JP2017514847A - 突然変異rasペプチド及び化学療法剤を含むペプチドワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
G13Dの突然変異を有するペプチドと、
G12Aの突然変異を有するペプチドと、
G12Cの突然変異を有するペプチドと、
G12Dの突然変異を有するペプチドと、
G12Rの突然変異を有するペプチドと、
G12Sの突然変異を有するペプチドと、
G12Vの突然変異を有するペプチドと、
を含み、
好ましくは上記少なくとも1種のペプチドが、配列番号13によって表される配列からなるペプチドと、配列番号14によって表される配列からなるペプチドと、配列番号15によって表される配列からなるペプチドと、配列番号16によって表される配列からなるペプチドと、配列番号17によって表される配列からなるペプチドと、配列番号18によって表される配列からなるペプチドと、配列番号19によって表される配列からなるペプチドとを含む。
G13Dの突然変異を有するペプチドと、
G13Cの突然変異を有するペプチドと、
G12Aの突然変異を有するペプチドと、
G12Cの突然変異を有するペプチドと、
G12Dの突然変異を有するペプチドと、
G12Rの突然変異を有するペプチドと、
G12Sの突然変異を有するペプチドと、
G12Vの突然変異を有するペプチドと、
を含み、
好ましくは上記少なくとも1種のペプチドが、配列番号13によって表される配列からなるペプチドと、配列番号14によって表される配列からなるペプチドと、配列番号15によって表される配列からなるペプチドと、配列番号16によって表される配列からなるペプチドと、配列番号17によって表される配列からなるペプチドと、配列番号18によって表される配列からなるペプチドと、配列番号19によって表される配列からなるペプチドと、配列番号20によって表される配列からなるペプチドとを含む。
配列番号1はG13Cの突然変異を有するRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号2はG13Rの突然変異を有するRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号3はG13Dの突然変異を有するRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号4はG13Vの突然変異を有するRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号5はG13Aの突然変異を有するRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号6はG13Sの突然変異を有するRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号7はG12Aの突然変異を有するRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号8はG12Cの突然変異を有するRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号9はG12Dの突然変異を有するRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号10はG12Rの突然変異を有するRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号11はG12Sの突然変異を有するRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号12はG12Vの突然変異を有するRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号13はG13Dの突然変異を有するTG01及びTG02のRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号14はG12Aの突然変異を有するTG01及びTG02のRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号15はG12Cの突然変異を有するTG01及びTG02のRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号16はG12Dの突然変異を有するTG01及びTG02のRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号17はG12Rの突然変異を有するTG01及びTG02のRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号18はG12Sの突然変異を有するTG01及びTG02のRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号19はG12Vの突然変異を有するTG01及びTG02のRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号20はG13Cの突然変異を有するTG02のRASペプチドのアミノ酸配列を示す。
