KR20100016412A - (ｚ)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산의 합성 방법 - Google Patents

(ｚ)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I):
Figure 112009068998610-PCT00040
의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산의 합성 방법 및 하기 화학식 (XII):
Figure 112009068998610-PCT00041
의 반응 중간체의 합성 방법, 및 R2 가 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐 및 4-톨릴 라디칼로부터 선택되는 상기 화학식 (XII) 의 화합물에 관한 것이다.

Description

(Ｚ)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산의 합성 방법 {METHOD FOR THE SYNTHESIS OF (Z)-3-[2-BUTOXY-3'-(3-HEPTYL-1-METHYLUREIDO)BIPHENYL-4-YL]-2-METHOXYACRYLIC ACID}
본 발명은 하기 화학식 (XII):
Figure 112009068998610-PCT00001
의 반응 중간체를 통한, 하기 화학식 (I):
Figure 112009068998610-PCT00002
의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산의 신규 합성 방법에 관한 것이다.
화학식 (I) 의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2- 메톡시아크릴산은 PPAR (퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체) 수용체 조절자이다.
화학식 (I) 의 화합물의 합성은 국제 출원 WO2007/049158 에서 8 단계로 기재되어 있으며, 도 1 에 제시되는 바와 같다:
단계 1 : 3-히드록시벤조산 (V) 을 요오드화나트륨 및 차아염소산나트륨의 존재하에서 요오드화시켜 4-요오도-3-히드록시벤조산 (VI) 을 산출한다.
Figure 112009068998610-PCT00003
단계 2 : 4-요오도-3-히드록시벤조산 (VI) 을 황산의 존재하에서 메탄올로 에스테르화시켜 메틸 3-히드록시-4-요오도벤조에이트 (VII) 를 산출한다.
Figure 112009068998610-PCT00004
단계 3 : 탄산칼륨의 존재하에서 메틸 3-히드록시-4-요오도벤조에이트 (VII) 와 부틸 요오다이드 사이의 반응으로 메틸 3-부톡시-4-요오도벤조에이트 (VIII) 를 수득하는 것이 가능하다.
Figure 112009068998610-PCT00005
단계 4 : 이어서 상기 화합물 (VIII) 을 리튬 보로히드라이드를 사용하여 환원시켜 (3-부톡시-4-요오도페닐)메탄올 (IX) 을 산출한다.
Figure 112009068998610-PCT00006
단계 5 : (3-부톡시-4-요오도페닐)메탄올 (IX) 을 이산화망간을 사용하여 산화시켜 3-부톡시-4-요오도벤즈알데하이드 (X) 를 수득하는 것이 가능하다.
Figure 112009068998610-PCT00007
단계 6 : 수소화나트륨의 존재하에서 3-부톡시-4-요오도벤즈알데하이드 (X) 와 메틸 (디에톡시포스포릴)메톡시아세테이트 (XI) 사이의 비티히 (Wittig) 반응으로 메틸 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메톡시아크릴레이트 (II) 와 메틸 (E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메톡시아크릴레이트 (II') 의 60/40 비율의 혼합물을 수득하는 것이 가능하다. 메틸 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메톡시아크릴레이트 (II) 는 실리카 겔 크로마토그래피 후에 순수하게 수득된다.
Figure 112009068998610-PCT00008
단계 7 : 메틸 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메톡시아크릴레이트 (II) 와 3-(1-메틸-3-헵틸우레이도)페닐보론산 (III) 사이에 스즈끼 (Suzuki) 유형의 팔라듐 커플링 반응이 수행되어 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비 페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트 (IV) 를 산출한다.
Figure 112009068998610-PCT00009
단계 8 : 수산화나트륨을 사용하는 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트 (IV) 에 대한 비누화 반응으로 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산 (I) 을 수득하는 것이 가능하다.
Figure 112009068998610-PCT00010
상기 합성 경로의 첫번째 단점은 시판 화합물 (V) 과 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산 (I) 사이의 8 단계의 긴 선형 반응 순서를 사용하는 것이다. 선형 합성은 산업적 규모에서 적용하기에 항상 불리하고, 이를 위해서는 수렴 합성이, 특히 양호한 수율을 위한 조사로 인해 바람직할 것이다.
