JP2010526798A - (z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸の合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(本発明の第1段階):
第1段階では、本新規な合成方法は、(メトキシ(アルコキシカルボニル)メチル)トリフェニルホスホニウムハライド (XVII) [Tetrahedron, 1994, 50, 7543-7556に記載された方法にしたがって調製されるもの]と、3-ブトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(XV) [市販の3-ブロモ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(XVI)とアルカリ金属ブトキシド(例えば、ナトリウムブトキシドなど)との間のカップリング反応、例えば、銅(I)塩またはパラジウム錯体の存在下、極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)など)中、例えば60℃〜150℃の温度でのカップリング反応によって調製されるもの(Synth Commun., 1990, 20, 2659に類似の反応が記載されている)]との間のWittig反応を利用する。このWittig反応は、有機アミン(例えば、トリエチルアミンなど)の存在下、非プロトン性溶剤(例えば、テトラヒドロフラン(THF)など)中で行うことができ、一般式(XIV)の(Z)-3-(3-ブトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メトキシアクリル酸アルキル(式中、R1は、アルキル基を表す)を得ることができる。この方法により、国際公開第2007/049158号に記載の合成ルートとは対照的に、とりわけ、(Z)異性体(95%より高い純度のもの)を得ることが可能になり、シリカゲルでのZ/E異性体の分離操作を全て省くことが可能になる。
(Z)-3-(3-ブトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メトキシアクリル酸アルキル(XIV)を、例えば、無水トリフルオロメタンスルホン酸、メシルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、またはトシルクロライドと、有機塩基(例えば、トリエチルアミンなど)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンなど)中で反応させて、それぞれ、(Z)-2-メトキシ-3-(3-ブトキシ-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル)アクリル酸アルキル(XIIIa)、(Z)-2-メトキシ-3-(3-ブトキシ-4-(メタンスルホニルオキシ)フェニル)アクリル酸アルキル(XIIIb)、(Z)-2-メトキシ-3-(3-ブトキシ-4-(フェニルスルホニルオキシ)フェニル)アクリル酸アルキル(XIIIc)、または(Z)-2-メトキシ-3-(3-ブトキシ-4-(トリルスルホニルオキシ)フェニル)アクリル酸アルキル(XIIId)を得る。
エステル(XIII)、例えば、(Z)-2-メトキシ-3-(3-ブトキシ-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル)アクリル酸アルキル(XIIIa)を、塩基(例えば、水酸化リチウムなど)を用いて、溶媒(例えば、THFなど)中、水の存在下で鹸化することによって、(Z)-3-(3-ブトキシ-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル)-2-メトキシアクリル酸(XIIa)を得ることが可能になる。
本発明の主題である方法の第4段階は、例えば、(Z)-3-(3-ブトキシ-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル)-2-メトキシアクリル酸(XIIa)と、3-ヘプチル-1-メチル-1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ウレア(IIIb):
(3-ブロモフェニル)メチルアミンを、以下のとおりに合成する:
150 g(500 mmol)のtert-ブチル(3-ブロモフェニル)-N-メチルカルバメートを、600 mlのジクロロメタンおよび383 ml(5 mol)のトリフルオロ酢酸に加える。この反応媒体を、周囲温度にて24時間撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。99 g(100%)の(3-ブロモフェニル)メチルアミンが得られる。
3.2 ml(20 mmol)のヘプチルイソシアネートを、こうして調製した2.5 g(13 mmol)の(3-ブロモフェニル)メチルアミンの10 mlテトラヒドロフラン溶液(2 mlのトリエチルアミンの存在させたもの)に添加する。この反応混合物を、周囲温度にて12時間攪拌する。この反応を、2 mlの水を添加することによって停止させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(70/30)混合液で溶出させるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製する。3.4 g(77%)の1-(3-ブロモフェニル)-3-ヘプチル-1-メチルウレアが固体形態で得られる。
4.0 g(15.5 mmol)のビス(ピナコロラト)ジボロンを、380 mg(0.5 mmol)の((ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウムジクロライドの存在下、3.4 g(10 mmol)の1-(3-ブロモフェニル)-3-ヘプチル-1-メチルウレアと3.0 g(31 mmol)の酢酸カリウムとの15 mlのジメチルホルムアミド中の混合物に添加する。この混合物を、90℃にて3時間撹拌する。反応を、50 mlの水を添加することによって停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(70/30)混合液で溶出させるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製する。2.5 g(64%)の3-ヘプチル-1-メチル-1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ウレア(IIIb)が、オイルの形態で得られる。
