KR20220143812A - B형 간염 바이러스와 관련된 질병의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 B형 간염 바이러스(HBV)의 X 단백질 및 폴리메라아제 단백질에서 유래하는 신규한 면역원성 펩타이드를 제공한다. 펩타이드는 다수의 HBV 변이체 전반에 걸쳐 잘 보존되어 있고, 바이러스 복제에 필수적인 단백질의 영역에서 유래하는 에피토프를 함유한다. 게다가, HBV 회복자(HBV resolver)에서 유래한 PBMC에서 IFNγ 반응을 유발하는 다수의 HLA 유형 및 에피토프와 결합하는 신규한 HBV 항원을 식별하였다.
Description
본 발명은 감염병 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 B형 간염 바이러스(HBV)와 관련된 질병을 치료하기 위한 면역원성 펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 면역원성 조성물 및 방법에 관한 것이다.
B형 간염 바이러스(HBV)에 의한 만성 감염은 주요한 세계적인 보건 문제이다. HBV는 간세포를 간염시키는 데 있어 강한 선호도를 갖는 헤파드나바이러스(Hepadnaviridae) 과의 원형 멤버이다(문헌[Ganem et al., 2004 N Engl J Med 350: 1118]).
30년 동안 B형 간염에 대한 보호를 위한 효과적인 예방 백신이 이용 가능했음에도, 추정 상 20억 명의 사람이 HBV에 감염되었으며, 2억 4천만 명 이상의 사람이 현재 만성(장기적인) B형 간염 감염을 앓고 있으며, 이는 서유럽 또는 북아메리카 이외의 지역에서 지리적 우세를 보인다(World Health Organization, July 2013).
사람들 사이에서의 바이러스의 전염은 감염된 사람의 직접적인 혈액 대 혈액 접촉에 의해 발생하거나, 정액 또는 질액을 통해서 발생한다. 풍토병 지역에서, 감염은 엄마에서 아기로의 주산기 전염에 의해 특징적으로 발생한다. 따라서, HBV가 우연히 전염되지는 않지만 바이러스는 주산기, 경피 또는 성적 노출에 의해 쉽게 전염될 수 있다. 따라서, 감염된 개인과의 빈번한 사람-대-사람 접촉은 의료 종사자와 같은 그룹에 심각한 위험을 초래한다.
HBV에 의한 감염은 일반적인 나쁜 건강, 식욕 부진, 메스꺼움, 구토, 모살, 미열 및 진한 소변색(dark urine)으로 시작한 후, 황달의 발생으로 진행되는 병인 급성 바이러스 간염으로서 발병할 수 있다. 이 병은 수 주 동안 지속된 후, 대부분의 감염된 성인에서 개선되며, 반면에 일부 사람들은 사망을 초래하는 보다 심각한 간질환(전격성 간염)을 앓을 수 있다. 감염은 전적으로 무증상이며, 인지하지 못한 채로 지나갈 수 있다.
B형 간염 바이러스에 의한 만성 감염은 무증상일 수 있거나, 수 년에 걸쳐 간경변을 초래하는 간의 만성 염증(만성 간염)과 연관되어 있을 수 있다. 이러한 유형의 간염은 간세포 암종(간암)의 발병을 크게 증가시키며, 이 또한 수 년의 잠복기를 갖는다. 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 유사체(예를 들어, 엔테카비르(entecavir) 및 테노포비르(tenofovir)) 또는 인터페론(IFN)α와 같은 항바이러스 약물을 이용한 HBV-만성 감염된 개인의 치료는 혈청 바이러스 적재량을 효율적으로 감소시킨다. 그러나, 항바이러스 요법은 지속적인 바이러스학적 반응을 거의 초래하지 않으며, 약물 내성이 발생한다(문헌[Zoulim et al., 2012 B J Hepatol 56 suppl. 1 S112; EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J. Hepatology 67: 370]). 게다가, 대다수의 HBV 보균자는 치료받지 않은 상태이다.
만성 HBV 보균자 중 대략 15% 내지 40%는 간경변 및 연관된 간부전 또는 간세포 암종으로 인한 높은 사망 위험성과 함께 평생 동안 임상적으로 유의한 간질환을 앓을 것이다(문헌[Huang et al., 2011 Curr Opin Immunol 23: 237]). 항바이러스 약물에 의한 감염의 퇴치 실패, 및 그 결과 독성 부작용 및 높은 비용과 같은 단점을 갖는, 평생은 아니지만 장기간의 항바이러스 요법에 대한 필요성으로 인해, 신규한 치료 접근법이 절실히 필요한 상황이다(문헌[Grimm et al., 2013 Clin Sci (Lond) 124:77)).
치료용 백신 접종은 만성 B형 간염을 치료하기 위한 유력한 전략을 구성한다. 대개 현재 예방용 백신에 의한 HBV 감염의 예방에 수반되는 HBV에 대한 체액성 면역 반응(문헌[Lok, 2002 N Engl J Med 346: 1682]) 다음으로, 세포성 면역 반응이 명백히 HBV 감염에 대한 자연 내성에 수반된다.
엄마에서 신생아로의 주산기 전염 및 생후 첫 해 동안의 감염은 어린이 중 90% 초과에서 영구 감염을 초래한다. 이에 반해, 성인기 동안의 감염은 사례 중 90% 초과에서 자발적으로 사라지며, 평생 동안의 방어 면역을 갖게 한다(문헌[Rehermann et al., 2005 Nat Rev Immunol 5: 215]).
급성의 자기-한정성 B형 간염 바이러스 감염에서, 다수의 HBV 항원에 대한 격렬한 다클론성 및 다중 특이성 CD8+ 세포 독성 T 세포(CTL) 및 CD4+ T-보조(Th) 세포 반응은 말초 혈액에서 쉽게 입명 가능하다(문헌[Michel et al., 2011 J Hepatol 54: 1286]).
이들 T 세포 반응은 HBV 소거(clearance) 및 제어에 중요하다. HBV-감염 침팬지에서의 실험에서는 이러한 과정에서 효과기 세포로서의 HBV-특이적 CD8+ T 세포의 필수 역할을 보여주었다(문헌[Thimme et al., 2003 J Virol 77: 68]). HBV 감염이 회복된 환자에서의 반응과는 대조적으로, 만성 B형 간염을 갖는 환자에서는 T 세포 반응이 통상 매우 약하며, 소수의 에피토프에만 초점이 맞춰지며, 기능적으로 손상이 있다(문헌[Michel et al., 2011 J Hepatol 54: 1286). 치료용 백신 접종의 목적은 많은 HBV 항원에 대한 격렬하고 강력한 다가 CTL 및 T-보조 세포 반응을 장착하여 바이러스 소거, 간염 제어 및 치료를 추구하는 것이다.
질병의 병인학 및 역학에 대한 이해에서 커다란 발전이 이루어졌다는 사실에도 불구하고, 효과적인 치료용 HBV 백신에 대해 여전히 필요한 상황이다.
특정 HLA 유형에 제한된 추정 상의 T 세포 에피토프를 포함하는 HBV 단백질-유래 펩타이드가 당해 기술분야에 기술되어 있다(WO0219986, WO2002020035, WO2014102540, WO15187009). 그러나, 이들 제안된 항원 중 다수가 하나 이상의 하기 단점을 갖는다:
- HBV 유전자형의 (소형) 하위세트에 대해서만 효능을 나타내는 HBV 유전자형 전반에 걸친 빈약한 서열 보존,
- 항원성 영역에 대한 면역 반응이 바이러스 복제를 방해한다는 가능성을 감소시키는, HBV 유전자형이 유래하는 항원성 영역의 바이러스 복제에 대한 기능성 연결의 부재,
- 항원 노출 과다로 야기된 면역 탈진(immune exhaustion)으로 인한 비효과적인 면역 반응,
- 이들 HLA 유형이 결여된 특정 개체군에서의 효능 결여를 초래하는, 하나 또는 소수의 HLA 유형만을 전체적으로 포함함,
- 제조하기 어려움(특히, 보다 긴 펩타이드의 경우),
- T 세포 반응을 유도하는 잠재성이 확인이 안됨,
- 펩타이드 항원에 대한 면역 반응이 감염을 회복할 잠재성을 갖는지에 대한 징후가 없음.
본 발명은 전술한 펩타이드 항원과 연관된 단점 모두 또는 대부분이 해결된, HBV-X 및 HBV 폴리메라아제 단백질에서 유래하는 신규한 긴 펩타이드 항원을 제공한다.
본원에 기술된 HBV의 긴 펩타이드 항원은, 다수의 HBV 유전자형 전반에 걸쳐 잘 보존되어 있고, 바이러스 복제에 필수적인 단백질의 보존된 영역에서 유래하며, 그 결과 HBV-특이적 면역 반응을 회피할 가능성이 낮은 신규한 HLA-결합 펩타이드 서열을 함유한다. 게다가, 신규한 HBV-유래 긴 펩타이드 항원은 다양한 HLA 유형에 의해 제시될 능력을 갖는 다수의 HLA-결합 펩타이드 서열을 갖고 있다. 또한, 충분한 수율 및 충분한 순도를 갖도록 제조될 수 있는 이들 HLA-결합 펩타이드 서열을 함유하는 합성의 긴 펩타이드(SLP)가 기술되어 있다. 게다가, 새로 식별된 HLA-결합 펩타이드 서열을 함유하는 SLP는 HBV 감염에서 회복한 사람(HBV 회복자(HBV resolver))로부터 PBMc에서 IFNγ 반응을 유발하는 것으로 밝혀져 있다.
제1 주요 양태에서, 본 발명은 HBV 단백질의 단편을 포함하는 면역원성 펩타이드에 관한 것으로, 상기 단편은 20개 내지 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은,
a) HBV-X의 57번 위치에서 78번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산(바람직하게는,
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78), 및/또는
- 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75), 및/또는
- 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열(x62-73), 및/또는
- 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열(x58-66), 및/또는
- 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열(x57-66)을 포함함),
또는
b) HBV-X의 103번 위치에서 120번 위치까지의 영역의 적어도 11개의 연속적인 아미노산(바람직하게는,
- 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열(x103-111), 및/또는
- 서열 번호 7에 기재된 아미노산 서열(x104-113), 및/또는
- 서열 번호 8에 기재된 아미노산 서열(x105-113), 및/또는
- 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열(x110-120)을 포함함),
또는
c) 서열 번호 10에 기재된 아미노산 서열(x132-140),
또는
d) 서열 번호 11에 기재된 아미노산 서열(p124-133),
또는
e) 서열 번호 12에 기재된 아미노산 서열(p164-173),
또는
f) 서열 번호 13에 기재된 아미노산 서열(p275-283),
또는
g) HBV 폴리메라아제의 403번 위치에서 415번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산(바람직하게는,
- 서열 번호 14에 기재된 아미노산 서열(p403-412), 및/또는
- 서열 번호 15에 기재된 아미노산 서열(p404-412), 및/또는
- 서열 번호 16에 기재된 아미노산 서열(p407-415)을 포함함),
또는
h) HBV 폴리메라아제의 509번 위치에서 523번 위치까지의 영역의 적어도 9 연속적인 아미노산(바람직하게는,
- 서열 번호 17에 기재된 아미노산 서열(p509-517), 및/또는
- 서열 번호 18에 기재된 아미노산 서열(p515-523)을 포함함),
또는
i) HBV 폴리메라아제의 649번 위치에서 658번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산(
- 서열 번호 19에 기재된 아미노산 서열(p649-658), 및/또는
- 서열 번호 20에 기재된 아미노산 서열(p650-658)을 포함함),
또는
j) HBV 폴리메라아제의 693번 위치에서 706번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산(바람직하게는,
- 서열 번호 21에 기재된 아미노산 서열(p693-701), 및/또는
- 서열 번호 22에 기재된 아미노산 서열(p697-706)을 포함함),
또는
k) 서열 번호 23에 기재된 아미노산 서열(p723-731),
또는
l) HBV 폴리메라아제의 755번 위치에서 765번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산(
- 서열 번호 24에 기재된 아미노산 서열(p755-764), 및/또는
- 서열 번호 25에 기재된 아미노산 서열(p756-765)을 포함함),
또는
m) 서열 번호 26에 기재된 아미노산 서열(p829-837)을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드, 본 발명의 면역원성 펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 면역원성 조성물, 및 HBV-관련 질병의 치료에서의 본 발명의 펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 재조합 바이러스 또는 면역원성 조성물의 용도에 관한 것이다.
도 1. HBx에 대한 단백질 보존 및 기능 대비 확인된 HLA-I 에피토프 및 예측된 HLA-결합 펩타이드 서열의 정렬. 중앙의 막대 그림표는 바이러스 유전자형 전반의 보존 점수를 각각의 아미노산에 대한 그레이스케일 코드(범례)로 나타낸 HBx 단백질의 공통 서열의 길이(방법)를 보여준다. Hepitopes 데이터베이스로부터 수득된, 보도되고 확인된 에피토프 서열은 이러한 공통 단백질 서열과 정렬되며, 상부에 나타나 있다. 그 아래에는, 각각의 HLA-상위형(HLA-supertype) 대표물질에 대해 NetMHCpan에 의해 예측되는 잠재적인 신규한 바인더(9개 내지 11개의 아미노산)가 나타나 있다. 정렬된 바인더 아래에 본 발명자들은 단백질 서열에 대한 모든 예측된 바인더(8개 내지 14개의 아미노산의 길이를 가짐) 내의 각각의 아미노산의 빈도 분포를 플로팅하였다. 각각의 아미노산의 보존 점수(범례)는 그레이스케일로 코딩된 수평 막대 그림표로서 나타나 있다. 돌연변이가 바이러스 지속성의 상실을 초래하는 필수 아미노산은 보존 점수의 색깔에 맞는 화살표로 나타나 있다. 기능성 도메인은 HBVdb의 명명법에 따라 하부에 나타나 있다.
도 2. 폴리메라아제에 대한 단백질 보존 및 기능 대비 확인된 HLA-I 에피토프 및 예측된 HLA-결합 펩타이드 서열의 정렬. 최초 200개의 아미노산(A, E), 아미노산 201-474(B, F), 아미노산 475-631(C, G) 및 아미노산 632-843(D, H)이 나타나 있다. Hepitopes 데이터베이스로부터 수득된, 보도되고 확인된 에피토프 서열은 상부에 나타나 있다. 그 아래에는, 각각의 HLA-상위형(A 내지 D)에 대해 NetMHCpan에 의해 예측되는 잠재적인 신규한 바인더(9개 내지 11개의 아미노산)가 나타나 있다. 또한, 본 발명자들은 단백질 서열(E 내지 H)에 대한 예측된 바인더(8개 내지 14개의 아미노산의 길이를 가짐) 내의 각각의 아미노산의 빈도 분포를 플로팅하였다. 각각의 아미노산의 보존 점수(범례)는 그레이스케일로 코딩된 수평 막대 그림표로서 나타나 있다. 단일 또는 복합 돌연변이가 바이러스 지속성(50% 이상)의 상실을 초래하는 필수 아미노산은 이러한 특정 아미노산에 대한 보존 점수의 색깔에 맞는 화살표로 나타나 있다. 바이러스 단백질의 정확한 접힘에 중요한 것으로 예측되는 아미노산은 별표로 나타나 있다. T3 도메인 및 YMDD 모티프가 나타나 있는 일반 도메인은 이전에 결정된 명명법(문헌[Cao et al., 2014 J Viral Hepat 21: 882])에 따라 나타나 있다.
도 3. 선택되고 예측된 HLA-결합 펩타이드 서열의 시험관 내 결합 능력. 예측된 HLA-결합 펩타이드 서열의 결합은 표시된 HLA 유형(양성 대조군)에 대해 높은 친화도을 갖는 양성 대조군 펩타이드의 결합 비율(%)로서 나타나 있다. 대조군(흑색), 바인더(25% 초과의 양성 대조군; 회색) 및 비-바인더(25% 이하의 양성 대조군; 백색)에 대해 평균 및 표준 편차가 나타나 있다. 결합 능력은 6개의 상위형 대표물질에 대해 평가되었으며, 또한 HLA*11:01은 만성 B형 간염 환자 개체군 중에서 이의 높은 유병률을 고려하여 포함되었다. 이들은 각각 별도의 그래프(A 내지 G)로 나타나 있다. 음성 대조군으로서, 본 발명자들은 각각의 HLA 유형(음성 대조군)에 대해 알려져 잇는 비결합 펩타이드, 및 어떠한 펩타이드도 존재하지 않는 조건을 포함시켰다. 진하게 밑줄 표시된 펩타이드는 시험된 HLA 유형과 관련하여 종종 에피토프 서열로서 기술된다. 점선으로 밑줄 표시된 펩타이드는 지금까지 다른 HLA 유형과 관련하여서만 기술된 에피토프 서열이며, 이의 교차 반응성 바인더는 표 (H)에 요약되어 있다. 별표는 펩타이드가 본 발명자의 길이 및 보존 임계치를 충족하지 않는다는 것을 나타낸다.
도 4. 인실리코( in silico ) 예측-유래 순위 점수 대비 선택되고 예측된 HLA-결합 펩타이드 서열의 결합 능력. 도 3에 나타나 있는 바와 같이 시험관 내 HLA-결합 검정에 의한 예측된 HLA-결합 서열의 결합 능력은 순위 점수로 표시된 NetMHCpan에 의한 인실리코 예측된 HLA-결합 능력에 대비하여 플로팅된다. 약한 바인더/ 비-바인더로부터 확인된 바인더를 분리하기 위해 차단된 양성 대조군의 25% 결합이 나타나 있다.
도 5. HLA-결합 펩타이드 서열의 면역원성. 9명의 HBV 회복자에서 유래한 확장된 PBMC에 의한 IFNγ 생산(DMSO 차감)은 확인된 HLA-결합 펩타이드 서열 및 잘 확립된 c18-27 및 p549-557 에피토프 서열(패널 B)을 이용한 배양에 반응하여 측정되었다. 회색 박스는 각각의 HLA-결합 펩타이드 서열에 대해 시험한 개체의 총수의 분율로서 반응 공여자의 개수를 나타낸다. 진하게 밑줄 표시된 에피토프 서열은 시험된 HLA 유형에 대해 종종 기술된다. 점선으로 밑줄 표시된 에피토프 서열은 현재까지 다른 HLA 유형과 관련하여 기술된다. 별표는 HLA-결합 펩타이드 서열이 본 발명자의 길이 및 보존 임계치를 충족하지 않는다는 것을 나타낸다.
도 6. ELISpot에 의해 측정된 SLP 자극 이후의 IFNγ 반응. 과거에 HBV 감염에서 회복한 15명의 공여자에서 유래한 PBMC를 20시간 내지 24시간 동안 10 μM SLP 또는 당량 농도의 DMSO와 함께 배양하고, 후속적인 IFNγ 생산을 ELISpot에 의해 측정하였다. DMSO 대조군 조건의 4개의 복제 웰(replicate well)로부터의 누적 스팟 형성 단위(SFU)를 4개의 복제 웰로부터의 누적 스팟 형성 단위(SFU)에서 뺀 것이 나타나 있다. 각각의 점은 1명의 공여자를 나타내고, 모든 공여자는 상이한 부호로 나타나 있다. 음성 SFU는 0으로 나타나 있다. 도 6에서의 공여자의 숫자는 도 5에서의 공여자의 숫자에 반드시 상응하는 것은 아니다.
