、上記少なくとも１種のペプチドの最初の服用の少なくとも３週間後に最初に投与される。
好都合には、上記代謝拮抗化学療法剤が膵臓癌の外科的切除後１２週間以内に最初に投与される。
好ましくは、上記代謝拮抗化学療法剤が、上記少なくとも１種のペプチドの２４時間以内に投与される。
有利には、上記代謝拮抗化学療法剤が、上記少なくとも１種のペプチドが投与された後に投与される。
好都合には、上記少なくとも１種のペプチドが、１用量当たり０．０１ｍｇ～１０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～２ｍｇ、より好ましくは０．７ｍｇの投与量で投与される。
好ましくは、上記代謝拮抗化学療法剤が１００ｍｇ／ｍ２～１００００ｍｇ／ｍ２、好ましくは５００ｍｇ／ｍ２～２０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは１０００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
有利には、上記少なくとも１種のペプチド及び上記代謝拮抗化学療法剤を少なくとも２段階で、より好ましくは少なくとも３段階で同時に又は逐次に投与し、投与の各段階を少なくとも１週間、より好ましくは少なくとも２週間あける。
本発明の第２の態様では、代謝拮抗化学療法剤との同時投与又は逐次投与による癌の治療のために用いられる、上に記載される第１の態様による少なくとも１種のペプチドに特異的な少なくとも１種のＴ細胞、又はＭＨＣ分子上に提示された場合に上に記載される第１の態様による少なくとも１種のペプチドに特異的なＴ細胞を含むＴ細胞製剤が提供され
る。
本発明の第３の態様では、代謝拮抗化学療法剤との併用投与又は逐次投与による癌の治療のために用いられる、上記の第１の態様による少なくとも１種のペプチド、又は上記の第２の態様による少なくとも１種のＴ細胞若しくはＴ細胞製剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の第４の態様では、上に記載される第１、第２、又は第３のそれぞれの態様による少なくとも１種のペプチド、Ｔ細胞又は医薬組成物を含む第１の製品と、上記の態様に記載される代謝拮抗化学療法剤の供給を含む第２の製品とを備えるキットが提供される。
本発明の第５の態様では、上記の第１、第２、又は第３の態様にそれぞれ記載される少なくとも１種のペプチド、Ｔ細胞又は医薬組成物、及び上記の態様に記載される代謝拮抗化学療法剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌の治療方法が提供される。
本明細書で使用される「ペプチド」の用語は、より長いタンパク質のフラグメントである（又はそれに対応する配列を有する）アミノ酸残基のポリマーを指す。また、該用語は、１又は複数のアミノ酸残基が改変残基、又は非天然残基、例えば対応する天然アミノ酸の人工的な化学的模倣物である、アミノ酸ポリマー、また同じく天然アミノ酸ポリマーにも適用される。
２つの配列間のパーセント「同一性」は、デフォルトのパラメーターを使用するＢＬＡＳＴＰアルゴリズムバージョン２．２．２（Altschul, Stephen F., Thomas L. Madden, Alejandro A. Schaeffer, Jinghui Zhang, Zheng Zhang, Webb Miller, and David J. Lipman (1997), "Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs", Nucleic Acids Res. 25:3389-3402）を使用して決定されてもよい。特に、ＢＬＡＳＴアルゴリズムは、ＵＲＬ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/を使用してインターネット上でアクセス可能である。
本明細書で使用される「免疫応答」の用語は、幾つかの実施の形態では、細胞表面の主要組織適合性（ＭＨＣ）分子によるペプチドの提示に応じたＴ細胞媒介免疫応答を指し、特に、ペプチドの提示に応じたＴ細胞の活性化を指す。
本明細書で使用される「ＲＡＳタンパク質」の用語は、ｒａｓ癌原遺伝子によってコードされる一群の小さなＧＴＡアーゼタンパク質を指し、ＲＡＳタンパク質の３つのアイソフォームであるＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、及びＮＲＡＳの全てを含む。幾つかの実施の形態では、「ＲＡＳタンパク質」の用語は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｐ０１１１２．１に対応するタンパク質を指し、配列番号２３に示される。
本明細書で使用される「ＲＡＳタンパク質の１３位」の用語は、Ｎ末端から数えて、野生型ＲＡＳタンパク質の一次構造を形成するアミノ酸鎖において１３番目のアミノ酸を指す。
本明細書で使用される「ＲＡＳタンパク質の１２位」の用語は、Ｎ末端から数えて、野生型ＲＡＳタンパク質の一次構造を形成するアミノ酸鎖において１２番目のアミノ酸を指す。
本明細書で使用される「１３位に対応するアミノ酸」の用語は、Ｎ末端から数えて、ＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列の１３番目のアミノ酸に対応する位置におけるそのペプチ
ドのアミノ酸鎖に位置するＲＡＳタンパク質のペプチド中のアミノ酸を意味する。対応する意味は、「１２位に対応するアミノ酸」の用語に与えられる。
本明細書で使用される「ＲＡＳタンパク質の突然変異」の用語は、被験体から採取された試料に存在するＲＡＳタンパク質中に存在する１又は複数の点突然変異を指す。
本明細書で使用される「点突然変異」の用語は、異なるアミノ酸残基を有するタンパク質生成物のポリペプチド鎖における単一のアミノ酸残基の置換を指す。
本明細書で使用される「１個～３個の点突然変異」の用語は、１個の点突然変異、又は２個の点突然変異、又は３個の点突然変異を意味する。
例えば、本明細書で使用される「Ｇ１２Ｖの突然変異」の用語は、結果的に野生型ＲＡＳタンパク質の１２位のグリシン（Ｇ）がバリン（Ｖ）で置換されている点突然変異を指す。同様の定義が、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ等の類似する用語に適用される。
本明細書で使用される「医薬組成物」の用語は、意図されるヒト又は動物の被験体に対する治療目的の投与に適した医薬製剤を意味する。
本明細書で使用される「代謝拮抗化学療法剤」の用語は、患者の細胞成長又は細胞分裂を阻害する効果を有し、癌の治療的処置として使用される製品を意味する。
本明細書で使用される「ゲムシタビン」の用語は、ＩＵＰＡＣ名４－アミノ－１－（２－デオキシ－２，２－ジフルオロ－β－Ｄ－エリスロ－ペントフラノシル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを有し、以下の構造式を有する化合物を意味する。
Figure 0007304629000001
本明細書で使用される「その薬学的に許容可能な塩」の用語は、遊離型化合物を酸又は塩基と反応させることによって形成される塩を意味する。薬学的に許容可能な塩の例として、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、及びヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；塩酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、及びリン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、及びエタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、及びマレイン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、及びリチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、及び鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ｔ－オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’－ジベンジル
エチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機塩を含むアミン塩；並びにグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、及びアスパラギン塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
本明細書で使用される「逐次投与」の用語は、２つの製品が同時に投与されない患者に対する２つの製品の投与を意味する。幾つかの実施形態では、逐次投与の各段階は、２つの製品がそれぞれ５日未満、４日未満、３日未満、２日未満又は１日未満あけて投与されることを意味する。
各患者において陽性ＤＴＨ応答が記録された時間点を示す表である。１ＤＴＨを判断しなかった；２ＮＴ：治療しなかった。 免疫応答の誘導の間のＤＴＨ応答に対するゲムシタビンの作用発現後の相乗的なアジュバント効果を示すグラフである。
配列表の簡単な説明
配列番号１はＧ１３Ｃの突然変異を有するＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号２はＧ１３Ｒの突然変異を有するＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号３はＧ１３Ｄの突然変異を有するＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号４はＧ１３Ｖの突然変異を有するＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号５はＧ１３Ａの突然変異を有するＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号６はＧ１３Ｓの突然変異を有するＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号７はＧ１２Ａの突然変異を有するＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号８はＧ１２Ｃの突然変異を有するＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号９はＧ１２Ｄの突然変異を有するＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号１０はＧ１２Ｒの突然変異を有するＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号１１はＧ１２Ｓの突然変異を有するＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号１２はＧ１２Ｖの突然変異を有するＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号１３はＧ１３Ｄの突然変異を有するＴＧ０１及びＴＧ０２のＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号１４はＧ１２Ａの突然変異を有するＴＧ０１及びＴＧ０２のＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号１５はＧ１２Ｃの突然変異を有するＴＧ０１及びＴＧ０２のＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号１６はＧ１２Ｄの突然変異を有するＴＧ０１及びＴＧ０２のＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号１７はＧ１２Ｒの突然変異を有するＴＧ０１及びＴＧ０２のＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号１８はＧ１２Ｓの突然変異を有するＴＧ０１及びＴＧ０２のＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号１９はＧ１２Ｖの突然変異を有するＴＧ０１及びＴＧ０２のＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号２０はＧ１３Ｃの突然変異を有するＴＧ０２のＲＡＳペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号２１はＧ１３Ｒの突然変異を有するＲＡＳペプチドの代替的なアミノ酸配列を示す。
配列番号２２はＧ１３Ｖの突然変異を有するＲＡＳペプチドの代替的なアミノ酸配列を示
す。
配列番号２３は野生型ＲＡＳタンパク質の全長アミノ酸配列を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、包括的に言えば、代謝拮抗化学療法剤との同時投与又は逐次投与による癌の治療のために用いられるＲＡＳタンパク質の少なくとも１種のペプチドに関する。少なくとも１種のペプチドの各ペプチドは、ＲＡＳタンパク質の１個～３個の点突然変異を有する。
本発明の用途に用いられる上記ペプチドは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、又はＮＲＡＳのいずれかに対応するペプチドであってもよい。これらの３つのＲＡＳアイソフォームはいずれもＧＤＰ／ＧＴＰ結合を担う領域、すなわち、癌において突然変異に供される領域の全てにおいて配列同一性を共有する。
好ましい実施形態では、上記１個～３個の点突然変異の少なくとも１種は、ＲＡＳ発癌遺伝子によってコードされる突然変異、例えば、ＲＡＳタンパク質の１２位、１３位、又は６１位に対応する点突然変異である。
幾つかの実施形態では、上記ペプチドは、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも２０個、少なくとも２４個、又は少なくとも３０個のアミノ酸を含む。好ましい実施形態では、上記少なくとも１種のペプチドは、少なくとも８個のペプチドを含む。他の好ましい実施形態では、上記少なくとも１種のペプチドは少なくとも１７個のアミノ酸を含む。
幾つかの実施形態では、上記ペプチドは、ＲＡＳタンパク質の１２位又は１３位を含む少なくとも８個のアミノ酸残基の領域を含む。好ましい実施形態では、上記ペプチドの点突然変異は、上記１２位又は１３位のアミノ酸残基にある。
幾つかの実施形態では、上記ペプチドは、１３位を含む領域以外の位置においてＲＡＳタンパク質と少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３７％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する。幾つかの実施形態では、上記ペプチドは、配列番号１～配列番号６のうち１つに対して、１３位を含む領域以外の位置において、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を独立して有する。好ましい実施形態では、上記ペプチドは、配列番号１～配列番号６のうちの１つに対して、１３位を含む領域以外の位置において、少なくとも９５％の配列同一性を有する。他の実施形態では、上記ペプチドは、配列番号１～配列番号６のうちの１つに対して、１３位を含む領域以外の位置において、１００％の配列同一性を有する。
幾つかの実施形態では、少なくとも１種のペプチドは、配列番号１～配列番号６のうちの１つに対して１３位を含む領域以外の位置において或る割合の配列同一性を有する第１のペプチドを含み、第２のペプチドは配列番号１～配列番号６のうちの異なる１つに対して１３位を含む領域以外の位置において異なる割合の配列同一性を有する。他の実施形態では、第１のペプチドは配列番号１～配列番号６のうちの１つに対して１３位を含む領域以外の位置において或る割合の配列同一性を有し、第２のペプチドは配列番号１～配列番号６のうちの異なる１つに対して１３位を含む領域以外の位置において同じ割合の配列同
一性を有する。全ての実施形態において、上記ペプチドは、免疫応答を惹起することができる。
