JP2010538677A5 - - Google Patents
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Description
本教示のこれらおよび他の特徴は、本明細書中の説明から明らかとなるであろう。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
化学合成したパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドであって、15〜30ヌクレオチド長であり、以下の配列非依存性修飾フォーマット(1)、配列非依存性修飾フォーマット(2)、および配列非依存性修飾フォーマット(3):
(1)5’N p −m−m−N x −m−m−N q −n r 3’(式中、pは0または1であり、xは、7、8、9、10、または11であり、rは、0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(p+x+r+4)を示す整数である)、
(2)5’N p −m−m−N y −m−N z −m−N q −n r 3’(式中、pは0または1であり、yは、7、8、または9であり、zは1であるか、yは7であり、zは2または3であり、rは0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(p+y+z+r+4)を示す整数である)、
(3)5’m−N 1 −m−N x −m−m−N q −n r 3’(式中、xは、8、9、または10であり、rは、0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(x+r+5)を示す整数である)の1つを含み、
ここで、
各mは、独立して、ビシクロヌクレオチドまたはトリシクロヌクレオチドであり、
各nは、独立して、デオキシヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはリボヌクレオチドであり、
mがビシクロヌクレオチドである場合、各Nは、独立して、ビシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドであり、
mがトリシクロヌクレオチドである場合、各Nは、独立して、トリシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドである、
化学合成したパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチド。
(項目2)
項目1に記載のパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドおよび15〜30ヌクレオチド(少なくとも12ヌクレオチドのパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドと連続的に相補的な領域)を有するガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドを含み、前記ガイド鎖が標的mRNAの少なくとも一部とさらに相補的である、化学合成した低分子干渉RNA。
(項目3)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット(1)(式中、pは0であり、xは10であり、rは2である)を含む、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目4)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット(1)(式中、pは0であり、xは9または11であり、rは2である)を含む、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目5)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット(2)(pは0であり、yは9であり、rは2である)を含む、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目6)
少なくとも1つのmが、構造(a)、(b)、または(c):
(式中、
R1およびR2は、独立して、O、S、CH 2 、またはNRであり、ここで、Rは水素またはC 1〜3 アルキルであり、
R3は、CH 2 、CH 2 −O、CH 2 −S、CH 2 −CH 2 、CH 2 −CH 2 −CH 2 、CH=CH、またはCH 2 −NRであり、ここで、Rは水素またはC 1〜3 アルキルであり、
R4およびR5は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
R4およびR5の少なくとも1つはヌクレオシド間結合であり、
Bは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである)を有する、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目7)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドは、配列非依存性修飾フォーマット(1)(式中、pは0であり、xは10であり、rは2であり、各mは構造(a)(式中、R1はOであり、R2はOであり、R3はCH 2 である)を有する)を含む、項目6に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目8)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドは、配列非依存性修飾フォーマット(1)(式中、pは1であり、xは9または10であり、rは2であり、各mは構造(a)(式中、R1はOであり、R2はOであり、R3はCH 2 である)を有する)を含む、項目6に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目9)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドは、配列非依存性修飾フォーマット(3)(式中、xは9または10であり、rは2であり、各mは構造(a)(式中、R1はOであり、R2はOであり、R3はCH 2 である)を有する)を含む、項目6に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目10)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドおよびガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドがヌクレオチドループまたはリンカーループを介して共有結合して低分子ヘアピンオリゴヌクレオチドを形成する、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目11)
siRNAの各3’末端が、独立して、1つ、2つ、または3つのヌクレオチドオーバーハングを有する、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目12)
少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合以外である、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目13)
前記化学合成した低分子干渉RNAが細胞ターゲティングリガンドとさらに会合する、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目14)