a− 1-(3-ブロモフェニル)-3-ヘプチル-1-メチルウレア:
上述した方法と同じ。
1.1 Lのテトラヒドロフラン中の1-(3-ブロモフェニル)-3-ヘプチル-1-メチルウレア113 g(345 mmol)、1.6 Mのメチルリチウムのジエチルエーテル溶液127 ml(380 mmol)、1.7 Mのtert-ブチルリチウムのペンタン溶液530 ml(760 mmol)、およびホウ酸トリメチル97 nl(904 mmol)を反応させると、粗生成残渣を酢酸エチル/ヘプタン(50/50)混合液で溶出させるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/ヘプタン混合液から結晶化させた後で、36 g(36%)の3-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)フェニルボロン酸(IIIa)がピンク色の粉末の形態で得られる。
3-ブトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(XV)の合成
2.16 g(93.9 mmol)のナトリウムを、15 mlのn-ブタノール中、110℃にて3時間溶解させる。20 mlのジメチルホルムアミドを周囲温度で添加し、次いで、この媒体を数回脱気する。3.4 g(34.1 mmol)の塩化銅(I)を周囲温度で添加した後、反応媒体を10分間撹拌する。6.2 g(31 mmol)の3-ブロモ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを添加した後、反応媒体を120℃にて2時間撹拌する。この反応混合物を、周囲温度に冷却した後、2M塩酸溶液50mlを添加することによって反応を停止させる。この媒体を、250 mlの酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルパッチ(2 cm)に通して濾過する(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル=8/2)。溶媒を蒸発させた後、5.55 gの橙色オイルが得られる。このオイルを、ペンタンで結晶化させる。濾過後、4.8 gの3-ブトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドが褐色固体の形態で得られる。収率80%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (t, J = 8 Hz, 3H, CH 3 ); 1.52 (hex, J = 8 Hz, 2H, CH 2 ); 1.85 (pent, J = 8 Hz, 2H, CH 2 ); 4.14 (t, J = 8 Hz, 2H, CH 2 ); 6.24 (s, 1H, ArH); 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH); 7.42 (m, 2H, ArH + OH); 9.83 (s, 1H, CHO).
25 g(0.186 mol)のジメトキシ酢酸メチルを、27 ml(0.215 mol)の酢酸クロライドに、周囲温度で添加する。0.1 g(0.2 mol%)のヨウ素を添加し、次いで、反応混合物を55℃にて16時間撹拌する。過剰の酢酸クロライドを減圧下で蒸発させた後、残渣を100 mlのジクロロメタンに溶解させる。49 g(0.204 mol)のトリフェニルホスフィンを添加し、次いで、反応混合物を37℃にて3時間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させる。70 gの(メトキシ(メトキシカルボニル)メチル) トリフェニルホスホニウムクロライドが得られる。収率88%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.61 (s, 3H, OCH 3 ); 3.90 (s, 3H, OCH 3 ); 7.66 (m, 6H, ArH), 7.77 (m, 3H, ArH); 8.01 (m, 6H, ArH); 8.71 (d, J = 13 Hz, 1H, CH).
(第1段階):(Z)-3-(3-ブトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メトキシアクリル酸メチル(XIV)
4.0 g(20.6 mmol)の3-ブトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび13.25 g(30.9mmol)の(メトキシ(メトキシカルボニル)メチル) トリフェニルホスホニウムクロライドを、40 mlのテトラヒドロフランに懸濁させる。6 ml(42 mmol)のトリエチルアミンを添加した後、この反応媒体を40℃にて16時間撹拌する。反応媒体を、濾過し、次いで、溶媒を蒸発させる。50 mlのジエチルエーテルを添加し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した後、濾過する。溶媒を蒸発させた後、残渣をヘプタン/酢酸エチル(8/2)に溶解させて取り出した後、シリカパッチ(2 cm)を通して濾過する。溶媒を蒸発させた後、5.3 gの(Z)-3-(3-ブトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メトキシアクリル酸メチルが得られる。収率92%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.91 (t, J = 8 Hz, 3H, CH3); 1.42 (hex, J = 8 Hz, 2H, CH2); 1.75 (pent, J = 8 Hz, 2H, CH2); 3.66 (s, 3H, OCH3); 3.78 (s, 3H, OCH3); 4.00 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2); 5.79 (s, 1H, CH=); 6.84 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 6.88 (s, 1H, ArH); 7.13 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH); 7.39 (s, 1H, OH).