도 7. 신규한 SLP는 HBV 회복자 및 만성 HBV 환자에서 유래한 백혈구에서 기능성 CD8+ 및 CD4+ T 세포 반응을 시험관 내에서 부스팅(boosting)시킬수 있다. (A) 이전에 HBV가 소거된 건강한 공여자의 연막(buffy coat)에서 단리된 PBMC(rHBV) 또는 (B) 본 발명자의 외래 진료소에 방문한 만성 HBV 환자의 전혈에서 단리된 PBMC(cHBV)를 표시된 SLP(1, 2, 4 및 6)를 함유하는 SLP 풀(SLP pool)에 노출시키고, IL-2의 존재 하에 14일 동안 확장하도록 두었다. 14일 후, 세포 및 배양 상층액 둘 모두가 기능성 T 세포의 활성화를 나타내는 표면 마커 및 사이토카인에 대해 각각 평가한 후 확장된 세포를 22시간 동안 개별적으로 표시된 SLP로 다시 자극하였다. 활성화 마커 CD69를 발현하는 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 비율(%) 및 최근 CD8+ T 세포의 세포 독성 활성을 나타내는 CD107a를 발현하는 CD8+ T 세포의 비율(%)(DMSO 비히클 대조군 샘플에 대해 관찰된 비율(%)을 뺀 것임)이 나타나 있다. SLP 재자극의 결과로서 상층액 중의 T 세포 사이토카인 IFNγ 및 TNFα의 분비가 또한 플로팅되어 있다. 사이토카인 값은 DMSO/무관한 펩타이드 대조군 샘플 + 2x 이들 대조군의 표준 편차에 대해 관찰된 평균값을 뺀 것이다.
도 8. HBV 감염의 소거에 대한 신규한 치료 계획. 치료용 백신 접종(T)을 시작하기 전, 바이러스 적재량을 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 유사체(NA) 치료에 의해 감소시킨다. 바이러스 적재량이 안정적으로 낮은 경우, 치료용 백신 접종이 제공된다. T 세포 효과기 기능을 추가로 개선시키기 위해, 치료용 백신 접종을 억제성 골수 세포(MDSC) 표적화 약물(치료용 백신 접종 이전에 제공), siRNA(치료용 백신 접종 이전), T 세포 대사 조절 약물(치료용 백신 접종 이전 또는 동안) 또는 관문 차단(치료용 백신 접종 동안 또는 이후)을 선택적으로 조합할 수 있다. '천연' 부스터로서 NA 치료를 중단하여 바이러스 항원의 존재를 증가시키며, 그 결과 HBV-특이적 T 세포를 원 위치에서 부스팅시켜 감염된 잔류 간세포의 소거를 조장한다. 바람직하게는, 바이러스 적재량의 적당한 모니터링을 실시하여 백신 효능을 평가하고 후처리(병용) 요법 및/또는 NA 중단을 결정한다. 라인은 시간의 경과에 따른 표시된 파라미터의 발달을 나타내는 개략도를 제공한다. 화살표는 바람직한 중재 또는 모니터링 순간을 나타낸다.
도 2. 폴리메라아제에 대한 단백질 보존 및 기능 대비 확인된 HLA-I 에피토프 및 예측된 HLA-결합 펩타이드 서열의 정렬. 최초 200개의 아미노산(A, E), 아미노산 201-474(B, F), 아미노산 475-631(C, G) 및 아미노산 632-843(D, H)이 나타나 있다. Hepitopes 데이터베이스로부터 수득된, 보도되고 확인된 에피토프 서열은 상부에 나타나 있다. 그 아래에는, 각각의 HLA-상위형(A 내지 D)에 대해 NetMHCpan에 의해 예측되는 잠재적인 신규한 바인더(9개 내지 11개의 아미노산)가 나타나 있다. 또한, 본 발명자들은 단백질 서열(E 내지 H)에 대한 예측된 바인더(8개 내지 14개의 아미노산의 길이를 가짐) 내의 각각의 아미노산의 빈도 분포를 플로팅하였다. 각각의 아미노산의 보존 점수(범례)는 그레이스케일로 코딩된 수평 막대 그림표로서 나타나 있다. 단일 또는 복합 돌연변이가 바이러스 지속성(50% 이상)의 상실을 초래하는 필수 아미노산은 이러한 특정 아미노산에 대한 보존 점수의 색깔에 맞는 화살표로 나타나 있다. 바이러스 단백질의 정확한 접힘에 중요한 것으로 예측되는 아미노산은 별표로 나타나 있다. T3 도메인 및 YMDD 모티프가 나타나 있는 일반 도메인은 이전에 결정된 명명법(문헌[Cao et al., 2014 J Viral Hepat 21: 882])에 따라 나타나 있다.
도 3. 선택되고 예측된 HLA-결합 펩타이드 서열의 시험관 내 결합 능력. 예측된 HLA-결합 펩타이드 서열의 결합은 표시된 HLA 유형(양성 대조군)에 대해 높은 친화도을 갖는 양성 대조군 펩타이드의 결합 비율(%)로서 나타나 있다. 대조군(흑색), 바인더(25% 초과의 양성 대조군; 회색) 및 비-바인더(25% 이하의 양성 대조군; 백색)에 대해 평균 및 표준 편차가 나타나 있다. 결합 능력은 6개의 상위형 대표물질에 대해 평가되었으며, 또한 HLA*11:01은 만성 B형 간염 환자 개체군 중에서 이의 높은 유병률을 고려하여 포함되었다. 이들은 각각 별도의 그래프(A 내지 G)로 나타나 있다. 음성 대조군으로서, 본 발명자들은 각각의 HLA 유형(음성 대조군)에 대해 알려져 잇는 비결합 펩타이드, 및 어떠한 펩타이드도 존재하지 않는 조건을 포함시켰다. 진하게 밑줄 표시된 펩타이드는 시험된 HLA 유형과 관련하여 종종 에피토프 서열로서 기술된다. 점선으로 밑줄 표시된 펩타이드는 지금까지 다른 HLA 유형과 관련하여서만 기술된 에피토프 서열이며, 이의 교차 반응성 바인더는 표 (H)에 요약되어 있다. 별표는 펩타이드가 본 발명자의 길이 및 보존 임계치를 충족하지 않는다는 것을 나타낸다.
도 4. 인실리코( in silico ) 예측-유래 순위 점수 대비 선택되고 예측된 HLA-결합 펩타이드 서열의 결합 능력. 도 3에 나타나 있는 바와 같이 시험관 내 HLA-결합 검정에 의한 예측된 HLA-결합 서열의 결합 능력은 순위 점수로 표시된 NetMHCpan에 의한 인실리코 예측된 HLA-결합 능력에 대비하여 플로팅된다. 약한 바인더/ 비-바인더로부터 확인된 바인더를 분리하기 위해 차단된 양성 대조군의 25% 결합이 나타나 있다.
도 5. HLA-결합 펩타이드 서열의 면역원성. 9명의 HBV 회복자에서 유래한 확장된 PBMC에 의한 IFNγ 생산(DMSO 차감)은 확인된 HLA-결합 펩타이드 서열 및 잘 확립된 c18-27 및 p549-557 에피토프 서열(패널 B)을 이용한 배양에 반응하여 측정되었다. 회색 박스는 각각의 HLA-결합 펩타이드 서열에 대해 시험한 개체의 총수의 분율로서 반응 공여자의 개수를 나타낸다. 진하게 밑줄 표시된 에피토프 서열은 시험된 HLA 유형에 대해 종종 기술된다. 점선으로 밑줄 표시된 에피토프 서열은 현재까지 다른 HLA 유형과 관련하여 기술된다. 별표는 HLA-결합 펩타이드 서열이 본 발명자의 길이 및 보존 임계치를 충족하지 않는다는 것을 나타낸다.
도 6. ELISpot에 의해 측정된 SLP 자극 이후의 IFNγ 반응. 과거에 HBV 감염에서 회복한 15명의 공여자에서 유래한 PBMC를 20시간 내지 24시간 동안 10 μM SLP 또는 당량 농도의 DMSO와 함께 배양하고, 후속적인 IFNγ 생산을 ELISpot에 의해 측정하였다. DMSO 대조군 조건의 4개의 복제 웰(replicate well)로부터의 누적 스팟 형성 단위(SFU)를 4개의 복제 웰로부터의 누적 스팟 형성 단위(SFU)에서 뺀 것이 나타나 있다. 각각의 점은 1명의 공여자를 나타내고, 모든 공여자는 상이한 부호로 나타나 있다. 음성 SFU는 0으로 나타나 있다. 도 6에서의 공여자의 숫자는 도 5에서의 공여자의 숫자에 반드시 상응하는 것은 아니다.
도 7. 신규한 SLP는 HBV 회복자 및 만성 HBV 환자에서 유래한 백혈구에서 기능성 CD8+ 및 CD4+ T 세포 반응을 시험관 내에서 부스팅(boosting)시킬수 있다. (A) 이전에 HBV가 소거된 건강한 공여자의 연막(buffy coat)에서 단리된 PBMC(rHBV) 또는 (B) 본 발명자의 외래 진료소에 방문한 만성 HBV 환자의 전혈에서 단리된 PBMC(cHBV)를 표시된 SLP(1, 2, 4 및 6)를 함유하는 SLP 풀(SLP pool)에 노출시키고, IL-2의 존재 하에 14일 동안 확장하도록 두었다. 14일 후, 세포 및 배양 상층액 둘 모두가 기능성 T 세포의 활성화를 나타내는 표면 마커 및 사이토카인에 대해 각각 평가한 후 확장된 세포를 22시간 동안 개별적으로 표시된 SLP로 다시 자극하였다. 활성화 마커 CD69를 발현하는 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 비율(%) 및 최근 CD8+ T 세포의 세포 독성 활성을 나타내는 CD107a를 발현하는 CD8+ T 세포의 비율(%)(DMSO 비히클 대조군 샘플에 대해 관찰된 비율(%)을 뺀 것임)이 나타나 있다. SLP 재자극의 결과로서 상층액 중의 T 세포 사이토카인 IFNγ 및 TNFα의 분비가 또한 플로팅되어 있다. 사이토카인 값은 DMSO/무관한 펩타이드 대조군 샘플 + 2x 이들 대조군의 표준 편차에 대해 관찰된 평균값을 뺀 것이다.
도 8. HBV 감염의 소거에 대한 신규한 치료 계획. 치료용 백신 접종(T)을 시작하기 전, 바이러스 적재량을 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 유사체(NA) 치료에 의해 감소시킨다. 바이러스 적재량이 안정적으로 낮은 경우, 치료용 백신 접종이 제공된다. T 세포 효과기 기능을 추가로 개선시키기 위해, 치료용 백신 접종을 억제성 골수 세포(MDSC) 표적화 약물(치료용 백신 접종 이전에 제공), siRNA(치료용 백신 접종 이전), T 세포 대사 조절 약물(치료용 백신 접종 이전 또는 동안) 또는 관문 차단(치료용 백신 접종 동안 또는 이후)을 선택적으로 조합할 수 있다. '천연' 부스터로서 NA 치료를 중단하여 바이러스 항원의 존재를 증가시키며, 그 결과 HBV-특이적 T 세포를 원 위치에서 부스팅시켜 감염된 잔류 간세포의 소거를 조장한다. 바람직하게는, 바이러스 적재량의 적당한 모니터링을 실시하여 백신 효능을 평가하고 후처리(병용) 요법 및/또는 NA 중단을 결정한다. 라인은 시간의 경과에 따른 표시된 파라미터의 발달을 나타내는 개략도를 제공한다. 화살표는 바람직한 중재 또는 모니터링 순간을 나타낸다.
정의
"HBV"란 용어는 B형 간염 바이러스를 지칭한다. A 내지 H로 지칭되는 HBV의 8개의 상이한 유전자형이 기술되어 있다. 유전자형은 유의한 서열 상동성을 공유하지만, 서열 중 적어도 8% 정도 차이가 난다. 유전자형 내에는 하위유형이 기술되어 있다: 이들은 게놈이 4% 내지 8% 차이가 있다.
"HBV 폴리메라아제" 또는 단순히 "폴리메라아제" 또는 "Pol"란 용어는 B형 간염의 게놈에 의해 암호화된 폴리메라아제를 지칭한다. GenBank NCBI 참조 NC_003977.2에는 흔히 참고물질로서 사용되는 HBV 폴리메라아제 서열(본원에서 서열 번호 27에도 기재됨)이 기술되어 있다. 서열 번호 28에는 7,489개의 유전자형에 기반을 둔 HBV-폴리메라아제의 공통 서열이 나타나 있다. 본 발명의 하나의 실시형태에서, 본 발명의 펩타이드에 존재하는 HBV 폴리메라아제 단편은 서열 번호 27에 기재된 상응하는 서열과 85% 이상, 예를 들어 90% 이상, 예를 들어 95% 이상, 예를 들어 98% 이상 동일하다. 본 발명의 다른 실시형태에서, HBV 폴리메라아제 단편은 서열 번호 28에 기재된 상응하는 서열과 85% 이상, 예를 들어 90% 이상, 예를 들어 95% 이상, 예를 들어 98% 이상 동일하다. 다른 실시형태에서, 지칭된 HBV 폴리메라아제는 A, B, C, D, E, F, G 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자형을 갖는다.
"HBV-X", "HBx", "HBxAg", "HBV-X 단백질" 또는 "X-단백질"이란 용어 등은 B형 간염 게놈에 의해 암호화되는 X 단백질을 지칭한다. GenBank NCBI 참조 NC_003977.2에는 흔히 참고물질로서 사용되는 HBV-X 서열(본원에서 서열 번호 29에도 기재됨)이 기술되어 있다. 서열 번호 30에는 8,127개의 유전자형에 기반을 둔 HBV-X 단백질의 공통 서열이 나타나 있다. 본 발명의 하나의 실시형태에서, 본 발명의 펩타이드에 존재하는 HBV-X 단편은 서열 번호 29에 기재된 상응하는 서열과 85% 이상, 예를 들어 90% 이상, 예를 들어 95% 이상, 예를 들어 98% 이상 동일하다. 본 발명의 다른 실시형태에서, HBV-X 단편은 서열 번호 30에 기재된 상응하는 서열과 85% 이상, 예를 들어 90% 이상, 예를 들어 95%이상, 예를 들어 98%이상 동일하다. 다른 실시형태에서, 지칭된 HBV-X 단백질은 A, B, C, D, E, F, G 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자형을 갖는다.
본원에서 HBV 폴리메라아제 및 HBV-X 내의 위치의 넘버링은 서열 번호 28 및 서열 번호 30에 각각 기재된 공통 서열을 참고한 것이다. 즉, HBV 폴리메라아제 및 HBV-X 단백질 내의 아미노산 위치의 넘버링은 서열 번호 28 및 서열 번호 30에 각각 기재된 공통 서열에서의 넘버링에 상응한다. 다른 서열 내의 아미노산 위치에 상응하는 하나의 서열 내의 아미노산 위치는 전형적으로 디폴트 환경에서 ALIGN, ClustalW 또는 유사한 것과 같은 표준 서열 정렬 프로그램을 사용하여 기타 아미노산으로 정렬한 것이다. 서열을 정렬하고, 그 결과 HBV 폴리메라아제 또는 HBV-X 서열 내의 특정 위치에 대해 공통 서열 내의 상응하는 위치가 무엇인지를 결정하는 방법이 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 정렬은 주어진 HBV 폴리메라아제 내의 20번 내지 40번 아미노산 위치의 단편은, 공통 서열 대비 주어진 HBV 폴리메라아제에서 간극이 존재하면 공통 서열 내의 20번 내지 41번 위치에 상응한다는 것을 보여줄 수 있다. 명확히 말하자면, 위치의 넘버링이 공통 서열을 참고한 것이라도, 단편의 실제 아미노산 서열은 공통 서열과 다를 수 있으며, HBV 유전자형에 따라 변경될 수 있다.
"서열 동일성"은, 서열을 비교함으로써 결정된 바와 같이, 본원에서 2개 이상의 아미노산 서열 사이의 관계로서 정의된다. 서열 동일성은 2개의 펩타이드 서열의 정렬에 의해 결정될 수 있다. 유사한 길이의 서열은 바람직하게는 전체 길이에 대해 서열을 최적으로 정렬하는 전체 정렬 알고리즘(예를 들어, Needleman Wunsch)을 사용하여 정렬되는 반면, 실질적으로 상이한 길이의 서열은 바람직하게는 국부 정렬 알고리즘(예를 들어, Smith Waterman)을 사용하여 정렬된다.
"치료" 또는 "치료하는"은 증상, 질환 또는 질병 상태를 경감, 개선, 정지, 근절(치료) 또는 예방할 목적으로 면역원성 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 지칭한다. "유효량"은 목적하는 치료 결과를 달성하는 데 필요한 기간 동안 투여에 효과적인 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 경우, "면역원성 펩타이드"란 용어는 면역 반응을 촉발 또는 부스팅할 수 있는 펩타이드를 의미한다. 본 발명의 면역원성 펩타이드는 접합되지 않거나 변형되지 않을 수 있으며, 즉 펩타이드 결합에 의해 연결된 단순한 아미노산 사슬일 수 있거나, 이는 추가로 변형될 수 있으며, 예를 들어 다른 분자, 예를 들어 보조제에 공유 결합되는 것과 같이 접합될 수 있다.
본 발명의 문맥 내에서, "20개 내지 34개의 아미노산의 길이"는 아미노산 잔기의 개수가 20개 내지 34개임을 의미하며, 즉 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산 잔기를 의미한다. 본 발명의 펩타이드(긴 펩타이드로도 표시됨)는 인간 백혈구 항원(HLA) 클래스 I 및 클래스 II-제시된 에피토프 펩타이드 서열의 길이를 초과한다. 바람직하게는, 본 발명의 긴 펩타이드는 본원에서 합성 긴 펩타이드(SLP)로도 표시되는 합성 펩타이드이다.