5’末端がリン酸置換基、C 1〜12 −アルキル置換基、C 1〜12 −アルキルアミン置換基、C 1〜12 −アルケニル置換基、C 1〜12 −アルキニル置換基、C 1〜12 −シクロアルキル置換基、C 1〜12 −アラルキル置換基、アリール置換基、アシル置換基、またはシリル置換基でさらに誘導体化される、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目15)
項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNAおよび生物学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
(項目16)
項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNAおよびトランスフェクション剤を含むキット。
(項目17)
標的遺伝子を含む細胞を項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNAと効力を維持しながらオフターゲット事象を減少させるのに十分な量で接触させる工程を含む、RNA干渉による標的遺伝子発現の阻害のためにオフターゲット事象を最小にする方法。
(項目18)
前記遺伝子が内因性遺伝子である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記接触が、細胞を含む細胞培養物または細胞を含む組織と化学合成した低分子干渉RNAとのin vitro接触である、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記接触が、細胞を含む組織、細胞を含む体液、または細胞を含む器官と化学合成した低分子干渉RNAとのex vivo接触である、項目17に記載の方法。
(項目21)
前記接触が、細胞を含む器官または動物と化学合成した低分子干渉RNAとのin vivo接触である、項目17に記載の方法。
(項目22)
標的遺伝子を含む細胞を化学合成した低分子干渉RNAとガイド鎖の効力を維持しながらパッセンジャー鎖による切断を最小にするのに十分な量で接触させる工程を含み、前記低分子干渉RNAが、
パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドであって、15〜30ヌクレオチド長であり、以下の配列非依存性修飾フォーマット(1)、配列非依存性修飾フォーマット(2)、および配列非依存性修飾フォーマット(3):
(1)5’N p −m−m−N x −m−m−N p −n r 3’(式中、pは0または1であり、xは、7、8、9、10、または11であり、rは、0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(p+x+r+4)を示す整数であり、
(2)5’N p −m−m−N y −m−N z −m−N q −n r 3’(式中、pは0または1であり、yは7、8、または9であり、zは1であるか、yは7であり、zは2または3であり、rは、0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(p+y+z+r+4)を示す整数であり、
(3)5’m−N 1 −m−N x −m−m−N q −n r 3’(式中、xは、8、9、または10であり、rは、0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(x+r+5)を示す整数である)の1つを含み、
ここで、
各mは、独立して、2’−修飾ヌクレオチドであり、
各nは、独立して、デオキシヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはリボヌクレオチドであり、
各Nは、独立して、非修飾ヌクレオチドである、パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチド、および
15〜30ヌクレオチド(少なくとも12ヌクレオチドのパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドと連続的に相補的な領域)を有するガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドであって、前記ガイド鎖が標的mRNAの少なくとも一部とさらに相補的である、
ガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドを含む、RNA干渉による外因的に得られた標的遺伝子の発現阻害におけるパッセンジャー鎖による切断を最小にする方法。
(項目23)
前記2’−修飾ヌクレオチドの2’修飾が、H、ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロ、アラビノース高次構造中のフルオロ(FANA)、SH、NH 2 、CN、アジド、またはOR、R、SR、NHR、もしくはN(R) 2 (式中、Rはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、オキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアルキルアミンであり、アルキル部分はC1〜C6である)を含む、項目22に記載の方法。
(項目24)
パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドであって、17〜30ヌクレオチド長であり、以下の配列非依存性修飾フォーマット(4)、フォーマット(5)、およびフォーマット(6):
(4)5’m p −N x −m−m−N q −n r 3’(式中、pが0である場合、xは12であり、pが1である場合、xは11であり、pが2である場合、xは10であり、pが3である場合、xは9であり、pが4である場合、xは8であり、rは、0、1、または2であり、qはパッセンジャー鎖長マイナス(p+x+r+2)を示す整数である)
(5)5’m−m−N x −m−N q −n r 3’(式中、xは11であり、rは、0、1、または2であり、qはパッセンジャー鎖長マイナス(x+r+3)を示す整数である)
(6)5’m p −N y −m−N z −m−N q −n r 3’(式中、pは3であり、yは9であり、zは1であり、rは、0、1、または2であり、qはパッセンジャー鎖長マイナス(p+y+z+r+2)を示す整数である)の1つを含むパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチド、および
17〜30ヌクレオチド(少なくとも12ヌクレオチドのパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドと連続的に相補的な領域)を有するガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドであって、前記ガイド鎖が標的mRNAの少なくとも一部とさらに相補的である、ガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドを含み、
ここで、
各mは、独立して、ビシクロヌクレオチド、トリシクロヌクレオチド、または2’−修飾ヌクレオチドであり、
各nは、独立して、デオキシヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはリボヌクレオチドであり、且つオーバーハンギングヌクレオチドであり、
mがビシクロヌクレオチドである場合、各Nは、独立して、ビシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドであり、
mがトリシクロヌクレオチドである場合、各Nは、独立して、トリシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドであり、
mが2’−修飾ヌクレオチドである場合、各Nは、独立して、2’−修飾ヌクレオチド以外のヌクレオチドである、低分子干渉RNA。