上記の実施形態の少なくとも１種のペプチドの第１及び第２のペプチドは各々、ＲＡＳタンパク質の１３位に点突然変異を有し、第１のペプチド中の点突然変異は第２のペプチド中の点突然変異と異なる。野生型ＲＡＳタンパク質は１３位にグリシン（Ｇ）を含む。そのため、１３位における突然変異は、グリシンから任意の他のアミノ酸への点突然変異であってもよい。しかしながら、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、及びＧ１３Ｖの突然変異は、癌と特に関連することがわかっている。そのため、好ましい実施形態では、上記ペプチドの点突然変異は、独立して、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、又はＧ１３Ｖの突然変異のうちの１つである。より好ましい実施形態では、第１及び第２のペプチドのうちの１つの１３位における点突然変異は、独立して、Ｇ１３Ｃ又はＧ１３Ｄの突然変異である。特に好ましい実施形態では、第１又は第２のペプチドのうちの１つの１３位における点突然変異は、Ｇ１３Ｃの突然変異である。他の特に好ましい実施形態では、第１又は第２のペプチドのうちの１つの１３位における点突然変異は、Ｇ１３Ｄの突然変異である。
幾つかの実施形態では、第１又は第２のペプチドの１３位における点突然変異はＧ１３Ｃの突然変異であり、他のペプチドの１３位における点突然変異はＧ１３Ｄの突然変異である。
他の実施形態では、第１又は第２のペプチドの１３位における点突然変異はＧ１３Ｒの突然変異であり、他のペプチドの１３位における点突然変異はＧ１３Ｖの突然変異である。
幾つかの実施形態では、代謝拮抗化学療法剤との同時投与又は逐次投与による癌の治療方法のために用いられる、ＲＡＳタンパク質の１個～３個の点突然変異を有するＲＡＳタンパク質の２個以上のペプチドが存在する。第２以降（the second or more）のペプチドの各々は、独立して、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも２０個、少なくとも２４個、又は少なくとも３０個のアミノ酸を含む。好ましい実施形態では、各々のペプチドは、少なくとも８個のペプチドを含む。他の好ましい実施形態では、各々のペプチドは少なくとも１７個のアミノ酸を含む。更なる実施形態では、各々のペプチドは、少なくとも１８個のアミノ酸を含む。概して、上記ペプチド混合物において各々のペプチドは、１又は複数の他のペプチドに対して異なる数のアミノ酸を含んでもよい。各々のペプチドは、他のペプチド（複数の場合がある）の点突然変異と異なる少なくとも１種の点突然変異を有する。
本発明の代替的な実施形態では、上記少なくとも１種のペプチドは、ＲＡＳタンパク質の１３位を含む少なくとも８個のアミノ酸の領域を含む、少なくともＲＡＳタンパク質の第３のペプチドを含んでもよい。少なくとも第３のペプチドは、上記第１及び第２のペプチドの１３位の突然変異とは異なるＲＡＳタンパク質の１３位に対応するアミノ酸において点突然変異を有してもよい。該点突然変異は、第１及び第２のペプチドの点突然変異とは独立して、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ又はＧ１３Ｖの突然変異のうちの１つであってもよい。
本発明の上記少なくとも１種のペプチドは、少なくとも８個のアミノ酸の領域を含む、ＲＡＳタンパク質の少なくとも１種の更なるペプチドを追加的に含んでもよい。幾つかの実施形態では、該少なくとも１種の更なるペプチドの上記領域は、ＲＡＳタンパク質の１２位を含む。
上記少なくとも１種のペプチドが少なくとも第３のペプチドを含む実施形態では、ペプチドは各々、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも２０個、少なくとも２４個、又は少なくとも３０個のアミノ酸を独立して含む。好ましい実施形態では、ペプチドは各々少なくとも８個のアミノ酸を含む。他の好ましい実施形態では、ペプチドは各々少なくとも１７個のアミノ酸を含む。更なる実施形態では、ペプチドは各々少なくとも１８個のアミノ酸を含む。概して、上記少なくとも１種のペプチドの各ペプチドは、該少なくとも１種のペプチドの１又は複数の他のペプチドと異なる数のアミノ酸を含んでもよい。
上記少なくとも１種のペプチドがＲＡＳタンパク質の１２位を含む領域を含む少なくとも１種のペプチドを含む実施形態では、ＲＡＳタンパク質の１２位に対応するアミノ酸は点突然変異を有する。野生型ＲＡＳタンパク質では、１２位のアミノ酸はグリシン（Ｇ）である。そのため、幾つかの実施形態では、１２位の点突然変異は、グリシン以外のアミノ酸であってもよい。幾つかの実施形態では、各突然変異は、独立して、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ又はＧ１２Ｖの突然変異である。他の実施形態では、少なくとも１種の更なるペプチドは、１２位を含む領域以外の位置において、ＲＡＳタンパク質と少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する。幾つかの実施形態では、上記少なくとも１種のペプチドは、配列番号７～配列番号１２のうちの１つに対して、１２位を含む領域以外の位置において、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する。幾つかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質の１２位を含む少なくとも８個のアミノ酸の領域を含み、ＲＡＳタンパク質の１２位に対応するアミノ酸に点突然変異を有する、ＲＡＳタンパク質の２以上のペプチドが存在する。かかる実施形態では、１２位の突然変異を有するペプチドは各々異なる点突然変異を有する。
幾つかの実施形態では、上記少なくとも１種のペプチドは、ＲＡＳタンパク質の１２位を含む少なくとも８個のアミノ酸の領域を各々含む、ＲＡＳタンパク質の少なくとも２つのペプチドを含む。１２位の点突然変異は、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ又はＧ１２Ｖの突然変異のうちの１つであってもよい。ＲＡＳタンパク質の１２位を含む少なくとも２つのペプチドは、１２位を含む領域以外の位置において、ＲＡＳタンパク質と少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は少なくとも１００％の配列同一性を有してもよい。幾つかの実施形態では、１２位を含む少なくとも８個のアミノ酸の領域を含む少なくとも２つのペプチドは、配列番号７～配列番号１２及び配列番号１４～配列番号１９のうちの１つに対して、１２位を含む領域以外の位置において、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する。上述の突然変異と配列番号との任意の組合せが、本発明の用途に用いられる少なくとも１種のペプチドにおいて想定される。
幾つかの実施形態では、上記少なくとも１種のペプチドは、Ｇ１３Ｄの突然変異を有するペプチド、Ｇ１２Ａの突然変異を有するペプチド、Ｇ１２Ｃの突然変異を有するペプチ
ド、Ｇ１２Ｄの突然変異を有するペプチド、Ｇ１２Ｒの突然変異を有するペプチド、Ｇ１２Ｓの突然変異を有するペプチド、及びＧ１２Ｖの突然変異を有するペプチドからなる。かかる実施形態では、少なくとも１種のペプチドは、配列番号３、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１及び配列番号１２に対して、１２位又は１３位を含む領域以外の位置において、それぞれ少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を独立して有するペプチドである。幾つかの実施形態では、ペプチド混合物は、配列番号１３～配列番号１９に対して、１２位又は１３位を含む領域以外の位置においてそれぞれ独立して少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するペプチドからなる。配列番号１３～配列番号１９に対して１００％の配列同一性がある場合には本明細書において、本発明のこの実施形態をＴＧ０１と呼ぶ。表３は、好ましくはＴＧ０１に存在するペプチドを示す。
