KR20170002563A - 돌연변이 ras 펩타이드를 포함하는 펩타이드 백신 및 화학 요법제 - Google Patents
돌연변이 ras 펩타이드를 포함하는 펩타이드 백신 및 화학 요법제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 암을 치료하는데 사용하기 위한, 면역 반응을 유도하는데 적합한 적어도 하나의 펩타이드를 개시하고 있다. 상기 또는 각각의 펩타이드는 RAS 단백질의 단편에 상응하지만, 이의 1개 내지 3개의 점 돌연변이를 갖는다. 적어도 하나의 펩타이드는 항-대사 물질 화학 요법제를 동시 또는 순차 투여하여 암을 치료하는데 사용된다.
Description
본 발명은 암을 치료하는데 사용하기 위한 RAS 단백질의 적어도 하나의 펩타이드를 제공한다. 본 발명은 또한, 이러한 용도를 위한 적어도 하나의 펩타이드의 약제학적 제제(pharmaceutical preparation)에 관한 것이다.
암의 발병에 대한 유전학적 배경은 원종양 유전자(proto-oncogenes), 종양 유전자, 및 종양 억제 유전자 내 변화(alteration)이다. 원종양유전자는 종양 유전자가 될 잠재력을 가진 세포의 정상 유전자이다. 모든 종양유전자는 단백질을 코딩하고 단백질을 통해 기능한다. 대부분의 경우에서, 종양유전자는 신호 전달 경로의 성분으로 나타났다. 종양유전자는 점 돌연변이 또는 전좌(translocation)를 통해 원종양유전자로부터 천연 발생하며, 이로써, 돌연변이를 은닉한 세포의 변형된 상태를 생성한다. 암은 종양유전자 및 종양 억제 세포에서 여러 돌연변이 이벤트를 포함하는 다단계 과정을 통해 발병한다.
가장 단순한 형태로, 원종양 유전자의 단일 염기 치환은 인코딩된 단백질 중 하나의 아미노산을 상이하게 만들 수 있다.
쥐의 종양을 포함하는 실험 모델에서, 세포내 "자기(self)" 단백질 내 점 돌연변이는 정상 펩타이드와 상이한 단일 아미노산 내 펩타이드들로 이루어진 종양 거부 항원(tumour rejection antigen)을 야기할 수 있는 것으로 나타났다. 종양 세포의 표면에서 주요 조직적합성 (MHC) 분자의 구성중 이들 펩타이드를 인식하는 T-세포는 종양 세포를 사멸시킬 수 있고, 이에 따라, 숙주가 종양을 거부할 수 있다 (문헌 참조: Boon, T. et al, Cell 1989, Vol. 58, p.293-303).
지난 30년간, 특히 사람 종양 항원에 대한 항체를 분석하는 것에 특별한 노력이 기울여지고 있다. 이러한 항체는 예를 들면, 항암제와 관련된 진단학적 목적 및 치료학적 목적 두 가지를 위해 사용될 수 있는 것으로 제안되고 있다. 하나의 문제는 항체는 오로지 종양 세포의 표면에 노출된 종양 항원에 결합할 수 있다는 점이다. 이러한 이유로, 몸의 면역 시스템을 기반으로 하는 암 치료제를 생산하는 노력이 예상한 것보다는 덜 성공적이었다.
항체는 일반적으로 선천적 형태(native conformation)에서 자유 항원을 인식하고, 항원 표면에 노출된 거의 모든 위치를 잠재적으로 인식할 수 있다. B 세포에 의해 생성된 항체와는 대조적으로, T-세포는 사람에서는 HLA (인간 백혈구 항원)로 지정된 MHC 분자의 관점에서만, 그리고 일반적으로 단백질의 단백질 분해성 단편화로 이루어진 적절한 항원 처리 후에만 항원을 인식하고, 그 결과 MHC 분자의 홈(groove)에 딱맞는 펩타이드를 생성한다. 이는 T-세포가 세포내 단백질로부터 유도된 펩타이드를 인식하도록 할 수 있다. 따라서, T-세포는 MHC 분자에 의해 종양 세포의 표면에 표시되는 경우, 종양 세포의 어느 곳에서든 유도된 비정상적인 펩타이드를 인식할 수 있다. T-세포는 이후에 활성화되어 비정상적인 세포를 은닉하는 종양 세포를 제거할 수 있다.
T-세포는 다양한 메커니즘에 의해 암의 발달 및 성장을 제어할 수 있다. 세포독성 T-세포, 제I군 HLA 제한 CD8+ 및 제II군 HLA 제한 CD4+ 둘 다는 적절한 종양 항원을 운반하는 종양 세포를 직접적으로 사멸할 수 있다. CD4+ 헬퍼 T-세포는 세포 독성 T-세포 반응의 유도 및 유지 뿐만 아니라 항체 반응을 위해 필요하며, 대식세포 및 림포카인-활성 살생 세포[lymphokine-activated killer (LAK) cell] 사멸의 유도에 필요하다.
많은 종양유전자 및 이의 단백질 산물이 확인되어왔다. 또한, 건강한 사람의 T-세포 레퍼토리(repertoire)는 적절한 HLA 분자에 제시되는 경우, 하나의 p21 RAS 종양유전자 산물로부터 유도된 합성 펩타이드 단편에 대한 특이성을 가진 T-세포를 포함하는 것으로 보였다. 게다가, 모든 암의 약 20%가 RAS 종양 유전자 내 돌연변이와 관련된 것으로 예상된다.
제WO 92/14756호는 RAS와 관련된 암에 대한 백신 및 암을 치료하기 위한 조성물에 사용하기 위한, T-세포 면역을 유도하는 합성 펩타이드 및 종양유전자 단백질 산물의 단편을 개시한다. 이들 펩타이드는 암 세포에 의해 제시된 바와 같은 종양 유전자의 활성 단편에 상응하고, 종양 유전자 돌연변이에 상응하는 하나 이상의 위치에 돌연변이를 포함한다. 이 문헌은 RAS 단백질의 12, 13 및 61번째 위치에서의 돌연변이를 개시하며, 구체적으로, G12A, G12V, G12C, G12S, G12K, G12D, G12R, Q61R, Q61K, Q61L, Q61H, G13V 및 G13D 돌연변이를 개시한다. 또한, 이 문서에서, 백신이 종양 유전자 단백질에서 발견된 가장 일반적인 돌연변이를 갖는 펩타이드의 선택을 포함할 수 있음이 언급되어 있지만, 펩타이드의 임의의 특정 조합을 제안하는 것은 아니다.
제WO 00/66153호는 암 백신에서 사용하기 위한, T-세포 면역성을 유도하는 합성 펩타이드 혼합물을 논의한다. 펩타이드 혼합물은 RAS p21 돌연변이 펩타이드로 이루어지며, 이 문헌은 구체적으로 G12A, G12C, G12D, G12R, G12S, G12V, Q61H, Q61K, Q61L, Q61R 및 G13D 돌연변이를 개시한다. 이 문서는 또한 펩타이드의 칵테일(cocktail)에 의해 유도된 면역 반응이 단일 펩타이드에 의해 유도된 면역 반응보다 상당히 높았음을 개시하고 있다. 그러나, 임의의 기타 형태의 치료요법이 사용되는 암의 조합 치료에서 펩타이드 백신의 사용을 제안하지는 않고 있다.
예르첸(Gjertsen) 등 (문헌 참조: Int. J. Cancer 2001, 92, p.441-450)은 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자와 조합하여 합성 돌연변이 RAS 펩타이드로 백신화된 췌장 선암환자를 대상으로 하는 I/II 상 시험을 개시하고 있다. 본 시험에서는 단일 펩타이드 백신 또는 4가지 돌연변이 펩타이드의 혼합물이 사용되었다. 조합 백신은 췌장 선암에서 발견되는 가장 일반적인 4개의 K-RAS 돌연변이들, 즉, G12V, G12D, G12C 또는 G12R 돌연변이를 갖는 펩타이드로 이루어졌다. 이 문헌은 항-대사 물질 화학 요법제와의 조합 요법이 효과적일 수 있음을 제안하고 있지는 않다.
베덴(Weden) 등 (문헌 참조: Int. J. Cancer 2010, 128(5), p. 1120-1128)은 합성 돌연변이 RAS 펩타이드로 백신화된 췌장 선암 환자의 장기간 추적 관찰을 보고하고 있다. 백신은 단일 RAS 펩타이드 또는 7개 RAS 펩타이드의 칵테일 중의 하나로 구성되었다. 특히, 본 시험에 사용된 7개 RAS 펩타이드는 G12A, G12C, G12D, G12R, G12S, G12V 또는 G13D 돌연변이를 가졌다. 항-대사 물질 화학 요법제와의 조합 요법은 언급하지 않고 있다.
프라이어(Prior) 등 (문헌 참조: Cancer Res. 2012, 72(10), p. 2457-2467)은 상이한 유형의 암이 특정 RAS 아형(isoform)의 돌연변이와 커플링되고, 각각의 아형이 독특한 코돈 돌연변이 특성을 가지고 있음을 개시하고 있다. 또한, 프라이어 등은 RAS 단백질의 12, 13 및 61번 위치에서 각각 6개씩의 돌연변이가 발생하여 총 18개의 돌연변이가 발생함을 개시하고 있다. 또한, 이에 대한 검토는 RAS 기능에 대한 이들 돌연변이의 효과 및 RAS 아형 돌연변이의 상이한 패턴을 유도하는 잠재적 메커니즘을 논의한다.
이전에 행하여졌던 암 환자의 비관련된 치료는 화학요법제 겜시타빈(gemcitabine)의 전신 투여였다. 겜시타빈은 현재, 비-소세포 폐암, 췌장암, 방광암 및 유방암과 같은 각종 암 환자에 대해 흔히 사용되는 화학 요법 치료제이다. 특히, 겜시타빈은 진행된 췌장암을 치료하는데 빈번하게 사용된다.