본 발명의 문맥 내에서, "HBV 단백질의 단편"이란 용어는 HBV 단백질의 부분 서열에 상응하는 아미노산 서열, 즉 이에 동일한 아미노산 서열을 의미한다. 따라서, 이는 삽입, 결실 또는 치환이 없는 천연 HBV 단백질의 연속 서열을 지칭한다. 펩타이드가 특정 길이의 HBV 단백질의 단편을 포함하는 것으로 명시되면, 이는 단편이 보다 짧지 않거나 보다 길지 않다는 것을 의미한다. 예를 들어, 단편이 20개 내지 34개의 아미노산의 길이를 갖는 것으로 명시되면, 이는 상기 단편이 20개 이상의 아미노산 또는 34개 이하의 아미노산의 길이를 갖는다는 것을 의미한다. 따라서, 이 같은 펩타이드는, 예를 들어 35개 이상의 아미노산의 길이를 갖는 상기 HBV 단백질의 연속 서열을 포함하지 않는다. 그러나, 명확히 말하자면 "포함하는"은 당해 기술분야에서의 통상의 의미를 가지며, 즉 "HBV 단백질의 단편을 포함하는 펩타이드"는 명시된 단편을 벗어난 추가의 서열, 예를 들어 상기 HBV 단백질에서 유래하지 않는 서열 또는 HBV 단백질 내의 상기 단편과 인접하지 않는 HBV 단백질의 기타 부분 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 문맥 내에서, "HLA-결합 펩타이드" 또는 "HLA 바인더" 또는 "바인더"란 용어는 HLA 분자와 특이적으로 결합할 수 있는 HBV-X 또는 HBV 폴리메라아제의 짧은 단백질 단편 부분을 지칭한다.
본 발명의 문맥 내에서, "에피토프"는 세포의 표면에 존재하는 경우에 개인에서 T 세포 반응을 유발할 수 있는, 명시된 HLA 분자에 결합된 짧은 HLA-결합 펩타이드로서 정의된다.
부정 관사 "일" 또는 "하나"에 의한 요소의 언급은, 문맥 상 하나의 요소 또는 요소들 중 하나만 존재한다는 것이 명확하게 요구되지 않는 한, 요소들 중 하나 초과가 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 따라서, 부정 관사 "일" 또는 "하나"는 통상 "적어도 하나"을 의미한다.
본 발명의 추가의 양태 및 실시형태
상기에 언급된 바와 같이, 제1 주요 양태에서, 본 발명은 HBV 단백질의 단편을 포함하는 면역원성 펩타이드를 포함하며, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은,
a) HBV-X의 57번 위치에서 78번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산(바람직하게는,
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78), 및/또는
- 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75), 및/또는
- 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열(x62-73), 및/또는
- 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열(x58-66), 및/또는
- 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열(x57-66)을 포함함),
또는
b) HBV-X의 103번 위치에서 120번 위치까지의 영역의 적어도 11개의 연속적인 아미노산(바람직하게는,
- 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열(x103-111), 및/또는
- 서열 번호 7에 기재된 아미노산 서열(x104-113), 및/또는
- 서열 번호 8에 기재된 아미노산 서열(x105-113), 및/또는
- 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열(x110-120)을 포함함),
또는
c) 서열 번호 10에 기재된 아미노산 서열(x132-140),
또는
d) 서열 번호 11에 기재된 아미노산 서열(p124-133),
또는
e) 서열 번호 12에 기재된 아미노산 서열(p164-173),
또는
f) 서열 번호 13에 기재된 아미노산 서열(p275-283),
또는
g) HBV 폴리메라아제의 403번 위치에서 415번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산(바람직하게는,
- 서열 번호 14에 기재된 아미노산 서열(p403-412), 및/또는
- 서열 번호 15에 기재된 아미노산 서열(p404-412), 및/또는
- 서열 번호 16에 기재된 아미노산 서열(p407-415)을 포함함),
또는
h) HBV 폴리메라아제의 509번 위치에서 523번 위치까지의 영역의 적어도 9 연속적인 아미노산(바람직하게는,
- 서열 번호 17에 기재된 아미노산 서열(p509-517), 및/또는
- 서열 번호 18에 기재된 아미노산 서열(p515-523)을 포함함),
또는
i) HBV 폴리메라아제의 649번 위치에서 658번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산(
- 서열 번호 19에 기재된 아미노산 서열(p649-658), 및/또는
- 서열 번호 20에 기재된 아미노산 서열(p650-658)을 포함함),
또는
j) HBV 폴리메라아제의 693번 위치에서 706번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산(바람직하게는,
- 서열 번호 21에 기재된 아미노산 서열(p693-701), 및/또는
- 서열 번호 22에 기재된 아미노산 서열(p697-706)을 포함함),
또는
k) 서열 번호 23에 기재된 아미노산 서열(p723-731),
또는
l) HBV 폴리메라아제의 755번 위치에서 765번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산(
- 서열 번호 24에 기재된 아미노산 서열(p755-764), 및/또는
- 서열 번호 25에 기재된 아미노산 서열(p756-765)을 포함함),
또는
m) 서열 번호 26에 기재된 아미노산 서열(p829-837)을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 펩타이드는 HBV 단백질의 상기 단편으로 이루어져 있다.
다른 실시형태에서, 상기 펩타이드는 20개 내지 34개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산 길이, 예를 들어 20개 내지 33개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 32개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 31개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 30개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 29개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 28개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 27개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 26개 또는 20개 내지 25개의 아미노산의 길이를 갖는다.
추가의 실시형태에서, 상기 단편은 20개 내지 33개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산 길이, 예를 들어 20개 내지 32개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 31개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 30개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 29개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 28개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 27개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 26개 또는 20개 내지 25개의 아미노산의 길이를 갖는다.
추가의 양태에서, 본 발명은 HBV 단백질의 단편을 포함하는 면역원성 펩타이드에 관한 것으로, 상기 단편은 20개 내지 34개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개 또는 33개의 아미노산 길이를 갖고, 상기 단편은,
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78),
- 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75),
- 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열(x62-73),
- 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열(x58-66),
- 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열(x57-66),
- 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열(x103-111),
- 서열 번호 7에 기재된 아미노산 서열(x104-113),
- 서열 번호 8에 기재된 아미노산 서열(x105-113),
- 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열(x110-120),
- 서열 번호 10에 기재된 아미노산 서열(x132-140),
- 서열 번호 11에 기재된 아미노산 서열(p124-133),
- 서열 번호 12에 기재된 아미노산 서열(p164-173),
- 서열 번호 13에 기재된 아미노산 서열(p275-283),
- 서열 번호 14에 기재된 아미노산 서열(p403-412),
- 서열 번호 15에 기재된 아미노산 서열(p404-412),
- 서열 번호 16에 기재된 아미노산 서열(p407-415),
- 서열 번호 17에 기재된 아미노산 서열(p509-517),
- 서열 번호 18에 기재된 아미노산 서열(p515-523),
- 서열 번호 19에 기재된 아미노산 서열(p649-658),
- 서열 번호 20에 기재된 아미노산 서열(p650-658),
- 서열 번호 21에 기재된 아미노산 서열(p693-701),
- 서열 번호 22에 기재된 아미노산 서열(p697-706),
- 서열 번호 23에 기재된 아미노산 서열(p723-731),
- 서열 번호 24에 기재된 아미노산 서열(p755-764),
- 서열 번호 25에 기재된 아미노산 서열(p756-765), 및
- 서열 번호 26에 기재된 아미노산 서열(p829-837)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 서열을 포함하며,
바람직하게는, 상기 단편은,
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78) 및 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75), 또는
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78) 및 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열(x62-73), 또는
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78) 및 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열(x58-66), 또는
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78) 및 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열(x57-66), 또는
- 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75) 및 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열(x62-73), 또는
- 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75) 및 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열(x58-66), 또는
- 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75) 및 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열(x57-66), 또는
- 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열(x62-73) 및 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열(x58-66), 또는
- 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열(x62-73) 및 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열(x57-66), 또는
- 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열(x103-111) 및 서열 번호 7에 기재된 아미노산 서열(x104-113), 또는
- 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열(x103-111) 및 서열 번호 8에 기재된 아미노산 서열(x105-113), 또는
- 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열(x103-111) 및 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열(x110-120), 또는
- 서열 번호 7에 기재된 아미노산 서열(x104-113) 및 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열(x110-120), 또는
- 서열 번호 8에 기재된 아미노산 서열(x105-113) 및 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열(x110-120), 또는
- 서열 번호 14에 기재된 아미노산 서열(p403-412) 및 서열 번호 16에 기재된 아미노산 서열(p407-415), 또는
- 서열 번호 15에 기재된 아미노산 서열(p404-412) 및 서열 번호 16에 기재된 아미노산 서열(p407-415)을 포함한다.
기술된 바와 같이, 하나의 실시형태에서, 면역원성 펩타이드는 HBV-X의 단편을 포함하며, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 HBV-X의 57번 위치에서 78번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산을 포함하고,
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78), 및/또는
- 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75), 및/또는
- 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열(x62-73), 및/또는
- 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열(x58-66), 및/또는
- 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열(x57-66)을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 면역원성 펩타이드는 HBV-X의 단편을 포함하며, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 HBV-X의 57번 위치에서 78번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산을 포함하고, 상기 단편은,
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78) 및 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75), 또는
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78) 및 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열(x62-73), 또는
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78) 및 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열(x58-66), 또는
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78) 및 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열(x57-66), 또는
- 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75) 및 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열(x62-73), 또는
- 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75) 및 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열(x58-66), 또는
- 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75) 및 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열(x57-66), 또는
- 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열(x62-73) 및 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열(x58-66), 또는
- 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열(x62-73) 및 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열(x57-66)을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 HBV-X의 53번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 53번보다 더 C-말단에 있는 HBV-X의 위치, 즉 54번 위치, 55번 위치, 56번 위치 등의 아미노산이다.
다른 추가의 실시형태에서, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 HBV-X의 91번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 91번보다 더 N-말단에 있는 HBV-X의 위치, 즉 90번 위치, 89번 위치, 88번 위치 등의 아미노산이다.
더욱 추가의 실시형태에서:
- 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 HBV-X의 53번 위치의 아미노산, 또는 53번보다 더 C-말단에 있는 HBV-X의 위치의 아미노산이고,
- 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 HBV-X의 91번 위치의 아미노산, 또는 91번번보다 더 N-말단에 있는 HBV-X의 위치의 아미노산이다.
따라서, 이러한 후자의 실시형태에서, 본 발명의 펩타이드 내에 포함된 HBV-X 단편은 HBV-X의 53번 및 91번 위치를 넘어서 확장하지 않는다.
다른 실시형태에서, 면역원성 펩타이드는 HBV-X의 단편을 포함하며, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 HBV-X의 103번 위치에서 120번 위치까지의 영역의 적어도 11개의 연속적인 아미노산을 포함하고,
- 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열(x103-111), 및/또는
- 서열 번호 7에 기재된 아미노산 서열(x104-113), 및/또는
- 서열 번호 8에 기재된 아미노산 서열(x105-113), 및/또는
- 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열(x110-120)을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 면역원성 펩타이드는 HBV-X의 단편을 포함하며, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 HBV-X의 103번 위치에서 120번 위치까지의 영역의 적어도 11개의 연속적인 아미노산을 포함하고, 단편은,
- 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열(x103-111) 및 서열 번호 7에 기재된 아미노산 서열(x104-113), 또는
- 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열(x103-111) 및 서열 번호 8에 기재된 아미노산 서열(x105-113), 또는
- 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열(x103-111) 및 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열(x110-120), 또는
- 서열 번호 7에 기재된 아미노산 서열(x104-113) 및 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열(x110-120), 또는
- 서열 번호 8에 기재된 아미노산 서열(x105-113) 및 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열(x110-120)을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 HBV-X의 103번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 103번보다 더 C-말단에 있는 HBV-X의 위치, 즉 104번 위치, 105번 위치, 106번 위치 등의 아미노산이다.
다른 추가의 실시형태에서, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 HBV-X의 122번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 122번보다 더 N-말단에 있는 HBV-X의 위치, 즉 121번 위치, 120번 위치, 119번 위치 등의 아미노산이다.
더욱 추가의 실시형태에서, 본 발명의 펩타이드 내에 포함된 HBV-X 단편은 HBV-X의 103번 및 122번 위치를 넘어서 확장되지 않는다.
다른 실시형태에서, 면역원성 펩타이드는 HBV-X의 단편을 포함하며, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 서열 번호 10에 기재된 아미노산 서열(x132-140)을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 HBV-X의 116번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 116번보다 더 C-말단에 있는 HBV-X의 위치, 즉 117번 위치, 118번 위치, 119번 위치 등의 아미노산이다.
다른 추가의 실시형태에서, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 HBV-X의 140번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 140번보다 더 N-말단에 있는 HBV-X의 위치, 즉 139번 위치, 138번 위치, 137번 위치 등의 아미노산이다.
더욱 추가의 실시형태에서:
- 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 HBV-X의 116번 위치의 아미노산, 또는 116번보다 더 C-말단에 있는 HBV-X의 위치의 아미노산이고,
- 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 HBV-X의 140번 위치의 아미노산, 또는 140번보다 더 N-말단에 있는 HBV-X의 위치의 아미노산이다.
따라서, 이러한 후자의 실시형태에서, 본 발명의 펩타이드 내에 포함된 HBV-X 단편은 HBV-X의 116번 및 140번 위치를 넘어서 확장되지 않는다.
다른 실시형태에서, 면역원성 펩타이드는 HBV 폴리메라아제의 단편을 포함하며, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 서열 번호 11에 기재된 아미노산 서열(p124-133)을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 155번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 155번보다 더 N-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치, 즉 154번 위치, 153번 위치, 152번 위치 등의 아미노산이다.
다른 실시형태에서, 면역원성 펩타이드는 HBV 폴리메라아제의 단편을 포함하고, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 서열 번호 12에 기재된 아미노산 서열(p164-173)을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 151번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 151번보다 더 C-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치, 즉 152번 위치, 153번 위치, 154번 위치 등의 아미노산이다.
다른 추가의 실시형태에서, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 174번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 174번보다 더 N-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치, 즉 173번 위치, 172번 위치, 171번 위치 등의 아미노산이다.
다른 실시형태에서, 면역원성 펩타이드는 HBV 폴리메라아제의 단편을 포함하고, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 서열 번호 13에 기재된 아미노산 서열(p275-283)을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 262번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 262번보다 더 C-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치, 즉 263번 위치, 264번 위치, 265번 위치 등의 아미노산이다.
다른 실시형태에서, 면역원성 펩타이드는 HBV 폴리메라아제의 단편을 포함하며, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 HBV 폴리메라아제의 403번 위치에서 415번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산을 포함하며,
- 서열 번호 14에 기재된 아미노산 서열(p403-412), 및/또는
- 서열 번호 15에 기재된 아미노산 서열(p404-412), 및/또는
- 서열 번호 16에 기재된 아미노산 서열(p407-415)을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 면역원성 펩타이드는 HBV 폴리메라아제의 단편을 포함하며, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 HBV 폴리메라아제의 403번 위치에서 415번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산을 포함하며,
- 서열 번호 14에 기재된 아미노산 서열(p403-412) 및 서열 번호 16에 기재된 아미노산 서열(p407-415), 또는
- 서열 번호 15에 기재된 아미노산 서열(p404-412) 및 서열 번호 16에 기재된 아미노산 서열(p407-415)을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 390번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 390번보다 더 C-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치, 즉 391번 위치, 392번 위치, 393번 위치 등의 아미노산이다.
다른 추가의 실시형태에서, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 425번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 425번보다 더 N-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치, 즉 424번 위치, 423번 위치, 422번 위치 등의 아미노산이다.
더욱 추가의 실시형태에서:
- 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 390번 위치의 아미노산, 또는 390번보다 더 C-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치의 아미노산이고,
- 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 425번 위치의 아미노산, 또는 425번보다 더 N-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치의 아미노산이다.
따라서, 이러한 후자의 실시형태에서, 본 발명의 펩타이드 내에 포함된 HBV 폴리메라아제 단편은 HBV 폴리메라아제의 390번 및 425번 위치를 넘어서 확장되지 않는다.
다른 실시형태에서, 면역원성 펩타이드는 HBV 폴리메라아제의 단편을 포함하며, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 HBV 폴리메라아제의 509번 위치에서 523번 위치까지의 영역의 적어도 9 연속적인 아미노산을 포함하며,
- 서열 번호 17에 기재된 아미노산 서열(p509-517), 및/또는
- 서열 번호 18에 기재된 아미노산 서열(p515-523)을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 503번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 503번보다 더 C-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치, 즉 504번 위치, 505번 위치, 506번 위치 등의 아미노산이다.
다른 추가의 실시형태에서, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 532번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 532번보다 더 N-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치, 즉 531번 위치, 530번 위치, 529번 위치 등의 아미노산이다.
다른 실시형태에서, 면역원성 펩타이드는 HBV 폴리메라아제의 단편을 포함하며, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 HBV 폴리메라아제의 649번 위치에서 658번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산을 포함하며,
- 서열 번호 19에 기재된 아미노산 서열(p649-658), 및/또는
- 서열 번호 20에 기재된 아미노산 서열(p650-658)을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 624번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 624번보다 더 C-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치, 즉 625번 위치, 626번 위치, 627번 위치 등의 아미노산이다.
다른 추가의 실시형태에서, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 658번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 658번보다 더 N-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치, 즉 657번 위치, 656번 위치, 655번 위치 등의 아미노산이다.
더욱 추가의 실시형태에서:
- 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 624번 위치의 아미노산, 또는 624번보다 더 C-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치의 아미노산이고,
- 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 658번 위치의 아미노산, 또는 658번보다 더 N-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치의 아미노산이다.
따라서, 이러한 후자의 실시형태에서, 본 발명의 펩타이드 내에 포함된 HBV 폴리메라아제 단편은 HBV 폴리메라아제의 624번 및 658번 위치를 넘어서 확장되지 않는다.
다른 실시형태에서, 면역원성 펩타이드는 HBV 폴리메라아제의 단편을 포함하며, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 HBV 폴리메라아제의 693번 위치에서 706번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산을 포함하며,
- 서열 번호 21에 기재된 아미노산 서열(p693-701), 및/또는
- 서열 번호 22에 기재된 아미노산 서열(p697-706)을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 672번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 672번보다 더 C-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치, 즉 671번 위치, 670번 위치, 696번 위치 등의 아미노산이다.
다른 실시형태에서, 면역원성 펩타이드는 HBV 폴리메라아제의 단편을 포함하며, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 서열 번호 23에 기재된 아미노산 서열(p723-731)을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 751번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 C-말단의 아미노산은 751번보다 더 N-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치, 즉 750번 위치, 749번 위치, 748번 위치 등의 아미노산이다.
다른 실시형태에서, 면역원성 펩타이드는 HBV 폴리메라아제의 단편을 포함하며, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 HBV 폴리메라아제의 755번 위치에서 765번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산을 포함하며,
- 서열 번호 24에 기재된 아미노산 서열(p755-764), 및/또는
- 서열 번호 25에 기재된 아미노산 서열(p756-765)을 포함한다.
