JP2010538677A5 - - Google Patents

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本教示のこれらおよび他の特徴は、本明細書中の説明から明らかとなるであろう。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
化学合成したパッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドであって、１５〜３０ヌクレオチド長であり、以下の配列非依存性修飾フォーマット（１）、配列非依存性修飾フォーマット（２）、および配列非依存性修飾フォーマット（３）：
（１）５’Ｎ ｐ −ｍ−ｍ−Ｎ ｘ −ｍ−ｍ−Ｎ ｑ −ｎ ｒ ３’（式中、ｐは０または１であり、ｘは、７、８、９、１０、または１１であり、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、パッセンジャー鎖長マイナス（ｐ＋ｘ＋ｒ＋４）を示す整数である）、
（２）５’Ｎ ｐ −ｍ−ｍ−Ｎ ｙ −ｍ−Ｎ ｚ −ｍ−Ｎ ｑ −ｎ ｒ ３’（式中、ｐは０または１であり、ｙは、７、８、または９であり、ｚは１であるか、ｙは７であり、ｚは２または３であり、ｒは０、１、または２であり、ｑは、パッセンジャー鎖長マイナス（ｐ＋ｙ＋ｚ＋ｒ＋４）を示す整数である）、
（３）５’ｍ−Ｎ １ −ｍ−Ｎ ｘ −ｍ−ｍ−Ｎ ｑ −ｎ ｒ ３’（式中、ｘは、８、９、または１０であり、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、パッセンジャー鎖長マイナス（ｘ＋ｒ＋５）を示す整数である）の１つを含み、
ここで、
各ｍは、独立して、ビシクロヌクレオチドまたはトリシクロヌクレオチドであり、
各ｎは、独立して、デオキシヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはリボヌクレオチドであり、
ｍがビシクロヌクレオチドである場合、各Ｎは、独立して、ビシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドであり、
ｍがトリシクロヌクレオチドである場合、各Ｎは、独立して、トリシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドである、
化学合成したパッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチド。
（項目２）
項目１に記載のパッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドおよび１５〜３０ヌクレオチド（少なくとも１２ヌクレオチドのパッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドと連続的に相補的な領域）を有するガイド（アンチセンス）オリゴヌクレオチドを含み、前記ガイド鎖が標的ｍＲＮＡの少なくとも一部とさらに相補的である、化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
（項目３）
前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット（１）（式中、ｐは０であり、ｘは１０であり、ｒは２である）を含む、項目２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
（項目４）
前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット（１）（式中、ｐは０であり、ｘは９または１１であり、ｒは２である）を含む、項目２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
（項目５）
前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット（２）（ｐは０であり、ｙは９であり、ｒは２である）を含む、項目２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
（項目６）
少なくとも１つのｍが、構造（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）：
Figure 2010538677
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ ２ 、またはＮＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ １〜３ アルキルであり、
Ｒ３は、ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ −Ｏ、ＣＨ ２ −Ｓ、ＣＨ ２ −ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＨ ２ 、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ ２ −ＮＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ １〜３ アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはヌクレオシド間結合であり、
Ｂは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである）を有する、項目２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
（項目７）
前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドは、配列非依存性修飾フォーマット（１）（式中、ｐは０であり、ｘは１０であり、ｒは２であり、各ｍは構造（ａ）（式中、Ｒ１はＯであり、Ｒ２はＯであり、Ｒ３はＣＨ ２ である）を有する）を含む、項目６に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
（項目８）
前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドは、配列非依存性修飾フォーマット（１）（式中、ｐは１であり、ｘは９または１０であり、ｒは２であり、各ｍは構造（ａ）（式中、Ｒ１はＯであり、Ｒ２はＯであり、Ｒ３はＣＨ ２ である）を有する）を含む、項目６に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