(項目25)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット(4)を有し、pは2であり、xは10であり、rは2であり、各nはオーバーハンギングヌクレオチドであり、各nは、独立して、修飾ヌクレオチドであり、
ガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドは2つの3’−オーバーハング修飾ヌクレオチドを含み、
各修飾ヌクレオチドは、独立して、ビシクロヌクレオチド、トリシクロヌクレオチド、または2’−修飾ヌクレオチドである、項目24に記載の低分子干渉RNA。
(項目26)
前記パッセンジャーオリゴヌクレオチドの3’末端から3番目の位置および3’末端から4番目の位置の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドである、項目25に記載の低分子干渉RNA。
(項目27)
前記長さが17ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの2位および3位の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドであり、
前記長さが18ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの2位、3位、および4位の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドであり、
前記長さが19ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの2位、3位、4位、および5位の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドであり、
前記長さが20ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの2位、3位、4位、5位、および6位の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドであり、
前記長さが21〜30ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの2位、3位、4位、5位、6位、および7位の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドである、項目25に記載の低分子干渉RNA。
(項目28)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのmが、以下の構造(a)、(b)、または(c):
(式中、
R1およびR2は、独立して、O、S、CH 2 、またはNRであり、ここで、Rは水素またはC 1〜3 −アルキルであり、
R3は、CH 2 、CH 2 −O、CH 2 −S、CH 2 −CH 2 、CH 2 −CH 2 −CH 2 、CH=CH、またはCH 2 −NRであり、ここで、Rは水素またはC 1〜3 −アルキルであり、
R4およびR5は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
R4およびR5の少なくとも1つはヌクレオシド間結合であり、
Bは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである)を有する、項目24、25、26、または27に記載の低分子干渉RNA。
(項目29)
前記各修飾ヌクレオチドが、構造(a):
(式中、
R1およびR2は、独立して、O、S、CH 2 、またはNRであり、ここで、Rは水素またはC 1〜3 −アルキルであり、
R3は、CH 2 、CH 2 −O、CH 2 −S、CH 2 −CH 2 、CH 2 −CH 2 −CH 2 、CH=CH、またはCH 2 −NRであり、ここで、Rは水素またはC 1〜3 −アルキルであり、
R4およびR5は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
R4およびR5の少なくとも1つはヌクレオシド間結合であり、
Bは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである)を有する、項目24、25、26、または27に記載の低分子干渉RNA。
(項目30)
項目24から29のいずれか1項に記載の低分子干渉RNAおよび生物学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
(項目31)
被験体を項目25から30のいずれか1項に記載の低分子干渉RNAと効力を維持しながらオフターゲット事象を減少させるのに十分な量で接触させる工程を含む、必要とされる被験体におけるRNA干渉による標的遺伝子発現の阻害のためのオフターゲット事象を減少させる方法。
(項目32)
前記接触が血管内注射を介した投与である、項目31に記載の方法。
(項目33)
項目26または27に記載の低分子干渉RNAを得る工程であって、各修飾ヌクレオチドが、構造(a):
(式中、
R1およびR2は、独立して、O、S、CH 2 、またはNRであり、ここで、Rは水素またはC 1〜3 −アルキルであり、
R3は、CH 2 、CH 2 −O、CH 2 −S、CH 2 −CH 2 、CH 2 −CH 2 −CH 2 、CH=CH、またはCH 2 −NRであり、ここで、Rは水素またはC 1〜3 −アルキルであり、
R4およびR5は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
R4およびR5の少なくとも1つはヌクレオシド間結合であり、
Bは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである)を有する、低分子干渉RNAを得る工程、および
前記低分子干渉RNAを必要とする被験体にin vivoで投与する工程であって、投与後、修飾ヌクレオチドを欠く低分子干渉RNAの量と比較した場合、より大量の前記低分子干渉RNAがin vivoで存在する、投与する工程、
を含む、方法。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
化学合成したパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドであって、15〜30ヌクレオチド長であり、以下の配列非依存性修飾フォーマット(1)、配列非依存性修飾フォーマット(2)、および配列非依存性修飾フォーマット(3):
(1)5’N p −m−m−N x −m−m−N q −n r 3’(式中、pは0または1であり、xは、7、8、9、10、または11であり、rは、0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(p+x+r+4)を示す整数である)、
(2)5’N p −m−m−N y −m−N z −m−N q −n r 3’(式中、pは0または1であり、yは、7、8、または9であり、zは1であるか、yは7であり、zは2または3であり、rは0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(p+y+z+r+4)を示す整数である)、
(3)5’m−N 1 −m−N x −m−m−N q −n r 3’(式中、xは、8、9、または10であり、rは、0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(x+r+5)を示す整数である)の1つを含み、
ここで、
各mは、独立して、ビシクロヌクレオチドまたはトリシクロヌクレオチドであり、
各nは、独立して、デオキシヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはリボヌクレオチドであり、