다른 실시형태에서, 면역원성 펩타이드는 HBV 폴리메라아제의 단편을 포함하며, 이때 상기 단편은 20개 내지 34개, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 서열 번호 26에 기재된 아미노산 서열(p829-837)을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 HBV 폴리메라아제의 815번 위치의 아미노산이거나, 단편의 가장 N-말단의 아미노산은 815번보다 더 C-말단에 있는 HBV 폴리메라아제의 위치, 즉 816번 위치, 817번 위치, 818번 위치 등의 아미노산이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 펩타이드는,
서열 번호 31: HLSLRGLPVCAFSSAGPCALRFTSA(SLP1),
서열 번호 32: LSAMSTTDLEAYFKDCLFKDWEELG(SLP2),
서열 번호 33: ASSSSSCLHQSAVRKAAYSHLSTSK(SLP3),
서열 번호 34: RKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSP(SLP4),
서열 번호 35: GFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQA(SLP5),
서열 번호 36: ARQRPGLCQVFADATPTGWGLAIGH(SLP6) 및
서열 번호 37: SPSVPSHLPDRVHFASPLHVAWRPP(SLP7)로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하거나, 이로 이루어져 있다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 펩타이드는,
서열 번호 121: KLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLL(SLP8),
서열 번호 122: GLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFT(SLP9), 및
서열 번호 123: ARQRPGLCQVFADATPTGWGLAIGHQRMR(SLP10)로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하거나, 이로 이루어져 있다.
서열 번호 121, 서열 번호 122 및 서열 번호 123은 각각 SLP4, SLP5 및 SLP6의 변이체이다. 이들 변이체에서의 잠재적인 개선은 N-/C-말단을 연장시킴으로써 도입되는 추가의 추정상의 에피토프/리간드, 또는 (추정상) 에피토프/리간드의 손실 없이 N-/C-말단을 연장 또는 단축시킴으로써 이루어지는 제조 가능성의 증가를 포함한다
추가의 실시형태에서, 본 발명의 펩타이드는 WO15187009에서의 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 59, 서열 번호 70, 서열 번호 76 및 서열 번호 79, 즉
서열 번호 38: VVNEKRRLKLIMPARFYPTHTKYLPLDKGIKPYY(WO15187009에서의 서열 번호 53),
서열 번호 39: YPTHTKYLPLDKGIKPYYPDQVVNHYFQTRHYL(WO15187009에서의 서열 번호 54),
서열 번호 40: TAESRLVVDFSQFSRGISRVSWPKFAVPNLQSL(WO15187009에서의 서열 번호 59),
서열 번호 41: QRMRGTFVAPLPIHTAELLAACFARSRSGAKL(WO15187009에서의 서열 번호 70),
서열 번호 42: ALPSPSPSAVPADHGAHLSLRGLPVCAFSSAGP(WO15187009에서의 서열 번호 76), 또는
서열 번호 43: LEAYFKDCVFKDWEELGEEIRLKVFVLGGCRHKL(WO15187009에서의 서열 번호 79) 하에 기술된 펩타이드 중 임의의 것을 포함하지 않거나, 이들로 이루어져 있지 않다.
추가의 주요 양태에서, 본 발명은 HBV 단백질의 단편을 포함하는 면역원성 펩타이드에 관한 것으로, 상기 펩타이드는 20개 내지 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 서열 번호 1 내지 서열 번호 26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 면역원성 펩타이드는 인간 개체에 투여되는 경우에 강력한 복합 항원-유도 CD4+ T 보조 및 CD8+ 세포 독성 T 세포 반응을 유도할 수 있다. 바람직하게는, 펩타이드는, 바람직하게는 하기에 의해 검출 가능한 바와 같이, 개체에서 HBV, HBV-관련 질병 또는 병태의 예방, 부분 소거 및/또는 치료 또는 완전 소거에 효과적으로 사용될 수 있다:
- 면역 시스템의 활성화 또는 유도, 및/또는 ELISpot 또는 ELISA 검정 또는 연관된 적합한 기법에 의해 확립되거나 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 HLA-다합체 염색에 의해 확립된 바와 같이 말초 혈액 또는 조직에서의 항원-특이적 활성화된 CD4+ 및/또는 CD8+ T-세포의 증가, 또는 적어도 1주일의 처리 이후에 유세포 분석법에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 대한 세포 내 사이토카인 염색 또는 사이토카인 포획에 의해 확립된 바와 같이 이들 T-세포에 의해 생산된 사이토카인의 증가; 및/또는
- 항원-관련 감염의 증식 억제, 또는 항원 발현 세포의 검출 가능한 감소, 또는 항원 발현 세포의 세포 생존력의 감소; 및/또는
- 항원 발현 세포의 세포 사멸의 유도 또는 증가된 유도; 및/또는
- 항원 발현 세포의 증가의 억제 또는 예방; 및/또는
- 바이러스 적재량의 감소(예를 들어, 혈청 바이러스 DNA, 바이러스 RNA 또는 바이러스 단백질의 감소)(질병의 전암성 단계); 및/또는
- 통합된 바이러스 DNA 및/또는 공유결합적 폐쇄 원형 DNA(cccDNA)를 갖는 간세포의 감소;
- 참조 병변 크기의 감소; 및/또는
- 참조 종양 크기의 감소; 및/또는
- 생존율의 증가(예를 들어, 무진행 생존, 전체 생존).
바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 사용된 펩타이드는 상술한 바와 같은 CTL 에피토프, 및 치료될 인간 개체의 개체군에서 우세한 HLA 대립유전자에 의해 암호화된 HLA 클래스 II 분자에 대한 결합 친화도, 바람직하게는 적어도 중간 결합 친화도, 보다 바람직하게는 높은 결합 친화도를 나타내는 T 보조 에피토프를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 사용되는 펩타이드는 펩타이드의 N- 또는 C-말단에 시토신 잔기를 갖지 않는다.
게다가, 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 사용되는 펩타이드는 2개 초과의 시토신 잔기를 포함하지 않는다.
다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 사용되는 펩타이드는 3개 초과의 메티오닌을 포함하지 않는다.
다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 사용되는 펩타이드는 N-말단에 글루타민을 갖지 않는다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용되는 펩타이드는 단리된 펩타이드이며, 이때 "단리된"은 펩타이드가 정제되는 정도를 나타내지 않지만, 펩타이드가 이의 자연 환경에서 제거되었음(즉, 인간 조작이 이루어졌음)을 보여주며, 이는 재조합적으로 생산된 펩타이드 또는 합성적으로 생산된 펩타이드일 수 있다.
펩타이드는 전형적으로 합성적으로 생산될 수 있다. 이는 고체상 펩타이드 합성 또는 임의의 기타 적합한 방법에 의해 이루어질 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다. 상술한 바와 같이, "HBV 단백질의 단편"이란 용어는 HBV 단백질의 부분 서열에 상응하는 아미노산 서열을 의미한다. 펩타이드가 특정 길이를 갖는 HBV 단백질의 단편을 포함하는 것으로 명시되면, 이는 단편이 보다 짧지 않거나 보다 길지 않다는 것을 의미한다. 예를 들어, 단편이 20개 내지 34개의 아미노산의 길이를 갖는 것으로 명시되며, 이는 이 같은 펩타이드가 35개 이상의 아미노산의 길이를 갖는 상기 HBV 단백질의 연속 서열을 포함하지 않는다는 것을 의미한다. 그 결과, 본 발명의 펩타이드는 34개 초과의 아미노산의 길이를 갖는 HBV 단백질의 단편을 포함하지 않을 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 본 발명의 폴리뉴클레오타이드가 또한 34개 초과의 아미노산의 길이를 갖는 HBV 단백질의 단편을 포함하는 펩타이드를 암호화하지 않은 것으로 이해되어야 한다.
추가의 양태에서, 본 발명은,
- 본원에 기술된 바와 같은 본 발명에 따른 펩타이드 또는 본원에 기술된 바와 같은 본 발명에 따른 폴리뉴클레오타이드, 및
- 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며,
선택적으로 보조제를 더 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다.
폴리뉴클레오타이드-기반 백신 접종에 적합한 방법은, 예를 들어 문헌[Trimble et al. 2015 Lancet 386: 2078]; 문헌[Kranz et al. 2016 Nature 534: 396]; WO2011015656A2; 문헌[Kratzer, et al. 2018 AASLD, The Liver Meeting 2018, abstract #426]; WO2017080920; 및 문헌[Boni et al. 2019 Int J Mol Sci 20(11): 2754]에 기술되어 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 재조합 바이러스에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 면역원성 조성물은 바람직하게는 인간 개체에 투여하기 위한 것이며, 따라서 인간 개체에 투여하기에 적합하도록 제형화된다. 바람직하게는, 투여는 비경구, 예를 들어 정맥 내, 피하, 근육 내, 피부 내, 피내 및/또는 종양 내 투여이며, 즉 주사에 의해 이루어진다.
면역원성 조성물은 바람직하게는 화학적으로 안정하며, 즉 조성물 내의 펩타이드는 화학적으로 분해 및 부패하지 않는다. 따라서, 바람직하게는 용액 및/또는 조성물 내의 분해, 부패 및/또는 반응하지 않은 펩타이드의 양은 실온에서 적어도 약 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간 또는 적어도 3시간 동안 용액 또는 액체 조성물을 저장한 후에 이의 초기와 비교할 때 적어도 90 중량%, 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 99 중량% 또는 심지어 100 중량%이다. 화학적 안정성은 당해 기술분야에 알려진 임의의 적합한 기법을 사용하여, 예를 들어 본원에 예시된 바와 같은 UPLC/MS를 사용하여 평가될 수 있다. UPLC/MS를 사용하는 경우, 용액/조성물은 실온에서 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2 또는 적어도 3시간 동안의 저장 이후에 UV 스펙트럼에서 목적하는 펩타이드 생성물을 나타내지 않는 피크의 총면적(%)이 이의 초기와 비교할 때 최대 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0%이면 화학적으로 안정한 것으로 정의된다.
또한, 면역원성 조성물은 바람직하게는 물리적으로 안정하며, 즉 조성물 내의 펩타이드는 침전하지 않거나 재분산하지 않는다. 물리적 안정성은 당해 기술분야에 알려진 임의의 적합한 기법을 사용하여 평가될 수 있으며, 예를 들어 육안 검사에 의해 또는 본원에서 예시된 바와 같은 말번 마스터사이저(Malvern Mastersizer)를 사용하여 입자 분포에 의해 평가될 수 있으며, 이때 평균 입자 크기는 D(0.5)로 표시된다. 본원에서 예시된 바와 같이 물리적 안정성을 평가하기 위해 말번 마스터사이저를 사용하는 경우, 용액/조성물은 실온에서 적어도 약 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간 또는 적어도 3시간의 저장 이후의 평균 D(0.5)가 이의 초기(즉, 제조 직후의 새로 제조된 용액)와 비교할 때 최대 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 또는 5% 증가하면 물리적으로 안정한 것으로 정의된다. 바람직하게는, 용액/조성물은 실온에서 3시간의 저장 이후의 평균 D(0.5)가 이의 초기와 비교할 때 최대 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 또는 5%, 바람직하게는 최대 20% 증가하면 물리적으로 안정한 것으로 정의된다.
하나의 실시형태에서, 면역원성 조성물은 함께 투여되어야 하는 건조 또는 냉동 건조된 펩타이드의 혼합물을 포함하거나, 이로 이루어져 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 면역원성 조성물은 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역원성 조성물(들)은 건조된 펩타이드, 바람직하게는 냉동 건조된 펩타이드로부터 제조된다.
예를 들어, 조성물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 건조된 펩타이드, 바람직하게는 냉동 건조된 펩타이드를 포함하는 바이알을 제공하는 단계;
b) 펩타이드를 바람직하게는 약 5분 내지 30분 동안 해동시키는 단계;
c) 바람직하게는 펩타이드를 포함하는 바이알의 교반 없이 바이알에 재구성 조성물을 첨가하는 단계;
d) 바람직하게는 약 0.5분 내지 5분 동안 혼합시키는 단계; 및
e) 투명한 용액이 얻어질 때까지, 바람직하게는 약 1분 내지 3분 동안 교반하는 단계.
바람직하게는, 단계 b) 내지 단계 e)는 실온에서 수행된다.
바람직하게는, 상기 바이알은, 실질적으로 동일한 시점에 개체의 몸체의 상이한 위치에 수회 주사하는 경우에 펩타이드를 예방 및/또는 치료 방법, 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 치료 및/또는 예방 방법에서 단일 부피로 주사하기 위한 양, 즉 단일 약학적 투여 단위 또는 이의 일부로 포함한다.
하나의 실시형태에서, 단계 c)의 재구성 조성물은 DMSO 및/또는 주사용수를 포함하거나, 이로 이루어져 있다. 다른 실시형태에서, 펩타이드를 재구성하기 위한 방법의 단계 c)의 재구성 조성물은 유기산을 포함하는 약 60% 내지 80%(v/v)의 수용액, 약 5% 내지 10%(v/v)의 프로필렌 글리콜(CAS 번호: 57-55-6), 약 10% 내지 20%(v/v)의 저급 알코올 및 약 5% 내지 10%(v/v)의 비이온성 친수성 계면활성제를 포함하거나, 이들로 이루어져 있다. 하나의 실시형태에서, 유기산은 시트르산이며, 시트르산은 수용액에 약 0.05 M 내지 0.1 M의 농도로 존재한다. 하나의 실시형태에서, 저급 알코올은 에탄올이다. 하나의 실시형태에서, 비이온성 친수성 계면활성제는,
a. 모노-, 디- 또는 트리글리세리드, 바람직하게는 에톡실화 트리글리세리드이고/이거나,
b. 9와 14 사이의 친수성-친유성 균형(HLB) 값을 갖는다. 추가의 실시형태에서, 비이온성 친수성 계면활성제는 에톡실화 피마자 오일, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀리에이트 35(CAS 번호: 61791-12-6)이다.
하나의 실시형태에서, 조성물은 약 0.1 M 시트르산을 포함하는 약 75%(v/v)의 수용액, 약 6.25%(v/v)의 프로필렌 글리콜(CAS 번호: 57-55-6), 약 12.5%(v/v)의 에탄올 및 약 6.25%(v/v)의 폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀리에이트 35(CAS 번호: 61791-12-6)를 포함하거나, 이들로 이루어져 있다.
바람직하게는, 단계 c)에서의 재구성 조성물의 양은 약 0.5 내지 2 ㎖의 범위, 바람직하게는 1 ㎖이다. 바람직하게는, 단계 (a)에서의 재구성된 펩타이드의 양은 단계 e) 이후에 수득된 바와 같은 재구성된 펩타이드의 총량, 즉 단계 e) 이후에 수득된 투명한 용액 내의 재구성된 펩타이드의 총량이다.
하나의 실시형태에서, 재구성된 조성물은 약 1 ㎎/㎖ 내지 2 ㎎/㎖의 펩타이드, 0.038 M 시트르산, 약 3.13%(v/v)의 프로필렌 글리콜(CAS 번호: 57-55-6), 약 6.25%(v/v)의 에탄올, 약 3.13%(v/v)의 폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀리에이트 35(CAS 번호: 61791-12-6) 및 수중 약 50%의 오일계 보조제, 바람직하게는 몬타나이드 ISA 51 VG(세픽(Seppic))를 포함하거나, 이들로 이루어져 있다.
건조된 펩타이드는 추가의 구성성분이 없는 펩타이드일 수 있겠지만, 또한 트리플루오로아세트산(TFA), 나트륨, 칼륨 또는 포스페이트 염(예를 들어, NaCl, KCl 및 NaPO4)과 같은 염과 같은 완충액 성분을 포함할 수 있다. 추가의 구성성분의 양은 바람직하게는 재구성될 건조 펩타이드의 총 중량 대비 30% 미만, 보다 바람직하게는 25% 미만이다. 재구성될 건조된 펩타이드는 회전 증발, 냉동 건조(동결 건조) 및 분무 건조를 들 수 있지만 이에 제한되지 않는 과정에 의해 수득될 수 있는 바와 같이 물리적 건조 상태일 수 있다.
보조제
하나의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 보조제를 더 포함하거나, 본 발명에 따른 치료 및 용도는 보조제의 투여를 더 포함한다. "보조제"란 용어는 본원에서 면역 증강 효과를 갖고, 개체에 투여되는 경우에 항원에 대한 면역 반응을 증강, 유도, 유발 및/또는 조절하기 위해 항원과 함께 동시 투여되거나, 항원에 첨가되거나, 항원과 함께 동시 제형화되는 물질을 지칭하기 위해 사용된다. 하나의 실시형태에서, 보조제는 재구성될 펩타이드(들)에 물리적으로 연결되며, 예를 들어 공유 결합된다.
하나의 실시형태에서, 보조제는 유화 보조제이다. 예를 들어, 하나의 실시형태에서, 보조제는 오일계 보조제이다. 오일계 보조제는 유화액(예를 들어, 유중수 또는 수중유 유화액)을 형성하기 위해 사용될 수 있으며, 면역 반응을 증강 및 유도하는 것으로 당해 기술분야에서 인지된다. 바람직하게는, 오일계 보조제는 미네랄 오일계 보조제이다. 오일계 보조제의 비제한적인 예로는 생물 기반 오일 보조제(식물성 오일/어유 등에 기반을 둠), 스쿠알렌계 보조제(예를 들어, MF59), 신텍스 보조제 제형(SAF; 문헌[Lidgate, Deborah M, Preparation of the Syntex Adjuvant Formulation (SAF, SAF-m, and SAF-1), In: Vaccine Adjuvants, Volume 42 of the series Methods in Molecular Medicine TM p229-237, ISSN1543-1894]), 프로이드(Freund) 완전 보조제(FCA), 프로이드 불완전 보조제(FIA), 땅콩 오일계 보조제(예를 들어, 보조제 65), Lipovant(문헌[Byars, N.E., Allison, A.C., 1990. Immunologic adjuvants: general properties, advantages, and limitations. In: Zola, H. (Ed.), Laboratory Methods in Immunology. p39~51]), ASO4(문헌[A. Tagliabue, R. Rappuoli Vaccine adjuvants: the dream becomes real Hum. Vaccine, 4 (5), 2008, p347~349]), 정제된 스쿠알렌 및 고도로 정제된 만니드 모노올레이트로 유화된 스쿠알렌 기반의 몬타나이드(Montanide) 보조제(예를 들어, 몬타나이드 ISA 25 VG, 28 VG, 35 VG, 50 V, 50 V2, 51 VG, 61 VG, 70 VG, 70 M VG, 71 VG, 720 VG, 760 VG, 763 A VG, 775 VG, 780 VG, 201 VG, 206 VG, 207 VG)가 있다. 보다 바람직하게는, 오일계 보조제는 Drakeol VR과 만니드 모노올레이트의 혼합물인 몬타나이드 ISA 51VG(세픽)이다.