（項目９）
前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドは、配列非依存性修飾フォーマット（３）（式中、ｘは９または１０であり、ｒは２であり、各ｍは構造（ａ）（式中、Ｒ１はＯであり、Ｒ２はＯであり、Ｒ３はＣＨ ２ である）を有する）を含む、項目６に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
（項目１０）
前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドおよびガイド（アンチセンス）オリゴヌクレオチドがヌクレオチドループまたはリンカーループを介して共有結合して低分子ヘアピンオリゴヌクレオチドを形成する、項目２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
（項目１１）
ｓｉＲＮＡの各３’末端が、独立して、１つ、２つ、または３つのヌクレオチドオーバーハングを有する、項目２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
（項目１２）
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合以外である、項目２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
（項目１３）
前記化学合成した低分子干渉ＲＮＡが細胞ターゲティングリガンドとさらに会合する、項目２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
（項目１４）
５’末端がリン酸置換基、Ｃ １〜１２ −アルキル置換基、Ｃ １〜１２ −アルキルアミン置換基、Ｃ １〜１２ −アルケニル置換基、Ｃ １〜１２ −アルキニル置換基、Ｃ １〜１２ −シクロアルキル置換基、Ｃ １〜１２ −アラルキル置換基、アリール置換基、アシル置換基、またはシリル置換基でさらに誘導体化される、項目２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
（項目１５）
項目２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡおよび生物学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
（項目１６）
項目２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡおよびトランスフェクション剤を含むキット。
（項目１７）
標的遺伝子を含む細胞を項目２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡと効力を維持しながらオフターゲット事象を減少させるのに十分な量で接触させる工程を含む、ＲＮＡ干渉による標的遺伝子発現の阻害のためにオフターゲット事象を最小にする方法。
（項目１８）
前記遺伝子が内因性遺伝子である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記接触が、細胞を含む細胞培養物または細胞を含む組織と化学合成した低分子干渉ＲＮＡとのｉｎ ｖｉｔｒｏ接触である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記接触が、細胞を含む組織、細胞を含む体液、または細胞を含む器官と化学合成した低分子干渉ＲＮＡとのｅｘ ｖｉｖｏ接触である、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記接触が、細胞を含む器官または動物と化学合成した低分子干渉ＲＮＡとのｉｎ ｖｉｖｏ接触である、項目１７に記載の方法。
（項目２２）
標的遺伝子を含む細胞を化学合成した低分子干渉ＲＮＡとガイド鎖の効力を維持しながらパッセンジャー鎖による切断を最小にするのに十分な量で接触させる工程を含み、前記低分子干渉ＲＮＡが、
パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドであって、１５〜３０ヌクレオチド長であり、以下の配列非依存性修飾フォーマット（１）、配列非依存性修飾フォーマット（２）、および配列非依存性修飾フォーマット（３）：
（１）５’Ｎ ｐ −ｍ−ｍ−Ｎ ｘ −ｍ−ｍ−Ｎ ｐ −ｎ ｒ ３’（式中、ｐは０または１であり、ｘは、７、８、９、１０、または１１であり、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、パッセンジャー鎖長マイナス（ｐ＋ｘ＋ｒ＋４）を示す整数であり、
（２）５’Ｎ ｐ −ｍ−ｍ−Ｎ ｙ −ｍ−Ｎ ｚ −ｍ−Ｎ ｑ −ｎ ｒ ３’（式中、ｐは０または１であり、ｙは７、８、または９であり、ｚは１であるか、ｙは７であり、ｚは２または３であり、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、パッセンジャー鎖長マイナス（ｐ＋ｙ＋ｚ＋ｒ＋４）を示す整数であり、
（３）５’ｍ−Ｎ １ −ｍ−Ｎ ｘ −ｍ−ｍ−Ｎ ｑ −ｎ ｒ ３’（式中、ｘは、８、９、または１０であり、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、パッセンジャー鎖長マイナス（ｘ＋ｒ＋５）を示す整数である）の１つを含み、
ここで、
各ｍは、独立して、２’−修飾ヌクレオチドであり、
各ｎは、独立して、デオキシヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはリボヌクレオチドであり、
各Ｎは、独立して、非修飾ヌクレオチドである、パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチド、および
１５〜３０ヌクレオチド（少なくとも１２ヌクレオチドのパッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドと連続的に相補的な領域）を有するガイド（アンチセンス）オリゴヌクレオチドであって、前記ガイド鎖が標的ｍＲＮＡの少なくとも一部とさらに相補的である、
ガイド（アンチセンス）オリゴヌクレオチドを含む、ＲＮＡ干渉による外因的に得られた標的遺伝子の発現阻害におけるパッセンジャー鎖による切断を最小にする方法。
（項目２３）