mがビシクロヌクレオチドである場合、各Nは、独立して、ビシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドであり、
mがトリシクロヌクレオチドである場合、各Nは、独立して、トリシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドである、
化学合成したパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチド。
(項目2)
項目1に記載のパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドおよび15〜30ヌクレオチド(少なくとも12ヌクレオチドのパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドと連続的に相補的な領域)を有するガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドを含み、前記ガイド鎖が標的mRNAの少なくとも一部とさらに相補的である、化学合成した低分子干渉RNA。
(項目3)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット(1)(式中、pは0であり、xは10であり、rは2である)を含む、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目4)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット(1)(式中、pは0であり、xは9または11であり、rは2である)を含む、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目5)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット(2)(pは0であり、yは9であり、rは2である)を含む、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目6)
少なくとも1つのmが、構造(a)、(b)、または(c):
(式中、
R1およびR2は、独立して、O、S、CH 2 、またはNRであり、ここで、Rは水素またはC 1〜3 アルキルであり、
R3は、CH 2 、CH 2 −O、CH 2 −S、CH 2 −CH 2 、CH 2 −CH 2 −CH 2 、CH=CH、またはCH 2 −NRであり、ここで、Rは水素またはC 1〜3 アルキルであり、
R4およびR5は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
R4およびR5の少なくとも1つはヌクレオシド間結合であり、
Bは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである)を有する、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目7)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドは、配列非依存性修飾フォーマット(1)(式中、pは0であり、xは10であり、rは2であり、各mは構造(a)(式中、R1はOであり、R2はOであり、R3はCH 2 である)を有する)を含む、項目6に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目8)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドは、配列非依存性修飾フォーマット(1)(式中、pは1であり、xは9または10であり、rは2であり、各mは構造(a)(式中、R1はOであり、R2はOであり、R3はCH 2 である)を有する)を含む、項目6に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目9)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドは、配列非依存性修飾フォーマット(3)(式中、xは9または10であり、rは2であり、各mは構造(a)(式中、R1はOであり、R2はOであり、R3はCH 2 である)を有する)を含む、項目6に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目10)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドおよびガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドがヌクレオチドループまたはリンカーループを介して共有結合して低分子ヘアピンオリゴヌクレオチドを形成する、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目11)
siRNAの各3’末端が、独立して、1つ、2つ、または3つのヌクレオチドオーバーハングを有する、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目12)
少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合以外である、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目13)
前記化学合成した低分子干渉RNAが細胞ターゲティングリガンドとさらに会合する、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目14)
5’末端がリン酸置換基、C 1〜12 −アルキル置換基、C 1〜12 −アルキルアミン置換基、C 1〜12 −アルケニル置換基、C 1〜12 −アルキニル置換基、C 1〜12 −シクロアルキル置換基、C 1〜12 −アラルキル置換基、アリール置換基、アシル置換基、またはシリル置換基でさらに誘導体化される、項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
(項目15)
項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNAおよび生物学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
(項目16)
項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNAおよびトランスフェクション剤を含むキット。
(項目17)
標的遺伝子を含む細胞を項目2に記載の化学合成した低分子干渉RNAと効力を維持しながらオフターゲット事象を減少させるのに十分な量で接触させる工程を含む、RNA干渉による標的遺伝子発現の阻害のためにオフターゲット事象を最小にする方法。
(項目18)
前記遺伝子が内因性遺伝子である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記接触が、細胞を含む細胞培養物または細胞を含む組織と化学合成した低分子干渉RNAとのin vitro接触である、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記接触が、細胞を含む組織、細胞を含む体液、または細胞を含む器官と化学合成した低分子干渉RNAとのex vivo接触である、項目17に記載の方法。
(項目21)
前記接触が、細胞を含む器官または動物と化学合成した低分子干渉RNAとのin vivo接触である、項目17に記載の方法。
(項目22)
標的遺伝子を含む細胞を化学合成した低分子干渉RNAとガイド鎖の効力を維持しながらパッセンジャー鎖による切断を最小にするのに十分な量で接触させる工程を含み、前記低分子干渉RNAが、
パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドであって、15〜30ヌクレオチド長であり、以下の配列非依存性修飾フォーマット(1)、配列非依存性修飾フォーマット(2)、および配列非依存性修飾フォーマット(3):
(1)5’N p −m−m−N x −m−m−N p −n r 3’(式中、pは0または1であり、xは、7、8、9、10、または11であり、rは、0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(p+x+r+4)を示す整数であり、
(2)5’N p −m−m−N y −m−N z −m−N q −n r 3’(式中、pは0または1であり、yは7、8、または9であり、zは1であるか、yは7であり、zは2または3であり、rは、0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(p+y+z+r+4)を示す整数であり、
(3)5’m−N 1 −m−N x −m−m−N q −n r 3’(式中、xは、8、9、または10であり、rは、0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(x+r+5)を示す整数である)の1つを含み、
ここで、
各mは、独立して、2’−修飾ヌクレオチドであり、
各nは、独立して、デオキシヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはリボヌクレオチドであり、
各Nは、独立して、非修飾ヌクレオチドである、パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチド、および
15〜30ヌクレオチド(少なくとも12ヌクレオチドのパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドと連続的に相補的な領域)を有するガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドであって、前記ガイド鎖が標的mRNAの少なくとも一部とさらに相補的である、
ガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドを含む、RNA干渉による外因的に得られた標的遺伝子の発現阻害におけるパッセンジャー鎖による切断を最小にする方法。
(項目23)
前記2’−修飾ヌクレオチドの2’修飾が、H、ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロ、アラビノース高次構造中のフルオロ(FANA)、SH、NH 2 、CN、アジド、またはOR、R、SR、NHR、もしくはN(R) 2 (式中、Rはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、オキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアルキルアミンであり、アルキル部分はC1〜C6である)を含む、項目22に記載の方法。
(項目24)
パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドであって、17〜30ヌクレオチド長であり、以下の配列非依存性修飾フォーマット(4)、フォーマット(5)、およびフォーマット(6):
(4)5’m p −N x −m−m−N q −n r 3’(式中、pが0である場合、xは12であり、pが1である場合、xは11であり、pが2である場合、xは10であり、pが3である場合、xは9であり、pが4である場合、xは8であり、rは、0、1、または2であり、qはパッセンジャー鎖長マイナス(p+x+r+2)を示す整数である)
(5)5’m−m−N x −m−N q −n r 3’(式中、xは11であり、rは、0、1、または2であり、qはパッセンジャー鎖長マイナス(x+r+3)を示す整数である)
(6)5’m p −N y −m−N z −m−N q −n r 3’(式中、pは3であり、yは9であり、zは1であり、rは、0、1、または2であり、qはパッセンジャー鎖長マイナス(p+y+z+r+2)を示す整数である)の1つを含むパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチド、および
17〜30ヌクレオチド(少なくとも12ヌクレオチドのパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドと連続的に相補的な領域)を有するガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドであって、前記ガイド鎖が標的mRNAの少なくとも一部とさらに相補的である、ガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドを含み、
ここで、
各mは、独立して、ビシクロヌクレオチド、トリシクロヌクレオチド、または2’−修飾ヌクレオチドであり、
各nは、独立して、デオキシヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはリボヌクレオチドであり、且つオーバーハンギングヌクレオチドであり、
mがビシクロヌクレオチドである場合、各Nは、独立して、ビシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドであり、
mがトリシクロヌクレオチドである場合、各Nは、独立して、トリシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドであり、
mが2’−修飾ヌクレオチドである場合、各Nは、独立して、2’−修飾ヌクレオチド以外のヌクレオチドである、低分子干渉RNA。
(項目25)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット(4)を有し、pは2であり、xは10であり、rは2であり、各nはオーバーハンギングヌクレオチドであり、各nは、独立して、修飾ヌクレオチドであり、
ガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドは2つの3’−オーバーハング修飾ヌクレオチドを含み、
各修飾ヌクレオチドは、独立して、ビシクロヌクレオチド、トリシクロヌクレオチド、または2’−修飾ヌクレオチドである、項目24に記載の低分子干渉RNA。
(項目26)
前記パッセンジャーオリゴヌクレオチドの3’末端から3番目の位置および3’末端から4番目の位置の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドである、項目25に記載の低分子干渉RNA。
(項目27)
前記長さが17ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの2位および3位の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドであり、
前記長さが18ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの2位、3位、および4位の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドであり、
前記長さが19ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの2位、3位、4位、および5位の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドであり、
前記長さが20ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの2位、3位、4位、5位、および6位の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドであり、