겜시타빈은 항-대사 물질 화학 요법제, 구체적으로, 피리미딘 유사체이다. 겜시타빈의 트리포스페이트 유사체는, DNA 복제시 시티딘을 대신하여 연장중인 DNA 사슬에 통합되어 들어가고, DNA 중합효소가 더 이상 전진할 수 없을 때 하나 이상의 뉴클레오타이드가 첨가된 후 더 이상 DNA 합성이 진행되지 않도록 만든다. 추가 작용 메커니즘은 리보뉴클레오시드 리덕타아제의 억제를 포함하여 DNA 합성에 필수적인 데옥시리보뉴클레오티드 풀의 고갈과, DNA 중합효소의 억제제로서 데옥시시티딘 트리포스페이트와의 경쟁을 유도하는 것으로 생각된다. 이들 작용은 괴사를 초래하여 종양 성장의 정지를 유도한다. 이러한 작용은 또한, 항-대사물질 화학 요법제가 T-세포와 같이 기타 활발히 분열하는 세포에 독성이 있다는 것을 의미한다. 바람직한 계획은 먼저 화학 요법제의 사용 후, 백신화하여, 사멸된 암 세포로부터의 후반 면역 반응의 유도를 강화시키는 것을 포함한다.
일부 약물 조합, 예를 들면, FOLFIRINOX가 전이성 췌장 선암 환자에서의 겜시타빈보다 더 효과적인 것으로 밝혀진 반면, 이러한 조합이 이용되는 치료요법은 부작용의 높은 발생률과 연관되어있다(문헌 참조: Conroy 등, N Engl J Med 2011, vol. 364(19), P. 1817-1825). 따라서, 암을 치료하는데 신규한 전략을 찾는 것이 바람직하다.
오에틀(Oettle) 등 (문헌 참조: JAMA 2007, 297(3), p. 267-277)은 절제성 췌장암에서 보조제 화학 요법으로서 겜시타빈의 사용에 대한 조사를 보고하고, 무병 생존율(disease-free survival)에 대한 겜시타빈의 효과가 R0 또는 R1 절제술을 받은 환자에서 유의하였음을 개시하고 있다. 특히, 이 연구는 절제술 이후 겜시타빈이 투여되지 않은 환자와 비교되었을 때, 수술후 겜시타빈이 투여된 환자에서, 수술 후 겜시타빈 투여는 췌장암의 완전 절개 후 재발 질환의 발달을 상당히 지연시켰음을 개시하고 있다. 그러나, 이 연구는 겜시타빈이 암의 기타 약제학적 치료와 조합하여 이용될 수 있음을 제안하고 있지는 않다.
바우어(Bauer) 등 (문헌 참조: Cancer Immunol. Immunother. 2014, 63, p. 321-333)은 겜시타빈이 수지상 세포 (dendritic cell: DC) 백신-유도된 T세포 증식에 대해 부정적인 영향을 가지는 것으로 개시하고 있다. 특히, 이 연구는 DC 백신 투여에 비해 겜시타빈 지연 투여는 환자의 면역 반응을 향상시키지 않았으며, 겜시타빈 및 DC 백신의 공동 투여(concomitant administration)는 백신-유도된 면역 반응을 상당히 손상시켰음을 보여주고 있다.
따라서, 더욱 유용하고 추가적인 암 치료법이 제공될 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명은, 항-대사물질(anti-metabolite) 화학 요법제(겜시타빈)과 조합한 RAS 펩타이드 백신의 투여가, RAS 펩타이드 백신의 단독 투여와 비교되었을 때, 환자의 면역 반응을 상당히 향상시켰다는 현재의 놀라운 발견으로부터 착안된다. 이는 예상되지 못한 결과로서, 그 이유는 이전까지는 겜시타빈과 같은 항-대사물질 화학 요법제(chemotherapeutic agent)를 환자에게 투여하는 것은, 증식성 T-세포를 포함하여 증식성 면역 세포의 세포 사멸을 야기하며, 이로써 환자의 면역 시스템의 활성이 감소하고, 동시 투여 또는 순차 투여된 펩타이드 백신에 대한 환자의 면역 반응이 감소하는 것으로 여겨졌기 때문이다. 이론에 얽매이지 않기를 바랄 때, 실제로, 항-대사물질 화학 요법제로 야기된 세포 사멸은 전신성 면역 환경을 생성하는 신호전달 분자의 방출을 초래하고, 이로써 이미 유도된 면역 반응을 촉진하며 추가의 유도된 면역 반응을 촉진할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 펩타이드 백신에 대한 면역 반응은 항-대사물질 화학 요법제에 의해 감소되기 보다는 오히려 실제로 증강된다.
본 발명의 제1 국면(first aspect)에서는, 항-대사물질 화학 요법제를 동시 투여 또는 순차 투여하여 암을 치료하는데 사용하기 위한 것으로서, 면역 반응을 유도하는데 적합한 적어도 하나의 펩타이드가 제공되는데, 상기 또는 각각의 펩타이드는 RAS 단백질의 단편에 상응하지만, 이의 1 내지 3개의 점 돌연변이를 갖는다.
유리하게는, 상기 또는 각각의 펩타이드는 RAS 단백질의 12번 또는 13번 위치를 포함하는 적어도 8개의 아미노산으로 이루어진 영역을 포함하는데, 여기서, 상기 영역은 12번 또는 13번 위치 이외의 위치에 각각, RAS 단백질의 상응하는 영역과 동일한 적어도 6개의 아미노산 잔기를 가지며, 상기 또는 각각의 펩타이드는 상기 12번 또는 13번 위치 각각에 상응하는 아미노산 잔기에서 점 돌연변이를 갖는다.
편리하게는, 상기 점 돌연변이 중 하나는 G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, G13V, G12A, G12C, G12D, G12R, G12S 또는 G12V 돌연변이로부터 선택된다.
바람직하게는, 적어도 하나의 펩타이드는, 각각이 상이한 점 돌연변이를 갖는 펩타이드 2개 이상을 포함한다.
유리하게는, 적어도 하나의 펩타이드는,
G13D 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12A 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12C 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12D 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12R 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12S 돌연변이를 갖는 펩타이드, 및
G12V 돌연변이를 갖는 펩타이드를 포함하고,
바람직하게는, 여기서, 적어도 하나의 펩타이드는 서열 번호 13으로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 14로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 15로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 16으로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 17로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 18로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 및 서열 번호 19로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드를 포함한다.
편리하게는, 적어도 하나의 펩타이드는,
G13D 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G13C 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12A 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12C 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12D 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12R 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12S 돌연변이를 갖는 펩타이드, 및
G12V 돌연변이를 갖는 펩타이드를 포함하고,
바람직하게는, 여기서, 적어도 하나의 펩타이드는 서열 번호 13으로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 14로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 15로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 16으로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 17로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 18로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 19로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 및 서열 번호 20으로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드를 포함한다.
바람직하게는, 항-대사물질 화학 요법제는 피리미딘 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
유리하게는, 피리미딘 유사체는 겜시타빈(gemcitabine), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
편리하게는, 암은 돌연변이된 RAS 단백질을 발현하는 세포를 포함한다.
바람직하게는, 암은 췌장암이다.
편리하게는, 췌장암은 절개 췌장암(resected pancreatic cancer)이다.
유리하게는, 항-대사물질 화학 요법제는 적어도 하나의 펩타이드의 제1 용량(the first dose) 투여후 적어도 3주에 처음 투여된다.
편리하게는, 항-대사물질 화학 요법제는 췌장암 수술 절개 후 12 주 또는 이보다 짧은 기간 경과시에 처음 투여된다.
바람직하게는, 항-대사물질 화학 요법제는 적어도 하나의 펩타이드 투여후 24 시간 내에 투여된다.
유리하게는, 항-대사물질 화학 요법제는 적어도 하나의 펩타이드가 투여된 후 투여된다.
편리하게는, 적어도 하나의 펩타이드는 용량 당 0.01 내지 10 mg, 바람직하게는 0.1 내지 2 mg, 및 더욱 바람직하게는, 0.7 mg의 투여량으로 투여된다.
바람직하게는, 항-대사물질 화학 요법제는 100 내지 10,000 mg/m2, 바람직하게는, 500 내지 2000 mg/m2, 및 더욱 바람직하게는, 1000 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
유리하게는, 적어도 하나의 펩타이드 및 항-대사물질 화학 요법제는 적어도 2회의 사례, 및 더욱 바람직하게는, 적어도 3회의 사례로 동시 투여 또는 순차적으로 투여되는데, 여기서, 투여의 각 사례는 적어도 1주, 및 더욱 바람직하게는 적어도 2주의 간격이다.
본 발명의 제2 국면에서는, 항-대사물질 화학 요법제를 동시 투여 또는 순차 투여하여 암을 치료하는데 사용하기 위한 것으로서, MHC 분자 상에 제시되는 경우 전술된 제1 국면에 따른 적어도 하나의 펩타이드에 대해 특이적인 적어도 하나의 T-세포, 또는 전술된 제1 국면에 따른 적어도 하나의 펩타이드에 특이적인 T-세포를 포함하는 T-세포 제제가 제공된다.
본 발명의 제3 국면에서는, 항-대사물질 화학 요법제를 조합 투여 또는 순차 투여하여 암을 치료하는데 사용하기 위한 것으로서, 위의 제1 국면에 따른 적어도 하나의 펩타이드, 또는 위의 제2 국면에 따른 적어도 하나의 T-세포 또는 T-세포 제제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 제4 국면에서는, 전술된 제1 국면, 제2 국면, 또는 제3 국면 에 따른 적어도 하나의 펩타이드, T-세포 또는 약제학적 조성물 각각을 포함하는 제1 산물, 및 위의 국면에 기재된 항-대사물질 화학 요법제의 공급을 포함하는 제2 산물을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 제5 국면에서, 위의 제1 국면, 제2 국면, 또는 제3 국면 각각에 기재된 적어도 하나의 펩타이드, T-세포 또는 약제학적 조성물, 및 위의 국면들에 기재된 항-대사물질 화학 요법제를, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법이 제공된다.