게다가, 이산화망간을 사용하는 것은 또한 그것이 발생시키는 산업적 폐기물과 관련해 단점을 나타낸다.
마지막으로, 실리카 겔 크로마토그래피 기술을 사용하는 단계 6 의 메틸 3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메톡시아크릴레이트의 2 가지 (Z) 와 (E) 이성체의 분리는 산업 공정으로 옮기기가 어렵다.
게다가, 상기 공정 중의 중간체 메틸 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메톡시아크릴레이트 (II) 는 무색 오일로, 이것은 산업적 규모로 옮길 때 단리에 관한 문제가 존재할 수 있다.
마지막으로, 상기 기재된 합성 경로에서 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산 (I) 의 정제는 3 가지 실리카 겔 크로마토그래피 작업을 사용하는 것을 필요로 한다.
그러므로 본 발명은 좀 더 적은 단계를 포함하고, 더욱 경제적이고, 산업적 합성에 채택되는 것이 가능한 화학식 (I) 의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산의 단순화된 합성 방법을 제공하여서 상기된 문제를 해결하는데 초점을 두고 있다.
이것은 본 발명의 요지인 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산 (I) 의 신규 합성 방법이 도 2 에 제시되는 바와 같이 최대 4 단계의 선형 순서를 포함하는 수렴 합성이기 때문이다.
상기 신규 방법은 또한 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산 (I) 의 제조에서 반응 중간체로서 화학식 (XIIa) 의 (Z)-3-(3-부톡시-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)-2-메톡시아크릴산을 3 단계로 제조하는 것을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 방법의 단계는 하기와 같다:
본 발명의 방법의 제 1 단계 :
첫번째 단계에서, 신규 합성 방법은 예를 들어, 테트라히드로푸란 (THF) 과 같은 비양자성 용매 중 트리에틸아민과 같은 유기 아민의 존재하에서, (메톡시(알콕시카르보닐)메틸)트리페닐포스포늄 할라이드 (XVII) [Tetrahedron , 1994 , 50, 7543-7556 에 기재된 방법에 따라 제조됨] 와 3-부톡시-4-히드록시벤즈알데하이드 (XV) [예를 들어, 60℃ 내지 150℃ 사이의 온도에서 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 극성 비양자성 용매 중 구리(I) 염 또는 팔라듐 착물의 존재하에서, 시판 3-브로모-4-히드록시벤즈알데하이드 (XVI) 와 나트륨 부톡시드와 같은 알칼리 금속 부톡시드 사이의 커플링 반응에 의해 제조됨 (공개문헌 Synth Commun ., 1990 , 20, 2659 에 유사한 반응이 기재되어 있음)] 사이의 비티히 (Wittig) 반응을 포함하고, 예를 들어, 상기 반응으로 하기 화학식 (XIV) 의 알킬 (Z)-3-(3-부톡시-4-히드록시페닐)-2-메톡시아크릴레이트 (식 중 R1 은 알킬 라디칼을 나타냄) 을 수득하는 것이 가능하다. 상기 절차로 (Z) 이성체를 특이적으로 수득하는 것이 (>95%) 가능하고, 국제 출원 WO2007/049158 에 기재된 합성 경로와 반대로, 실리카 겔에서 Z/E 이성체의 분리를 위한 임의의 작업을 생략하는 것을 가능하게 한다.
Figure 112009068998610-PCT00011
본 발명의 방법의 제 2 단계 :
디클로로메탄과 같은 용매 중 예를 들어 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에서, 알킬 (Z)-3-(3-부톡시-4-히드록시페닐)-2-메톡시아크릴레이트 (XIV) 를 예를 들어, 트리플산 무수물, 또는 메실 클로라이드 또는 벤젠술포닐 클로라이드 또는 토실 클로라이드와 반응시켜 각각 알킬 (Z)-2-메톡시-3-(3-부톡시-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐)아크릴레이트 (XIIIa) 또는 알킬 (Z)-2-메톡시-3-(3-부톡시-4-(메탄술포닐옥시)페닐)아크릴레이트 (XIIIb) 또는 알킬 (Z)-2-메톡시-3-(3-부톡시-4-(페닐술포닐옥시)페닐)아크릴레이트 (XIIIc) 또는 알킬 (Z)-2-메톡시-3-(3-부톡시-4-(톨릴술포닐옥시)페닐)아크릴레이트 (XIIId) 를 산출한다:
Figure 112009068998610-PCT00012
본 발명의 방법의 제 3 단계 :
예를 들어, 물의 존재하에서, 예를 들어 THF 와 같은 용매 중 수산화리튬과 같은 염기를 사용하는 에스테르 (XIII), 예를 들어 알킬 (Z)-2-메톡시-3-(3-부톡시-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐)아크릴레이트 (XIIIa) 의 비누화로 (Z)-3-(3-부톡시-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐)-2-메톡시아크릴산 (XIIa) 을 수득하는 것이 가능하다.