配列番号21はG13Rの突然変異を有するRASペプチドの代替的なアミノ酸配列を示す。
配列番号22はG13Vの突然変異を有するRASペプチドの代替的なアミノ酸配列を示す。
配列番号23は野生型RASタンパク質の全長アミノ酸配列を示す。
本発明は、包括的に言えば、代謝拮抗化学療法剤との同時投与又は逐次投与による癌の治療のために用いられるRASタンパク質の少なくとも1種のペプチドに関する。少なくとも1種のペプチドの各ペプチドは、RASタンパク質の1個〜3個の点突然変異を有する。
第I相/第II相の治験を行って、RASペプチドワクチン接種(TG01)単独を用いた後、ゲムシタビン補助化学療法と組み合せた、膵臓癌切除後の補助療法の安全性及び免疫学的応答を調べた。
−6名の患者のうち0名が免疫応答を示した場合、及び/又は6名の患者のうち3名が用量規制毒性(DLT:dose limiting toxicity)を示した場合、上記研究を終了する。
−6名の患者のうち1名〜3名が免疫応答を示した場合、及び/又は6名の患者のうち3名がDLTを示した場合、6名の患者を更に上記研究に登録する。
−6名の患者のうち4名以上が免疫応答を示した場合、及び/又は6名の患者のうち2名以下がDLTを示した場合、第II相研究を開始する。
−12名の患者のうち3名以下が免疫応答を示した場合、及び/又は12名の患者のうち5名以上がDLTを示した場合、上記研究を終了することを決定した。
−12名の患者のうち4名以上が免疫応答を示した場合、及び/又は12名の患者のうち4名以下がDLTを示した場合、第II相研究を開始することを決定した。
a)第11週において、6名の患者のうち4名以上が免疫応答を示し、かつ6名の患者のうち2名以下がDLTを示した場合、又は、
b)第11週において、12名の患者のうち4名以上が免疫応答を示し、かつ12名の患者のうち4名以下がDLTを示した場合、
に開始される。
TG01は2.1mgのTG01の入った2Rガラスバイアルにおいて供給され、1つのバイアルのTG01内容物を0.3mLの注射用滅菌水に溶解した(7mg/mL)。その溶液を再構成後6時間以内に使用した。
TG01及びGM−CSFを、化学療法が終わるまで第1日、第3日、第5日、第8日、第15日、第22日、及び2週間毎に与えた(第1日は、手術後1週間〜8週間のTG01治療の最初の日として定義される)。化学療法の終了後、再発を示さなかった患者及び/又は研究治療期間中に陽性免疫応答を有した患者において、第52週まで4週間毎に、その後、最大2年又は同意の取り下げ若しくは毒性までのいずれか早い時まで12週間毎に更なるブースター注射を与えた。
患者は、TG01及びGM−CSFの開始後少なくとも3週間(最初の治療期間の第22日、第36日、又は第50日)であるが、手術の日から12週を超えずに開始してゲムシタビンを受けた。TG01及びGM−CSFの1回目の投薬の日を化学療法治療期間の第1日とした。ゲムシタビンを、合計6サイクル、4週サイクルの第1日、第8日及び第15日に30分間に亘って静脈内に1000mg/m2として与えた。
TG01を第1日、第8日、第15日、第22日、第36日、第50日及び第64日に対側の前腕領域(the lower area of the contralateral arm)に与えた。
ゲムシタビン:
ゲムシタビンの投与前、新たな治療サイクルを各々開始する時に、患者を評価して患者が製品の製造業者によるゲムシタビン処方情報を満たしていることを確認した。
上記研究を6名から9名の患者に拡大し、そこから得られた結果を以下で考察する。
Claims (17)
- 代謝拮抗化学療法剤との同時投与又は逐次投与による癌の治療のために用いられる、免疫応答を惹起するのに適した少なくとも1種のペプチドであって、前記ペプチドがRASタンパク質のフラグメントに対応するが、その1個〜3個の点突然変異を有する、ペプチド。
- 前記ペプチドが、RASタンパク質の12位又は13位を含む少なくとも8個のアミノ酸の領域を含み、前記領域が、RASタンパク質の対応する領域と同一である、それぞれ12位又は13位以外の少なくとも6個のアミノ酸残基を有し、前記ペプチドが前記12位又は13位のそれぞれに対応するアミノ酸残基に点突然変異を有する、請求項1に記載の少なくとも1種のペプチド。
- 前記点突然変異の1つが、G13A、G13C、G13D、G13R、G13S、G13V、G12A、G12C、G12D、G12R、G12S又はG12Vの突然変異から選択される、請求項1又は2に記載の少なくとも1種のペプチド。
- 前記少なくとも1種のペプチドが2種以上のペプチドを含み、各ペプチドが異なる点突然変異を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の少なくとも1種のペプチド。
- 前記少なくとも1種のペプチドが、
G13Dの突然変異を有するペプチドと、
G12Aの突然変異を有するペプチドと、
G12Cの突然変異を有するペプチドと、
G12Dの突然変異を有するペプチドと、
G12Rの突然変異を有するペプチドと、
G12Sの突然変異を有するペプチドと、