본원에 사용된 용어 " 펩타이드"는 긴 단백질의 단편인 (또는 이 단편에 상응하는 서열을 갖는) 아미노산 잔기의 중합체를 나타낸다. 또한, 상기 용어는 자연적으로 발생하는 아미노산 중합체 뿐만 아니라, 하나 이상의 아미노산 잔기가 변형된 잔기, 또는 비-자연적 발생 잔기, 예를 들면, 상응하는 자연적 발생 아미노산의 인공 화학 모방체인 아미노산 중합체에 적용된다.
2개의 서열 사이에 "동일성" %는 디폴트 매개변수를 이용하는 BLASTP 알고리즘 버전 2.2.2를 사용하여 결정될 수 있다(문헌 참조: Altschul, Stephen F., Thomas L. Madden, Alejandro A. Schaffer, Jinghui Zhang, Zheng Zhang, Webb Miller, and David J. Lipman (1997), "Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs", Nucleic Acids Res. 25:3389-3402). 특히, BLAST 알고리즘은 다음 URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/을 참조하여 인터넷상에서 액세스할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "면역 반응"은 몇몇 구체예에서, 세포 표면의 주요 조직적합성 (MHC) 분자에 의한 펩타이드의 제시시 T-세포-매개된 면역 반응을 나타내며, 특히, 펩타이드의 제시시 T-세포의 활성화를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "RAS 단백질"은 ras 원종양 유전자에 의해 인코딩된 소형 GTPase 단백질 군을 나타내며, 3가지 RAS 단백질의 아형: HRAS, KRAS 및 NRAS 모두를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 용어 "RAS 단백질"은 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁번호 P01112.1에 상응하고 서열 번호 23에 나타낸 바와 같은 단백질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "RAS 단백질의 13번 위치"는 야생형 RAS 단백질의 1차 구조를 형성하는 아미노산 사슬에서 N-말단에서부터 계수하여 13번째에 있는 아미노산을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "RAS 단백질의 12번 위치"는 야생형 RAS 단백질의 1차 구조를 형성하는 아미노산 사슬에서 N-말단에서부터 계수하여 12번째에 있는 아미노산을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "13번 위치에 상응하는 아미노산"은 N-말단에서부터 계수하여, RAS 단백질의 아미노산 서열의 13번째 아미노산에 상응하는 위치에서 펩타이드의 아미노산 사슬에 위치된 RAS 단백질의 펩타이드 내 아미노산을 의미한다. 상응하는 의미는 용어 "12번 위치에 상응하는 아미노산"에 기인한다.
본원에 사용된 용어 "RAS 단백질 돌연변이"는 대상체로부터 얻은 시료에 존재하는 RAS 단백질에 존재하는 하나 이상의 점 돌연변이를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "점 돌연변이"는 상이한 아미노산 잔기를 갖는 단백질 산물의 폴리펩타이드 사슬에서의 단일 아미노산 잔기의 치환을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "1 내지 3개의 점 돌연변이"는 1개의 점 돌연변이 또는 2개의 점 돌연변이 또는 3개의 점 돌연변이를 의미한다.
본원에 사용된 용어, 예를 들면, "G12V 돌연변이"는 야생형 RAS 단백질의 12번 위치에서 글리신 (G)이 발린(V)으로 치환되는 점 돌연변이를 지칭한다. 유사한 용어, 예를 들면, G13C, G13R 등에 대해서도 이와 유사한 정의가 적용된다.
본원에 사용된 용어 "약제학적 조성물"은 치료학적 목적으로, 의도된 사람 또는 동물 대상체로의 투여에 적합한 약제학적 제제를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "항-대사물질 화학 요법제"는 환자의 세포 성장 또는 세포 분열을 억제하는 효과를 가지고 암의 치료학적 처치에 사용된 산물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "겜시타빈"은 IUPAC 명명 4-아미노-1-(2-데옥시-2,2-디플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실)피리미딘-2(1H)-온(4-amino-1-(2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-erythro-pentofuranosyl)pyrimidin-2(1H)-on) 을 갖는 화합물을 의미하고, 다음 구조식을 갖는다:
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 자유 형태 화합물을 산 또는 염기와 반응시킴으로써 형성된 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 하이드로플루오라이드, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 및 하이드로요오다이드와 같은 하이드로할로겐산 염; 하이드로클로라이드, 나이트레이트, 퍼클로레이트, 술페이트 및 포스페이트와 같은 무기산 염; 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 및 에탄술포네이트와 같은 저급 알칸 술폰산 염; 벤젠술포네이트, 및 p-톨루엔 술포네이트와 같은 아릴 술폰산 염; 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 타르트레이트, 옥살레이트 및 말레에이트와 같은 유기 산염; 나트륨 염, 칼륨 염, 및 리튬 염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄 염 및 철 염과 같은 금속염; 암모늄염과 같은 무기 염; t-옥틸 아민 염, 디벤질아민 염, 모르폴린 염, 글루코사민 염, 페닐 글리신 알킬 에스테르 염, 에틸렌디아민 염, N-메틸글루카민 염, 구아니딘 염, 디에틸아민 염, 트리에틸아민 염, 디시클로헥실아민 염, Ν,Ν'-디벤질에틸렌디아민 염, 클로로프로카인 염, 프로카인 염, 디에탄올아민 염, N-벤질펜에틸아민 염, 피페라진 염, 테트라메틸암모늄 염, 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 염과 같은 유기 염을 포함하는 아민 염; 및 글리신 염, 리신 염, 아르기닌 염, 오르니틴 염, 글루타메이트 및 아스파르테이트와 같은 아미노산 염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "순차 투여"는 2개의 산물을 환자에게 투여하되, 동시에 투여하지 않는 것을 의미한다. 몇몇 구체예에서, 순차 투여의 각 사례는 2개의 산물이 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 미만으로 간격을 두고 각각 투여되는 것을 의미한다.
도 1은 각 환자에서 양성 DTH 반응이 기록되는 시점을 나타내는 표이다. 1: DTH 평가되지 않음; 2NT: 비처리.
도 2는 면역 반응이 유도되는 동안 DTH 반응에 있어서 겜시타빈의 투여 개시 후 상승 보조제 효과를 나타내는 그래프이다.
서열 목록의 간단한 설명
서열 번호 1은 G13C 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 2는 G13R 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 3은 G13D 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 4는 G13V 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 5는 G13A 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 6은 G13S 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 7은 G12A 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 8은 G12C 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 9는 G12D 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 10은 G12R 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 11은 G12S 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 12는 G12V 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 13은 G13D 돌연변이를 갖는 TG01 및 TG02의 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 14는 G12A 돌연변이를 갖는 TG01 및 TG02의 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 15는 G12C 돌연변이를 갖는 TG01 및 TG02의 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 16은 G12D 돌연변이를 갖는 TG01 및 TG02의 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 17은 G12R 돌연변이를 갖는 TG01 및 TG02의 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 18은 G12S 돌연변이를 갖는 TG01 및 TG02의 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 19는 G12V 돌연변이를 갖는 TG01 및 TG02의 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 20은 G13C 돌연변이를 갖는 TG02의 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 21은 G13R 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 대안적 아미노산 서열을 나타낸다
서열 번호 22는 G13V 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 대안적 아미노산 서열을 나타낸다
서열 번호 23은 야생형 RAS 단백질의 전장(full-lenght) 아미노산 서열을 나타낸다.
도 2는 면역 반응이 유도되는 동안 DTH 반응에 있어서 겜시타빈의 투여 개시 후 상승 보조제 효과를 나타내는 그래프이다.
서열 목록의 간단한 설명
서열 번호 1은 G13C 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 2는 G13R 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 3은 G13D 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 4는 G13V 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 5는 G13A 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 6은 G13S 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 7은 G12A 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 8은 G12C 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 9는 G12D 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 10은 G12R 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 11은 G12S 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 12는 G12V 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 13은 G13D 돌연변이를 갖는 TG01 및 TG02의 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 14는 G12A 돌연변이를 갖는 TG01 및 TG02의 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 15는 G12C 돌연변이를 갖는 TG01 및 TG02의 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 16은 G12D 돌연변이를 갖는 TG01 및 TG02의 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 17은 G12R 돌연변이를 갖는 TG01 및 TG02의 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 18은 G12S 돌연변이를 갖는 TG01 및 TG02의 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 19는 G12V 돌연변이를 갖는 TG01 및 TG02의 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 20은 G13C 돌연변이를 갖는 TG02의 RAS 펩타이드의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 21은 G13R 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 대안적 아미노산 서열을 나타낸다
서열 번호 22는 G13V 돌연변이를 갖는 RAS 펩타이드의 대안적 아미노산 서열을 나타낸다
서열 번호 23은 야생형 RAS 단백질의 전장(full-lenght) 아미노산 서열을 나타낸다.
본 발명은 일반적인 관점에서 항-대사물질 화학 요법제를 동시 투여 또는 순차 투여하여 암을 치료하는데 사용하기 위한 RAS 단백질의 적어도 하나의 펩타이드에 관한 것이다. 적어도 하나의 펩타이드 중 각각의 펩타이드는 RAS 단백질의 1개 내지 3개의 점 돌연변이를 갖는다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 상기 또는 각각의 펩타이드는 HRAS, KRAS 또는 NRAS 중 임의의 것에 상응하는 펩타이드일 수 있다. 3개의 이러한 RAS 아형 모두는 GDP/GTP 결합을 책임지는 모든 영역, 즉, 암에서 돌연변이되는 영역에서 서열 동일성을 공유한다.