幾つかの実施形態では、上記少なくとも１種のペプチドは、Ｇ１３Ｃの突然変異を有するペプチド、Ｇ１３Ｄの突然変異を有するペプチド、Ｇ１２Ａの突然変異を有するペプチド、Ｇ１２Ｃの突然変異を有するペプチド、Ｇ１２Ｄの突然変異を有するペプチド、Ｇ１２Ｒの突然変異を有するペプチド、Ｇ１２Ｓの突然変異を有するペプチド、及びＧ１２Ｖの突然変異を有するペプチドからなる。かかる実施形態では、少なくとも１種のペプチドは、配列番号１、配列番号３、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１及び配列番号１２に対して、１２位及び１３位を含む領域以外の位置において、それぞれ少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を独立して有するペプチドである。幾つかの実施形態では、ペプチド混合物は、配列番号１３～配列番号２０に対して、１２位又は１３位を含む領域以外の位置において、それぞれ少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を独立して有するペプチドからなる。配列番号１３～配列番号２０に対して１００％の配列同一性がある場合には本明細書において、本発明のこの実施形態をＴＧ０２と呼ぶ。表４は、好ましくはＴＧ０２に存在するペプチドを示す。
概して、本発明の用途に用いられる上記少なくとも１種のペプチドは、１２位又は１３位を含む８個のアミノ酸の領域内に、それぞれ１２位又は１３位の残基以外に、ＲＡＳタンパク質の対応する領域と同一である少なくとも６個のアミノ酸残基を有する。さらに、概して、本発明の用途に用いられる上記少なくとも１種のペプチドは、配列番号１～配列番号２０の１つに対して、ＲＡＳタンパク質の１２位又は１３位を含む領域以外の位置において、それぞれ、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％を有する。
幾つかの実施形態では、上記少なくとも１種のペプチドは、第１、第２、第３及び第４のペプチドからなる。第１及び第２のペプチドは、各々、ＲＡＳタンパク質の１３位に点突然変異を有し、第１のペプチド中の点突然変異は第２のペプチド中の点突然変異と異なる。第１及び第２の各々のペプチドの点突然変異は、独立して、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、又はＧ１３Ｖの突然変異の１つである。第３及び第４のペプチドは各々ＲＡＳペプチドの１３位を含む少なくとも８個のアミノ酸の領域を含み、第
３及び第４のペプチドは各々、１３位を含む領域以外の位置において、ＲＡＳタンパク質と少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を独立して有する。第３及び第４のペプチドは各々配列番号１～配列番号６、配列番号２０、配列番号１３、配列番号２１又は配列番号２２のうちの１つに対して１３位を含む領域以外の位置において、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を独立して有してもよい。第３及び第４のペプチドは各々ＲＡＳペプチドの１３位に対応するアミノ酸に点突然変異を有し、第１、第２、第３及び第４のペプチドは各々他のペプチドの点突然変異と異なる点突然変異を有する。１つの実施形態では、第１のペプチドはＧ１３Ｒの突然変異を有するペプチドであり、第２のペプチドはＧ１３Ａの突然変異を有するペプチドであり、第３のペプチドはＧ１３Ｓの突然変異を有するペプチドであり、第４のペプチドはＧ１３Ｖの突然変異を有するペプチドである。
幾つかの実施形態では、上記少なくとも１種のペプチドは最大８個の異なるペプチドからなる。他の実施形態では、最大１０個、１２個、１４個、又は１６個の異なるペプチドがある。２個以上のペプチドを含む実施形態では、上記少なくとも１種のペプチドは、ＲＡＳタンパク質の１２位を含む少なくとも８個のアミノ酸残基の領域を含む１個、２個、３個、４個、５個、又は６個のペプチドを含んでもよい。２個以上のペプチドを含む他の実施形態では、上記少なくとも１種のペプチドは、ＲＡＳタンパク質の１３位を含む少なくとも８個のアミノ酸残基の領域を含む１個、２個、３個、４個、５個又は６個のペプチドを含んでもよい。更なる実施形態では、上記少なくとも１種のペプチドは、ＲＡＳタンパク質の１２位又は１３位を含む少なくとも８個のアミノ酸残基の領域を独立して含む１個、２個、３個、４個、５個又は６個のペプチドを含む。
幾つかの実施形態では、ＲＡＳペプチドの１３位を含む少なくとも８個のアミノ酸の領域を含む上記ペプチドは、ＲＡＳタンパク質の１位～３０位の領域を含む。代替的な実施形態では、ＲＡＳタンパク質の１３位を含む少なくとも８個のアミノ酸の領域を含む上記ペプチドは、ＲＡＳタンパク質の５位～２１位を含む。更なる実施形態では、ＲＡＳタンパク質の１３位に対応するアミノ酸は上記各ペプチドのＣ末端にある。更なる実施形態では、ＲＡＳタンパク質の１３位に対応するアミノ酸は上記ペプチドのＮ末端にある。概して、ＲＡＳタンパク質の１３位を含む少なくとも８個のアミノ酸を有する領域は、１３位を含むＲＡＳタンパク質の任意の８個の位置からなってもよい。例えば、１３位を含む少なくとも８個のアミノ酸を有する領域は、ＲＡＳタンパク質の６位～１３位、７位～１４位、８位～１５位、９位～１６位、１０位～１７位、１１位～１８位、１２位～１９位、又は１３位～２０位のアミノ酸からなってもよい。
幾つかの実施形態では、ＲＡＳペプチドの１２位を含む少なくとも８個のアミノ酸の領域を含むペプチドは、ＲＡＳタンパク質の１位～３０位を含む。他の実施形態では、ＲＡＳタンパク質の１２位を含む少なくとも８個のアミノ酸の領域を含むペプチドは、ＲＡＳタンパク質の５位～２１位を含む。代替的な実施形態では、ＲＡＳタンパク質の１２位に対応するアミノ酸は上記ペプチドのＣ末端にある。更なる実施形態では、ＲＡＳタンパク質の１２位に対応するアミノ酸は上記ペプチドのＮ末端にある。概して、ＲＡＳタンパク質の１２位を含む少なくとも８個のアミノ酸を有する領域は、１２位を含むＲＡＳタンパク質の任意の８個の位置からなってもよい。例えば、１２位を含む少なくとも８個のアミノ酸を有する領域は、ＲＡＳタンパク質の５位～１２位、６位～１３位、７位～１４位、８位～１５位、９位～１６位、１０位～１７位、１１位～１８位、又は１２位～１９位のアミノ酸からなってもよい。
２個以上のペプチドを含む幾つかの実施形態では、２個以上のペプチドは等しい又は異なる比率で異なるペプチドを含んでもよい。例えば、第１及び第２のペプチドからなる実施形態では、第１及び第２のペプチドは等比率で使用される、すなわち各ペプチドが使用されるペプチドの５０％を占める。他の実施形態では、第２のペプチドよりも第１のペプチドの比率が大きい。例えば、第１のペプチドは、使用されるペプチドの少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％を占めてもよい。代替的な実施形態では、第１のペプチドより大きな比率の第２のペプチドを使用する。例えば、第２のペプチドは、使用されるペプチドの少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％を占めてもよい。３個以上のペプチドを使用する実施形態では、ペプチドは互いに等しい又は異なる比率で使用されてもよい。例えば、各々のペプチドは、独立して、使用されるペプチドの少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％を占めてもよい。
代替的な実施形態は、ＲＡＳタンパク質の少なくとも５個のペプチドを含み、その５個のペプチドが各々ＲＡＳタンパク質の１３位を含む少なくとも８個のアミノ酸の領域を備える、少なくとも１種のペプチドを含む。少なくとも５個のペプチドの各々が、１３位を含む領域以外の位置において、ＲＡＳタンパク質と少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、若しくは１００％の配列同一性を独立して有し、及び／又は配列番号１～配列番号６、配列番号１３、配列番号２０、配列番号２１、及び配列番号２２のうちの１つに対して、１３位を含む領域以外の位置において、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、若しくは１００％の配列同一性を独立して有する。少なくとも５つのペプチドは各々、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ又はＧ１３Ｖの突然変異から独立して選択されるＲＡＳタンパク質の１３位に対応するアミノ酸において点突然変異を有し、各ペプチドの点突然変異は他のペプチドの点突然変異と異なる。