기타 적합한 보조제는 수지상 세포와 같은 항원 제시 세포를 활성화시키는 보조제이다. 예를 들어, 이 같은 보조제는 톨-유사 수용체 및/또는 RIG-I(레티노산-유도성 유전자-1) 단백질 및/또는 엔도텔린 수용체를 통해 활성화될 수 있다. 선천적 면역 시스템을 활성화시킬 수 있는 면역 조절 화합물은 특히 톨-유사 수용체(TLR; TLR 1 내지 10을 포함함)를 통해 충분히 활성화될 수 있다. TLR 수용체를 활성화시킬 수 있는 화합물 및 이의 변형 및 유도체는 당해 기술분야에 잘 기록되어 있다. TLR1은 박테리아 지질 단백질 및 이의 아세틸화 형태에 의해 활성화될 수 있으며, TLR2는 또한 그람 양성 박테리아 당지질, LPS, LPA, LTA, 섬모, 외막 단백질, 박테리아 또는 숙주에서 유래한 열 충격 단백질, 및 마이코박테리아성 리포아라비노만난(Mycobacterial lipoarabinomannan)에 의해 활성화될 수 있다. TLR3은 특히 바이러스 기원의 dsRNA에 의해 활성화될 수 있거나, 화합물인 폴리(I:C)에 의해 활성화될 수 있다. TLR4는 그람 음성 LPS, LTA, 숙주 또는 박테리아 기원의 열 충격 단백질, 바이러스 피막 또는 외피 단백질, 탁솔 또는 이의 유도체, 히알루로난 함유 올리고당 및 피부로넥틴에 의해 활성화될 수 있다. TLR5는 박테리아 편모 또는 플라젤린으로 활성화될 수 있다. TLR6은 마이코박테리아 지질 단백질 및 B군 스트렙토코쿠스 열 민감성 가용성 인자(GBS-F) 또는 스타필로코쿠스 모듈린에 의해 활성화될 수 있다. TLR7은 이미퀴모드(imiquimod), 레시퀴모드(resiquimod) 및 이미퀴모드 또는 레시퀴모드의 유도체(예를 들어, 3M-052)와 같은 이미다조퀴놀린에 의해 활성화될 수 있다. TLR9는 메틸화되지 않은 CpG DNA 또는 크로마틴-IgG 복합체에 의해 활성화될 수 있다. 특히 바람직한 보조제는 합성적으로 생산된 화합물(dsRNA를 포함함), 폴리(I:C), 폴리 I:CLC, TLR3 및 TLR9 수용체를 촉발시키는 메틸화되지 않은 CpG DNA, IC31, TLR 9 작용제, IMSAVAC, TLR4 작용제, 몬타나이드 ISA-51, 몬타나이드 ISA 720(세픽(프랑스)에 의해 생산되는 보조제)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. RIG-I 단백질은 바로 TLR3과 같은 ds-RNA에 의해 활성화되는 것으로 알려져 있다(문헌[Kato et al, (2005) Immunity, 1: 19~28]).
추가의 특히 바람직한 TLR 리간드는 pam3cys 및/또는 이의 유도체, 바람직하게는 pam3cys 리포펩타이드 또는 이의 변이체 또는 유도체(바람직하게는 WO2013051936A1에 기술되어 있는 바와 같음), 보다 바람직하게는 U-Pam12 또는 U-Pam14 또는 AMPLIVANT®이다. Pam3cys 및/또는 이의 유도체는 선택적으로는 펩타이드 항원(들)에 공유 결합될 수 있다.
추가의 바람직한 보조제로는 환형 디뉴클레오타이드(CDN), 무라밀 디펩타이드(MDP) 및 폴리-ICLC가 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 보조제는 WO2013051936A1에 기술되어 있는 바와 같은 pam3cys 리포펩타이드 유도체, 폴리-ICLC, 이미다조퀴놀린(예를 들어, 이미퀴모드, 레시퀴모드 또는 이의 유도체), 비-자연적으로 발생하는 서열을 갖는 CpG 올리고데옥시뉴클레오타이드(CpG-ODN), 및 비-자연적으로 발생하는 아미노산을 포함하는 펩타이드계 보조제(예를 들어, 무라밀 디펩타이드(MDP) 또는 파상풍 톡소이드 펩타이드)와 같은 비-자연적으로 발생하는 보조제이다.
1018 ISS, 알루미늄 염, Amplivax, AS 15, BCG, CP-870,893, CpG7909, CyaA, dSLIM, GM-CSF, IC30, IC31, ImuFact EV1P321, IS Patch, ISS, ISCOMATRIX, Juvlmmune, 리포플렉스(lipoplex), 리포솜, LipoVac, MF59, 모노포스포릴 지질 A, 몬타나이드 IMS 1312, 나노입자(예를 들어, 보조제가 통합되어 있는 나노입자), OK-432, OM-174, OM-197-MP-EC, ONTAK, PepTel®, 벡터 시스템, PLGA 마이크로입자, SRL172, 비로솜 및 기타 바이러스-유사 입자, Pam3Cys-GDPKHPKSF, YF-17D, VEGF 트랩, R848, 베타-글루칸, 아퀼라(Aquila)의 QS21 스티뮬론(stimulon), 바디메잔(vadimezan), AsA404 (DMXAA), STING(IFN 유전자의 자극제) 작용제(예를 들어, c-di-GMP VacciGradeTM), PCI, NKT(자연 살해 T 세포) 작용제(예를 들어, 알파-갈락토실세라마이드 또는 알파-GalCer, RNAdjuvant®(Curevac), 레티노산 유도성 단백질 I 리간드(예를 들어, 3pRNA 또는 5'-트리포스페이트 RNA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 보조제가 추가로 바람직하다.
치료 방법 및 용도
본 발명의 면역원성 펩타이드, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드, 본 발명의 재조합 바이러스 및 본 발명의 면역원성 조성물은 HBV 감염(예를 들어, 만성 HBV 감염)의 치료 및/또는 HBV-관련 질병의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 면역원성 펩타이드, 폴리뉴클레오타이드 및 면역원성 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 질병의 예로는 B형 간염 감염, 예를 들어 만성 B형 간염 감염, B형 간염-관련 간경변 및 B형 간염-관련 간세포 암종을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 펩타이드, 본 발명에 따른 폴리뉴클레오타이드 또는 본 발명에 따른 면역원성 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 HBV-관련 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 펩타이드, 본 발명에 따른 폴리뉴클레오타이드 또는 본 발명에 따른 면역원성 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 HBV-관련 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 인간 기체에 본 발명에 따른 면역원성 펩타이드, 본 발명에 따른 폴리뉴클레오타이드 또는 본 발명에 따른 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 투여는 정맥 내, 피하, 또는 근육 내에 의해 이루어지지만, 예를 들어 주사에 의한 점막 투여 또는 피부 내 및/또는 피내 투여와 같은 기타 투여 경로를 생각할 수 있다.
바람직하게는, 면역원성 조성물(들)의 투여는 긴 펩타이드에 포함된 HLA 클래스 I 분자에 의해 제시된 적어도 하나의 HLA-결합 펩타이드 서열에 대한 세포 독성 CD8+ T 세포 반응을 유도한다. 보다 바람직하게는, 면역원성 조성물(들)의 투여는 면역원성 조성물(들)에 포함된 HLA 클래스 II 분자에 의해 제시된 HLA-결합 펩타이드 서열에 대한 보조 CD4+ T 세포 반응과 함께 세포 독성 CD8+ T 세포 반응을 유도한다. 바람직하게는, 투여는, 바람직하게는 하기에 의해 검출 가능한 바와 같이, 개체에서 HBV-관련 감염 또는 질병의 예방, 부분 소거 및/또는 치료 또는 완전 소거를 위한 것이다:
- 면역 시스템의 활성화 또는 유도, 및/또는 ELISpot 또는 ELISA 검정 또는 연관된 적합한 기법에 의해 확립되거나 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 HLA-다합체 염색에 의해 확립된 바와 같이 말초 혈액 또는 조직에서의 항원-특이적 활성화된 CD4+ 및/또는 CD8+ T-세포의 증가, 또는 적어도 1주일의 처리 이후에 유세포 분석법에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 대한 세포 내 사이토카인 염색 또는 사이토카인 포획에 의해 확립된 바와 같이 이들 T-세포에 의해 생산된 사이토카인의 증가; 및/또는
- 항원-관련 감염의 증식 억제, 또는 항원 발현 세포의 검출 가능한 감소, 또는 항원 발현 세포의 세포 생존력의 감소; 및/또는
- 항원 발현 세포의 세포 사멸의 유도 또는 증가된 유도; 및/또는
- 항원 발현 세포 증가의 억제 또는 예방; 및/또는
- 바이러스 적재량의 감소(질병의 전암성 단계); 및/또는
- 참조 병변 크기의 감소; 및/또는
- 참조 종양 크기의 감소; 및/또는
- 생존율의 증가(예를 들어, PFS, OS).
조합
일부 실시형태에서, 치료는 추가의 면역원성 펩타이드, 폴리뉴클레오타이드 또는 재조합 바이러스와 조합하여 본 발명의 면역원성 펩타이드, 폴리뉴클레오타이드 또는 재조합 바이러스의 투여를 포함한다. 예를 들어, 치료는 2개 이상, 예를 들어 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 그 이상의 면역원성 펩타이드의 투여를 포함할 수 있다.
2개 이상의 펩타이드는 모두 하나의 면역원성 조성물 내에 포함될 수 있거나, 복수의 펩타이드는 2개 이상의 조성물에 대해 분할될 수 있다. 펩타이드가 2개 이상의 조성물에 대해 분할되면, 이들 조성물은 투여 이전에 혼합될 수 있으며, 따라서 동시 투여되거나, 이들은 별도로 투여될 수 있다. 전형적으로, 모든 조성물 및 따라서 복수의 펩타이드 중 모든 펩타이드는 24시간의 기간 이내, 바람직하게는 4시간, 2시간 또는 1시간 이내에 개체에 투여될 것이다.
2개 이상의 조성물이 투여되면, 투여는 동일한 부위에서, 예를 들어 동일한 팔에서 이루어질 수 있거나, 2개 이상의 상이한 부위에서 이루어질 수 있다. 치료 과정에서, 조성물(들)의 투여는 1회 실시될 수 있거나, 대안적으로는, 예를 들어 2회 또는 3회 후속적으로 반복(부스팅)될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
바람직한 실시형태에서, 치료 방법은 긴 펩타이드의 조합을 포함하며, 이때 상기 긴 펩타이드의 조합은 치료된 인간 개체의 개체군에서 우세한 HLA 대립유전자에 의해 암호화되는 HLA 클래스 I 분자 중 적어도 70%, 80%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%에 결합할 수 있는 HLA-결합 펩타이드 서열을 포함한다. 본 발명에 따른 긴 펩타이드 내의 바람직한 HLA 클래스 I HLA-결합 펩타이드 서열은 HLA 클래스 I 대립유전자 상위형 클래스 HLA-A*01, HLA-A*02, HLA-A*03, HLA-A*24, HLA-B*07, HLA-B*08, HLA-B*27, HLA-B*44, HLA-B*58, HLA-B*62, 및 HLA-상위형 A*01 조합, HLA-A*01/A*03 및 HLA-A*01/A*24 및 이들 각각의 하위유형(문헌[Sidney et al 2008 BMC Immunology 9]), 바람직하게는 HLA-A0101; HLA-A0201; HLA-A0206; HLA-A0301; HLA-A1101; HLA-A2301; HLA-A2402; HLA-A2501; HLA-A2601; HLA-A2902; HLA-A3001; HLA-A3002; HLA-A3101; HLA-A3201; HLA-A3303; HLA-A6801; HLA-A6802; HLA-A7401; HLA-B0702; HLA-B0801; HLA-B1301; HLA-B1302; HLA-B1402; HLA-B1501; HLA-B1502; HLA-B1525; HLA-B1801; HLA-B2702; HLA-B2705; HLA-B3501; HLA-B3503; HLA-B3701; HLA-B3801; HLA-B3901; HLA-B4001; HLA-B4002; HLA-B4402; HLA-B4403; HLA-B4601; HLA-B4801; HLA-B4901; HLA-B5001; HLA-B5101; HLA-B5201; HLA-B5301; HLA-B5501; HLA-B5601; HLA-B5701; HLA-B5801 및 HLA-B5802에 결합할 수 있는 HLA-결합 펩타이드 서열이다. 바람직한 실시형태에서, 치료 방법은 긴 펩타이드의 조합을 포함하며, 이때 상기 긴 펩타이드의 조합은 HLA 클래스 I 중 적어도 70%, 80%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%에 결합할 수 있는 HLA-결합 펩타이드 서열, 및 치료될 인간 개체의 개체군에서 우세한 HLA 대립유전자에 의해 암호화되는 HLA 클래스 II 분자 중 적어도 20%, 30%, 40%, 42%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49% 또는 50%에 결합할 수 있는 HLA-결합 펩타이드 서열을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 사용되는 긴 펩타이드는, 치료될 인간 개체의 개체군에서 우세한 HLA 대립유전자에 의해 암호화되는 HLA 클래스 I 분자에 대한 결합 친화도, 바람직하게는 적어도 중간 결합 친화도, 보다 바람직하게는 높은 결합 친화도를 나타내고, 세포 독성 CD8+ T 세포 반응을 유발하는 HLA-결합 펩타이드 서열을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용되는 긴 펩타이드는 HLA 클래스 I 분자의 그룹 중 적어도 하나의 HLA 클래스 I 분자에 대한 결합 친화도, 바람직하게는 적어도 중간 결합 친화도, 보다 바람직하게는 높은 결합 친화도를 나타내는 HLA-결합 펩타이드 서열을 포함하며, 이때 상기 HLA 클래스 I 분자의 그룹은,
HLA-A01(즉, A*0101 A*0112 A*2601 A*0114 A*2610 A*2602 A*0115 A*2611 A*2603 A*2604 A*2612 A*3002 A*2613 A*3003 A*0109 A*2606 A*3004 A*0110 A*2615 A*3201 A*0111 A*2618 A*3012 A*2619 A*3202 A*2621 A*3205 A*2623 A*3206 A*2624 A*3207 A*2626 A*3009 A*3601 A*2501 A*2502 A*2504 A*8001 A*2622 A*3110 A*0103 A*2609 A*0104 A*2605 A*2617 A*0106 A*3006 A*3210 A*0107 A*3204 A*3208 A*0108 A*2614 A*3203 A*2607 A*3603 A*7410 A*2608 A*3209 A*3602 A*3604);
HLA-A02(즉, A*0201 A*0240 A*0271 A*0202 A*0243 A*0258 A*0203 A*0212 A*0259 A*0274 A*0204 A*0213 A*0227 A*0205 A*0215 A*0228 A*0206 A*0207 A*0218 A*0214 A*0219 A*0236 A*0267 A*0217 A*0220 A*0251 A*6802 A*0269 A*0285 A*6901 A*0256 A*0241 A*0260 A*0284 A*0209 A*0257 A*6827 A*0211 A*0224 A*0272 A*0225 A*0226 A*6828 A*0244 A*0261 A*0275 A*0245 A*0262 A*0230 A*0246 A*0216 A*0263 A*0231 A*0248 A*0266 A*0249 A*0282 A*0279 A*0237 A*0268 A*0221 A*0277 A*0247 A*0222 A*0270 A*0242 A*0273 A*6815 A*0283 A*0238 A*0254 A*0278 A*0239 A*0286 A*0250);
HLA-A03(즉, A*0301 A*0317 A*3101 A*0307 A*6601 A*1107 A*7401 A*0312 A*1108 A*0313 A*1109 A*0314 A*1110 A*1112 A*1114 A*1116 A*1121 A*3103 A*1104 A*7402 A*3106 A*0280 A*3109 A*3111 A*6603 A*6816 A*7405 A*1106 A*3304 A*6604 A*6819 A*7407 A*1122 A*3305 A*6803 A*6821 A*3306 A*3307 A*6808 A*7411 A*3402 A*6825 A*6823 A*3403 A*6810 A*7406 A*0305 A*1102 A*3301 A*0306 A*1103 A*3303 A*0308 A*1105 A*6801 A*0310 A*0302 A*0316 A*1101 A*0304 A*6602 A*6814 A*7404 A*0309 A*6813 A*7403 A*3404 A*6812 A*6822 A*7409 A*6805 A*7408 A*6804 A*3112 A*6824 A*6820 A*6809 A*6826 A*1113 A*1115 A*1120 A*1123 A*3104 A*3105 A*0265 A*3406);
HLA-A24(즉, A*2301 A*2410 A*2422 A*2402 A*2411 A*2423 A*2304 A*2427 A*2307 A*2408 A*2308 A*2421 A*2429 A*2305 A*2417 A*2452 A*2425 A*2405 A*2413 A*2426 A*2435 A*2446 A*2306 A*2406 A*2418 A*2302 A*2310 A*2433 A*2440 A*2303 A*2403 A*2434 A*2443 A*2420 A*2428 A*2438 A*2448 A*2430 A*2441 A*2442 A*2312 A*2444 A*2439 A*2449 A*2409 A*2437 A*2447);
HLA-B07(즉, B*0702 B*0741 B*5134 B*5510 B*0703 B*0706 B*5135 B*5515 B*0705 B*0715 B*0743 B*3542 B*5136 B*1508 B*3507 B*3543 B*5116 B*5138 B*5519 B*3501 B*5117 B*5302 B*3503 B*0721 B*3511 B*3545 B*5118 B*5306 B*4201 B*3514 B*3546 B*5308 B*5101 B*3515 B*3554 B*5121 B*5310 B*5615 B*5102 B*3521 B*3555 B*5123 B*5403 B*5616 B*5103 B*3557 B*5124 B*5301 B*3561 B*5126 B*5406 B*5401 B*5128 B*5407 B*5501 B*3532 B*5129 B*5503 B*5502 B*3533 B*4204 B*5130 B*5601 B*3535 B*4205 B*5131 B*6701 B*3536 B*5132 B*7801 B*5133 B*5509 B*0707 B*3518 B*5112 B*0709 B*3529 B*5113 B*0712 B*3530 B*0714 B*3534 B*5120 B*0716 B*3537 B*5137 B*0717 B*3539 B*5304 B*0718 B*3551 B*0723 B*3553 B*5511 B*0736 B*5514 B*3502 B*3504 B*3807 B*5604 B*3505 B*3917 B*5609 B*3506 B*3509 B*4406 B*3512 B*5104 B*5612 B*3517 B*5106 B*8101 B*8102 B*5508 B*5602 B*5513 B*0737 B*3558 B*3560 B*3806 B*5610 B*4206 B*5611 B*0726 B*3522 B*5404 B*0730 B*3531 B*3910 B*7804 B*0731 B*7802 B*3524 B*0733 B*3916 B*5108 B*3538 B*0734 B*5114 B*0725 B*5504 B*0735 B*5505 B*0739 B*5105 B*5507 B*0740 B*0704 B*3540 B*5109 B*3541 B*5110 B*0742 B*3508 B*3544 B*5603 B*5111 B*5517 B*0719 B*5605 B*0722 B*0720 B*5119 B*5613 B*0724;
HLA-B08(즉, B*0801 B*0815 B*0819 B*0821 B*0823 B*0818 B*0820 B*0822 B*0824 B*0825 B*0811 B*0813 B*0807 B*0802 B*0809 B*0803 B*0812 B*0808 B*0816)로 이루어져 있다.