동일한 방식으로, 에스테르 (XIIIb), (XIIIc) 또는 (XIIId) 각각으로부터 출발하는 비누화는 산 (XIIb), (XIIc) 또는 (XIId) 를 산출한다.
Figure 112009068998610-PCT00013
본 발명의 방법의 제 4 단계 :
본 발명의 요지인 방법의 제 4 단계는 예를 들어, (Z)-3-(3-부톡시-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐)-2-메톡시아크릴산 (XIIa) 및 3-헵틸-1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아 (IIIb):
Figure 112009068998610-PCT00014
또는 이의 상응하는 보론산 (IIIa):
Figure 112009068998610-PCT00015
사이의, 바람직하게는 팔라듐 또는 니켈로 촉매화된 커플링 반응에 의한 화학식 (I) 의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산의 합성으로 이루어진다
화합물 (IIIb) 는 특히 국제 출원 WO2007/049158 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다, 즉:
a- 1-(3- 브로모페닐 )-3- 헵틸 -1- 메틸우레아 :
(3-브로모페닐)메틸아민은 다음과 같이 제조한다:
150 g (500 mmol) 의 tert-부틸 (3-브로모페닐)-N-메틸카르바메이트를 600 ml 의 디클로로메탄 및 383 ml (5 mol) 의 트리플루오로아세트산에 넣는다. 반응 매질을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반한 다음, 탄산나트륨 포화 수용액으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 물로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 99 g (100%) 의 (3-브로모페닐)메틸아민을 수득한다.
이 후:
2 ml 의 트리에틸아민의 존재하에서, 10 ml 의 테트라히드로푸란 중의 상기와 같이 제조된 2.5 g (13 mmol) 의 (3-브로모페닐)메틸아민 용액에 3.2 ml (20 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반한다. 2 ml 의 물을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 수합하고 나트륨 술페이트로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 70/30 혼합물로 용리된 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 3.4 g (77%) 의 1-(3-브로모페닐)-3-헵틸-1-메틸우레아를 고체 형태로 수득한다.
b- 3- 헵틸 -1- 메틸 -1-[3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ]우레아:
15 ml 의 디메틸포름아미드 중 380 mg (0.5 mmol) 의 ((디페닐포스피노)페로센)팔라듐 디클로라이드의 존재하에서, 4.0 g (15.5 mmol) 의 비스(피나콜레이토)디보론을 3.4 g (10 mmol) 의 1-(3-브로모페닐)-3-헵틸-1-메틸우레아 및 3.0 g (31 mmol) 의 칼륨 아세테이트의 혼합물에 첨가한다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 동안 교반한다. 50 ml 의 물을 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 수합하고 나트륨 술페이트로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 70/30 혼합물로 용리된 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 2.5 g (64%) 의 3-헵틸-1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아 (IIIb) 를 오일 형태로 수득한다.
이 부분을 위해 화합물 (IIIa) 는 또한 국제 출원 WO2007/049158 에 기재된 바와 같이 제조된다, 즉:
a- 1-(3- 브로모페닐 )-3- 헵틸 -1- 메틸우레아 :
상기 기재된 과정과 동일 .
b- 3-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 ) 페닐보론산 :
1.1 l 의 테트라히드로푸란 중 113 g (345 mmol) 의 1-(3-브로모페닐)-3-헵틸-1-메틸우레아, 디에틸 에테르 중 127 ml (380 mmol) 의 1.6M 메틸리튬 용액, 펜탄 중 530 ml (760 mmol) 의 tert-부틸리튬 1.7M 용액 및 97 ml (904 mmol) 의 트리메틸 보레이트의 반응 후, 헵탄/에틸 아세테이트 50/50 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 미정제 잔류물의 정제 및 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물로부터 결정화로 분홍색 분말 형태의 36 g (36%) 의 3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐보론산 (IIIa) 을 산출한다.