別の実施形態では、免疫応答を惹起するのに適した少なくとも１種のペプチドは、ＲＡＳタンパク質の６個のペプチドからなり、そのペプチドが各々ＲＡＳタンパク質の１２位を含む少なくとも８個のアミノ酸の領域を備える。ペプチドの各々が、１２位を含む領域以外の位置において、ＲＡＳタンパク質と少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、若しくは１００％の配列同一性を独立して有し、及び／又は配列番号７～配列番号１２、及び配列番号１４～配列番号１９のうちの１つに対して、１２位を含む領域以外の位置において、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、若しくは１００％の配列同一性を独立して有する。ペプチドは各々、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ又はＧ１２Ｖの突然変異から選択されるＲＡＳタンパク質の１２位に対応するアミノ酸において点突然変異を有し、各ペプチドの点突然変異は他のペプチドの点突然変異と異なる。
更なる実施形態では、免疫応答を惹起するのに適した少なくとも１種のペプチドは、ＲＡＳタンパク質の第１、第２、第３及び第４のペプチドからなり、第１、第２及び第３のペプチドは各々ＲＡＳタンパク質の１２位を含む少なくとも８個のアミノ酸の領域を含み
、ＲＡＳタンパク質の第４のペプチドはＲＡＳタンパク質の１３位を含む少なくとも８個のアミノ酸の領域を含む。第１、第２、第３及び第４のペプチドは各々、１２位又は１３位を含む領域以外の位置において、それぞれ独立して、ＲＡＳタンパク質と少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、若しくは１００％の配列同一性を有し、及び／又はそれぞれ配列番号７～配列番号１２、配列番号１４～配列番号１９、配列番号１～配列番号６、配列番号１３、配列番号２０、配列番号２１及び配列番号２２のうちの１つに対して、１２位又は１３位を含む領域以外の位置において、それぞれ独立して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６６％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、若しくは１００％の配列同一性を有する。第１、第２、第３及び第４のペプチドは各々、ＲＡＳタンパク質の上記１２位又は１３位に対応するアミノ酸にそれぞれ点突然変異を有する。幾つかの実施形態では、第１のペプチドはＧ１２Ａの突然変異を有するペプチドであり、第２のペプチドはＧ１２Ｒの突然変異を有するペプチドであり、第３のペプチドはＧ１２Ｓの突然変異を有するペプチドであり、第４のペプチドはＧ１３Ｃの突然変異を有するペプチドである。
本発明により使用される上記少なくとも１種のペプチドは、細胞表面においてＭＨＣ ＩＩ分子によって提示されるＲＡＳタンパク質フラグメントに対応するペプチドである。したがって、本発明により使用される上記少なくとも１種のペプチドは、ＲＡＳタンパク質の細胞内タンパク質分解によって生じ、その後ＨＬＡ分子上に提示され得て、概して個体がＴ細胞レパートリー中にそれに対する応答性Ｔ細胞を有する、タンパク質フラグメントに対応するペプチドである。
本発明の更なる態様では、代謝拮抗化学療法剤との同時投与又は逐次投与による癌の治療のために用いられる、ＭＨＣ分子上に提示された場合、上に記載される少なくとも１種のペプチドに特異的な少なくとも１種のＴ細胞、又はＴ細胞を含むＴ細胞製剤が提供される。上記少なくとも１種のＴ細胞は、ＲＡＳタンパク質の少なくとも１種のペプチドにより少なくとも１種の応答性Ｔ細胞を賦活することによって産生されてもよい。例えば、１つの実施形態では、少なくとも１種のＴ細胞が複数のＴ細胞を含み、ここで、第１及び第２のＴ細胞がそれぞれＲＡＳタンパク質のフラグメントに対応する第１及び第２のペプチドに特異的であり、各ペプチドがＲＡＳタンパク質の１３位を含む少なくとも８個のアミノ酸の領域を備え、第１及び第２のＴ細胞が各々、上記１３位に対応するペプチドのアミノ酸における点突然変異に対して特異的であり、第１のＴ細胞がそれに対して特異的である点突然変異が第２のＴ細胞がそれに対して特異的である点突然変異と異なる。別の実施形態では、例えば、少なくとも１種のＴ細胞は、ＲＡＳタンパク質のフラグメントに対応するペプチドに特異的な複数のＴ細胞を含み、ここで、該ペプチドはＲＡＳタンパク質の１３位を含む少なくとも８個のアミノ酸の領域を含み、各Ｔ細胞は上記１３位に対応するペプチドのアミノ酸における点突然変異に特異的である。
上に記載される少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞及びＴ細胞製剤は癌の治療に使用するためのものであり、代謝拮抗化学療法剤と同時に又は逐次に投与される。幾つかの実施形態では、上記代謝拮抗化学療法剤はピリミジンアナログ、又はその薬学的に許容可能な塩である。好ましい実施形態では、代謝拮抗化学療法剤は、ゲムシタビン、又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態では、ゲムシタビンの薬学的に許容可能な塩は塩酸ゲムシタビンである。
本発明の用途に用いられる少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、又はＴ細胞製剤は、癌の治療に使用される。幾つかの実施形態では、癌は、ＲＡＳタンパク質
における突然変異、特に投与されるペプチド（単数又は複数）における点突然変異に対応する突然変異に起因して生じる癌である。幾つかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、膵臓癌、膀胱癌、卵巣癌、及び乳癌の１又は複数である。好ましい実施形態では、癌は膵臓癌である。より好ましい実施形態では、癌は切除された膵臓癌である。幾つかの実施形態では、上記少なくとも１種のペプチドはＧ１３Ｃ点突然変異を有するペプチドを含み、上記少なくとも１種のＴ細胞はＧ１３Ｃ突然変異を有するペプチドに特異的であり、又はＴ細胞製剤はＧ１３Ｃ突然変異を有するペプチドに特異的なＴ細胞を含み、代謝拮抗化学療法剤との同時投与又は逐次投与による癌の治療に使用するためのものである。かかる実施形態では、癌は膵臓癌であることが好ましい。別の実施形態では、少なくとも１種のペプチドがＧ１３Ｄの突然変異を有するペプチドを含み、少なくとも１種のＴ細胞はＧ１３Ｄの突然変異を有するペプチドに特異的であり、又はＴ細胞製剤がＧ１３Ｄの突然変異を有するペプチドに特異的なＴ細胞を含み、代謝拮抗化学療法剤との同時投与又は逐次投与による癌の治療のために用いられるものである。特に、少なくとも１種のペプチドの同時投与又は逐次投与による癌の治療は、ペプチドワクチン単独の投与と比較して、以下の投薬レジメン、すなわち第１週：ペプチドのみ、第２週－ペプチドのみ、第３週－ペプチドのみ、第４週－ペプチド及び代謝拮抗化学療法剤、第５週－代謝拮抗化学療法剤のみ、第６週－ペプチド及び代謝拮抗化学療法剤、第７週－治療なし、並びに第８週－ペプチド及び代謝拮抗化学療法剤の後に少なくとも１種のペプチドに対する免疫応答を著しく改善することがわかった。
上に記載される少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞又はＴ細胞製剤を含む医薬組成物もまた、本発明の用途のために提供される。かかる医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含んでもよい。幾つかの実施形態では、上記医薬組成物は、１又は複数の追加の有効成分及び／又はアジュバントを更に含む。或る特定の実施形態では、上記医薬組成物は、同じ疾患の兆候に対して治療的に有効な１又は複数の成分を更に含んでもよい。また、幾つかの実施形態では、該医薬組成物は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）を含む。
幾つかの実施形態では、上記代謝拮抗化学療法剤は、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物と同時に投与される。したがって、かかる実施形態では、代謝拮抗化学療法剤は、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物と同じ時に投与される。