前記長さが21〜30ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの2位、3位、4位、5位、6位、および7位の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドである、項目25に記載の低分子干渉RNA。
(項目28)
前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのmが、以下の構造(a)、(b)、または(c):
(式中、
R1およびR2は、独立して、O、S、CH 2 、またはNRであり、ここで、Rは水素またはC 1〜3 −アルキルであり、
R3は、CH 2 、CH 2 −O、CH 2 −S、CH 2 −CH 2 、CH 2 −CH 2 −CH 2 、CH=CH、またはCH 2 −NRであり、ここで、Rは水素またはC 1〜3 −アルキルであり、
R4およびR5は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
R4およびR5の少なくとも1つはヌクレオシド間結合であり、
Bは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである)を有する、項目24、25、26、または27に記載の低分子干渉RNA。
(項目29)
前記各修飾ヌクレオチドが、構造(a):
(式中、
R1およびR2は、独立して、O、S、CH 2 、またはNRであり、ここで、Rは水素またはC 1〜3 −アルキルであり、
R3は、CH 2 、CH 2 −O、CH 2 −S、CH 2 −CH 2 、CH 2 −CH 2 −CH 2 、CH=CH、またはCH 2 −NRであり、ここで、Rは水素またはC 1〜3 −アルキルであり、
R4およびR5は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
R4およびR5の少なくとも1つはヌクレオシド間結合であり、
Bは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである)を有する、項目24、25、26、または27に記載の低分子干渉RNA。
(項目30)
項目24から29のいずれか1項に記載の低分子干渉RNAおよび生物学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
(項目31)
被験体を項目25から30のいずれか1項に記載の低分子干渉RNAと効力を維持しながらオフターゲット事象を減少させるのに十分な量で接触させる工程を含む、必要とされる被験体におけるRNA干渉による標的遺伝子発現の阻害のためのオフターゲット事象を減少させる方法。
(項目32)
前記接触が血管内注射を介した投与である、項目31に記載の方法。
(項目33)
項目26または27に記載の低分子干渉RNAを得る工程であって、各修飾ヌクレオチドが、構造(a):
(式中、
R1およびR2は、独立して、O、S、CH 2 、またはNRであり、ここで、Rは水素またはC 1〜3 −アルキルであり、
R3は、CH 2 、CH 2 −O、CH 2 −S、CH 2 −CH 2 、CH 2 −CH 2 −CH 2 、CH=CH、またはCH 2 −NRであり、ここで、Rは水素またはC 1〜3 −アルキルであり、
R4およびR5は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
R4およびR5の少なくとも1つはヌクレオシド間結合であり、
Bは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである)を有する、低分子干渉RNAを得る工程、および
前記低分子干渉RNAを必要とする被験体にin vivoで投与する工程であって、投与後、修飾ヌクレオチドを欠く低分子干渉RNAの量と比較した場合、より大量の前記低分子干渉RNAがin vivoで存在する、投与する工程、
を含む、方法。
Claims (33)
- 化学合成したパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドであって、15〜30ヌクレオチド長であり、以下の配列非依存性修飾フォーマット(1)、配列非依存性修飾フォーマット(2)、および配列非依存性修飾フォーマット(3):
(1)5’Np−m−m−Nx−m−m−Nq−nr3’(式中、pは0または1であり、xは、7、8、9、10、または11であり、rは、0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(p+x+r+4)を示す整数である)、
(2)5’Np−m−m−Ny−m−Nz−m−Nq−nr3’(式中、pは0または1であり、yは、7、8、9または10であり、zは1であるか、yは7であり、zは2または3であり、rは0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(p+y+z+r+4)を示す整数である)、
(3)5’m−N1−m−Nx−m−m−Nq−nr3’(式中、xは、8、9、または10であり、rは、0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(x+r+5)を示す整数である)の1つを含み、
ここで、
各mは、独立して、ビシクロヌクレオチドまたはトリシクロヌクレオチドであり、
各nは、独立して、デオキシヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはリボヌクレオチドであり、
mがビシクロヌクレオチドである場合、各Nは、独立して、ビシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドであり、
mがトリシクロヌクレオチドである場合、各Nは、独立して、トリシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドである、
化学合成したパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチド。 - 請求項1に記載のパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドおよび15〜30ヌクレオチド(少なくとも12ヌクレオチドのパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドと連続的に相補的な領域)を有するガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドを含み、前記ガイド鎖が標的mRNAの少なくとも一部とさらに相補的である、化学合成した低分子干渉RNA。
- 前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット(1)(式中、pは0であり、xは10であり、rは2である)を含む、請求項2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
- 前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット(1)(式中、pは0であり、xは9または11であり、rは2である)を含む、請求項2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
- 前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット(2)(pは0であり、yは9であり、rは2である)を含む、請求項2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