동일한 방식으로, 산 (XIIb), (XIIc) 또는 (XIId) (화학식 (XII) 의 산, 여기서 R2 는 메틸기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타냄) 로부터 출발하는 커플링 반응으로 화학식 (I) 의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산을 산출한다.
화학식 (I) 의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산을 디이소프로필 에테르로부터의 재결정화에 의해 정제한다 (산업적 규모로 옮길 수 있는 기술임).
Figure 112009068998610-PCT00016
상기 마지막 단계의 커플링 조건은 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명의 문맥 상, 커플링 조건은 통상의 커플링 조건 (A. Suzuki et al ., Synth . Commun., 1981, 11, 513, 또는 Sharp , M.J., Tet . Lett ., 1985, 26, 5997 참조) 및 최적화 조건 (예를 들어, Littke , A.F. et al ., J. Am . Chem . Soc ., 2000, 122 (17), 4020-4028 참조) 를 모두 사용할 수 있다. 하기 기재되는 구현예는 배타적이지 않은 조건 선택을 포함한다.
본 발명에 따르면, 알킬은 탄소수 1 내지 4 의 포화 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다. 바람직하게는, 이러한 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 및 t-부틸 라디칼로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 알콕시는 탄소수 1 내지 4 의 포화 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬로 치환된 산소 원자를 나타낸다.
본 발명에 따르면, 알콕시카르보닐은 상기 정의된 알콕시로 치환된 카르보닐을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 할로겐은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
또한 본 발명은 본 발명의 방법에 사용되는 다양한 반응 중간체에 관한 것이다, 즉:
- (Z)-3-(3-부톡시-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐)-2-메톡시아크릴산 (XIIa), (Z)-3-(3-부톡시-4-(메탄술포닐옥시)페닐)-2-메톡시아크릴산 (XIIb), (Z)-3-(3-부톡시-4-(페닐술포닐옥시)페닐)-2-메톡시아크릴산 (XIIc) 및 (Z)-3-(3-부톡시-4-(톨릴술포닐옥시)페닐)-2-메톡시아크릴산 (XIId) 로 표시되는 화학식 (XII) 의 술포네이트 (식 중, R2 는 메틸기, 트리플루오로메틸기, 페닐기 및 톨릴기로부터 선택됨):
Figure 112009068998610-PCT00017
- 알킬 (Z)-2-메톡시-3-(3-부톡시-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐)아크릴레이트 (XIIIa), 알킬 (Z)-2-메톡시-3-(3-부톡시-4-(메탄술포닐옥시)페닐)아크릴레이트 (XIIIb), 알킬 (Z)-2-메톡시-3-(3-부톡시-4-(페닐술포닐옥시)페닐)아크릴레이트 (XIIIc) 및 알킬 (Z)-2-메톡시-3-(3-부톡시-4-(톨릴포닐옥시)페닐)아크릴레이트 (XIIId) 로 표시되는 화학식 (XIII) 의 술포네이트 (식 중, R1 은 알킬 라디칼을 나타내고, R2 는 메틸기, 트리플루오로메틸기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타냄):
Figure 112009068998610-PCT00018
- 알킬 (Z)-3-(3-부톡시-4-히드록시페닐)-2-메톡시아크릴레이트 (XIV) (식 중, R1 은 알킬 라디칼임):
Figure 112009068998610-PCT00019
.
본 발명의 기타 특성 및 장점은 하기 과정 설명으로 더욱 명백할 것이고, 예로써 제시되며 이에 제한되는 것은 아니다.