別の実施形態では、代謝拮抗化学療法剤は、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物と逐次に投与される。幾つかの実施形態では、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物が投与され、続いて代謝拮抗化学療法剤が投与される。幾つかの実施形態では、逐次投与の各段階において、代謝拮抗化学療法剤は、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物の６時間以内に投与される。他の実施形態では、逐次投与の各段階において、代謝拮抗化学療法剤は、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物の１２時間以内に投与される。更なる実施形態では、逐次投与の各段階において、代謝拮抗化学療法剤は、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物の１８時間以内に投与される。更なる実施形態では、逐次投与の各段階において、代謝拮抗化学療法剤は、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物の２４時間以内に投与される。好ましい実施形態では、逐次投与の各段階において、代謝拮抗化学療法剤は、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物の投与の直後２４時間に投与される。
幾つかの実施形態では、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞
製剤又は医薬組成物、及び代謝拮抗化学療法剤は、同じ患者に対して２回以上同時に又は逐次に投与される。幾つかの実施形態では、少なくとも１種のペプチド及び代謝拮抗化学療法剤は、少なくとも２回（すなわち、少なくとも２段階において）投与される。他の実施形態では、少なくとも１種のペプチド及び代謝拮抗化学療法剤は、少なくとも３回（すなわち、少なくとも３段階において）投与される。更なる実施形態では、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物、及び代謝拮抗化学療法剤は、４回以上（すなわち、４以上の段階において）投与される。幾つかの実施形態では、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物、及び代謝拮抗化学療法剤の投与の各段階は、少なくとも１週間あけられる。他の実施形態では、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物、及び代謝拮抗化学療法剤の投与の各段階は、少なくとも２週間あけられる。幾つかの実施形態では、投与の各段階は２週間超あけられる。
幾つかの実施形態では、代謝拮抗化学療法剤は、本発明の少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤、又は医薬組成物との同時投与又は逐次投与の前又は後に単独で１回又は複数回投与される。他の実施形態では、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤、又は医薬組成物は、代謝拮抗化学療法剤との同時投与又は逐次投与の前又は後に単独で、１回又は複数回投与される。
したがって、幾つかの実施形態では、代謝拮抗化学療法剤の１回目の投与は、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物の１回目の投与に対して遅延される。幾つかの実施形態では、代謝拮抗化学療法剤の１回目の投与は、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物の１回目の投与の少なくとも１週間後である。他の実施形態では、代謝拮抗化学療法剤の１回目の投与は、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物の１回目の投与の少なくとも２週間後である。更なる実施形態では、代謝拮抗化学療法剤の１回目の投与は、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物の１回目の投与の少なくとも３週間後である。特に好ましい実施形態では、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物の各々の１回目の投与と代謝拮抗化学療法剤との間の遅延に関わらず、代謝拮抗化学療法剤は、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物の投与の２４時間以内に投与される。特に、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物の１回目の投与と、代謝拮抗化学療法剤の１回目の投与との間の３週間の遅延は、記録される免疫応答に対して顕著な効果を有することがわかった。
上記癌が切除された膵臓癌である幾つかの実施形態では、代謝拮抗化学療法剤の１回目の投与は膵臓癌の外科的切除後１２週間以内である。幾つかの実施形態では、１回目の投与は膵臓癌の外科的切除後１０週間以内である。他の実施形態では、代謝拮抗化学療法剤の１回目の投与は、すい臓癌の外科的切除後８週間以内である。
本発明の用途に用いられる少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物は、当業者に既知の任意の好適な送達技法によって被験体に投与されてもよい。例えば、他の技法のうち、少なくとも１種のペプチド、少なくとも１種のＴ細胞、Ｔ細胞製剤又は医薬組成物は、溶液の形態、リポソームの形態又は乾燥形態（例えば、被覆粒子等の形態等）で注射によって被験体に投与されてもよい。幾つかの実施形態では、少なくとも１種のペプチド又は医薬組成物は、１用量当たり０．０１ｍｇ～１０ｍｇの少なくとも１種のペプチドの量で投与される。他の実施形態では、少なくとも１種のペプチド又は医薬組成物は、１用量当たり０．１ｍｇ～２ｍｇの少なくとも１種のペプチドの量で投与される。幾つかの実施形態では、少なくとも１種のペプチド又は医薬組成物
は、１用量当たり０．１ｍｇの少なくとも１種のペプチドの量で投与される。別の実施形態では、少なくとも１種のペプチド又は医薬組成物は、１用量当たり０．７ｍｇの少なくとも１種のペプチドの量で投与される。投与量は患者に投与される異なるペプチドの数に依存する。例えば、少なくとも１種のペプチドが１種類のみの点突然変異からなる場合、少なくとも１種のペプチド又は医薬組成物は、１用量当たり０．１ｍｇの少なくとも１種のペプチドの量で投与されることが好ましい。別の例では、少なくとも１種のペプチドが７種類以上の点突然変異を含む場合、少なくとも１種のペプチド又は医薬組成物は、１用量当たり０．７ｍｇの少なくとも１種のペプチドの量で投与されることが好ましい。
幾つかの実施形態では、少なくとも１種のＴ細胞又はＴ細胞製剤は、静脈内注射及び／又は点滴によって投与され、例えば、本発明のペプチドに特異的な各Ｔ細胞１０６～１０１２の量で投与される。
代謝拮抗化学療法剤は、当業者に既知の任意の送達技法によって被験体に投与されてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、代謝拮抗化学療法剤は、カニューレによって、中心ライン（central line）又は末梢挿入中心静脈カテーテルによって投与される。幾つかの実施形態では、代謝拮抗化学療法剤は、１００ｍｇ／ｍ２体表面積～１００００ｍｇ／ｍ２体表面積の量で投与される。幾つかの実施形態では、代謝拮抗化学療法剤は、５００ｍｇ／ｍ２体表面積～２０００ｍｇ／ｍ２体表面積の量で投与される。他の実施形態では、代謝拮抗化学療法剤は、１０００ｍｇ／ｍ２体表面積の量で投与される。
本発明の更なる実施形態では、上に記載される、少なくとも１種のペプチド、Ｔ細胞又は医薬組成物を含む第１の製品と、上に記載される代謝拮抗化学療法剤の供給を含む第２の製品とを備えるキットが提供される。第１及び第２の製品は、別々のバイアル又はコンパートメントにおいて提供される。幾つかの実施形態では、上記キットは、第１及び第２の製品の投与に関する指示書を更に備える。
Figure 0007304629000002
Figure 0007304629000003
Figure 0007304629000004