前記２’−修飾ヌクレオチドの２’修飾が、Ｈ、ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロ、アラビノース高次構造中のフルオロ（ＦＡＮＡ）、ＳＨ、ＮＨ ２ 、ＣＮ、アジド、またはＯＲ、Ｒ、ＳＲ、ＮＨＲ、もしくはＮ（Ｒ） ２ （式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、オキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアルキルアミンであり、アルキル部分はＣ１〜Ｃ６である）を含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドであって、１７〜３０ヌクレオチド長であり、以下の配列非依存性修飾フォーマット（４）、フォーマット（５）、およびフォーマット（６）：
（４）５’ｍ ｐ −Ｎ ｘ −ｍ−ｍ−Ｎ ｑ −ｎ ｒ ３’（式中、ｐが０である場合、ｘは１２であり、ｐが１である場合、ｘは１１であり、ｐが２である場合、ｘは１０であり、ｐが３である場合、ｘは９であり、ｐが４である場合、ｘは８であり、ｒは、０、１、または２であり、ｑはパッセンジャー鎖長マイナス（ｐ＋ｘ＋ｒ＋２）を示す整数である）
（５）５’ｍ−ｍ−Ｎ ｘ −ｍ−Ｎ ｑ −ｎ ｒ ３’（式中、ｘは１１であり、ｒは、０、１、または２であり、ｑはパッセンジャー鎖長マイナス（ｘ＋ｒ＋３）を示す整数である）
（６）５’ｍ ｐ −Ｎ ｙ −ｍ−Ｎ ｚ −ｍ−Ｎ ｑ −ｎ ｒ ３’（式中、ｐは３であり、ｙは９であり、ｚは１であり、ｒは、０、１、または２であり、ｑはパッセンジャー鎖長マイナス（ｐ＋ｙ＋ｚ＋ｒ＋２）を示す整数である）の１つを含むパッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチド、および
１７〜３０ヌクレオチド（少なくとも１２ヌクレオチドのパッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドと連続的に相補的な領域）を有するガイド（アンチセンス）オリゴヌクレオチドであって、前記ガイド鎖が標的ｍＲＮＡの少なくとも一部とさらに相補的である、ガイド（アンチセンス）オリゴヌクレオチドを含み、
ここで、
各ｍは、独立して、ビシクロヌクレオチド、トリシクロヌクレオチド、または２’−修飾ヌクレオチドであり、
各ｎは、独立して、デオキシヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはリボヌクレオチドであり、且つオーバーハンギングヌクレオチドであり、
ｍがビシクロヌクレオチドである場合、各Ｎは、独立して、ビシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドであり、
ｍがトリシクロヌクレオチドである場合、各Ｎは、独立して、トリシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドであり、
ｍが２’−修飾ヌクレオチドである場合、各Ｎは、独立して、２’−修飾ヌクレオチド以外のヌクレオチドである、低分子干渉ＲＮＡ。
（項目２５）
前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット（４）を有し、ｐは２であり、ｘは１０であり、ｒは２であり、各ｎはオーバーハンギングヌクレオチドであり、各ｎは、独立して、修飾ヌクレオチドであり、
ガイド（アンチセンス）オリゴヌクレオチドは２つの３’−オーバーハング修飾ヌクレオチドを含み、
各修飾ヌクレオチドは、独立して、ビシクロヌクレオチド、トリシクロヌクレオチド、または２’−修飾ヌクレオチドである、項目２４に記載の低分子干渉ＲＮＡ。
（項目２６）
前記パッセンジャーオリゴヌクレオチドの３’末端から３番目の位置および３’末端から４番目の位置の少なくとも１つは修飾ヌクレオチドである、項目２５に記載の低分子干渉ＲＮＡ。
（項目２７）
前記長さが１７ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの２位および３位の少なくとも１つは修飾ヌクレオチドであり、
前記長さが１８ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの２位、３位、および４位の少なくとも１つは修飾ヌクレオチドであり、
前記長さが１９ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの２位、３位、４位、および５位の少なくとも１つは修飾ヌクレオチドであり、
前記長さが２０ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの２位、３位、４位、５位、および６位の少なくとも１つは修飾ヌクレオチドであり、
前記長さが２１〜３０ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの２位、３位、４位、５位、６位、および７位の少なくとも１つは修飾ヌクレオチドである、項目２５に記載の低分子干渉ＲＮＡ。
（項目２８）
前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのｍが、以下の構造（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）：
Figure 2010538677
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ ２ 、またはＮＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ １〜３ −アルキルであり、
Ｒ３は、ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ −Ｏ、ＣＨ ２ −Ｓ、ＣＨ ２ −ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＨ ２ 、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ ２ −ＮＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ １〜３ −アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはヌクレオシド間結合であり、
Ｂは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである）を有する、項目２４、２５、２６、または２７に記載の低分子干渉ＲＮＡ。