출발 물질의 제조
3- 부톡시 -4- 히드록시벤즈알데하이드 ( XV )
2.16 g (93.9 mmol) 의 나트륨을 15 ml 의 n-부탄올에 110℃ 에서 3 시간 동안 용해한다. 20 ml 의 디메틸포름아미드를 주위 온도에서 첨가한 다음, 매질을 여러 번 탈기시킨다. 주위 온도에서 3.4 g (34.1 mmol) 의 염화구리(I) 를 첨가한 다음, 반응 매질을 10 분 동안 교반한다. 6.2 g (31 mmol) 의 3-브로모-4-히드록시벤즈알데하이드를 첨가한 다음, 반응 매질을 120℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 50 ml 의 2M 염산 용액을 첨가하여 반응을 중단한다. 250 ml 의 에틸 아세테이트로 매질을 추출한다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 패치 (2 cm): 용리액 헵탄/에틸 아세테이트 8/2 를 통해 여과한다. 용매 증발 후, 5.55 g 의 오렌지색 오일을 수득한다. 상기 오일을 펜탄으로부터 결정화한다. 4.8 g 의 3-부톡시-4-히드록시벤즈알데하이드를 여과 후 갈색 고체의 형태로 수득한다.
수율 = 80%.
( 메톡시(메톡시카르보닐)메틸 ) 트리페닐포스포늄 클로라이드 ( XVII )
25 g (0.186 mol) 의 메틸 디메톡시아세테이트를 27 ml (0.215 mol) 의 아세틸 클로라이드에 주위 온도에서 첨가한다. 0.1 g (0.2 mol%) 의 디요오드를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 55℃ 에서 16 시간 동안 교반한다. 과량의 아세틸 클로라이드를 진공 하에서 증발시킨 다음, 잔류물을 100 ml 의 디클로로메탄에 용해한다. 49 g (0.204 mol) 의 트리페닐포스핀을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 37℃ 에서 3 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화한다. 70 g 의 (메톡시(메톡시카르보닐)메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드를 수득한다.
수율 = 88%.
Figure 112009068998610-PCT00021
방법 단계
단계 1 메틸 (Z)-3-(3- 부톡시 -4- 히드록시페닐 )-2- 메톡시아크릴레이트 ( XIV )
4.0 g (20.6 mmol) 의 3-부톡시-4-히드록시벤즈알데하이드 및 13.25 g (30.9 mmol) 의 (메톡시(메톡시카르보닐)메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드를 40 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁시킨다. 6 ml (42 mmol) 의 트리에틸아민을 첨가한 다음, 반응 매질을 40℃ 에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 여과한 다음, 용매를 증발시킨다. 50 ml 의 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반한 다음, 여과한다. 용매 증발 후, 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 8/2 혼합물에 녹인 다음, 실리카 패치 (2 cm) 를 통해 여과한다. 용매 증발 후 5.3 g 의 메틸 (Z)-3-(3-부톡시-4-히드록시페닐)-2-메톡시아크릴레이트를 수득한다.
수율 = 92%.
Figure 112009068998610-PCT00022
단계 2: 메틸 (Z)-2- 메톡시 -3-(3- 부톡시 -4-( 트리플루오로메탄술포닐옥 시) 페닐 ) 아크릴레이트 ( XIIIa )
2.6 g (9.27 mmol) 의 메틸 (Z)-3-(3-부톡시-4-히드록시페닐)-2-메톡시아크릴레이트를 25 ml 의 디클로로메탄에 용해한 다음, 2 ml 의 트리에틸아민을 첨가한다. 1.67 ml 의 트리플산 무수물 (10.2 mmol) 을 0℃ 에서 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 반응을 중단한다. 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 수합하고, 나트륨 술페이트로 건조시킨 다음, 실리카 패치 (1 cm) 를 통해 여과한다. 용매를 증발시킨다. 3.57 g 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-(3-부톡시-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐)아크릴레이트를 수득한다.
수율 = 93%.
Figure 112009068998610-PCT00023
단계 3: (Z)-3-(3- 부톡시 -4-( 트리플루오로메탄술포닐옥시 ) 페닐 )-2- 메톡 시아크릴산 ( XIIa )
1.53 g (36.3 mmol) 의 수산화리튬 일수화물을 50 ml 의 테트라히드로푸란/물 10/1 혼합물 중 7.5 g (18.2 mmol) 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-(3-부톡시-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐)아크릴레이트 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 68℃ 에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 pH = 1 로 떨어뜨린 2N 염산 용액으로 산성화한다. 반응 혼합물을 100 ml 의 헵탄/에틸 아세테이트 1/2 혼합물로 2 회 추출한다. 유기상을 수합한 다음, 나트륨 술페이트로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 30 ml 의 펜탄에 녹인다. 4.7 g 의 (Z)-3-(3-부톡시-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐)-2-메톡시아크릴산을 백색 고체의 형태로 수득한다.