Figure 0007304629000005
実施例１
第Ｉ相／第ＩＩ相の治験を行って、ＲＡＳペプチドワクチン接種（ＴＧ０１）単独を用いた後、ゲムシタビン補助化学療法と組み合せた、膵臓癌切除後の補助療法の安全性及び免疫学的応答を調べた。
手術から１週間～８週間以内に、患者は、ＴＧ０１とともに免疫変調成分であるＧＭ－ＣＳＦを受けた。また、ＴＧ０１／ＧＭ－ＣＳＦ治療開始後３週間～７週間の間に、患者はゲムシタビンを受けた。該患者を、ゲムシタビンの少なくとも１回のサイクルを受けた後、第１１週まで安全性及び免疫応答について評価した。
最初に、６名の患者をＴＧ０１及びＧＭ－ＣＳＦで治療し、第１１週において安全性及び免疫応答を使用し、以下に述べられるように上記研究がどのようにして続くかを評価した。
第１１週において、
－６名の患者のうち０名が免疫応答を示した場合、及び／又は６名の患者のうち３名が用量規制毒性（ＤＬＴ：dose limiting toxicity）を示した場合、上記研究を終了する。
－６名の患者のうち１名～３名が免疫応答を示した場合、及び／又は６名の患者のうち３名がＤＬＴを示した場合、６名の患者を更に上記研究に登録する。
－６名の患者のうち４名以上が免疫応答を示した場合、及び／又は６名の患者のうち２名以下がＤＬＴを示した場合、第ＩＩ相研究を開始する。
第Ｉ相の登録が１２名の患者まで拡大された場合に、第１１週において、
－１２名の患者のうち３名以下が免疫応答を示した場合、及び／又は１２名の患者のうち５名以上がＤＬＴを示した場合、上記研究を終了することを決定した。
－１２名の患者のうち４名以上が免疫応答を示した場合、及び／又は１２名の患者のうち４名以下がＤＬＴを示した場合、第ＩＩ相研究を開始することを決定した。
したがって、第ＩＩ相研究は、
ａ）第１１週において、６名の患者のうち４名以上が免疫応答を示し、かつ６名の患者のうち２名以下がＤＬＴを示した場合、又は、
ｂ）第１１週において、１２名の患者のうち４名以上が免疫応答を示し、かつ１２名の患者のうち４名以下がＤＬＴを示した場合、
に開始される。
治験処置の準備
ＴＧ０１は２．１ｍｇのＴＧ０１の入った２Ｒガラスバイアルにおいて供給され、１つのバイアルのＴＧ０１内容物を０．３ｍＬの注射用滅菌水に溶解した（７ｍｇ／ｍＬ）。その溶液を再構成後６時間以内に使用した。
ＧＭ－ＣＳＦは０．１ｍｇを含むバイアルにおいて供給され、１つのバイアルの内容物を０．３３ｍＬの注射用滅菌水に溶解した（０．３０ｍｇ／ｍＬ）。その溶液を再構成後６時間以内に使用した。
ゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与した。薬物は２００ｍｇ及び１ｇのバイアルにて提供され、生理食塩水で再構成して、静脈内注射によって与えた。
ＤＴＨのため、１つのバイアルのＴＧ０１内容物を０．３ｍＬの注射用滅菌水に溶解した。その溶液を再構成後６時間以内に使用した。
ＴＧ０１及びＧＭ－ＣＳＦの投与量及び投与
ＴＧ０１及びＧＭ－ＣＳＦを、化学療法が終わるまで第１日、第３日、第５日、第８日、第１５日、第２２日、及び２週間毎に与えた（第１日は、手術後１週間～８週間のＴＧ０１治療の最初の日として定義される）。化学療法の終了後、再発を示さなかった患者及び／又は研究治療期間中に陽性免疫応答を有した患者において、第５２週まで４週間毎に、その後、最大２年又は同意の取り下げ若しくは毒性までのいずれか早い時まで１２週間毎に更なるブースター注射を与えた。
ＴＧ０１投与量は０．７０ｍｇ（注射用水で再構成した７ｍｇ／ｍＬのＴＧ０１溶液の０．１０ｍＬの注射）であった。ＧＭ－ＣＳＦ投与量は、０．０３ｍｇ（注射用水で再構成した０．３ｍｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦの０．１０ｍＬの注射）であった。
いずれの研究薬物も上腕の後ろに皮内注射によって投与され、ＧＭ－ＣＳＦはＴＧ０１の注射の１０分前～１５分前に投与された。
化学療法の投薬量及び投与
患者は、ＴＧ０１及びＧＭ－ＣＳＦの開始後少なくとも３週間（最初の治療期間の第２２日、第３６日、又は第５０日）であるが、手術の日から１２週を超えずに開始してゲムシタビンを受けた。ＴＧ０１及びＧＭ－ＣＳＦの１回目の投薬の日を化学療法治療期間の第１日とした。ゲムシタビンを、合計６サイクル、４週サイクルの第１日、第８日及び第１５日に３０分間に亘って静脈内に１０００ｍｇ／ｍ２として与えた。
ＤＴＨの投薬量及び投与
ＴＧ０１を第１日、第８日、第１５日、第２２日、第３６日、第５０日及び第６４日に対側の前腕領域（the lower area of the contralateral arm）に与えた。
治療の日にＤＴＨ試験投与量を調製し、これは注射溶液用水に７ｍｇ／ｍＬの０．１０ｍＬのＴＧ０１であり、滅菌シリンジ中に皮内注射用に調製した。
化学療法投薬基準
ゲムシタビン：
ゲムシタビンの投与前、新たな治療サイクルを各々開始する時に、患者を評価して患者が製品の製造業者によるゲムシタビン処方情報を満たしていることを確認した。
結果及び考察
上記研究を６名から９名の患者に拡大し、そこから得られた結果を以下で考察する。
第１１週までに９名全ての被験体でＴＧ０１特異的免疫応答が見られ、ＤＬＴは報告されなかった。
安全性プロファイルは、化学療法を受けた膵臓手術後の患者について予測される通りであった。注射部位反応である、ＴＧ０１／ＧＭ－ＣＳＦ単独に関係すると考えられる１つの有害事象があった。１名の患者が、ＴＧ０１／ＧＭ－ＣＳＦ及びゲムシタビンに関係する３つの事象（吐き気、嘔吐、インフルエンザ様症状）を経験した。ゲムシタビンに関係する有害事象は、予想通り、主要な関連する有害事象であるグレード３／４の好中球減少症を伴った。これらの症例では、ゲムシタビンの中断又は用量の減少が必要であった。
２名の患者において４例の重篤な有害事象が報告された。１名の患者は肺感染症及び２回の発熱エピソードを経験し、いずれもゲムシタビンに関係すると考えられた。１名の患者は吐き気があり、これもＴＧ０１及びゲムシタビンによる治療と無関係であると考えられた。
ベースライン（第１週）におけるＤＴＨ反応なしから、４名の患者（４４％）が第３週の終わりのゲムシタビンの開始前にＤＴＨ反応を発現した（図１及び図２）。これは、第１サイクルのゲムシタビン（第６週）後に陽性ＤＴＨを伴う７名の患者（７７％）まで増加し、さらに第２サイクル（第８週）における最初のゲムシタビン投薬後に９名全ての患者（１００％）まで増加した（図１及び図２）。これは、第８週においてＴＧ０１及びゲムシタビンによる併用治療の後、全ての患者においてＴＧ０１に対するＴｈ１極性化応答（Th1 polarised response）が誘導されたことを実証する。
また、確立された免疫応答の減少又は抑止はないことから、誘導された免疫応答は持続性であったことがわかった（図２）。実際、第２サイクル（第８週）においてＴＧ０１及びゲムシタビンの両方の投与の後に免疫応答を示す患者の数は、ＴＧ０１が単独で投与された場合よりも著しく多かった（図２）。
これらの結果は、ＴＧ０１及びゲムシタビンの組合せが、癌患者における免疫応答の誘導に有効であり、誘導された免疫応答がロバストであるという予想外の知見を実証する。特に、第ＩＩ相へと上記研究を継続するためのアルゴリズム（すなわち、第１１週において、６名の患者のうち４名以上が免疫応答を示した場合、及び／又は６名の患者のうち２名以下がＤＬＴを示した場合、第ＩＩ相研究を開始する）は、おそらく５０％の患者が第１１週において免疫応答を呈するであろうという予測を実証する。したがって、第１１週
において全ての患者が免疫応答を有すると示されたことは、研究の計画者にとって非常に驚くべきことであった。

Claims (23)

  1. ピリミジンアナログ又はその薬学的に許容可能な塩と同時投与又は逐次投与されるように用いられる、免疫応答を惹起するのに適した少なくとも７種のペプチドを含むヒト癌治療用医薬であって、
    前記ペプチドが、
    野生型ＲＡＳタンパク質のフラグメントに対応するが、その１２位又は１３位に１個のアミノ酸置換を有するペプチドであり、かつ野生型ＲＡＳタンパク質の５位～２１位を含み、かつ
    前記少なくとも７種のペプチドが、
    Ｇ１３Ｄの置換を有するペプチドと、
    Ｇ１２Ａの置換を有するペプチドと、
    Ｇ１２Ｃの置換を有するペプチドと、
    Ｇ１２Ｄの置換を有するペプチドと、
    Ｇ１２Ｒの置換を有するペプチドと、
    Ｇ１２Ｓの置換を有するペプチドと、