- 少なくとも1つのmが、構造(a)、(b)、または(c):
R1およびR2は、独立して、O、S、CH2、またはNRであり、ここで、Rは水素またはC1〜3アルキルであり、
R3は、CH2、CH2−O、CH2−S、CH2−CH2、CH2−CH2−CH2、CH=CH、またはCH2−NRであり、ここで、Rは水素またはC1〜3アルキルであり、
R4およびR5は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
R4およびR5の少なくとも1つはヌクレオシド間結合であり、
Bは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである)を有する、請求項2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。 - 前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドは、配列非依存性修飾フォーマット(1)(式中、pは0であり、xは10であり、rは2であり、各mは構造(a)(式中、R1はOであり、R2はOであり、R3はCH2である)を有する)を含む、請求項6に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
- 前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドは、配列非依存性修飾フォーマット(1)(式中、pは1であり、xは9または10であり、rは2であり、各mは構造(a)(式中、R1はOであり、R2はOであり、R3はCH2である)を有する)を含む、請求項6に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
- 前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドは、配列非依存性修飾フォーマット(3)(式中、xは9または10であり、rは2であり、各mは構造(a)(式中、R1はOであり、R2はOであり、R3はCH2である)を有する)を含む、請求項6に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
- 前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドおよびガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドがヌクレオチドループまたはリンカーループを介して共有結合して低分子ヘアピンオリゴヌクレオチドを形成する、請求項2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
- siRNAの各3’末端が、独立して、1つ、2つ、または3つのヌクレオチドオーバーハングを有する、請求項2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合以外である、請求項2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
- 前記化学合成した低分子干渉RNAが細胞ターゲティングリガンドとさらに会合する、請求項2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
- 5’末端がリン酸置換基、C1〜12−アルキル置換基、C1〜12−アルキルアミン置換基、C1〜12−アルケニル置換基、C1〜12−アルキニル置換基、C1〜12−シクロアルキル置換基、C1〜12−アラルキル置換基、アリール置換基、アシル置換基、またはシリル置換基でさらに誘導体化される、請求項2に記載の化学合成した低分子干渉RNA。
- 請求項2に記載の化学合成した低分子干渉RNAおよび生物学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
- 請求項2に記載の化学合成した低分子干渉RNAおよびトランスフェクション剤を含むキット。
- 請求項2に記載の化学合成した低分子干渉RNAを効力を維持しながらオフターゲット事象を減少させるのに十分な量で含む、RNA干渉による標的遺伝子発現の阻害のためにオフターゲット事象を最小にするための組成物であって、該組成物は、該標的遺伝子を含む細胞へと投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記遺伝子が内因性遺伝子である、請求項17に記載の組成物。
- 前記組成物が、細胞を含む細胞培養物または細胞を含む組織に対してin vitroで投与されることを特徴とする、請求項17に記載の組成物。
- 前記組成物が、細胞を含む組織、細胞を含む体液、または細胞を含む器官に対してex vivoで投与されることを特徴とする、請求項17に記載の組成物。
- 前記組成物が、細胞を含む器官または動物に対してin vivoで投与されることを特徴とする、請求項17に記載の組成物。
- 化学合成した低分子干渉RNAをガイド鎖の効力を維持しながらパッセンジャー鎖による切断を最小にするのに十分な量で含み、前記低分子干渉RNAが、
パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドであって、15〜30ヌクレオチド長であり、以下の配列非依存性修飾フォーマット(1)、配列非依存性修飾フォーマット(2)、および配列非依存性修飾フォーマット(3):
(1)5’Np−m−m−Nx−m−m−Np−nr3’(式中、pは0または1であり、xは、7、8、9、10、または11であり、rは、0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(p+x+r+4)を示す整数であり、
(2)5’Np−m−m−Ny−m−Nz−m−Nq−nr3’(式中、pは0または1であり、yは7、8、9または10であり、zは1であるか、yは7であり、zは2または3であり、rは、0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(p+y+z+r+4)を示す整数であり、
(3)5’m−N1−m−Nx−m−m−Nq−nr3’(式中、xは、8、9、または10であり、rは、0、1、または2であり、qは、パッセンジャー鎖長マイナス(x+r+5)を示す整数である)の1つを含み、
ここで、
各mは、独立して、2’−修飾ヌクレオチドであり、
各nは、独立して、デオキシヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはリボヌクレオチドであり、
各Nは、独立して、非修飾ヌクレオチドである、パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチド、および
15〜30ヌクレオチド(少なくとも12ヌクレオチドのパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドと連続的に相補的な領域)を有するガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドであって、前記ガイド鎖が標的mRNAの少なくとも一部とさらに相補的である、
ガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチド
を含む、RNA干渉による外因的に得られた標的遺伝子の発現阻害におけるパッセンジャー鎖による切断を最小にするための組成物。 - 前記2’−修飾ヌクレオチドの2’修飾が、H、ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロ、アラビノース高次構造中のフルオロ(FANA)、SH、NH2、CN、アジド、またはOR、R、SR、NHR、もしくはN(R)2(式中、Rはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、オキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアルキルアミンであり、アルキル部分はC1〜C6である)を含む、請求項22に記載の組成物。
- パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドであって、17〜30ヌクレオチド長であり、以下の配列非依存性修飾フォーマット(4)、フォーマット(5)、およびフォーマット(6):
(4)5’mp−Nx−m−m−Nq−nr3’(式中、pが0である場合、xは12であり、pが1である場合、xは11であり、pが2である場合、xは10であり、pが3である場合、xは9であり、pが4である場合、xは8であり、rは、0、1、または2であり、qはパッセンジャー鎖長マイナス(p+x+r+2)を示す整数である)
(5)5’m−m−Nx−m−Nq−nr3’(式中、xは11であり、rは、0、1、または2であり、qはパッセンジャー鎖長マイナス(x+r+3)を示す整数である)
(6)5’mp−Ny−m−Nz−m−Nq−nr3’(式中、pは3であり、yは9であり、zは1であり、rは、0、1、または2であり、qはパッセンジャー鎖長マイナス(p+y+z+r+2)を示す整数である)の1つを含むパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチド、および
17〜30ヌクレオチド(少なくとも12ヌクレオチドのパッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドと連続的に相補的な領域)を有するガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドであって、前記ガイド鎖が標的mRNAの少なくとも一部とさらに相補的である、ガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチド
を含み、ここで、
各mは、独立して、ビシクロヌクレオチド、トリシクロヌクレオチド、または2’−修飾ヌクレオチドであり、
各nは、独立して、デオキシヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはリボヌクレオチドであり、且つオーバーハンギングヌクレオチドであり、
mがビシクロヌクレオチドである場合、各Nは、独立して、ビシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドであり、
mがトリシクロヌクレオチドである場合、各Nは、独立して、トリシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドであり、
mが2’−修飾ヌクレオチドである場合、各Nは、独立して、2’−修飾ヌクレオチド以外のヌクレオチドである、低分子干渉RNA。 - 前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット(4)を有し、pは2であり、xは10であり、rは2であり、各nはオーバーハンギングヌクレオチドであり、各nは、独立して、修飾ヌクレオチドであり、
ガイド(アンチセンス)オリゴヌクレオチドは2つの3’−オーバーハング修飾ヌクレオチドを含み、
各修飾ヌクレオチドは、独立して、ビシクロヌクレオチド、トリシクロヌクレオチド、または2’−修飾ヌクレオチドである、請求項24に記載の低分子干渉RNA。 - 前記パッセンジャーオリゴヌクレオチドの3’末端から3番目の位置および3’末端から4番目の位置の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドである、請求項25に記載の低分子干渉RNA。
- 前記長さが17ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの2位および3位の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドであり、
前記長さが18ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの2位、3位、および4位の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドであり、
前記長さが19ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの2位、3位、4位、および5位の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドであり、
前記長さが20ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの2位、3位、4位、5位、および6位の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドであり、
前記長さが21〜30ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの2位、3位、4位、5位、6位、および7位の少なくとも1つは修飾ヌクレオチドである、請求項25に記載の低分子干渉RNA。 - 前記パッセンジャー(センス)オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのmが、以下の構造(a)、(b)、または(c):
R1およびR2は、独立して、O、S、CH2、またはNRであり、ここで、Rは水素またはC1〜3 アルキルであり、
R3は、CH2、CH2−O、CH2−S、CH2−CH2、CH2−CH2−CH2、CH=CH、またはCH2−NRであり、ここで、Rは水素またはC1〜3 アルキルであり、
R4およびR5は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
R4およびR5の少なくとも1つはヌクレオシド間結合であり、
Bは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである)を有する、請求項24、25、26、または27に記載の低分子干渉RNA。 - 請求項24から29のいずれか1項に記載の低分子干渉RNAおよび生物学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
- 請求項24から29のいずれか1項に記載の低分子干渉RNAを効力を維持しながらオフターゲット事象を減少させるのに十分な量で含む、RNA干渉による標的遺伝子発現の阻害のためのオフターゲット事象を減少させるための組成物。
- 前記組成物が血管内注射を介して投与されることを特徴とする、請求項31に記載の組成物。
- 請求項26または27に記載の低分子干渉RNAを含む組成物であって、各修飾ヌクレオチドが、構造(a):
R1およびR2は、独立して、O、S、CH2、またはNRであり、ここで、Rは水素またはC1〜3 アルキルであり、
R3は、CH2、CH2−O、CH2−S、CH2−CH2、CH2−CH2−CH2、CH=CH、またはCH2−NRであり、ここで、Rは水素またはC1〜3 アルキルであり、
R4およびR5は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
R4およびR5の少なくとも1つはヌクレオシド間結合であり、
Bは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである)を有し、
前記組成物がそれを必要とする被験体にin vivoで投与されることを特徴とし、投与後、修飾ヌクレオチドを欠く低分子干渉RNAの量と比較した場合、より大量の前記低分子干渉RNAがin vivoで存在する、組成物。
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