언급한 바와 같이, 치료는 본 발명의 2개 이상의 항원의 투여를 수반할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 본 발명은 HBV-관련 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 인간 개체에 하기 펩타이드를 투여하는 단계를 포함한다:
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 d)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 e)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 f)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 g)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 h)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 i)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 j)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 d)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 e)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 f)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 g)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 h)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 i)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 j)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 d)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 e)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 f)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 g)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 h)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 i)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 j)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 d)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 e)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 d)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 f)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 d)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 g)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 d)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 h)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 d)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 i)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 d)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 j)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 d)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 d)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 d)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 e)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 f)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 e)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 g)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 e)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 h)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 e)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 i)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 e)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 j)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 e)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 e)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 e)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 f)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 g)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 f)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 h)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 f)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 i)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 f)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 j)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 f)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 f)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 f)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 g)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 h)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 g)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 i)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 g)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 j)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 g)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 g)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 g)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 h)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 i)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 h)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 j)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 h)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 h)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 h)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 i)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 j)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 i)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 i)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 i)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 j)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 j)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 j)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 상술한 펩타이드의 조합 중 임의의 하나를 암호화하는 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리뉴클레오타이드.
바람직하게는, 면역원성 조성물은 약학적 투여량을 구성하는 양의 펩타이드를 포함하거나 이로 이루어져 있다. 약학적 투여량은 본원에서 주어진 시점에 개체에 적용되는 유효 성분의 양(즉, 펩타이드계 면역원성 조성물 내의 펩타이드의 총량)으로서 정의된다. 약학적 투여량은 개체에 단일 부피, 즉 단일 주사로 적용될 수 있거나, 바람직하게는 신체의 상이한 위치, 예를 들어 우측 및 좌측 팔에 적용되는 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상의 개별 부피로 적용될 수 있다. 단일 약학적 투여량을 개별 부피로 적용하는 이유는 여러 가지일 수 있으며, 예를 들어 부정적인 부작용을 피하여 항원성 경쟁 및/또는 조성물 분석의 고려사항을 회피하기 위한 것이다.
약학적 투여량은 유효량 또는 유효량의 일부일 수 있다. 본원에서 "유효량"은 치료받지 않은 환자 대비 질병(예를 들어, 만성 감염, 전암 병태 및/또는 암)의 증상을 예방 및/또는 감소시키기 위해 요구되는 유효 성분의 양 또는 투여량으로서 이해되어야 한다. 질병 또는 병태의 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 본 발명을 실행하는 데 사용되는 활성 화합물(들)의 유효량은 투여 방식, 개체의 나이, 체중 및 일반 건강에 따라 달라진다. 궁극적으로, 담당의 또는 수의사는 적절한 약 및 투약 용법을 결정할 것이다. 이 같은 양은 "유효량"으로서 지칭된다. 또한, 이러한 유효량은 또한 치료될 개체에서 효과적인 세포성 T 세포 반응을 유도하거나, 보다 바람직하게는 효과적인 전신 세포성 T 세포 반응을 유도할 수 있는 양일 수 있다.
바람직하게는, 특정 시점에 1회 또는 수 회 주사 또는 투여로 주어진 시점에 개체에 적용되는 펩타이드의 약학적 투여량 또는 총량은 펩타이드를 0.1 마이크로그램 내지 20 ㎎ 범위, 예를 들어 약 0.1 마이크로그램, 0.5 마이크로그램, 1 마이크로그램, 5 마이크로그램, 10 마이크로그램, 15 마이크로그램, 20 마이크로그램, 30 마이크로그램, 40 마이크로그램, 50 마이크로그램, 60 마이크로그램, 70 마이크로그램, 80 마이크로그램, 90 마이크로그램, 100 마이크로그램, 150 마이크로그램, 200 마이크로그램, 250 마이크로그램, 300 마이크로그램, 350 마이크로그램, 400 마이크로그램, 450 마이크로그램, 500 마이크로그램, 650 마이크로그램, 700 마이크로그램, 750 마이크로그램, 800 마이크로그램, 850 마이크로그램, 900 마이크로그램, 1 ㎎, 1.1 ㎎, 1.2 ㎎, 1.3 ㎎, 1.4 ㎎, 1.5 ㎎, 1.6 ㎎, 1.7 ㎎, 1.8 ㎎, 1.9 ㎎, 2 ㎎, 2.5 ㎎, 3 ㎎, 3.5 ㎎, 4 ㎎, 4.5 ㎎, 5 ㎎, 5.5 ㎎, 6 ㎎, 6.5 ㎎, 7 ㎎, 7.5 ㎎, 8 ㎎, 8.5 ㎎, 9 ㎎, 9.5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎ 또는 약 20 ㎎의 양, 또는 이들 사이의 임의의 값으로 포함한다. 약학적 투여량의 바람직한 범위는 0.1 마이크로그램 내지 20 ㎎, 1 마이크로그램 내지 10 ㎎, 10 마이크로그램 내지 5 ㎎, 0.5 ㎎ 내지 2 ㎎, 0.5 ㎎ 내지 10 ㎎ 또는 1 ㎎ 내지 5 ㎎ 또는 2 ㎎ 내지 4 ㎎이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명에서 사용되는 면역원성 조성물은 각각의 펩타이드에 대해 1 마이크로그램과 300 마이크로그램 사이, 예를 들어 50 마이크로그램과 150 마이크로그램 사이, 예를 들어 대략 100 마이크로그램의 투여량으로 투여된다.
본 발명의 방법은 별도의 치료로서 제공될 수 있거나 본 발명의 면역원성 조성물에 첨가될 수 있는 기타 HBV 치료 형태를 갖는 병용 요법의 일부일 수 있다. 본 발명의 방법은 바이러스 복제를 억제하는 약물(예를 들어, 엔테카비르, 테노포비르 디소프록실 푸마르레이트, 테노포비르 알라페나미드(tenofovir alafenamide)를 비롯한 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 유사체), 및/또는 세포 내로의 HBV의 진입을 방지하는 약물(예를 들어, 미르클루덱스(myrcludex)), 및/또는 바이러스 단백질의 생산을 억제하는 약물(예를 들어, siRNA, shRNA, CRISPR/CAS9 기반을 둔 약물), 및/또는 면역 반응을 조절하는 약물(예를 들어, PEG-인터페론 α), 선천적 면역 반응을 활성화시키는 약물(예를 들어, αGalCer), 및/또는 백신-유도 면역 반응을 지원하기 위한 B형 간염 면역글로불린(HBIG), 및/또는 HBsAg-유도 항체를 유도하기 위한 HBV 예방용 백신, 및/또는 간 절제 또는 이식 및 종양 절제 요법(예를 들어, 내피 투과 색전술(transendothelial embolization), 고주파 절제), 및/또는 VEGFR 및/또는 키나아제를 억제하는 약물, 및/또는 면역 관문 분자를 억제 또는 차단하는 약물(예를 들어, A2AR (아데노신 A2A 수용체), B7-H3/CD276, B7-H4/VTCN1, BTLA/CD272, CTLA-4/CD152, IDO(인돌아민 2,3-디옥시제나아제), KIR(살해 세포 면역글로불린-유사 수용체), LAG3(림프구 활성화 유전자-3), NOX2(니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 NADPH 옥시다아제 동형 2), PD-1(예정사 1), PD-L1, TIM-3(T-세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3), VISTA(T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제), SIGLEC7/CD328 및 SIGLEC9/CD329, NKG2A, 및/또는 자극 관문 분자를 자극하는 약물(예를 들어, 분비형 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 상과 멤버(예를 들어, CD27, CD40, CD122, 4-1BB/CD137, OX-40/CD134 및 GITR(글루코코티코이드-유도 TNFR 패밀리 관련)), CD28 및 ICOS/CD278), 면역 억제성 사이토카인(예를 들어, IL-10, TGF-β 및 IL-6), 및/또는 γC 사이토카인(예를 들어, IL-7, IL-15, 및 IL-21 또는 IL-2), 탈리도마이드 및/또는 이의 유도체, 추가의 면역 조절제(예를 들어, 면역 억제성 Treg 및/또는 MDSC를 고갈시키는 것으로 알려져 있는 화합물)과 조합될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 면역원성 펩타이드(들) 또는 조성물은 하기 단계를 포함하는 치료 용법에서 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 유사체(NA)와 같은 항바이러스 화합물과 조합될 수 있다:
(i) 바이러스 적재량을 감소시키기 위해 바이러스(예를 들어, NA) 치료를 HBV 감염 환자에게 제공하는 단계,
(ii) 바이러스 적재량이 유의하게 (예를 들어, 2배, 5배 또는 10배 초과) 감소되는 경우, 본 발명의 면역원성 펩타이드(들) 또는 조성물을 (바람직하게는 피부 내 또는 피하) 투여하는 단계, 및
(iii) 환자에서 초기 T 세포 반응이 일어나도록 충분한 시간(예를 들어, 면역원성 조성물의 마지막 투여 이후 2주와 16주 사이, 예를 들어 2주와 12주 사이, 예를 들어 2주와 8주 사이)이 경과했을 때, 적합한 T 세포 반응이 백신에 의해 유발되는지를 평가하기(예를 들어, 문헌[Rivino et al. (2018) J Clin Invest 128: 668]) 위해 선택적인 면역 모니터링(예를 들어, 말초 & 간내 T 세포의 특성 분석, 특히 예를 들어 IFNgamma ELISpot 분석 또는 항원-특이적 T 세포 증식 및/또는 항원-특이적 T 세포의 FACS-기반 표현형 분석에 의한 본 발명의 조성물의 투여된 면역원성 펩타이드(들)에 대한 백신-특이적 T 세포 반응의 결정; 선택적으로는 관심 있는 비백신 항원 및 관련이 없는 대조군 미생물 항원에 대한 T 세포 반응의 결정을 수반함)을 수행하는 단계. 후속적으로, 바이러스 항원 제시를 증가시켜 HBV-특이적 T 세포를 원 위치에서 부스팅시키기 위해, 그리고 감염된 간세포를 면역 시스템에 노출시켜 (즉, 간세포 HBV 단백질 발현 및 항원 제시를 증가시킴으로써) 이들 잔류하는 감염된 간세포의 소거를 조장하기 위해 항바이러스 치료를 중지 또는 중단한다. T 세포 효과기 기능을 추가로 개선하기 위해, 치료용 백신 접종은 선택적으로는 억제성 골수 세포(MDSC) 표적화 약물(치료용 백신 접종 이전에 제공됨), siRNA(치료용 백신 접종 이전), T 세포 대사 조절 약물(치료용 백신 접종 이전 또는 동안) 또는 관문 차단(치료용 백신 접종 동안 또는 이후)과 조합될 수 있다. 바이러스 적재량의 적당한 모니터링은 바람직하게는 백신 효능을 평가하고 후처리(병용) 요법 및/또는 NA 중단을 결정하기 위해 실시된다. 도 8은 본 실시형태에 따른 치료 용법의 비제한적인 예시를 제공한다. 이러한 치료 용법은 치료 지침에 따라 항바이러스 치료를 받도록 권장되는 환자에 특히 적합하다. 백신 접종 이전의 항바이러스 치료는 지속성이지만 낮은 바이러스 적재량을 갖는 감염 환자에 필요하지 않을 수 있다. 이 같은 환자는 임의의 주어진 시간에 치료용 백신 접종을 받을 자격이 있으며, 환자에서 초기 T 세포 반응이 일어나기에 충분한 시간이 경과했을 때에 적합한 T 세포 반응이 백신에 의해 유발되는지를 평가하기 위해 선택적인 면역 모니터링을 실시한다. T 세포 효과기 기능을 추가로 개선시키기 위해, 치료용 백신 접종을 억제성 골수 세포(MDSC) 표적화 약물(치료용 백신 접종 이전에 제공), siRNA(치료용 백신 접종 이전), T 세포 대사 조절 약물(치료용 백신 접종 이전 또는 동안) 또는 관문 차단(치료용 백신 접종 동안 또는 이후)과 선택적으로 조합할 수 있다. 바이러스 적재량의 적당한 모니터링은 바람직하게는 백신 효능을 평가하고 후처리(병용) 요법을 결정하기 위해 실시된다.
추가의 양태에서, 면역원성 펩타이드 또는 조성물은 생체 외 면역화 용법에 사용될 수 있다. 생체 외 면역화 용법에서, 펩타이드 또는 조성물은 항원-로딩된 활성화 수지상 세포(DC)와 같은 항원-로딩된 항원 제시 세포(APC)를 생성하고, 후속적으로 항원-특이적 T 세포(예를 들어, CD4 및 CD8-양성 순환 T 세포, 종양 침윤 림프구(TIL))의 확장을 자극하기 위해 사용될 수 있다. 이 같은 항원-로딩된 APC 또는 확장된 항원-특이적 T 세포는 후속적으로 인간 개체에 투여된다.
따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 펩타이드, 또는 항원-로딩된 활성화된 항원 제시 세포 또는 확장된 항원-특이적 T 세포의 생체 외 자극에 사용하기 위해 서열 번호 1 내지 서열 번호 26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 펩타이드에 관한 것이다.
유사하게는, 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 항원-로딩된 활성화된 항원 제시 세포(APC) 또는 확장된 항원-특이적 T 세포의 개체군으로 인간 개체를 치료하는 단계를 수반하며, 이때 상기 세포는 본원에 기술된 면역원성 조성물(들)을 사용하여 생체 외(즉, 신체 외부)에서 생성되었다. 이는, 예를 들어 환자의 PBMC를 배양하여 면역원성 조성물이 적재된 자가 조직의 활성화된 APC(예를 들어, DC)(즉, 항원-로딩된 APC)를 생성하고, 후속적으로 PBMC 또는 종양 침윤 림프구로부터 수득된 T 세포를 자극 및 확장시킴으로써 수행될 수 있다. 대안적으로, 항원-특이적 T 세포는 면역원성 조성물이 적재된 HLA-부합된 건강한 공여자의 PBMC로부터 배양된 활성화된 APC와 함께 배양함으로써 확장될 수 있다. 적합한 기법, 예를 들어 당해 기술분야의 문헌[McCormack et al. (2018) Cytotherapy 20: 385]; 문헌[Stevanovic et al. (2015) J Clin Oncol 33:1543]; 및 문헌[Stevanovic et al. (2018) Clin Cancer Res, doi: 10.1158/1078-0432]에 기술되어 있다.
추가의 실시형태에서, 활성화된 항원 제시 세포(APC) 또는 확장된 항원-특이적 T 세포의 개체군을 이용한 치료는 본원에 기술된 면역원성 조성물을 이용한 인간 개체의 직접 면역화와 조합된다. 이 같은 복합 프로토콜은 순차적 및/또는 동시 투여를 수반할 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 특허 및 참고 문헌은 그 전문이 본원에서 참고로 포함된다.
실시예
실시예 1: HBV-X 및 HBV 폴리메라아제에 대한 공통 서열 및 기능성 도메인에 대한 정렬
HBV-X(n = 8,127) 및 HBV 폴리메라아제(n = 7,489)에 대한 모든 유전자형의 HBV 서열에 기반을 둔 HBVdb V42.0(문헌[Hayer et al, 2013 Nucleic Acid Res 41: 566])으로부터 빈도표를 다운로드 받았다. 간극("-"로 표시됨)이 가장 빈번한 위치를 결실시켰으며, 그 이후에 각각의 위치에서 우세한 아미노산을 결정하였다. 우세한 아미노산을 함유하는 서열의 비율(%)을 보존 점수로서 계산하였다.
HBV 폴리메라아제에 대해 우세한 모든 아미노산을 조합하면 공통 서열(서열 번호 28)이 얻어졌다:
MPLSYQHFRKLLLLDDEAGPLEEELPRLADEGLNRRVAEDLNLGNLNVSIPWTHKVGNFTGLYSSTVPVFNPEWQTPSFPDIHLQEDIINRCQQFVGPLTVNEKRRLKLIMPARFYPNVTKYLPLDKGIKPYYPEHVVNHYFQTRHYLHTLWKAGILYKRETTRSASFCGSPYSWEQELQHGRLVFQTSKRHGDESFCSQSSGILSRSPVGPCIQSQLKQSRLGLQPQQGSLARRQQGRSGSIRARVHPTTRRSFGVEPSGSGHIDNSASSSSSCLHQSAVRKAAYSHLSTSKRQSSSGHAVELHNIPPSSARSQSEGPVFSCWWLQFRNSKPCSDYCLSHIVNLLEDWGPCTEHGEHHIRIPRTPARVTGGVFLVDKNPHNTTESRLVVDFSQFSRGNTRVSWPKFAVPNLQSLTNLLSSNLSWLSLDVSAAFYHLPLHPAAMPHLLVGSSGLSRYVARLSSNSRIINNQHGTMQNLHDSCSRNLYVSLLLLYKTFGRKLHLYSHPIILGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFSYMDDVVLGAKSVQHLESLYTAVTNFLLSLGIHLNPNKTKRWGYSLNFMGYVIGSWGTLPQEHIVQKIKQCFRKLPVNRPIDWKVCQRIVGLLGFAAPFTQCGYPALMPLYACIQAKQAFTFSPTYKAFLCKQYLNLYPVARQRPGLCQVFADATPTGWGLAIGHQRMRGTFVAPLPIHTAELLAACFARSRSGAKLIGTDNSVVLSRKYTSFPWLLGCAANWILRGTSFVYVPSALNPADDPSRGRLGLYRPLLRLPFRPTTGRTSLYAVSPSVPSHLPDRVHFASPLHVAWRPP.
HBV-X에 대해 얻어진 공통 서열을 (서열 번호 30)으로서 결정하였다:
MAARLCCQLDPARDVLCLRPVGAESRGRPLSGPLGTLPSPSPSAVPADHGAHLSLRGLPVCAFSSAGPCALRFTSARRMETTVNAHQVLPKVLHKRTLGLSAMSTTDLEAYFKDCVFKDWEELGEEIRLKVFVLGGCRHKLVCSPAPCNFFTSA.
또한, 단독으로 또는 조합하여 이전에 바이러스 복제 상실과 연관이 있었던 아미노산을 공통 서열과 정렬하였다(도 1 및 도 2). HBV-X와 비교하여 Pol에 있어서 기능적으로 연관이 있는 아미노산이 더 많았다. 따라서, Pol에 대한 바이러스 지속성의 50% 이상 상실이라는 추가적인 임계치를 도입하여 가장 중요한 아미노산을 선택하였다. 표 1 및 표 2에는 기능성 도메인 및 아미노산에 대한 참고 문헌이 나타나 있다.