수율 = 63%.
Figure 112009068998610-PCT00024
단계 4 (Z)-3-[2- 부톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 메톡시아크릴산 (I)
870 g (2.2 mmol) 의 (Z)-3-(3-부톡시-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐)-2-메톡시아크릴산 (XII), 981 mg (2.62 mmol) 의 3-헵틸-1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아 (III) [국제 출원 WO2007/049158 에 따라 제조됨], 14 mg (3 mol%) 의 팔라듐 아세테이트 및 46 mg (6 mol%) 의 디시클로헥실비페닐포스핀을 8 ml 의 디메틸포름아미드에 용해하고, 1.5 ml 의 2M 인산칼륨 용액을 첨가하고 매질을 여러번 탈기시킨다. 상기 반응 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 2M 염산 용액으로 반응을 중단시킨 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세정한 다음 Na2SO4 로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 10 ml 의 헵탄/AcOEt 1/1 에 녹인다. 실리카 패치 (1 cm) 를 통해 여과를 수행한다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 펜탄으로 침전시킨다. 고체를 이소프로필 에테르/헵탄으로부터 재결정화한다. 510 mg 의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산을 고체 형태로 수득한다.
수율 = 47%.
융점 = 99℃
Figure 112009068998610-PCT00025

Claims (8)

  1. 하기 화학식 (XII):
    Figure 112009068998610-PCT00026
    (식 중, R2 는 메틸기, 트리플루오로메틸기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타냄) 의 술포네이트를, 하기 화학식 (IIIb):
    Figure 112009068998610-PCT00027
    의 3-헵틸-1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)페닐]우레아 또는 이의 상응하는 하기 화학식 (IIIa):
    Figure 112009068998610-PCT00028
    의 보론산과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (I):
    Figure 112009068998610-PCT00029
    의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산의 합성 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 반응이 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 (XII):
    Figure 112009068998610-PCT00030
    의 술포네이트가 하기 화학식 (XIII):
    Figure 112009068998610-PCT00031
    (식 중, R1 은 알킬 라디칼을 나타냄)
    의 에스테르의 비누화에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 하기 화학식 (XIII):
    Figure 112009068998610-PCT00032
    의 에스테르가 하기 화학식 (XIV):
    Figure 112009068998610-PCT00033
    의 알킬 (Z)-3-(3-부톡시-4-히드록시페닐)-2-메톡시아크릴레이트와, 트리플산 무수물, 메실 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드 및 토실 클로라이드로부터 선택되는 화합물과의 반응에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 하기 화학식 (XIV):
    Figure 112009068998610-PCT00034
    의 알킬 (Z)-3-(3-부톡시-4-히드록시페닐)-2-메톡시아크릴레이트가 하기 화학식 (XV):
    Figure 112009068998610-PCT00035
    의 3-부톡시-4-히드록시벤즈알데하이드와 하기 화학식 (XVII):
    Figure 112009068998610-PCT00036
    의 (메톡시(알콕시카르보닐)메틸)트리페닐포스포늄 할라이드 사이의 비티히 (Wittig) 반응에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 하기 화학식 (XII):
    Figure 112009068998610-PCT00037
    (식 중, R2 는 메틸기, 트리플루오로메틸기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타냄) 의 화합물.
  7. 하기 화학식 (XIII):
    Figure 112009068998610-PCT00038
    (식 중, R1 은 알킬 라디칼을 나타내고, R2 는 메틸기, 트리플루오로메틸기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타냄) 의 화합물.
  8. 하기 화학식 (XIV):
    Figure 112009068998610-PCT00039
    (식 중, R1 은 알킬 라디칼을 나타냄) 의 알킬 (Z)-3-(3-부톡시-4-히드록시페닐)-2-메톡시아크릴레이트 화합물.
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