（項目２９）
前記各修飾ヌクレオチドが、構造（ａ）：
Figure 2010538677
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ ２ 、またはＮＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ １〜３ −アルキルであり、
Ｒ３は、ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ −Ｏ、ＣＨ ２ −Ｓ、ＣＨ ２ −ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＨ ２ 、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ ２ −ＮＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ １〜３ −アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはヌクレオシド間結合であり、
Ｂは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである）を有する、項目２４、２５、２６、または２７に記載の低分子干渉ＲＮＡ。
（項目３０）
項目２４から２９のいずれか１項に記載の低分子干渉ＲＮＡおよび生物学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
（項目３１）
被験体を項目２５から３０のいずれか１項に記載の低分子干渉ＲＮＡと効力を維持しながらオフターゲット事象を減少させるのに十分な量で接触させる工程を含む、必要とされる被験体におけるＲＮＡ干渉による標的遺伝子発現の阻害のためのオフターゲット事象を減少させる方法。
（項目３２）
前記接触が血管内注射を介した投与である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
項目２６または２７に記載の低分子干渉ＲＮＡを得る工程であって、各修飾ヌクレオチドが、構造（ａ）：
Figure 2010538677
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ ２ 、またはＮＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ １〜３ −アルキルであり、
Ｒ３は、ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ −Ｏ、ＣＨ ２ −Ｓ、ＣＨ ２ −ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＨ ２ 、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ ２ −ＮＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ １〜３ −アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはヌクレオシド間結合であり、
Ｂは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである）を有する、低分子干渉ＲＮＡを得る工程、および
前記低分子干渉ＲＮＡを必要とする被験体にｉｎ ｖｉｖｏで投与する工程であって、投与後、修飾ヌクレオチドを欠く低分子干渉ＲＮＡの量と比較した場合、より大量の前記低分子干渉ＲＮＡがｉｎ ｖｉｖｏで存在する、投与する工程、
を含む、方法。

Claims (33)

  1. 化学合成したパッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドであって、１５〜３０ヌクレオチド長であり、以下の配列非依存性修飾フォーマット（１）、配列非依存性修飾フォーマット（２）、および配列非依存性修飾フォーマット（３）：
    （１）５’Ｎｐ−ｍ−ｍ−Ｎｘ−ｍ−ｍ−Ｎｑ−ｎｒ３’（式中、ｐは０または１であり、ｘは、７、８、９、１０、または１１であり、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、パッセンジャー鎖長マイナス（ｐ＋ｘ＋ｒ＋４）を示す整数である）、
    （２）５’Ｎｐ−ｍ−ｍ−Ｎｙ−ｍ−Ｎｚ−ｍ−Ｎｑ−ｎｒ３’（式中、ｐは０または１であり、ｙは、７、８、９または１０であり、ｚは１であるか、ｙは７であり、ｚは２または３であり、ｒは０、１、または２であり、ｑは、パッセンジャー鎖長マイナス（ｐ＋ｙ＋ｚ＋ｒ＋４）を示す整数である）、
    （３）５’ｍ−Ｎ１−ｍ−Ｎｘ−ｍ−ｍ−Ｎｑ−ｎｒ３’（式中、ｘは、８、９、または１０であり、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、パッセンジャー鎖長マイナス（ｘ＋ｒ＋５）を示す整数である）の１つを含み、
    ここで、
    各ｍは、独立して、ビシクロヌクレオチドまたはトリシクロヌクレオチドであり、
    各ｎは、独立して、デオキシヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはリボヌクレオチドであり、
    ｍがビシクロヌクレオチドである場合、各Ｎは、独立して、ビシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドであり、
    ｍがトリシクロヌクレオチドである場合、各Ｎは、独立して、トリシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドである、
    化学合成したパッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチド。
  2. 請求項１に記載のパッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドおよび１５〜３０ヌクレオチド（少なくとも１２ヌクレオチドのパッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドと連続的に相補的な領域）を有するガイド（アンチセンス）オリゴヌクレオチドを含み、前記ガイド鎖が標的ｍＲＮＡの少なくとも一部とさらに相補的である、化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