실시예 2: HBV-x 및 HBV 폴리메라아제에서 유래하는 신규한 HLA 클래스 I 결합 펩타이드의 예측
본 발명자들은 또한 결합을 확인하기 위한 시험관 내 검정이 이용 가능한 코카서스, 아프리카 또는 아시아 인종에서 우세한 6개의 HLA-상위형(즉, 상위형 HLA-A*01; A*02; A*03; A*24; B*07; B*08) 중 적어도 하나와 결합할 수 있는 신규한 펩타이드를 확인하기 시작하였다. 먼저, 본 발명자들은 예측된 바인더의 빈도 분포를 작성하기 위해 확립된 인실리코 예측 기구인 NetMHCpan(문헌[Nielsen and Andreatta 2016, Genome Med 8:33])을 이용하여 상위형 대표물질인 HLA 유형에 대해 4개 내지 14개의 아미노산으로 이루어진 바인더를 예측하였다(도1 및 도 2의 회색 막대 그림표). 아미노산에 대해 예측된 모든 바인더의 밀도는 Pol과 HBx 사이에서 유사하였다(평균 ± SD: Pol = 16.36 ± 12.62, HBx = 15.60 ± 9.49; Mann-Whitney; p = 0.57). 이어, 9-머(9-mer) 내지 11-머가 관련 에피토프를 나타낼 가능성이 가장 높으므로(문헌[Trolle et al. 2016 J Immunol 196: 1480]) 9개 내지 11개의 아미노산으로 이루어진 예측된 바인더를 실시예 1(도 1 및 도 2)에 기술된 보존 및 기능을 서술한 본 발명자의 맵(map)에 정렬하였다.
이 예측에 의해 HBx에 대해 총 251개 및 Pol에 대해 1,655개의 잠재적이고 신규한 HLA-바인더를 얻었다. 물론, 본 발명자들은 UV-유도 펩타이드 교환에 기반을 둔 시험관 내 HLA-결합 검정(문헌[Toebes et al. 2006 Nat Med 12: 246])에서 결합을 확인하기 위한 가장 유력한 펩타이드를 선택하였다. 실질적 및 경제적 이유 때문에, 본 발명자들은 단백질 둘 모두에 대해 그리고 HLA 유형 전반에 걸쳐 96개의 독특한 펩타이드 서열의 결합을 시험하려고 하였다. 본 발명자들은 본 발명자의 새로 확인된 바인더의 결합 능력을 알아보기 위해 2개의 잘 기술된 에피토프(Core 18-27 및 Pol 549-557)를 포함시켰다. 96개의 잠재적인 바인더를 포함된 아미노산의 펩타이드 길이(9-머가 바람직함), 예측된 HLA-결합 강도, 보존 및 기능적 중요도에 기초하여 선택하였다. 96개 잠재적인 바인더 모두에 대해 모든 기준이 항상 충족되는 것은 아니다. HLA-A*01 및 HLA-A*24에 있어서, 보존 및 펩타이드 길이에 대한 본 발명자의 엄격한 임계치를 유지하기에는 HBx에 대해 예측된 바인더의 개수가 만족스럽지 못하였다. 따라서, 이들 조건을 위해, 본 발명자들은 또한 보존이 덜 된 일부 펩타이드 또는 8개 내지 12개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드를 포함시켰다(표 3에서 별표로 나타냄; 실시예 3 참조), 또한, 본 발명자들은 문헌에서 에피토프로서 보고된 바가 적어(1회 또는 2회) 아직 미확정 상태인 몇몇 펩타이드를 선택하였다(도 3: 진한 밑줄, 실시예 3 참조). c123-130이 A-B*08과 관련하여 Hepitopes에 등록된 유일한 HBV-유래 에피토프이므로 여기에 이를 포함시켰다. 게다가, 113개의 잠재적인 바인더의 총 세트를 시험하는 선택 과정을 통해 몇몇 HLA 유형과 결합하는 것으로 예측되는 펩타이드를 우선 처리하였다. 전체적으로, 이러한 선택 과정에 의해 HBx에 대해 45개 및 Pol에 대해 68개의 잠재적인 바인더를 얻어 시험관 내 결합 검정으로 확인하였다. 이들 대부분은 기능적 중요도가 확립된 고도로 보존된 구역에 맵핑되었다. 선택된 펩타이드 사이의 보존 중앙값은 HBx의 경우에 93%를 넘었으며, Pol의 경우에 심지어 96%를 넘었다.
실시예 3: HBx 및 폴리메라아제에서 유래하는 선택된 펩타이드의 시험관 내 결합 능력
3.1 방법
선택된 잠재적인 HLA-바인더의 합성 펩타이드(Peptide 2.0 Inc.)를 앞서 기술된 바와 같이 시험관 내 결합 검정에서 사용하였다(문헌[Karimzadeh et al. 2018 J Virol 92: e01891]). 간단히 말하면, 표시된 펩타이드(50 μM)의 존재 또는 부재 하에 366 nm UV 램프(Camag)를 사용하여 조건부 펩타이드-HLA 복합체(pHLA)(0.53 μM)를 장파장 UV에 30분 동안 노출시킴으로써 펩타이드 교환 반응을 실시하였다. 후속적으로, HLA 클래스 I 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)을 이용하여 펩타이드 교환 효율을 분석하였으며, 교환 반응 혼합물에서 펩타이드-안정화된 HLA 클래스 I 복합체의 베타-2-마이크로글로불린을 검출하였다. 이를 위해, 스트렙타아비딘(2 ㎍/㎖)을 폴리스티렌 미세역가 웰(Nunc MaxiSorp) 상에 결합시켰다. 세척 및 차단 이후, 교환 반응 혼합물 또는 대조군에 존재하는 HLA 복합체를 이의 비오티닐화 중쇄를 통해 미세역가 플레이트 상의 스트렙타아비딘에 의해 포획하였다(37℃에서 1시간 동안 배양). 결합하지 않은 물질을 세척에 의해 제거하였다. 이어, 인간 베타-2-마이크로글로불린(0.6 ㎍/㎖; Sanquin Reagents B.V.)에 대한 고추냉이 퍼옥시다제(HRP)-접합 항체를 첨가하였다(37℃에서 1시간 동안 배양). 결합하지 않은 HRP-접합체를 세척에 의해 제거한 후, ABTS[2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산) 디암모늄 염](Sanquin Reagents B.V.) 기질 용액을 웰에 첨가하였다. 2%(w/v) 옥살산 2수화물 정지 용액(Sanquin Reagents B.V.)을 첨가하여 8분 후에 반응을 중단하고(실온에서 배양), 414 nm에서 Thermo Electron Multiskan Ascent ELISA 판독기로 판독하였다. 모든 펩타이드를 독립적으로 2회 교환하였다. 모든 교환 혼합물을 HLA 클래스 I ELISA에서 2회 측정하였다. 모든 펩타이드의 흡광도는 각각의 상응하는 대립유전자에 대한 높은 친화도(100%를 나타냄; 표 3)를 갖는 알려진 HLA 대립유전자-특이적 리간드의 흡광도로 정규화하였다. 음성 대조군은 HLA 대립유전자-특이적 비-바인더, 및 구제 펩타이드(rescue peptide)의 부재 하의 조건부 HLA 클래스 I 복합체의 UV 조사를 포함하였다.
3.2 결과
단락 3.1에 기술되어 있는 바와 같이, 선택된 펩타이드의 결합 능력을 플레이트-기반 시험관 내 결합 검정으로 시험하였다. 펩타이드의 결합 능력이 알려진 고친화도 펩타이드의 결합 능력의 25%보다 높은 경우에 이들을 HLA-바인더로 분류하였다. 많은 HBV 감염 환자가 아시아 인종이고, HLA-A*11:01이 코카서스 인종에서 보다 우세한 상위형 대표물질 HLA-A*03:01과 비교하여 이 개체군에서 보다 우세하므로(문헌[Chang et al. 2013 Eur J Immunol 43: 1109]) HLA-A*11:01 및 HLA-A*03:01 둘 모두를 HLA-A*03 상위형의 멤버로서 시험하였다.
본 발명자들은 HLA-상위형 전반에 걸쳐 HBx에 대해 13개 및 Pol에 대해 33개의 바인더를 식별하였다(도 3의 회색 막대). 이는 다른 HLA 유형의 맥락에서 앞서 기술한 신규한 바인더를 포함하였다(도 3a 내지 도 3g의 점선 밑줄 및 도 3h). 특히, HBx-유래 및 Pol-유래 바인더 둘 모두는 시험된 각각의 HLA-상위형에 대해 식별되었다. HLA-A*02에 있어서, 잘 확립된 에피토프 c18-27 및 p549-557은 심지어 양성 대조군보다 점수가 높았다(도 3b). 이에 반해, 드물게 보고되는 에피토프의 결합(도 3: 진한 밑줄)이 항상 확인되는 것은 아니었다.
일반적으로, 결합 예측은 형편없는 것으로 밝혀졌는데, 이는 예측된 바인더의 1/3만이 사실상 임계치보다 높은 결합 능력을 가졌기 때문이다. 강력하게 결합하는 것으로 예측되는 많은 펩타이드(인실리코 예측에서 낮은 순위 점수)는 시험관 내 검정에서 임계치보다 높은 결합을 나타내지 않았다(도 4).
실시예 4: 선택된 HLA-결합 펩타이드의 면역원성
4.1 방법
시험관 내 HLA-결합 검정에서 25%의 결합보다 높은 점수를 갖는 펩타이드를 면역원성에 대해 시험하였다. 간단히 말하면, 이전에 HBV를 회복했던 9명의 공여자의 연막으로부터 Ficoll(GE Healthcare) 밀도 원심분리에 의해 PBMC를 단리하였다. 연막은 상응하는 2-숫자의 HLA 유형을 갖는 지역 혈액 은행에서 제공하였다. 글로벌 스크리닝 어레이(Global Screening Array; GSA)(Illumina through Human Genomics Facility Erasmus MC Rotterdam)를 이용하여 9명의 공여자 중 7명에서 4-숫자의 HLA 유형분석을 실시하였다(표 5).
모든 공여자는 서면의 사전 동의서를 제출하였다. 10 ㎍/㎖/펩타이드에서의 HLA-정합에 기반을 둔 최대 5개의 관심 펩타이드의 펩타이드 풀의 존재 하에 PBMC를 IMDM(Lonza) + 2% 인간 혈청(Sanquin) + 50 IU/㎖ hIL-2(Miltenyi)에서 배양하였다. 14일 후, 200,000개의 세포를 관심 펩타이드로 37℃에서 48시간 동안 10 ㎍/㎖/펩타이드로 3회 다시 자극하였다. 이어, 제조사의 설명서에 따라 재자극 상층액을 hIFNγ ELISA(BioLegend)에서 사용하였다. 플레이트를 Infinite 200Pro ELISA 판독기를 사용하여 450 nm 파장에서 판독하였다. 제조사가 제공한 hIFNγ 표준을 이용하여 별도의 ELISA에서 정량화하였던 이전에 성공한 c18-27에 의한 재자극에서 유래하는 상층액을 이용하여 배경-제거 OD 값(3회 값의 평균)으로부터 hIFNγ 수준을 계산하였다. DMSO 대조군의 적어도 평균 + 2x SD의 평균 OD 값을 갖는 HLA-바인더를 정량화하였다.
4.2 결과
이어, HBx-유래 및 Pol-유래 바인더의 면역원성을 확인할 수 있는지를 시험하였다. 이전에 HBV 감염으로부터 회복한 혈액 공여자에서 유래한 PBMC를 펩타이드 풀의 존재 하에 2주 동안 확장시킨 후, 단락 4.1에 기술된 바와 같이 단일 펩타이드 재자극 및 IFNγ ELISA를 실시하였다. 예상대로, 잘 확립된 에피토프 c18-27 및 p549-557에 대한 반응에서 IFNγ 생산이 검출되었다(도 5b). IFNγ 생산은 매우 가변적이었으며, 일부 공여자는 일반적으로 다른 것에 비해 잘 반응하는 것처럼 보였다(도 5). 종합하면, 본 발명자들은 5개의 완전 신규한 HBx-유래 및 17개의 신규한 Pol-유래 펩타이드에 대한 반응을 관찰하였다. 또한, 본 발명자들은 이전에 드물게 기술되었던 1개의 HBx-유래 및 3개의 Pol-유래 에피토프(들)에 대한 반응에서 IFNγ 생산을 관찰하였지만, 이들 반응 중 어떠한 것도 그렇게 높지 않았다(도 5; 진한 밑줄). 중요하게도, 4개의 추가적인 Pol-유래 에피토프는 이들 에피토프가 이전에 기술되었던 HLA 유형에 대해 음성인 공여자에서 반응을 유발하였으며(도 5; 점선 밑줄 및 표 3), 이는 이들 펩타이드 서열이 다수의 HLA 유형에서 에피토프를 보여주는 것이었다. 시험된 공여자 중 어떠한 공여자에서도 6개의 Pol-유래 및 7개의 HBx-유래 HLA-바인더에 대해 측정 가능한 반응이 없었지만(도 5; 회색 박스), 이는 공여자의 숫자가 작았기 때문일 수 있다. 따라서, 추가의 공여자에 대한 추후 시험에서 이들 HLA-바인더의 면역원성을 확인할 수 있을 것이다.
실시예 5:
5.1 방법
청구된 펩타이드 단편이 인간 환경에서 면역원성인지를 평가하기 위해, 에피토프 펩타이드 서열 중 하나 이상을 함유하는 7개의 SLP를 설계하고, 제조하고, 과거에 HBV 감염을 극복한 15명의 상이한 공여자로부터의 PBMC 샘플을 이용하여 시험하였다.
7개의 SLP의 설계는 1) HBV 폴리메라아제 유전자형 서열의 자연적으로 발생하는 HBV-X, 2) 상기 본원에 기술되고 많은 실제 펩타이드 합성 수율 세트로 훈련되는 기타 원리 중 일반 합성 원리에 기반을 둔 인실리코 기계 학습 알고리즘을 사용하여 예측된 양호한 제조 가능성, 및 에피토프 펩타이드 서열(표 6 참조) 중 하나 이상의 함유에 기반을 두고 있다. SLP의 바람직한 길이는 25개 AA로 설정하였다. 필요하다고 여겨지면, 확립된 펩타이드 합성 실험에 기초하여 예측된 낮은 제조 가능성을 감안하여, 제조 가능성을 높이기 위해 상응하는 HBV-X 또는 HBV 폴리메라아제 서열에 따라 플랭킹(flanking)된 영역을 포함시켰다. 25개 AA 길이의 6개의 SLP 및 26개 AA 길이의 1개의 SLP를 얻었다.
확립된 방법에 따라 고체상 Fmoc/tBu 화학을 이용하여 개개의 SLP(표 6)를 합성하고, 개열 칵테일(cleavage cocktail)로 처리하고, HPLC에 의해 정제하고, UPLC-MS에 의해 분석하였다. 고체상 펩타이드 합성(SPPS)용의 모든 시약 및 용매는 Merck, Sigma Aldrich, Actu-All, Bachem 및 Biosolve, GL Biochem로부터 구매하였으며, 수신된 상태로 사용하였다. Tetras 펩타이드 합성기(Advanced ChemTech) 상에서 펩타이드의 합성을 실시하였다. 수지를 건조하고, 냉각하고, 트리플루오로아세트산(TFA)계 개열 칵테일로 처리하였다. 수지를 여과한 후, 반응 혼합물을 실온에서 진탕하였다. 이어, 펩타이드를 에테르계 용액에서 침전시키고, 원심분리하였으며, 상층액을 제거하였다. 고체 침전물을 에테르계 용액에서 재현탁하고, 원심분리하였으며, 상층액을 제거하였다. 얻어진 펠릿을 아세토니트릴(ACN) 및 TFA과의 H2O-기반 혼합물 또는 아세트산과의 H2O-기반 혼합물에서 용해하고, 하룻밤 동안 냉동 건조하였다. HPLC에 의한 정제 이후, tert-부탄올과의 H2O 중의 TFA 및 ACN 중의 TFA의 용매 시스템 또는 tert-부탄올과의 H2O 중의 TFA 및 ACN 중의 TFA의 용매 시스템에 기초하여 선택되고 정제된 분획을 모으고, 하룻밤 동안 냉동 건조하였다. 순수한 펩타이드의 동일성 및 순도를 UPLC-MS에 의해 결정하였다. 사용 전, SLP를 10% DMSO 및 90% H2O에서 재구성하여 2mM의 농도를 달성하였다.
25시간 자극 후 PBMC에 의한 IFNγ 생산을 유도하는 SLP의 능력을 시험하기 위해 IFNγ ELISpot 검정을 사용하였다. 간단히 말하면, 이전에 HBV 감염을 극복한 15명의 HLA 유형의 공여자의 연막(Sanquin Blood Bank)으로부터 밀도 구배 원심분리에 의해 PBMC를 단리하였다. 10 μM SLP 또는 등가의 DMSO 대조군의 존재 하에 IFNγ-포획 항체(5 ug/㎖, Mab-1-D1K, Mabtech)로 코팅된 PVDF-플레이트(MSIPS4510, Millipore)에서 PBMC를 배양하였다. 세포를 4개의 복제 웰에 IMDM + 8% 인간 혈청 중에서 웰 당 200,000개 세포의 밀도로 분주하였다. 20시간 내지 24시간의 배양 후, IFNγ-검출 항체(0.3 ug/㎖, Mab-7-B6-1-비오틴, Mabtech)를 첨가한 후, 스트렙타아비딘-ALP(1 ug/㎖, Mabtech)를 첨가하였다. BCIP/NBT-플러스 기질(100 ㎕/웰, Mabtech)을 첨가하여 스팟의 발달을 수행하였으며, CTL Immunospot S6 Ultimate 분석기(Immunospot)를 사용하여 스팟을 계수하였다. 4개의 복제 웰로부터의 스팟 형성 단위(SFU)의 개수를 더하고, 4개의 복제 DMSO 대조군 웰에서의 스팟의 누적 개수를 뺐다.
5.2 결과
IFNγ 반응을 유도하는 SLP의 능력을 시험하기 위해, 15명 HBV 회복자에서 유래한 PBMC에 대해 IFNγ ELISpot 검정을 실시하였다. 이들 공여자는 과거에 HBV 감염에서 회복하였으며, 따라서 HBV-특이적 T 세포 반응을 보유하고 있는 것으로 예측된다. 폴리메라아제 및 HBx 둘 모두에서 유래하는 모든 SLP는 IFNγ 반응을 유도할 수 있었다(도 6).