2.6 g(9.27 mmol)の(Z)-3-(3-ブトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メトキシアクリル酸メチルを、25 mlのジクロロメタンに溶解させ、次いで、2 mlのトリエチルアミンを添加する。1.67 ml(10.2 mmol)の無水トリフルオロメタンスルホン酸を、0℃にてゆっくりと添加する。この反応混合物を、0℃にて2時間撹拌する。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて停止させる。この媒体を、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、シリカパッチ(1 cm)を通して濾過する。溶媒を蒸発させる。3.57 gの(Z)-2-メトキシ-3-(3-ブトキシ-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル)アクリル酸メチルが得られる。収率93%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H, CH 3 ); 1.46 (hex, J = 7 Hz, 2H, CH 2 ); 1.76 (pent, J = 7 Hz, 2H, CH2); 3.73 (s, 3H, OCH3); 3.80 (s, 3H, OCH3); 4.00 (t, J = 7 Hz, 2H, CH 2 ); 6.83 (s, 1H, CH=); 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH); 7.20 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH); 7.45 (s, 1H, ArH)
1.53 g(36.3 mmol)の水酸化リチウム一水和物を、7.5 g(18.2 mmol)の(Z)-2-メトキシ-3-(3-ブトキシ-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル)アクリル酸メチルのテトラヒドロフラン/水の10/1混合液50 ml中の溶液に添加する。この反応混合物を、68℃にて5時間撹拌する。この反応混合物を、2N塩酸溶液でpH=1に下がるまで酸性にする。反応混合物を、100 mlのヘプタン/酢酸エチル(1/2)混合液で2回抽出する。この有機相を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、残渣を30 mlのペンタンに溶解して取り出し、4.7 gの(Z)-3-(3-ブトキシ-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル)-2-メトキシアクリル酸が白色固体の形態で得られる。収率63%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.00 (t, J = 7 Hz, 3H, CH 3 ); 1.56 (hex, J = 7 Hz, 2H, CH 2 ); 1.86 (pent, J = 7 Hz, 2H, CH 2 ); 3.86 (s, 3H, OCH 3 ); 4.10 (t, J = 7 Hz, 2H, CH 2 ); 7.07 (s, 1H, CH=); 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH); 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH); 7.56
87.0 g(2.2 mmol)の(Z)-3-(3-ブトキシ-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル)-2-メトキシアクリル酸(XII)、981 mg(2.61 mmol)の3-ヘプチル-1-メチル-1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ウレア(III) [国際公開第2007/049158号にしたがって調製したもの]、14 mg(3 mol%)の酢酸パラジウム、および46 mg(6 mol%)のジクロロヘキシルビフェニルホスフィンを、8 mlのジメチルホルムアミドに溶解し、2Mリン酸カリウム溶液1.5 mlを添加し、媒体を数回脱気する。この反応混合物を、90℃にて2時間撹拌する。反応を2M塩酸溶液で停止させ、次いで、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、Na2SO4で乾燥する。溶媒を蒸発させた後、残渣を10 mlのヘプタン/AcOEt(1/1)で溶解させて取り出す。シリカパッチ(1 cm)を通して濾過を行う。溶媒を蒸発させる。残渣をペンタンから結晶化させる。この固体を、イソプロピルエーテル/ヘプタンから再結晶させる。510 mgの(Z)-3-[2-ブトキシ-3’-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-メトキシアクリル酸が固体形態で得られる。収率47%。融点99℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H, CH 3 ); 0.95 (t, J = 7 Hz, 3H, CH 3 ); 1.24 (m, 8H, CH 2 ); 1.42 (m, 4H, CH 2 ); 1.78 (m, 2H, CH 2 ); 3.18 (td, J = 7 Hz, J = 6 Hz, 2H, NCH 2 ); 3.33 (s, 3H, NCH 3 ); 3.89 (s, 3H, OCH 3 ); 4.05 (t, J = 7 Hz, 2H, OCH 2 ); 4.46 (t, J = 6 Hz, 1H, NH); 7.17 (s, 1H, =CH); 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH); 7.35-7.54 (m, 6H, ArH).
Claims (8)
- 前記反応を、パラジウム触媒またはニッケル触媒の存在下で実施することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
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