  3. 前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット（１）（式中、ｐは０であり、ｘは１０であり、ｒは２である）を含む、請求項２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
  4. 前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット（１）（式中、ｐは０であり、ｘは９または１１であり、ｒは２である）を含む、請求項２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
  5. 前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット（２）（ｐは０であり、ｙは９であり、ｒは２である）を含む、請求項２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
  6. 少なくとも１つのｍが、構造（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）：
    Figure 2010538677
     （式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ１〜３アルキルであり、
    Ｒ３は、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｓ、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ２−ＮＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ１〜３アルキルであり、
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
    Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはヌクレオシド間結合であり、
    Ｂは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである）を有する、請求項２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
  7. 前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドは、配列非依存性修飾フォーマット（１）（式中、ｐは０であり、ｘは１０であり、ｒは２であり、各ｍは構造（ａ）（式中、Ｒ１はＯであり、Ｒ２はＯであり、Ｒ３はＣＨ２である）を有する）を含む、請求項６に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
  8. 前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドは、配列非依存性修飾フォーマット（１）（式中、ｐは１であり、ｘは９または１０であり、ｒは２であり、各ｍは構造（ａ）（式中、Ｒ１はＯであり、Ｒ２はＯであり、Ｒ３はＣＨ２である）を有する）を含む、請求項６に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
  9. 前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドは、配列非依存性修飾フォーマット（３）（式中、ｘは９または１０であり、ｒは２であり、各ｍは構造（ａ）（式中、Ｒ１はＯであり、Ｒ２はＯであり、Ｒ３はＣＨ２である）を有する）を含む、請求項６に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
  10. 前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドおよびガイド（アンチセンス）オリゴヌクレオチドがヌクレオチドループまたはリンカーループを介して共有結合して低分子ヘアピンオリゴヌクレオチドを形成する、請求項２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
  11. ｓｉＲＮＡの各３’末端が、独立して、１つ、２つ、または３つのヌクレオチドオーバーハングを有する、請求項２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
  12. 少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合以外である、請求項２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
  13. 前記化学合成した低分子干渉ＲＮＡが細胞ターゲティングリガンドとさらに会合する、請求項２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
  14. ５’末端がリン酸置換基、Ｃ１〜１２−アルキル置換基、Ｃ１〜１２−アルキルアミン置換基、Ｃ１〜１２−アルケニル置換基、Ｃ１〜１２−アルキニル置換基、Ｃ１〜１２−シクロアルキル置換基、Ｃ１〜１２−アラルキル置換基、アリール置換基、アシル置換基、またはシリル置換基でさらに誘導体化される、請求項２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡ。
  15. 請求項２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡおよび生物学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
  16. 請求項２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡおよびトランスフェクション剤を含むキット。
  17. 請求項２に記載の化学合成した低分子干渉ＲＮＡを効力を維持しながらオフターゲット事象を減少させるのに十分な量で含む、ＲＮＡ干渉による標的遺伝子発現の阻害のためにオフターゲット事象を最小にするための組成物であって、該組成物は、該標的遺伝子を含む細胞へと投与されることを特徴とする、組成物。
  18. 前記遺伝子が内因性遺伝子である、請求項１７に記載の組成物。
  19. 前記組成物が、細胞を含む細胞培養物または細胞を含む組織に対してｉｎ ｖｉｔｒｏで投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。