바람직한 구체예에서, 상기 1개 내지 3개의 점 돌연변이 중 적어도 하나는 예를 들면, RAS 단백질의 12번, 13번 또는 61번 위치에서 RAS 종양 유전자에 의해 코딩된 돌연변이에 상응하는 점 돌연변이이다.
몇몇 구체예에서, 상기 또는 각각의 펩타이드는 적어도 8개의 아미노산, 적어도 9개의 아미노산, 적어도 10개의 아미노산, 적어도 12개의 아미노산, 적어도 16개의 아미노산, 적어도 17개의 아미노산, 적어도 18개의 아미노산, 적어도 20개의 아미노산, 적어도 24개의 아미노산, 또는 적어도 30개의 아미노산을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 펩타이드 또는 적어도 하나의 펩타이드 각각은 적어도 8개의 아미노산을 포함한다. 기타 바람직한 구체예에서, 상기 또는 적어도 하나의 펩타이드 각각은 적어도 17개의 아미노산을 포함한다.
몇몇 구체예에서, 상기 또는 각각의 펩타이드는 RAS 단백질의 12번 또는 13번 위치를 포함하는 적어도 8개의 아미노산 잔기로 이루어진 영역을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 또는 각각의 펩타이드의 점 돌연변이는 상기 12번 또는 13번 위치에 있는 아미노산 잔기에 존재한다.
몇몇 구체예에서, 상기 또는 각각의 펩타이드는 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 RAS 단백질과, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 37%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 몇몇 구체예에서, 상기 또는 각각의 펩타이드는 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 서열 번호 1 내지 6 중의 하나에 대해 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 바람직한 구체예에서, 상기 또는 각각의 펩타이드는 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 서열 번호 1 내지 6 중의 하나에 대해, 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 기타 구체예에서, 상기 또는 각각의 펩타이드는 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 서열 번호 1 내지 6 중의 하나에 대해, 100% 서열 동일성을 갖는다.
몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드는 서열 번호 1 내지 6 중의 하나에 대해, 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 서열 동일성 %를 갖는 제1 펩타이드, 및 서열 번호 1 내지 6 중의 상이한 하나에 대해, 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 상이한 서열 동일성 %를 갖는 제2 펩타이드를 포함한다. 기타 구체예에서, 제1 펩타이드는 서열 번호 1 내지 6 중의 하나에 대해, 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 서열 동일성 %을 가지며, 제2 펩타이드는 서열 번호 1 내지 6 중의 상이한 하나에 대해, 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 동일한 서열 동일성%을 갖는다. 모든 구체예에서, 상기 또는 각각의 펩타이드는 면역 반응을 유도할 수 있다.
위의 구체예의 적어도 하나의 펩타이드의 제1 및 제2 펩타이드 각각은 RAS 단백질의 13번 위치에 점 돌연변이를 가지며, 여기서, 제1 펩타이드 내 점 돌연변이는 제2 펩타이드 내 점 돌연변이와 상이하다. 야행성 RAS 단백질은 13번 위치에 글리신(G)을 포함한다. 따라서, 13번 위치에서의 돌연변이는 글리신에서 임의의 기타 아미노산으로의 점 돌연변이일 수 있다. 그러나, G13A, G13C, G13D, G13R, G13S 및 G13V 돌연변이는 암과 특히 관련있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 상기 또는 각각의 펩타이드의 점 돌연변이는 독립적으로 G13A, G13C, G13D, G13R, G13S 또는 G13V 돌연변이 중의 하나이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 제1 및 제2 펩타이드 중의 하나의 13번 위치에서의 점 돌연변이는 독립적으로 G13C 또는 G13D 돌연변이다. 특히 바람직한 구체예에서, 제1 또는 제2 펩타이드 중의 하나의 13번 위치에서의 점 돌연변이는 G13C 돌연변이이다. 기타 특히 바람직한 구체예에서, 제1 또는 제2 펩타이드 중의 하나의 13번 위치에서의 점 돌연변이는 G13D 돌연변이이다.
몇몇 구체예에서, 제1 또는 제2 펩타이드의 13번 위치에서의 점 돌연변이는 G13C 돌연변이이고, 기타 다른 펩타이드의 13번 위치에서의 점 돌연변이는 G13D 돌연변이이다.
기타 구체예에서, 제1 또는 제2 펩타이드의 13번 위치에서의 점 돌연변이는 G13R 돌연변이이고, 기타 다른 펩타이드의 13번 위치에서의 점 돌연변이는 G13V 돌연변이이다.
몇몇 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제를 동시 투여 또는 순차 투여하여 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것으로서, RAS 단백질의 1개 내지 3개의 점 돌연변이를 갖는 RAS 단백질의 2개 이상의 펩타이드가 제공된다. 제2 펩타이드 또는 그 이후 순번의 펩타이드 각각은 독립적으로 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 12개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 20개, 적어도 24개, 또는 적어도 30개 아미노산을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 각각의 펩타이드는 적어도 8개 아미노산을 포함한다. 기타 바람직한 구체예에서, 각각의 펩타이드는 적어도 17개 아미노산을 포함한다. 추가의 구체예에서, 각각의 펩타이드는 적어도 18개 아미노산을 포함한다. 일반적으로, 펩타이드 혼합물 내 각각의 펩타이드는, 하나 이상의 기타 다른 펩타이드에 대해 상이한 수의 아미노산을 포함할 수 있다. 각각의 펩타이드는 기타 다른 펩타이드(들)의 점 돌연변이와 상이한 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는다.
본 발명의 대안적 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드는 RAS 단백질의 13번 위치를 포함하는 적어도 8개의 아미노산으로 이루어진 영역을 포함하는 RAS 단백질의 적어도 제3 펩타이드를 포함할 수 있다. 상기 적어도 제3 펩타이드는 제1 및 제2 펩타이드의 13번 위치 돌연변이와는 상이한, RAS 단백질의 13번 위치에 상응하는 아미노산에서의 점 돌연변이를 가질 수 있다. 상기 점 돌연변이는 제1 및 제2 펩타이드의 점 돌연변이와는 독립적으로 G13A, G13C, G13D, G13R, G13S 또는 G13V 돌연변이 중의 하나일 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 펩타이드는 적어도 8개 아미노산으로 이루어진 영역을 포함하는 RAS 단백질의 적어도 하나의 추가 펩타이드를 추가적으로 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 추가 펩타이드의 상기 영역은 RAS 단백질의 12번 위치를 포함한다.
적어도 하나의 펩타이드가 적어도 제3 펩타이드를 포함하는 구체예에서, 각각의 펩타이드는 독립적으로, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 12개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 20개, 적어도 24개, 또는 적어도 30개 아미노산을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 각각의 펩타이드는 적어도 8개 아미노산을 포함한다. 기타 바람직한 구체예에서, 각각의 펩타이드는 적어도 17개 아미노산을 포함한다. 추가의 구체예에서, 각각의 펩타이드는 적어도 18개 아미노산을 포함한다. 일반적으로, 적어도 하나의 펩타이드 중 각각의 펩타이드는, 적어도 하나의 펩타이드 중 하나 이상의 기타 다른 펩타이드에 대해 상이한 수의 아미노산을 포함할 수 있다.
적어도 하나의 펩타이드가 RAS 단백질 12번 위치를 포함하는 영역을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드를 포함하는 구체예에서, RAS 단백질의 12번 위치에 상응하는 아미노산은 점 돌연변이를 갖는다. 야생형 RAS 단백질에서, 12번 위치의 아미노산은 글리신(G)이다. 따라서, 몇몇 구체예에서, 12번 위치에서의 점 돌연변이는 글리신 이외의 아미노산에 대한 것일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 각각의 돌연변이는 독립적으로, G12A, G12C, G12D, G12R, G12S 또는 G12V 돌연변이이다. 기타 구체예에서, 적어도 하나의 추가 펩타이드는 12번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 RAS 단백질과, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드는 12번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 서열 번호 7 내지 12 중의 하나에 대해, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 몇몇 구체예에서, RAS 단백질의 12번 위치를 포함하는 적어도 8개 아미노산으로 이루어진 영역을 포함하고 RAS 단백질의 12번 위치에 상응하는 아미노산에 점 돌연변이를 갖는 RAS 단백질의, 하나를 초과하는 펩타이드가 존재한다. 이러한 구체예에서, 12번 위치 돌연변이를 갖는 각각의 펩타이드는 상이한 점 돌연변이를 갖는다.
몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드는 RAS 단백질의 적어도 2개의 펩타이드를 포함하는 것으로, 각각은 RAS 단백질의 12번 위치를 포함하는 적어도 8개의 아미노산으로 이루어진 영역을 포함한다. 12번 위치에서의 점 돌연변이는 G12A, G12C, G12D, G12R, G12S 또는 G12V 돌연변이 중의 하나일 수 있다. RAS 단백질의 12번 위치를 포함하는 적어도 2개의 펩타이드는, 12번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 RAS 단백질과, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 몇몇 구체예에서, 12번 위치를 포함하는 적어도 8개의 아미노산으로 이루어진 영역을 포함하는 적어도 2개의 펩타이드는, 12번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 서열 번호 7 내지 12 및 14 내지 19 중의 하나에 대해, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 상기 언급한 돌연변이들 및 서열 번호들의 임의의 조합은 본 발명을 따라 사용하기 위한 적어도 하나의 펩타이드에서 구상된다.
몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드는 G13D 돌연변이를 갖는 펩타이드, G12A 돌연변이를 갖는 펩타이드, G12C 돌연변이를 갖는 펩타이드, G12D 돌연변이를 갖는 펩타이드, G12R 돌연변이를 갖는 펩타이드, G12S 돌연변이를 갖는 펩타이드, G12V 돌연변이를 갖는 펩타이드로 이루어진다. 이러한 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드는 서열 번호 3, 7, 8, 9, 10, 11 및 12에 대해, 12번 또는 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 독립적으로 갖는다. 몇몇 구체예에서, 펩타이드 혼합물은 서열 번호 13 내지 19에 대해, 12번 또는 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 각각, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 독립적으로 갖는 펩타이드로 이루어진다. 본 발명의 이러한 구체예는 본원에서 서열 번호 13 내지 19에 대해 100% 서열 동일성이 존재하는 경우, TG01로 지칭된다. 표 3은 TG01에서 바람직하게 존재하는 펩타이드를 나타낸다.
몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드는 G13C 돌연변이를 갖는 펩타이드, G13D 돌연변이를 갖는 펩타이드, G12A 돌연변이를 갖는 펩타이드, G12C 돌연변이를 갖는 펩타이드, G12D 돌연변이를 갖는 펩타이드, G12R 돌연변이를 갖는 펩타이드, G12S 돌연변이를 갖는 펩타이드 및 G12V 돌연변이를 갖는 펩타이드로 이루어진다. 이러한 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드는 서열 번호 1, 3, 7, 8, 9, 10, 11 및 12에 대해, 12번 또는 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에 각각, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 독립적으로 갖는 펩타이드로 이루어진다. 몇몇 구체예에서, 펩타이드 혼합물은 서열 번호 13 내지 20에 대해, 12번 또는 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 각, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 독립적으로 갖는 펩타이드로 이루어진다. 본 발명의 이러한 구체예는 서열 번호 13 내지 20에 대해 100% 서열 동일성이 존재하는 경우, 본원에서 TG02로 지칭된다. 표 4는 TG02에 바람직하게 존재하는 펩타이드들을 보여준다.
일반적으로, 본 발명에 따라 사용하기 위한 상기 또는 각각의 적어도 하나의 펩타이드는, 12번 또는 13번 위치를 포함하는 8개의 아미노산으로 이루어진 영역 내에서, 12번 또는 13번 위치 각각에 있는 잔기 이외에 RAS 단백질의 상응하는 영역과 동일한 적어도 6개의 아미노산 잔기를 갖는다. 또한, 일반적으로, 본 발명에 따라 사용하기 위한 상기 또는 각각의 적어도 하나의 펩타이드는, RAS 단백질의 12번 또는 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서, 서열 번호 1 내지 20 중의 하나에 대해 각각, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100%를 갖는다.
몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드는 제1 펩타이드, 제2 펩타이드, 제3 펩타이드 및 제4 펩타이드로 이루어진다. 제1 및 제2 펩타이드 각각은 RAS 단백질의 13번 위치에 점 돌연변이를 가지고, 제1 펩타이드 내 점 돌연변이는 제2 펩타이드 내 점 돌연변이와 상이하다. 각각의 제1 및 제2 펩타이드의 점 돌연변이는 독립적으로 G13A, G13C, G13D, G13R, G13S 또는 G13V 돌연변이 중의 하나이다. 제3 및 제4 펩타이드 각각은 RAS 단백질의 13번 위치를 포함하는 적어도 8개 아미노산으로 이루어진 영역을 포함하고, 제3 및 제4 펩타이드 각각은 독립적으로 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서, RAS 단백질과, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 제3 및 제4 펩타이드 각각은 독립적으로, 서열 번호 1 내지 6, 20, 13, 21 또는 22 중의 하나에 대해, 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 가질 수 있다. 제3 및 제4 펩타이드 각각은 RAS 펩타이드의 13번 위치에 상응하는 아미노산에 점 돌연변이를 갖고, 제1, 제2, 제3 및 제4 펩타이드 각각은 기타 다른 펩타이드의 점 돌연변이와 상이한 점 돌연변이를 갖는다. 하나의 구체예에서, 제1 펩타이드는 G13R 돌연변이를 갖는 펩타이드이고, 제2 펩타이드는 G13A 돌연변이를 갖는 펩타이드이고, 제3 펩타이드는 G13S 돌연변이를 갖는 펩타이드이며, 제4 펩타이드는 G13V 돌연변이를 갖는 펩타이드이다.
몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드는 최대 8개의 상이한 펩타이드로 이루어진다. 기타 구체예에서, 최대 10개, 12개, 14개, 또는 16개의 상이한 펩타이드가 존재한다. 하나를 초과하는 펩타이드를 포함하는 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드는 RAS 단백질의 12번 위치를 포함하는 적어도 8개의 아미노산 잔기로 이루어진 영역을 포함하는 펩타이드 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개를 포함할 수 있다. 하나를 초과하는 펩타이드를 포함하는 다른 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드는 RAS 단백질의 13번 위치를 포함하는 적어도 8개의 아미노산 잔기로 이루어진 영역을 포함하는 펩타이드 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개를 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드는 RAS 단백질의 12번 또는 13번 위치를 포함하는 적어도 8개의 아미노산 잔기로 이루어진 영역을 독립적으로 포함하는 펩타이드 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개를 포함한다.
몇몇 구체예에서, RAS 펩타이드의 13번 위치를 포함하는 적어도 8개 아미노산으로 이루어진 영역을 포함하는 상기 또는 각각의 펩타이드는 RAS 단백질의 1번 내지 30번 위치를 포함한다. 대안적 구체예에서, RAS 펩타이드의 13번 위치를 포함하는 적어도 8개 아미노산으로 이루어진 영역을 포함하는 상기 또는 각각의 펩타이드는 RAS 단백질의 5번 내지 21번 위치를 포함한다. 추가의 구체예에서, RAS 단백질의 13번 위치에 상응하는 아미노산은 각각의 펩타이드의 C-말단에 존재한다. 추가의 구체예에서, RAS 단백질의 13번 위치에 상응하는 아미노산은 상기 또는 각각의 펩타이드의 N-말단에 존재한다. 일반적으로, RAS 단백질의 13번 위치를 포함하는 적어도 8개의 아미노산을 갖는 영역은 13번 위치를 포함하는 RAS 단백질의 임의의 8개 위치로 이루어질 수 있다. 예를 들면, 13번 위치를 포함하는 적어도 8개의 아미노산을 갖는 영역은 RAS 단백질의 6번 내지 13번 위치, 7번 내지 14번 위치, 8번 내지 15번 위치, 9번 내지 16번 위치, 10번 내지 17번 위치, 11번 내지 18번 위치, 12번 내지 19번 위치, 또는 13번 내지 20번 위치의 아미노산으로 이루어질 수 있다.
몇몇 구체예에서, RAS 펩타이드의 12번 위치를 포함하는 적어도 8개 아미노산으로 이루어진 영역을 포함하는 펩타이드는 RAS 단백질의 1번 내지 30번 위치를 포함한다. 기타 구체예에서, RAS 단백질의 12번 위치를 포함하는 적어도 8개 아미노산으로 이루어진 영역을 포함하는 펩타이드는 RAS 단백질의 5번 내지 21번 위치를 포함한다. 대안적 구체예에서, RAS 단백질의 12번 위치에 상응하는 아미노산은 펩타이드의 C-말단에 존재한다. 추가의 구체예에서, RAS 단백질의 12번 위치에 상응하는 아미노산은 펩타이드의 N-말단에 존재한다. 일반적으로, RAS 단백질의 12번 위치를 포함하는 적어도 8개의 아미노산을 갖는 영역은 12번 위치를 포함하는 RAS 단백질의 임의의 8개 위치로 이루어질 수 있다. 예를 들면, 12번 위치를 포함하는 적어도 8개의 아미노산을 갖는 영역은 RAS 단백질의 5번 내지 12번 위치, 6번 내지 13번 위치, 7번 내지 14번 위치, 8번 내지 15번 위치, 9번 내지 16번 위치, 10번 내지 17번 위치, 11번 내지 18번 위치, 또는 12번 내지 19번 위치의 아미노산으로 이루어질 수 있다.
하나를 초과하는 펩타이드를 포함하는 구체예에서, 하나를 초과하는 펩타이드는 동일한 비율 또는 상이한 비율로 상이한 펩타이드를 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 및 제2 펩타이드로 이루어진 구체예에서, 제1 및 제2 펩타이드는 동일한 비율, 즉, 각각의 펩타이드가 사용된 펩타이드의 50%를 포함하는 비율로 사용된다. 기타 구체예에서, 제2 펩타이드 보다 제1 펩타이드의 비율이 더 크다. 예를 들면, 제1 펩타이드는 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%의 사용된 펩타이드를 포함할 수 있다. 대안적 구체예에서, 제1 펩타이드보다 제2 펩타이드가 더 큰 비율로 사용된다. 예를 들면, 제2 펩타이드는 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%의 사용된 펩타이드를 포함할 수 있다. 2개를 초과하는 펩타이드가 사용되는 구체예에서, 펩타이드는 서로 동일하거나 상이한 비율로 사용될 수 있다. 예를 들면, 각각의 펩타이드는 독립적으로, 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%의 사용된 펩타이드를 포함할 수 있다.
대안적 구체예는 RAS 단백질의 적어도 5개의 펩타이드를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드를 포함하고, 여기서, 각각의 5개의 펩타이드는 RAS 단백질의 13번 위치를 포함하는 적어도 8개 아미노산으로 이루어진 영역을 포함한다. 적어도 5개의 펩타이드 각각은 독립적으로, 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서, RAS 단백질과, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 가지고/가지거나, 독립적으로, 서열 번호 1번 내지 6번, 13번, 20번, 21번 및 22번 중의 하나에 대해, 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 적어도 5개의 펩타이드 각각은 RAS 단백질의 13번 위치에 상응하는 아미노산에서 G13A, G13C, G13D, G13R, G13S 또는 G13V 돌연변이로부터 독립적으로 선택되는 점 돌연변이를 가지며, 각각의 펩타이드의 점 돌연변이는 기타 다른 펩타이드의 점 돌연변이와 상이하다.