실시예 6. 신규한 SLP는 HBV 회복자 및 만성 HBV 환자에서 유래한 백혈구에서 기능성 CD8+ 및 CD4+ T 세포 반응을 시험관 내에서 부스팅할 수 있다
6.1 방법
확장 실험에서 신규한 SLP의 기능성 부스터 능력을 시험하였다. 간단히 말하면, 이전에 HBV를 극복한 건강한 공여자(n = 6)에서 유래하는 연막 또는 Erasmus Medical Center Rotterdam의 외래 진료소에 방문한 만성 HBV 환자(n = 5)의 혈액으로부터 PBMC를 단리하였다. SLP 풀(SLP 당 3 μM)의 존재 하에 IMDM(Lonza) + 2% 인간 혈청(Sanquin)에서 14일 동안 PBMC를 배양하였다. 2일 후, 50 IU/㎖의 IL-2를 배양액에 첨가하고, 이를 14일이 될 때까지 매주 3회 반복하였다. 14일 후, 웰 당 200,000개의 세포를 개개의 SLP(SLP 당 10 μM) 또는 비히클 대조군으로서의 DMSO로 4회 재자극하였다. 22시간 후, 사이토카인 분석을 위해 상층액을 수확하고, 유세포 분석을 위해 세포를 사용하였다. 세포를 모으고, 하기 패널, 즉 eBiosciences의 CD3(SK7) 및 CD8(RPA-T8), BD의 CD4(SK3), BioLegend의 CD69(FN50) 및 CD107a(H4A3) 및 Invitrogen의 LIVE/DEAD Green으로 암실에서 4℃에서 30분 동안 염색하여 BD FACSCanto 기기 상에서 획득하고, FlowJo v10(BD)을 사용하여 분석한다. 상응하는 마커에 대한 DMSO 대조군에서 관찰된 비율(%)을 뺌으로써 마커 발현 비율(%)을 결정하였다. Luminex 기술을 이용하여 배양 상층액 내에 분비된 사이토카인을 결정하였다. ThermoFisher의 통상의 Procarta 플레이트를 이용하여 사이토카인을 분석하고, MAGPIX 기기(Merck Millipore)를 이용하여 분석하였다. 분비된 사이토카인의 양을 표준을 이용하여 계산하였다. 평균(DMSO 및 무관한 펩타이드) + 2x SD(DMSO 및 무관한 펩타이드)에 의해 계산된 값을 뺌으로써 배경 제거를 실시하였다.
6.2 결과
백신 접종을 모방한 시험관 내 확장 실험에서는 신규한 SLP(SLP1, SLP2, SLP4 및 SLP6) 모두는 SLP 각각이 적어도 1명의 공여자에서 반응을 촉발함에 따라 HBV 회복자(rHBV1-6) 및 만성 HBV 환자(cHBV1-5)에서 유래한 백혈구에서 기능성 CD8+ 및 CD4+ T 세포 반응을 시험관 내에서 부스팅할 수 있다는 것을 보여준다. T 세포의 활성화는 SLP에 대한 반응에서 세포 유형 둘 모두에서의 CD69 존재의 증가로 인해 증명되었다(도 7). 이러한 공여자 T 세포의 확장 및 활성화에 의해 기능성 T 세포가 또한 생산되었다는 것이, CD8+ T 세포가 세포 독성제의 최근 분비를 보여주는 SLP에 대한 반응에서 CD107a를 드러냈다는 사실에 의해, 그리고 T 세포 효과기 기능에 필수적인 I형 T 세포 사이토카인 IFNγ 및 TNFα의 존재에 의해 증명되었다.
SEQUENCE LISTING
<110> ISA Pharmaceuticals B.V.
Erasmus MC
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35 40 45
Ser Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Ser Thr Val Pro Val Phe Asn Pro His Trp Lys Thr Pro Ser Phe Pro
65 70 75 80
Asn Ile His Leu His Gln Asp Ile Ile Lys Lys Cys Glu Gln Phe Val
85 90 95
Gly Pro Leu Thr Val Asn Glu Lys Arg Arg Leu Gln Leu Ile Met Pro
100 105 110
Ala Arg Phe Tyr Pro Lys Val Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly
115 120 125
Ile Lys Pro Tyr Tyr Pro Glu His Leu Val Asn His Tyr Phe Gln Thr
130 135 140
Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg
145 150 155 160
Glu Thr Thr His Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu
165 170 175
Gln Asp Leu Gln His Gly Ala Glu Ser Phe His Gln Gln Ser Ser Gly
180 185 190
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195 200 205
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Gln Gln Gly Arg Ser Trp Ser Ile Arg Ala Gly Phe His Pro Thr Ala
225 230 235 240
Arg Arg Pro Phe Gly Val Glu Pro Ser Gly Ser Gly His Thr Thr Asn
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
Ser Glu Arg Pro Val Phe Pro Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn Ser
305 310 315 320
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325 330 335
Asp Trp Gly Pro Cys Ala Glu His Gly Glu His His Ile Arg Ile Pro
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala Ala
420 425 430
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435 440 445
Arg Leu Ser Ser Asn Ser Arg Ile Leu Asn Asn Gln His Gly Thr Met
450 455 460
Pro Asp Leu His Asp Tyr Cys Ser Arg Asn Leu Tyr Val Ser Leu Leu
465 470 475 480
Leu Leu Tyr Gln Thr Phe Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro
485 490 495
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530 535 540
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545 550 555 560
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Glu Thr Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp Glu
165 170 175
Gln Glu Leu Gln His Gly Arg Leu Val Phe Gln Thr Ser Lys Arg His
180 185 190
Gly Asp Glu Ser Phe Cys Ser Gln Ser Ser Gly Ile Leu Ser Arg Ser
195 200 205
Pro Val Gly Pro Cys Ile Gln Ser Gln Leu Lys Gln Ser Arg Leu Gly
210 215 220
Leu Gln Pro Gln Gln Gly Ser Leu Ala Arg Arg Gln Gln Gly Arg Ser
225 230 235 240
Gly Ser Ile Arg Ala Arg Val His Pro Thr Thr Arg Arg Ser Phe Gly
245 250 255
Val Glu Pro Ser Gly Ser Gly His Ile Asp Asn Ser Ala Ser Ser Ser
260 265 270
Ser Ser Cys Leu His Gln Ser Ala Val Arg Lys Ala Ala Tyr Ser His
275 280 285
Leu Ser Thr Ser Lys Arg Gln Ser Ser Ser Gly His Ala Val Glu Leu
290 295 300
His Asn Ile Pro Pro Ser Ser Ala Arg Ser Gln Ser Glu Gly Pro Val
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Tyr Cys Leu Ser His Ile Val Asn Leu Leu Glu Asp Trp Gly Pro Cys
340 345 350
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Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr
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Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala
420 425 430
Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu
435 440 445
Val Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Asn
450 455 460
Ser Arg Ile Ile Asn Asn Gln His Gly Thr Met Gln Asn Leu His Asp
465 470 475 480
Ser Cys Ser Arg Asn Leu Tyr Val Ser Leu Leu Leu Leu Tyr Lys Thr
485 490 495
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500 505 510
Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln
515 520 525
Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys
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Leu Ala Phe Ser Tyr Met Asp Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Val
545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser Trp Gly Thr Leu Pro Gln
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610 615 620
Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly Leu Leu
625 630 635 640
Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu Met Pro
645 650 655
Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser Pro Thr
660 665 670
Tyr Lys Ala Phe Leu Cys Lys Gln Tyr Leu Asn Leu Tyr Pro Val Ala
675 680 685
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725 730 735
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740 745 750
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755 760 765
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<220>
<221> misc_feature
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<221> misc_feature
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Met Ala Ala Arg Leu Cys Cys Gln Leu Asp Pro Ala Arg Asp Val Leu
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Cys Leu Arg Pro Val Gly Ala Glu Ser Arg Gly Arg Pro Leu Ser Gly
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Pro Leu Gly Thr Leu Pro Ser Pro Ser Pro Ser Ala Val Pro Ala Asp
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50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Leu Lys Val Phe Val Leu Gly Gly Cys Arg His Lys Leu Val Cys Ser
130 135 140
Pro Ala Pro Cys Asn Phe Phe Thr Ser Ala
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<213> Hepatitis B virus
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<221> misc_feature
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<210> 34
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Leu
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<211> 33
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
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<211> 34
<212> PRT
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<213> Hepatitis B virus
<220>
<221> misc_feature
<223> p146-154
<400> 89
His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala
1 5
<210> 90
<211> 9
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
<220>
<221> misc_feature
<223> p548-556
<400> 90
Ser Tyr Met Asp Asp Val Val Leu Gly
1 5
<210> 91
<211> 9
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
<220>
<221> misc_feature
<223> p387-395
<400> 91
Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
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<223> x143-151
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Cys Ser Pro Ala Pro Cys Asn Phe Phe
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
<220>
<221> misc_feature
<223> p365-374
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Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe
1 5 10
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<211> 9
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<213> Hepatitis B virus
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1 5
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<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
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<223> p365-373
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1 5
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<213> Hepatitis B virus
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<213> Hepatitis B virus
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His Gln Arg Met Arg Gly Thr Phe Val
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<213> Hepatitis B virus
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<213> Hepatitis B virus
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Gly Leu Lys Ile Leu Gln Leu Leu
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<213> Hepatitis B virus
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Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile
1 5
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<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
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His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu
1 5
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<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
<220>
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Leu Pro Lys Val Leu His Lys Arg Thr Leu
1 5 10
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<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
<220>
<221> misc_feature
<223> p751-760
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Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
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<223> x54-63
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Ser Leu Arg Gly Leu Pro Val Cys Ala Phe
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
<220>
<221> misc_feature
<223> x67-76
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Gly Pro Cys Ala Leu Arg Phe Thr Ser Ala
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
<220>
<221> misc_feature
<223> x75-83
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Ser Ala Arg Arg Met Glu Thr Thr Val
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
<220>
<221> misc_feature
<223> x134-142
<400> 111
Leu Gly Gly Cys Arg His Lys Leu Val
1 5
<210> 112
<211> 10
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
<220>
<221> misc_feature
<223> p508-517
<400> 112
Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met
1 5 10
<210> 113
<211> 9
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
<220>
<221> misc_feature
<223> p482-490
<400> 113
Cys Ser Arg Asn Leu Tyr Val Ser Leu
1 5
<210> 114
<211> 9
<212> PRT
<213> Influenza A virus
<220>
<221> misc_feature
<223> NP 44-52
<400> 114
Cys Thr Glu Leu Lys Leu Ser Asp Tyr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> RSV
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<223> NP 306-314
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Asn Pro Lys Ala Ser Leu Leu Ser Leu
1 5
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<212> PRT
<213> CMV
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<223> pp65 495-503
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Asn Leu Val Pro Met Val Ala Thr Val
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> EBNA3B
<220>
<221> misc_feature
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<400> 117
Ile Val Thr Asp Phe Ser Val Ile Lys
1 5
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<212> PRT
<213> gp100
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<221> misc_feature
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Leu Ile Tyr Arg Arg Arg Leu Met Lys
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<212> PRT
<213> GPR143
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Leu Tyr Ser Ala Cys Phe Trp Trp Leu
1 5
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<212> PRT
<213> Influenza A virus
<220>
<221> misc_feature
<223> NP 380-388
<400> 120
Glu Leu Arg Ser Arg Tyr Trp Ala Ile
1 5
<210> 121
<211> 27
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
<400> 121
Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile
1 5 10 15
Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu
20 25
<210> 122
<211> 31
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
<400> 122
Gly Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala
1 5 10 15
Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr
20 25 30
<210> 123
<211> 29
<212> PRT
<213> Hepatitis B virus
<400> 123
Ala Arg Gln Arg Pro Gly Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Gly Trp Gly Leu Ala Ile Gly His Gln Arg Met Arg
20 25
Claims (15)
- HBV 단백질의 단편을 포함하는 면역원성 펩타이드로서, 상기 단편은 20개 내지 34개의 아미노산 길이를 갖고, 상기 단편은,
a) HBV-X의 57번 위치에서 78번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산(바람직하게는,
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78), 및/또는
- 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75), 및/또는
- 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열(x62-73), 및/또는
- 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열(x58-66), 및/또는
- 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열(x57-66)을 포함함),
또는
b) HBV-X의 103번 위치에서 120번 위치까지의 영역의 적어도 11개의 연속적인 아미노산(바람직하게는,
- 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열(x103-111), 및/또는
- 서열 번호 7에 기재된 아미노산 서열(x104-113), 및/또는
- 서열 번호 8에 기재된 아미노산 서열(x105-113), 및/또는
- 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열(x110-120)을 포함함),
또는
c) 서열 번호 10에 기재된 아미노산 서열(x132-140),
또는
d) 서열 번호 11에 기재된 아미노산 서열(p124-133),
또는
e) 서열 번호 12에 기재된 아미노산 서열(p164-173),
또는
f) 서열 번호 13에 기재된 아미노산 서열(p275-283),
또는
g) HBV 폴리메라아제의 403번 위치에서 415번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산(바람직하게는,
- 서열 번호 14에 기재된 아미노산 서열(p403-412), 및/또는
- 서열 번호 15에 기재된 아미노산 서열(p404-412), 및/또는
- 서열 번호 16에 기재된 아미노산 서열(p407-415)을 포함함),
또는
h) HBV 폴리메라아제의 509번 위치에서 523번 위치까지의 영역의 적어도 9개의 연속적인 아미노산(바람직하게는,
- 서열 번호 17에 기재된 아미노산 서열(p509-517), 및/또는
- 서열 번호 18에 기재된 아미노산 서열(p515-523)을 포함함),
또는
i) HBV 폴리메라아제의 649번 위치에서 658번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산(
- 서열 번호 19에 기재된 아미노산 서열(p649-658), 및/또는
- 서열 번호 20에 기재된 아미노산 서열(p650-658)을 포함함),
또는
j) HBV 폴리메라아제의 693번 위치에서 706번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산(바람직하게는,
- 서열 번호 21에 기재된 아미노산 서열(p693-701), 및/또는
- 서열 번호 22에 기재된 아미노산 서열(p697-706)을 포함함),
또는
k) 서열 번호 23에 기재된 아미노산 서열(p723-731),
또는
l) HBV 폴리메라아제의 755번 위치에서 765번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산(
- 서열 번호 24에 기재된 아미노산 서열(p755-764), 및/또는
- 서열 번호 25에 기재된 아미노산 서열(p756-765)을 포함함),
또는
m) 서열 번호 26에 기재된 아미노산 서열(p829-837)을 포함하며,
이때 HBV 폴리메라아제 및 HBV-X 내의 아미노산 위치의 넘버링은 서열 번호 28 및 서열 번호 30 각각에 기재된 공통 서열의 넘버링에 상응하는 것인 면역원성 펩타이드. - 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 HBV 단백질의 상기 단편으로 이루어져 있는 것인 펩타이드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 펩타이드는 20개 내지 34개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개의 아미노산 길이, 예를 들어 20개 내지 33개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 32개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 31개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 30개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 29개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 28개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 27개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 26개 또는 20개 내지 25개의 아미노산의 길이를 갖는 것인 펩타이드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단편은 20개 내지 33개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개 또는 33개의 아미노산 길이, 예를 들어 20개 내지 32개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 31개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 30개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 29개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 28개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 27개의 아미노산의 길이, 예를 들어 20개 내지 26개 또는 20개 내지 25개의 아미노산의 길이를 갖는 것인 펩타이드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 상기 단편은 HBV-X의 57번 위치에서 78번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산을 포함하고, 상기 단편은,
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78) 및 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75), 또는
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78) 및 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열(x62-73), 또는
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78) 및 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열(x58-66), 또는
- 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열(x70-78) 및 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열(x57-66), 또는
- 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75) 및 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열(x62-73), 또는
- 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75) 및 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열(x58-66), 또는
- 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열(x67-75) 및 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열(x57-66), 또는
- 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열(x62-73) 및 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열(x58-66), 또는
- 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열(x62-73) 및 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열(x57-66)을 포함하거나,
b) 상기 단편은 HBV-X의 103번 위치에서 120번 위치까지의 영역의 적어도 11개의 연속적인 아미노산을 포함하고, 상기 단편은,
- 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열(x103-111) 및 서열 번호 7에 기재된 아미노산 서열(x104-113), 또는
- 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열(x103-111) 및 서열 번호 8에 기재된 아미노산 서열(x105-113), 또는
- 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열(x103-111) 및 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열(x110-120), 또는
- 서열 번호 7에 기재된 아미노산 서열(x104-113) 및 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열(x110-120), 또는
- 서열 번호 8에 기재된 아미노산 서열(x105-113) 및 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열(x110-120)을 포함하거나,
c) 상기 단편은 HBV 폴리메라아제의 403번 위치에서 415번 위치까지의 영역의 적어도 10개의 연속적인 아미노산을 포함하고, 상기 단편은,
- 서열 번호 14에 기재된 아미노산 서열(p403-412) 및 서열 번호 16에 기재된 아미노산 서열(p407-415), 또는
- 서열 번호 15에 기재된 아미노산 서열(p404-412) 및 서열 번호 16에 기재된 아미노산 서열(p407-415)을 포함하는 것인 펩타이드. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드는 서열 번호 31(SLP1), 서열 번호 32(SLP2), 서열 번호 33(SLP3), 서열 번호 34(SLP4), 서열 번호 35(SLP5), 서열 번호 36(SLP6) 및 서열 번호 37(SLP7)로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 것인 펩타이드.
- HBV 단백질의 단편을 포함하는 면역원성 펩타이드로서, 상기 펩타이드는 20개 내지 34개의 아미노산의 길이를 갖고, 상기 단편은 서열 번호 1 내지 서열 번호 26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 것인 면역원성 펩타이드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드.
- 제8항에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 재조합 바이러스.
- 면역원성 조성물로서,
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 펩타이드, 제8항에 따른 폴리뉴클레오타이드 또는 제9항에 따른 재조합 바이러스, 및
- 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고,
선택적으로 보조제를 추가로 포함하는 것인 면역원성 조성물. - HBV-관련 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서,
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 d)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 e)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 f)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 g)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 h)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 i)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 j)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 a)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 d)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 e)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 f)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 g)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 h)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 i)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 j)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 b)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 d)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 e)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 f)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 g)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 h)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 i)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 j)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 c)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
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- 제1항의 d)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 f)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
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- 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 k)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 제1항의 l)에 기술된 바와 같은 펩타이드 및 제1항의 m)에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는
- 상술한 펩타이드의 조합들 중 임의의 하나를 암호화하는 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리뉴클레오타이드를 인간 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법. - 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 펩타이드, 제8항에 따른 폴리뉴클레오타이드, 제9항에 따른 재조합 바이러스 또는 제10항에 따른 면역원성 조성물.
- HBV-관련 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 펩타이드, 제8항에 따른 폴리뉴클레오타이드, 제9항에 따른 재조합 바이러스 또는 제10항에 따른 면역원성 조성물.
- 항원-로딩된, 활성화된 항원 제시 세포 또는 확장된 항원-특이적 T 세포의 생체 외 자극에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 펩타이드 또는 서열 번호 1 내지 서열 번호 26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 펩타이드.
- HBV-관련 질병의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 펩타이드, 제8항에 따른 폴리뉴클레오타이드, 제9항에 따른 재조합 바이러스 또는 제10항에 따른 면역원성 조성물로서, 상기 치료는,
(i) 바이러스 적재량(viral load)을 감소시키기 위해 HBV 감염 환자에게 항바이러스 치료를 제공하는 단계,
(ii) 상기 바이러스 적재량이 유의하게 감소된 경우에 상기 면역원성 펩타이드(들), 상기 폴리뉴클레오타이드, 상기 재조합 바이러스 또는 상기 면역원성 조성물을 투여하는 단계, 및
(iii) 환자에서 초기 T 세포 반응이 일어나기에 충분한 시간이 경과했을 때 항바이러스 치료를 중단 또는 중지하는 단계를 포함하는 것인, 펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 재조합 바이러스 또는 면역원성 조성물.
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