  20. 前記組成物が、細胞を含む組織、細胞を含む体液、または細胞を含む器官に対してｅｘ ｖｉｖｏで投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。
  21. 前記組成物が、細胞を含む器官または動物に対してｉｎ ｖｉｖｏで投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。
  22. 化学合成した低分子干渉ＲＮＡをガイド鎖の効力を維持しながらパッセンジャー鎖による切断を最小にするのに十分な量で含み、前記低分子干渉ＲＮＡが、
    パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドであって、１５〜３０ヌクレオチド長であり、以下の配列非依存性修飾フォーマット（１）、配列非依存性修飾フォーマット（２）、および配列非依存性修飾フォーマット（３）：
    （１）５’Ｎｐ−ｍ−ｍ−Ｎｘ−ｍ−ｍ−Ｎｐ−ｎｒ３’（式中、ｐは０または１であり、ｘは、７、８、９、１０、または１１であり、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、パッセンジャー鎖長マイナス（ｐ＋ｘ＋ｒ＋４）を示す整数であり、
    （２）５’Ｎｐ−ｍ−ｍ−Ｎｙ−ｍ−Ｎｚ−ｍ−Ｎｑ−ｎｒ３’（式中、ｐは０または１であり、ｙは７、８、９または１０であり、ｚは１であるか、ｙは７であり、ｚは２または３であり、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、パッセンジャー鎖長マイナス（ｐ＋ｙ＋ｚ＋ｒ＋４）を示す整数であり、
    （３）５’ｍ−Ｎ１−ｍ−Ｎｘ−ｍ−ｍ−Ｎｑ−ｎｒ３’（式中、ｘは、８、９、または１０であり、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、パッセンジャー鎖長マイナス（ｘ＋ｒ＋５）を示す整数である）の１つを含み、
    ここで、
    各ｍは、独立して、２’−修飾ヌクレオチドであり、
    各ｎは、独立して、デオキシヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはリボヌクレオチドであり、
    各Ｎは、独立して、非修飾ヌクレオチドである、パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチド、および
    １５〜３０ヌクレオチド（少なくとも１２ヌクレオチドのパッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドと連続的に相補的な領域）を有するガイド（アンチセンス）オリゴヌクレオチドであって、前記ガイド鎖が標的ｍＲＮＡの少なくとも一部とさらに相補的である、
    ガイド（アンチセンス）オリゴヌクレオチド
    を含む、ＲＮＡ干渉による外因的に得られた標的遺伝子の発現阻害におけるパッセンジャー鎖による切断を最小にするための組成物。
  23. 前記２’−修飾ヌクレオチドの２’修飾が、Ｈ、ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロ、アラビノース高次構造中のフルオロ（ＦＡＮＡ）、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＮ、アジド、またはＯＲ、Ｒ、ＳＲ、ＮＨＲ、もしくはＮ（Ｒ）２（式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、オキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアルキルアミンであり、アルキル部分はＣ１〜Ｃ６である）を含む、請求項２２に記載の組成物。
  24. パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドであって、１７〜３０ヌクレオチド長であり、以下の配列非依存性修飾フォーマット（４）、フォーマット（５）、およびフォーマット（６）：
    （４）５’ｍｐ−Ｎｘ−ｍ−ｍ−Ｎｑ−ｎｒ３’（式中、ｐが０である場合、ｘは１２であり、ｐが１である場合、ｘは１１であり、ｐが２である場合、ｘは１０であり、ｐが３である場合、ｘは９であり、ｐが４である場合、ｘは８であり、ｒは、０、１、または２であり、ｑはパッセンジャー鎖長マイナス（ｐ＋ｘ＋ｒ＋２）を示す整数である）
    （５）５’ｍ−ｍ−Ｎｘ−ｍ−Ｎｑ−ｎｒ３’（式中、ｘは１１であり、ｒは、０、１、または２であり、ｑはパッセンジャー鎖長マイナス（ｘ＋ｒ＋３）を示す整数である）
    （６）５’ｍｐ−Ｎｙ−ｍ−Ｎｚ−ｍ−Ｎｑ−ｎｒ３’（式中、ｐは３であり、ｙは９であり、ｚは１であり、ｒは、０、１、または２であり、ｑはパッセンジャー鎖長マイナス（ｐ＋ｙ＋ｚ＋ｒ＋２）を示す整数である）の１つを含むパッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチド、および
    １７〜３０ヌクレオチド（少なくとも１２ヌクレオチドのパッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドと連続的に相補的な領域）を有するガイド（アンチセンス）オリゴヌクレオチドであって、前記ガイド鎖が標的ｍＲＮＡの少なくとも一部とさらに相補的である、ガイド（アンチセンス）オリゴヌクレオチド
    を含み、ここで、
    各ｍは、独立して、ビシクロヌクレオチド、トリシクロヌクレオチド、または２’−修飾ヌクレオチドであり、
    各ｎは、独立して、デオキシヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、またはリボヌクレオチドであり、且つオーバーハンギングヌクレオチドであり、
    ｍがビシクロヌクレオチドである場合、各Ｎは、独立して、ビシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドであり、
    ｍがトリシクロヌクレオチドである場合、各Ｎは、独立して、トリシクロヌクレオチド以外のヌクレオチドであり、
    ｍが２’−修飾ヌクレオチドである場合、各Ｎは、独立して、２’−修飾ヌクレオチド以外のヌクレオチドである、低分子干渉ＲＮＡ。