    Ｇ１２Ｖの置換を有するペプチドと、
    を含み、
    前記癌が、
    Ｇ１３Ｄの置換、
    Ｇ１２Ａの置換、
    Ｇ１２Ｃの置換、
    Ｇ１２Ｄの置換、
    Ｇ１２Ｒの置換、
    Ｇ１２Ｓの置換、及び
    Ｇ１２Ｖの置換
    からなる群より選択される少なくとも一種の置換に対応する突然変異を有するＲＡＳタンパク質を発現する細胞を含む、
    医薬。
  2. 前記少なくとも７種のペプチドが、
    配列番号１３によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１４によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１５によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１６によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１７によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１８によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１９によって表される配列からなるペプチド
    とを含む、請求項１に記載の医薬。
  3. 前記少なくとも７種のペプチドが、
    Ｇ１３Ｄの置換を有するペプチドと、
    Ｇ１３Ｃの置換を有するペプチドと、
    Ｇ１２Ａの置換を有するペプチドと、
    Ｇ１２Ｃの置換を有するペプチドと、
    Ｇ１２Ｄの置換を有するペプチドと、
    Ｇ１２Ｒの置換を有するペプチドと、
    Ｇ１２Ｓの置換を有するペプチドと、
    Ｇ１２Ｖの置換を有するペプチドと、
    を含む、
    請求項１に記載の医薬。
  4. 前記少なくとも７種のペプチドが、
    配列番号１３によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１４によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１５によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１６によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１７によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１８によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１９によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号２０によって表される配列からなるペプチド
    とを含む、請求項３に記載の医薬。
  5. 前記ピリミジンアナログが、ゲムシタビン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬。
  6. 前記少なくとも７種のペプチドが、
    配列番号１３によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１４によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１５によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１６によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１７によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１８によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号１９によって表される配列からなるペプチドと、
    配列番号２０によって表される配列からなるペプチド
    とを含み、かつ
    前記ピリミジンアナログが、ゲムシタビンである、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬。
  7. 前記癌が、非小細胞肺癌、膵臓癌、膀胱癌、卵巣癌、及び乳癌からなる群より選択される一種又は複数である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬。
  8. 前記癌が、膵臓癌である、請求項７に記載の医薬。
  9. 前記膵臓癌が、切除された膵臓癌である、請求項８に記載の医薬。
  10. 前記ピリミジンアナログ又はその薬学的に許容可能な塩が、前記少なくとも７種のペプチドの最初の服用の少なくとも３週間後に最初に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬。
  11. 前記ピリミジンアナログ又はその薬学的に許容可能な塩が、該膵臓癌の外科的切除後１２週間以内に最初に投与される、請求項９に記載の医薬。
  12. 前記ピリミジンアナログ又はその薬学的に許容可能な塩が、前記少なくとも７種のペプチドの２４時間以内に投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬。
  13. 前記ピリミジンアナログ又はその薬学的に許容可能な塩が、前記少なくとも７種のペプチドが投与された後に投与される、請求項１２に記載の医薬。
  14. 前記少なくとも７種のペプチドが、１用量当たり０．０１ｍｇ～１０ｍｇの投与量で投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬。
  15. 前記少なくとも７種のペプチドが、１用量当たり０．１ｍｇ～２ｍｇの投与量で投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬。
  16. 前記少なくとも７種のペプチドが、１用量当たり０．７ｍｇの投与量で投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬。
  17. 前記ピリミジンアナログ又はその薬学的に許容可能な塩が、１００ｍｇ／ｍ２～１００００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬。
  18. 前記ピリミジンアナログ又はその薬学的に許容可能な塩が、５００ｍｇ／ｍ２～２０００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬。
  19. 前記ピリミジンアナログ又はその薬学的に許容可能な塩が、１０００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬。
  20. 前記少なくとも７種のペプチド及び前記ピリミジンアナログ又はその薬学的に許容可能な塩が、少なくとも２段階で同時に又は逐次に投与され、投与の各段階が、少なくとも１週間あけられる、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬。
  21. 前記少なくとも７種のペプチド及び前記ピリミジンアナログ又はその薬学的に許容可能な塩が、少なくとも２段階で同時に又は逐次に投与され、投与の各段階が、少なくとも２週間あけられる、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬。
  22. 前記少なくとも７種のペプチド及び前記ピリミジンアナログ又はその薬学的に許容可能な塩が、少なくとも３段階で同時に又は逐次に投与され、投与の各段階が、少なくとも１週間あけられる、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬。
  23. 前記少なくとも７種のペプチド及び前記ピリミジンアナログ又はその薬学的に許容可能な塩が、少なくとも３段階で同時に又は逐次に投与され、投与の各段階が、少なくとも２週間あけられる、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬。
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