다른 구체예에서, 면역 반응을 유도하는데 적합한 적어도 하나의 펩타이드는 RAS 단백질의 6가지 펩타이드로 이루어지며, 여기서 각각의 펩타이드는 RAS 단백질의 12번 위치를 포함하는 적어도 8개 아미노산으로 이루어진 영역을 포함한다. 각각의 펩타이드는 독립적으로, 12번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서, RAS 단백질과, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 가지고/가지거나, 독립적으로, 서열 번호 7번 내지 12번, 14번 내지 19번 중의 하나에 대해, 12번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에서 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 각각의 펩타이드는 RAS 단백질의 12번 위치에 상응하는 아미노산에 G12A, G12C, G12D, G12R, G12S 또는 G12V 돌연변이로부터 선택되는 점 돌연변이를 가지며, 각각의 펩타이드의 점 돌연변이는 기타 다른 펩타이드의 점 돌연변이와 상이하다.
추가의 구체예에서, 면역 반응을 유도하는데 적합한 적어도 하나의 펩타이드는 RAS 단백질의 제1, 제2, 제3 및 제4 펩타이드로 이루어지고, 여기서, 상기 제1, 제2, 및 제3 펩타이드 각각은 RAS 단백질의 12번 위치를 포함하는 적어도 8개의 아미노산으로 이루어진 영역을 포함하고, RAS 단백질의 제4 펩타이드는 RAS 단백질의 13번 위치를 포함하는 적어도 8개의 아미노산으로 이루어진 영역을 포함한다. 각각의 제1, 제2, 제3, 및 제4 펩타이드는 독립적으로, 12번 또는 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에 각각, RAS 단백질과, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 가지고/가지거나, 독립적으로, 서열 번호 7 내지 12, 14 내지 19, 1 내지 6, 13, 20, 21 및 22 중의 하나에 대해 각각, 12번 또는 13번 위치를 포함하는 영역 이외의 위치에 각각, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 66%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 각각의 제1, 제2, 제3, 및 제4 펩타이드는 RAS 단백질의 12번 또는 13번 위치 각각에 상응하는 아미노산에서 점 돌연변이를 갖는다. 몇몇 구체예에서, 제1 펩타이드는 G12A 돌연변이를 갖는 펩타이드이고, 제2 펩타이드는 G12R 돌연변이를 갖는 펩타이드이고, 제3 펩타이드는 G12S 돌연변이를 갖는 펩타이드이며, 제4 펩타이드는 G13C 돌연변이를 갖는 펩타이드이다.
본 발명에 따라 사용된 적어도 하나의 펩타이드는 세포 표면에서 MHC II 분자에 의해 전시된 RAS 단백질 단편에 상응하는 펩타이드이다. 따라서, 본 발명에 따라 사용된 적어도 하나의 펩타이드는, RAS 단백질의 세포내 단백 분해성 분해로 생성된 다음, HLA 분자에 전시될 수 있으며, 각각은 일반적으로 자체의 T 세포 레퍼토리(repertorie)내 반응성 T 세포를 갖는 단백질 단편에 상응하는 펩타이드이다.
본 발명의 추가의 국면에서, 항-대사물질 화학 요법제를 동시 또는 순차 투여하여 암을 치료하는데 사용하기 위한 것으로서, MHC 분자 상에 제시되는 경우 전술된 적어도 하나의 펩타이드에 대해 특이적인, 적어도 하나의 T-세포, 또는 T-세포를 포함하는 T-세포 제제가 제공된다. 적어도 하나의 T-세포는 RAS 단백질의 적어도 하나의 펩타이드로 적어도 하나의 반응성 T-세포를 자극시킴으로써 생산될 수 있다. 예를 들면, 하나의 구체예에서, 적어도 하나의 T-세포는, 제1 및 제2 T-세포가 RAS 단백질의 단편에 상응하는 제1 및 제2 펩타이드 각각에 대해 특이적인 다수의 T-세포를 포함하고, 여기서, 각각의 펩타이드는 RAS 단백질의 13번 위치를 포함하는 적어도 8개 아미노산으로 이루어진 영역을 포함하고, 각각의 제1 및 제2 T-세포는 상기 13번 위치에 상응하는 펩타이드의 아미노산에서 점 돌연변이에 특이적이며, 제1 T-세포가 특이적인 점 돌연변이는 제2 T-세포가 특이적인 점 돌연변이와 상이하다. 다른 구체예에서, 예를 들면, 적어도 하나의 T-세포는 RAS 단백질의 단편에 상응하는 펩타이드에 특이적인 다수의 T-세포를 포함하고, 여기서, 펩타이드는 RAS 단백질의 13번 위치를 포함하는 적어도 8개 아미노산으로 이루어진 영역을 포함하고, 각각의 T-세포는 상기 13번 위치에 상응하는 펩타이드의 아미노산에서 점 돌연변이에 특이적이다.
전술된 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포 및 T-세포 제제는 암을 치료하는데 사용되며, 항-대사물질 화학 요법제와 동시 또는 순차적으로 투여된다. 몇몇 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제는 피리미딘 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 바람직한 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제는 겜시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 몇몇 구체예에서, 겜시타빈의 약제학적으로 허용되는 염은 겜시타빈 하이드로클로라이드이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포 또는 T-세포 제제는 암을 치료하는데 사용된다. 몇몇 구체예에서, 암은, RAS 단백질 내 돌연변이, 특히, 투여된 펩타이드 또는 펩타이드들 내 점 돌연변이에 상응하는 돌연변이로 인해 발생하는 암이다. 몇몇 구체예에서, 암은 비소세포 폐암, 췌장암, 방광암, 난소암 및 유방암 중 하나 이상이다. 바람직한 구체예에서, 암은 췌장암이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 암은 절개 췌장암(resected pancreatic cancer)이다. 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드는 G13C 점 돌연변이를 갖는 펩타이드를 포함하고, 적어도 하나의 T-세포는 G13C 돌연변이를 갖는 펩타이드에 특이적이거나 또는 T-세포 제제는 G13C 돌연변이를 갖는 펩타이드에 특이적인 T-세포를 포함하며, 항-대사물질 화학 요법제를 동시 투여 또는 순차 투여하여 암을 치료하는데 사용된다. 이러한 구체예에서, 암은 췌장암인 것이 바람직하다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드는 G13D 돌연변이를 갖는 펩타이드를 포함하고, 적어도 하나의 T-세포는 G13D 돌연변이를 갖는 펩타이드에 특이적이거나 또는 T-세포 제제는 G13D 돌연변이를 갖는 펩타이드에 특이적인 T-세포를 포함하며, 항-대사물질 화학 요법제를 동시 투여 또는 순차 투여하여 암을 치료하는데 사용된다. 특히, 적어도 하나의 펩타이드의 동시 투여 또는 순차 투여에 의한 암의 치료는, 펩타이드 백신을 단독으로 투여하는 경우와 비교되었을 때, 이하의 투여 계획 이후 적어도 하나의 펩타이드에 대한 면역 반응을 상당히 향상시키는 것으로 밝혀졌다: 1 주-펩타이드 만 투여; 2 주-펩타이드만 투여; 3 주-펩타이드만 투여; 4 주-펩타이드 및 항-대사물질 화학 요법제 투여; 5 주-항-대사물질 화학 요법제만 투여; 6 주-펩타이드 및 항-대사물질 화학 요법제 투여; 7 주-처리 없음, 및 8 주-펩타이드 및 항-대사물질 화학 요법제 투여
또한, 전술된 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포 또는 T-세포 제제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명에 따라 사용되기 위해 제공된다. 이러한 약제학적 조성물은 또한, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 활성 성분 및/또는 보조제를 추가로 포함한다. 임의의 구체예에서, 약제학적 조성물은 동일한 질병 증상에 치료학적으로 유효한 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 약제학적 조성물은 또한 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF)를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제는 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물과 동시에 투여된다. 따라서, 이러한 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제는 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물과 동시에 투여된다.
기타 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제는 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물과 순차적으로 투여된다. 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물이 투여되고, 그 후에 항-대사물질 화학 요법제가 투여된다. 몇몇 구체예에서, 순차 투여의 각 사례에서, 항-대사물질 화학 요법제는 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물이 투여된지 6시간 내에 투여된다. 기타 구체예에서, 순차 투여의 각 사례에서, 항-대사물질 화학 요법제는 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물이 투여된지 12시간 내에 투여된다. 추가의 구체예에서, 순차 투여의 각 사례에서, 항-대사물질 화학 요법제는 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물이 투여된지 18시간 내에 투여된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 순차 투여의 각 사례에서, 항-대사물질 화학 요법제는 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물이 투여후 24시간 내에 투여된다. 바람직한 구체예에서, 순차 투여의 각 사례에서, 항-대사물질 화학 요법제는 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물이 투여된 직후 24시간 이내에 투여된다.
몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물 및 항-대사물질 화학 요법제는 동일한 환자에게 1회 이상 동시 또는 순차적으로 투여된다. 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드 및 항-대사물질 화학 요법제는 적어도 2회(즉, 적어도 2회 사례) 투여된다. 기타 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드 및 항-대사물질 화학 요법제는 적어도 3회(즉, 적어도 3회 사례) 투여된다. 추가의 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물 및 항-대사물질 화학 요법제는 3회를 초과하는 횟수(즉, 3회를 초과하는 사례)로 투여된다. 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물, 및 항-대사물질 화학 요법제가 투여되는 각 사례는 적어도 1주 간격이다. 기타 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물, 및 항-대사물질 화학 요법제가 투여되는 각 사례는 적어도 2주 간격이다. 몇몇 구체예에서, 각각의 투여 사례는 2주 초과 간격이다.