  25. 前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドが配列非依存性修飾フォーマット（４）を有し、ｐは２であり、ｘは１０であり、ｒは２であり、各ｎはオーバーハンギングヌクレオチドであり、各ｎは、独立して、修飾ヌクレオチドであり、
    ガイド（アンチセンス）オリゴヌクレオチドは２つの３’−オーバーハング修飾ヌクレオチドを含み、
    各修飾ヌクレオチドは、独立して、ビシクロヌクレオチド、トリシクロヌクレオチド、または２’−修飾ヌクレオチドである、請求項２４に記載の低分子干渉ＲＮＡ。
  26. 前記パッセンジャーオリゴヌクレオチドの３’末端から３番目の位置および３’末端から４番目の位置の少なくとも１つは修飾ヌクレオチドである、請求項２５に記載の低分子干渉ＲＮＡ。
  27. 前記長さが１７ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの２位および３位の少なくとも１つは修飾ヌクレオチドであり、
    前記長さが１８ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの２位、３位、および４位の少なくとも１つは修飾ヌクレオチドであり、
    前記長さが１９ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの２位、３位、４位、および５位の少なくとも１つは修飾ヌクレオチドであり、
    前記長さが２０ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの２位、３位、４位、５位、および６位の少なくとも１つは修飾ヌクレオチドであり、
    前記長さが２１〜３０ヌクレオチドである場合、前記ガイドオリゴヌクレオチドの２位、３位、４位、５位、６位、および７位の少なくとも１つは修飾ヌクレオチドである、請求項２５に記載の低分子干渉ＲＮＡ。
  28. 前記パッセンジャー（センス）オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのｍが、以下の構造（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）：
    Figure 2010538677
     （式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ１〜３ アルキルであり、
    Ｒ３は、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｓ、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ２−ＮＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ１〜３ アルキルであり、
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
    Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはヌクレオシド間結合であり、
    Ｂは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである）を有する、請求項２４、２５、２６、または２７に記載の低分子干渉ＲＮＡ。
  29. 各修飾ヌクレオチドが、構造（ａ）：
    Figure 2010538677
     （式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ１〜３ アルキルであり、
    Ｒ３は、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｓ、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ２−ＮＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ１〜３ アルキルであり、
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
    Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはヌクレオシド間結合であり、
    Ｂは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである）を有する、請求項２４、２５、２６、または２７に記載の低分子干渉ＲＮＡ。
  30. 請求項２４から２９のいずれか１項に記載の低分子干渉ＲＮＡおよび生物学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
  31. 請求項２４から２９のいずれか１項に記載の低分子干渉ＲＮＡを効力を維持しながらオフターゲット事象を減少させるのに十分な量で含む、ＲＮＡ干渉による標的遺伝子発現の阻害のためのオフターゲット事象を減少させるための組成物。
  32. 前記組成物が血管内注射を介して投与されることを特徴とする、請求項３１に記載の組成物。
  33. 請求項２６または２７に記載の低分子干渉ＲＮＡを含む組成物であって、各修飾ヌクレオチドが、構造（ａ）：
    Figure 2010538677
     （式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ１〜３ アルキルであり、
    Ｒ３は、ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｓ、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ２−ＮＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ１〜３ アルキルであり、
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、または保護基であり、
    Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはヌクレオシド間結合であり、
    Ｂは、核酸塩基、核酸塩基誘導体、または核酸塩基アナログである）を有し、
    前記組成物がそれを必要とする被験体にｉｎ ｖｉｖｏで投与されることを特徴とし、投与後、修飾ヌクレオチドを欠く低分子干渉ＲＮＡの量と比較した場合、より大量の前記低分子干渉ＲＮＡがｉｎ ｖｉｖｏで存在する、組成物。
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