G12Vの突然変異を有するペプチドと、
を含み、
好ましくは前記少なくとも1種のペプチドが、配列番号13によって表される配列からなるペプチドと、配列番号14によって表される配列からなるペプチドと、配列番号15によって表される配列からなるペプチドと、配列番号16によって表される配列からなるペプチドと、配列番号17によって表される配列からなるペプチドと、配列番号18によって表される配列からなるペプチドと、配列番号19によって表される配列からなるペプチドとを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の少なくとも1種のペプチド。 - 前記少なくとも1種のペプチドが、
G13Dの突然変異を有するペプチドと、
G13Cの突然変異を有するペプチドと、
G12Aの突然変異を有するペプチドと、
G12Cの突然変異を有するペプチドと、
G12Dの突然変異を有するペプチドと、
G12Rの突然変異を有するペプチドと、
G12Sの突然変異を有するペプチドと、
G12Vの突然変異を有するペプチドと、
を含み、
好ましくは前記少なくとも1種のペプチドが、配列番号13によって表される配列からなるペプチドと、配列番号14によって表される配列からなるペプチドと、配列番号15によって表される配列からなるペプチドと、配列番号16によって表される配列からなるペプチドと、配列番号17によって表される配列からなるペプチドと、配列番号18によって表される配列からなるペプチドと、配列番号19によって表される配列からなるペプチドと、配列番号20によって表される配列からなるペプチドとを含む、請求項1〜4の少なくとも1種のペプチド。 - 前記代謝拮抗化学療法剤がピリミジンアナログ又はその薬学的に許容可能な塩、好ましくは前記ピリミジンアナログがゲムシタビン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の少なくとも1種のペプチド。
- 前記癌が突然変異RASタンパク質を発現する細胞を含み、好ましくは前記癌が膵臓癌、より好ましくは切除された膵臓癌である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の少なくとも1種のペプチド。
- 前記代謝拮抗化学療法剤が、前記少なくとも1種のペプチドの最初の服用の少なくとも3週間後に最初に投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1種のペプチド。
- 前記癌が切除された膵臓癌であり、前記代謝拮抗化学療法剤が該膵臓癌の外科的切除後12週間以内に最初に投与される、請求項8に記載の少なくとも1種のペプチド。
- 前記代謝拮抗化学療法剤が、前記少なくとも1種のペプチドの24時間以内に投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の少なくとも1種のペプチド。
- 前記代謝拮抗化学療法剤が、前記少なくとも1種のペプチドが投与された後に投与される、請求項11に記載の少なくとも1種のペプチド。
- 前記少なくとも1種のペプチドが、1用量当たり0.01mg〜10mg、好ましくは0.1mg〜2mg、より好ましくは0.7mgの投与量で投与される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の少なくとも1種のペプチド。
- 前記代謝拮抗化学療法剤が100mg/m2〜10000mg/m2、好ましくは500mg/m2〜2000mg/m2、より好ましくは1000mg/m2の投与量で投与される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の少なくとも1種のペプチド。
- 前記少なくとも1種のペプチド及び前記代謝拮抗化学療法剤を少なくとも2段階で、より好ましくは少なくとも3段階で同時に又は逐次に投与し、投与の各段階を少なくとも1週間、より好ましくは少なくとも2週間あける、請求項1〜14のいずれか一項に記載の少なくとも1種のペプチド。
- 代謝拮抗化学療法剤との同時投与又は逐次投与による癌の治療のために用いられる、請求項1〜15のいずれか一項に記載の少なくとも1種のペプチドに特異的な少なくとも1種のT細胞、又はMHC分子上に提示された場合に請求項1〜15のいずれか一項に記載の少なくとも1種のペプチドに特異的なT細胞を含むT細胞製剤。
- 代謝拮抗化学療法剤との併用投与又は逐次投与による癌の治療のために用いられる、請求項1〜15のいずれか一項に記載の少なくとも1種のペプチド、又は請求項16に記載の少なくとも1種のT細胞若しくはT細胞製剤を含む医薬組成物。
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A521 | Request for written amendment filed |
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A02 | Decision of refusal |
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