몇몇 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제는 본 발명의 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물과 동시 투여 또는 순차 투여되기 전 또는 후에, 1회 이상 단독으로 투여된다. 기타 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물은 항-대사물질 화학 요법제와 동시 투여 또는 순차 투여되기 전 또는 후에, 1회 이상 단독으로 투여된다.
따라서, 몇몇 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제의 1차 투여는 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물의 1차 투여에 대해 지연되어 수행된다. 몇몇 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제의 1차 투여는 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물의 1차 투여 후 적어도 1주에 수행된다. 기타 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제의 1차 투여는 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물의 1차 투여 후 적어도 2주에 수행된다. 추가의 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제의 1차 투여는 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물의 1차 투여 후 적어도 3주에 수행된다. 특히 바람직한 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물 각각의 1차 투여 및 항-대사물질 화학 요법제의 투여 사이의 지연과 관계없이, 항-대사물질 화학 요법제는 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물을 투여하고 24시간 내에 투여된다. 특히, 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물의 1차 투여 및 항-대사물질 화학 요법제의 1차 투여 사이의 3주의 지연은 기록된 면역 반응에 상당한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
암이 절개 췌장암인 몇몇 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제의 1차 투여는 췌장암의 수술적 절개 후 12 주 또는 이보다 짧은 시간에 수행된다. 몇몇 구체예에서, 1차 투여는 췌장암의 수술적 절개 후 10 주 또는 이보다 짧은 시간에 수행된다. 기타 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제의 1차 투여는 췌장암의 수술적 절개 후 8 주 또는 이보다 짧은 시간에 수행된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 전달 기술로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 기타 기술들 중에, 적어도 하나의 펩타이드, 적어도 하나의 T-세포, T-세포 제제 또는 약제학적 조성물은, 용액의 형태, 리포좀의 형태, 또는 건조 형태(예를 들면, 코팅된 입자의 형태 등)로 대상체에 주사로 투여될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드 또는 약제학적 조성물은 용량 당 적어도 하나의 펩타이드 0.01 mg 내지 10 mg 사이의 양으로 투여된다. 기타 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드 또는 약제학적 조성물은 용량 당 적어도 하나의 펩타이드 0.1 mg 내지 2 mg 사이의 양으로 투여된다. 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드 또는 약제학적 조성물은 용량 당 적어도 하나의 펩타이드 0.1 mg의 양으로 투여된다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 펩타이드 또는 약제학적 조성물은 용량 당 적어도 하나의 펩타이드 0.7 mg의 양으로 투여된다. 투여량은 환자에게 투여된 상이한 펩타이드의 수에 좌우된다. 예를 들면, 적어도 하나의 펩타이드가 단지 한 종류의 점 돌연변이로 이루어지는 경우, 적어도 하나의 펩타이드 또는 약제학적 조성물은 용량 당 적어도 하나의 펩타이드 0.1 mg의 양으로 바람직하게 투여된다. 다른 예에서, 적어도 하나의 펩타이드가 7개 이상 종류의 점 돌연변이를 포함하는 경우, 적어도 하나의 펩타이드 또는 약제학적 조성물은 용량 당 적어도 하나의 펩타이드 0.7 mg의 양으로 바람직하게 투여된다.
몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 T-세포 또는 T-세포 제제는 정맥 내 주사 및/또는 주입(infusion)으로 투여되고, 예를 들면, 본 발명의 펩타이드에 특이적인 각각의 T-세포 106 내지 1012 사이의 양으로 투여된다.
항-대사물질 화학 요법제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 전달 기술에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제는 캐뉼러(cannula), 중앙 라인에 의해 또는 주변으로 삽입된 중앙 카테터에 의해 투여된다. 몇몇 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제는 체표면적(body surface area)의 100 내지 10,000 mg/m2의 양으로 투여된다. 몇몇 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제는 체표면적의 500 내지 2,000 mg/m2의 양으로 투여된다. 기타 구체예에서, 항-대사물질 화학 요법제는 체표면적의 1000 mg/m2의 양으로 투여된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 전술된 바와 같은 적어도 하나의 펩타이드, T-세포, 또는 약제학적 조성물을 포함하는 제1 산물, 및 전술된 바와 같은 항-대사물질 화학 요법제의 공급원을 포함하는 제2 산물을 포함하는 키트가 제공된다. 제1 및 제2 산물은 별개의 바이알 또는 구획으로 제공된다. 몇몇 구체예에서, 키트는 제1 및 제2 산물을 투여하기 위한 지침서를 추가로 포함한다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
실시예
실시예 1
절개 췌장암의 보조제 치료(adjuvant treatment)의 안전성 및 면역학적 반응을 조사하기 위해, RAS 펩타이드를 단독 백신화(TG01)한 후 겜시타빈 보조제 화학요법과 조합하여 임상 I/II상 시험을 수행하였다.
환자들은 수술 후 1 내지 8주 이내에, 면역 조절제인 GM-CSF와 함께 TG01을 주입받았다. TG01/GM-CSF 처리를 시작한 후 3 내지 7주 사이에, 환자들은 또한 겜시타빈을 주입받았다. 겜시타빈 투약 사이클을 적어도 1회 이상 거친 후 11주까지 안전성 및 면역 반응에 대해 환자들을 평가하였다.
처음에는, 6명의 환자를 TG01 및 GM-CSF로 처리하고, 11주 경과시 아래 명시한 바와 같이, 안전성 및 면역 반응을 사용하여 연구가 어떻게 지속되는 지를 평가하였다.
11주에,
- 만일 6명의 환자 중 0명은 면역 반응을 보이고/보이거나 6명의 환자 중 3명은 용량제한독성(Dose Limiting Toxicity, DLT)을 나타낸다면, 연구는 종료되며,
- 만일 6명의 환자 중 1 내지 3명은 면역 반응을 보이고/보이거나 6명의 환자 중 3명은 용량제한독성을 나타낸다면, 6명의 환자가 추가로 연구에 참여되며,
- 만일 6명의 환자 중 4명 이상은 면역 반응을 보이고/보이거나 6명의 환자 중 2명 이하는 용량제한독성을 나타낸다면, 임상 II상 연구가 개시된다.
만일 임상 I상 시험을 12명의 환자에게 확대시킨 후 11주에
- 12명의 환자 중 4명 이하는 면역 반응을 보이고/보이거나 12명의 환자 중 4명을 초과하는 환자가 용량제한독성을 나타낸다면, 연구는 종료되며,
- 12명의 환자 중 4명 이상은 면역 반응을 보이고/보이거나 12명의 환자 중 4명 이하는 용량제한독성을 나타낸다면, 임상 II상 연구가 개시되는 것으로 결정되었다.
따라서,
a) 만일 11주에 6명의 환자 중 4명 이상은 면역 반응을 보이고 6명의 환자 중 2명 이하는 용량제한독성을 나타내거나; 또는
b) 만일 11주에 12명의 환자 중 4명 이상은 면역 반응을 보이고 12명의 환자 중 4명 이하는 용량제한독성을 나타내는 경우,
임상 II상 연구가 개시된다.
시험 처리의 준비
TG01을, 2.1 mg의 TG01을 함유하는 2R 유리 바이알에 제공하여, 1 바이알 함량의 TG01을 주사를 위해 0.3 mL 멸균수에 용해시켰다(7 mg/mL). 용액을 재구성후 6 시간 이내에 사용하였다.
GM-CSF를 0.1 mg 함유하는 바이알에 제공하여, 1 바이알 함량을, 주사를 위해 0.33 mL 멸균수에 용해시켰다 (0.30 mg/mL). 용액을 재구성후 6 시간 이내에 사용하였다.
겜시타빈을 1000 mg/m2 용량으로 투여하였다. 약물을 200 mg들이 바이알에 제공하고, 정맥 주사를 통한 투여용으로 식염수 중 재구성을 위해 식염수로 1 g을 만들었다.
DTH를 위해, 1 바이알 함량의 TG01을 주사용 멸균수 0.3 mL에 용해시켰다. 용액을 재구성후 6 시간 이내에 사용하였다.
TG01 및 GM-
CSF
용량 및 투여
TG01 및 GM-CSF는 화학 요법이 종료 될 때까지 1, 3, 5, 8, 15, 22일에, 그리고 매 2 주마다 투여된다(수술 후 1 내지 8 주 경과 시인, TG01 처리의 첫째 날을 1일로 정의함). 화학 요법의 종료 후, 연구 처리 기간 동안 재발을 보이지 않고/않거나 양성 면역 반응을 보였던 환자에는, 52주째까지는 매 4주마다 이후, 그리고 이후에는 매 12주마다 2년까지, 또는 어떤 것이 먼저든 간에 동의를 철회하거나 독성을 보일 때까지 추가의 부스터 주사를 수행하였다.
TG01 용량은 0.70 mg (주사를 위해 물에 재구성된 7 mg/mL의 TG01 용액 0.10 mL 주사)이었다. GM-CSF 용량은 0.03 mg (주사를 위해 물에 재구성된 0.3 mg/mL 의 GM-CSF 용액 - 0.10 mL 주사)이었다.
두 연구 약물은, TG01을 주사하기 전 10분 내지 15분에 상박 뒤쪽에 GM-CSF을 피내주사하여 투여되었다.
화학 요법 투여량 및 투여
TG01 및 GM-CSF 투여 개시후 적어도 3주 경과시 (초기 처리 기간 중 22일, 36일 또는 50일)를 시작으로 환자에게 겜시타빈을 투여하되, 수술일로부터 12주를 넘겨서는 투여하지 않았다. 제1 용량의 TG01 및 GM-CSF의 접종일을 화학요법 처리 기간의 1일로 간주하였다. 1일, 8일, 15일에 30분씩 처리하는 것을 하나의 사이클(4주)로 하여 총 6 사이클 동안 겜시타빈을 1000 mg/m2로 정맥투여하였다.
DTH 투여량 및 투여
반대쪽 팔 하부 영역에 TG01을, 1일, 8일, 15일, 22일, 36일, 50일 및 64일에 주입하였다.
DTH-시험 용량을 처리일에 준비하였는데, 멸균 시린지에 피내 주사용으로 제조된, 주사 용액으로서 물 1mL당 7 mg인 TG01 0.10 mL였다.
화학요법 용량 기준
겜시타빈:
겜시타빈을 투여하기 전에, 각각의 새로운 처리 사이클을 시작하는데 있어서, 제품 제조업체로부터의 겜시타빈 처방 정보를 환자들이 만족하는 지를 보장하기 위해 환자들을 평가하였다.
결과 및 논의
본 연구는 6명 에서 9명의 환자로 확대되었으며, 이로부터 수득된 결과가 아래 논의된다.
11주에 이르기까지 TG01-특이적 면역 반응이 총 9명의 대상자에서 발견되었으며, DLT는 보고되지 않았다.
안전성 프로파일은, 화학요법을 받은 췌장 수술 후 환자에게 예상된 바와 같았다. TG01/GM-CSF 단독 처리와 관련되는 것으로 간주된 하나의 이상 반응(주사 부위 반응)이 있었다. 환자 중 한 명은 TG01/GM-CSF 및 겜시타빈과 관련된 3가지 증상(메스꺼움, 구토, 독감 같은 증상)을 경험하였다. 겜시타빈과 관련된 이상 반응은, 주요 관련 이상 반응인 3/4 등급의 호중구 감소증으로 예상된 바와 같았다. 겜시타빈 용량의 중단 또는 감소는 이러한 경우에 필요하였다.
4개의 중대한 이상 반응이 2 명의 환자에서 보고되었다. 한 환자는 폐 감염과 2회의 발열 현상을 경험하였으며, 이 모두는 겜시타빈과 관련된 것으로 간주되었다. 한 환자는 TG01 및 겜시타빈의 처리와 관련이 없는 것으로 간주되기도 하는 메스꺼움을 경험하였다.
기준선 (1주)에서 DTH 반응이 없는 4명의 환자(44 %)는 3주의 막바지에 겜시타빈 투여 개시 전 DTH 반응이 진행되었다 (도 1 및 도 2). 이는, 겜시타빈의 제1 사이클 후(6주) 양성 DTH를 갖는 7명의 환자(77 %) 및 제2 사이클의 제1 용량 겜시타빈 투여 후(8주) 9명 모두(100 %)로 증가하였다 (도 1 및 2). 이는, TG01 및 겜시타빈의 공동 투여 후 8주에 모든 환자에서 TG01에 대한 Th1 극성 반응(polarised response)이 유도된 것을 입증한다.
또한, 정립된 면역 반응의 감소 또는 억제(abrogation)가 일어나지 않음에 따라, 유도된 면역 반응이 지속됨을 발견하였다 (도 2). 실제로, 제2 사이클(8주)에서 TG01 및 겜시타빈 둘 다를 투여받은 후 면역 반응을 나타내는 환자의 수는, TG01을 단독 투여받은 후 면역 반응을 나타내는 환자의 수보다 유의적으로 더 많았다(도 2).
이들 결과는, TG01 및 겜시타빈의 조합이 암 환자에서 면역 반응을 유도하는데 효과적이며, 유도된 면역 반응이 강력하다는 예기치 못한 발견을 입증한다. 특히, 임상 II상에 대한 연구를 지속하는 알고리즘(즉, 11주에, 6명의 환자 중 4명 이상이 면역 반응을 보이고/보이거나, 6명의 환자 중 2명 이하가 DLT를 나타내는 경우, 임상 II상 연구가 개시되는 것)은, 약 50%의 환자가 11주에 면역 반응을 나타낼 것이라는 예상을 입증하였다. 따라서, 11주에 면역 반응을 나타내는 것이 확인된 모든 환자는 본 연구의 계획자를 매우 놀라게 하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> Targovax AS
<120> Peptide vaccine
<130> PN814035WO
<150> EP14167265.9
<151> 2014-05-06
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<170> PatentIn version 3.5
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Claims (17)
- 항-대사물질 화학 요법제(anti-metabolite chemotherapeutic agent)를 동시 투여 또는 순차 투여하여 암을 치료하는데 사용하기 위한, 면역 반응을 유도하는데 적합한 적어도 하나의 펩타이드로, 상기 또는 각각의 펩타이드는 RAS 단백질의 단편(fragment)과 상응하지만, 이의 1개 내지 3개의 점 돌연변이(point mutation)를 갖는, 적어도 하나의 펩타이드.
- 제1항에 있어서, 상기 또는 각각의 펩타이드는 RAS 단백질의 12번 또는 13번 위치를 포함하는 적어도 8개의 아미노산으로 이루어진 영역을 포함하고, 상기 영역은, 12번 또는 13번 이외의 위치에 각각, RAS 단백질의 상응하는 영역과 동일한 적어도 6개의 아미노산 잔기를 가지며, 상기 또는 각각의 펩타이드는 12번 또는 13번 위치 각각에 상응하는 아미노산 잔기에 점 돌연변이를 가지는, 적어도 하나의 펩타이드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 점 돌연변이 중 하나는 G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, G13V, G12A, G12C, G12D, G12R, G12S 또는 G12V 돌연변이로부터 선택되는, 적어도 하나의 펩타이드.
- 선행 청구항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 펩타이드는, 각각의 펩타이드가 상이한 점 돌연변이를 갖는 2개 이상의 펩타이드를 포함하는, 적어도 하나의 펩타이드.
- 선행 청구항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 펩타이드는,
G13D 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12A 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12C 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12D 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12R 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12S 돌연변이를 갖는 펩타이드, 및
G12V 돌연변이를 갖는 펩타이드를 포함하고,
바람직하게는, 여기서, 적어도 하나의 펩타이드는 서열 번호 13으로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 14로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 15로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 16으로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 17로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 18로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드 및 서열 번호 19로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드를 포함하는, 적어도 하나의 펩타이드.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 펩타이드는,
G13D 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G13C 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12A 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12C 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12D 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12R 돌연변이를 갖는 펩타이드,
G12S 돌연변이를 갖는 펩타이드, 및
G12V 돌연변이를 갖는 펩타이드를 포함하고,
바람직하게는, 적어도 하나의 펩타이드는 서열 번호 13으로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 14로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 15로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 16으로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 17로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 18로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 서열 번호 19로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드, 및 서열 번호 20으로 나타낸 서열로 이루어진 펩타이드를 포함하는, 적어도 하나의 펩타이드.
- 선행 청구항 중의 어느 한 항에 있어서, 항-대사물질 화학 요법제는 피리미딘 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 바람직하게는, 상기 피리미딘 유사체는 겜시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 적어도 하나의 펩타이드.
- 선행 청구항 중의 어느 한 항에 있어서, 암은 돌연변이된 RAS 단백질을 발현하는 세포를 포함하고, 바람직하게는, 암은 췌장암이며, 더욱 바람직하게는 절개 췌장암(resected pancreatic cancer)인, 적어도 하나의 펩타이드.
- 선행 청구항 중의 어느 한 항에 있어서, 항-대사물질 화학 요법제는, 제1 용량의 적어도 하나의 펩타이드 투여 후 적어도 3주에 처음 투여되는, 적어도 하나의 펩타이드.
- 제8항에 있어서, 암은 절개 췌장암이고, 항-대사물질 화학 요법제는 췌장암 수술 절개 후 12 주 또는 이보다 짧은 시간 경과시에 처음 투여되는, 적어도 하나의 펩타이드.
- 선행 청구항 중의 어느 한 항에 있어서, 항-대사물질 화학 요법제는, 적어도 하나의 펩타이드 투여 후 24시간 내에 투여되는, 적어도 하나의 펩타이드.
- 제11항에 있어서, 항-대사물질 화학 요법제는, 적어도 하나의 펩타이드가 투여된 후 투여되는, 적어도 하나의 펩타이드.
- 선행 청구항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 펩타이드는, 용량 당 0.01 내지 10 mg, 바람직하게는 0.1 내지 2 mg, 및 더욱 바람직하게는, 0.7 mg의 투여량으로 투여되는, 적어도 하나의 펩타이드.
- 선행 청구항 중의 어느 한 항에 있어서, 항-대사물질 화학 요법제는, 100 내지 10,000 mg/m2, 바람직하게는 500 내지 2000 mg/m2, 및 더욱 바람직하게는 1000mg/m2의 투여량으로 투여되는, 적어도 하나의 펩타이드.
- 선행 청구항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 펩타이드 및 항-대사물질 화학 요법제는 적어도 2회 사례로, 더욱 바람직하게는 적어도 3회 사례로 동시 또는 순차적으로 투여되고, 투여의 각 사례는 적어도 1주, 더욱 바람직하게는 적어도 2주 간격인, 적어도 하나의 펩타이드.
- 항-대사물질 화학 요법제를 동시 투여 또는 순차 투여하여 암을 치료하는데 사용하기 위한, 선행 청구항 중의 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 펩타이드에 특이적인 적어도 하나의 T-세포, 또는 MHC 분자 상에 제시되는 경우 선행 청구항 중의 어느 한 항에서 정의된 적어도 하나의 펩타이드에 특이적인 T-세포를 포함하는 T-세포 제제(T-cell preparation).
- 항-대사 물질 화학 요법제를 조합 투여 또는 순차 투여하여 암을 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에서 정의된 적어도 하나의 펩타이드, 또는 제16항에서 정의된 적어도 하나의 T-세포 또는 T-세포 제제를 포함하는 약제학적 조성물.
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