CN101679225A - (z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸的合成方法 - Google Patents

(z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的(Z)－3－[2－丁氧基－3’－(3－庚基－1－甲基－脲基)－联苯基－4－基]－2－甲氧基－丙烯酸的合成方法，还涉及通式(XII)的反应中间产物的合成方法以及所述式(XII)化合物，当R2选自甲基、三氟甲基、苯基和4－甲苯基时，式(XII)。

Description

(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸的合成方法
本发明涉及式(I)的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸：
Figure G2008800156686D00011
通过通式(XII)的反应中间产物的新型合成方法
Figure G2008800156686D00012
式(I)的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸是PPAR受体(过氧化物酶体增殖因子活化受体)的调节剂。
式(I)化合物的合成分8个步骤描述在国际申请WO2007/049158中并且如图1所示：
步骤1：3-羟基-苯甲酸(V)在碘化钠和次氯酸钠存在下进行碘化以获得4-碘代-3-羟基-苯甲酸(VI)。
Figure G2008800156686D00013
步骤2：在硫酸存在下用甲醇使4-碘代-3-羟基苯甲酸(VI)进行酯化以提供3-羟基-4-碘代-苯甲酸甲酯(VII)。
Figure G2008800156686D00021
步骤3：在碳酸钾存在下，3-羟基-4-碘代-苯甲酸甲酯(VII)和丁基碘之间的反应可以获得3-丁氧基-4-碘代-苯甲酸甲酯(VIII)。
Figure G2008800156686D00022
步骤4：化合物(VIII)随后使用硼氢化锂进行还原以获得(3-丁氧基-4-碘代-苯基)甲醇(IX)。
Figure G2008800156686D00023
步骤5：使用二氧化锰氧化(3-丁氧基-4-碘代-苯基)甲醇(IX)可以获得3-丁氧基-4-碘代-苯甲醛(X)。
Figure G2008800156686D00024
步骤6：在氢化钠存在下，3-丁氧基-4-碘代-苯甲醛(X)和(二乙氧基-磷酰基)甲氧基-乙酸甲酯(XI)之间的Wittig反应可以获得(Z)-3-(3-丁氧基-4-碘代-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲酯(II)和(E)-3-(3-丁氧基-4-碘代-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲酯(II’)的60/40比率的混合物。在用硅胶的色谱分离法之后获得纯的(Z)-3-(3-丁氧基-4-碘代-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲酯(II)。
Figure G2008800156686D00025
步骤7：进行在(Z)-3-(3-丁氧基-4-碘代-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲酯(II)和3-(1-甲基-3-庚基-脲基)苯基-硼酸(III)之间的Suzuki类型的钯偶合反应以得到(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸甲酯(IV)。
Figure G2008800156686D00031
步骤8：使用氢氧化钠的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸甲酯(IV)的皂化反应可以获得(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸(I)。
Figure G2008800156686D00032
这种合成路线的第一个缺点是使用在商业化合物(V)和(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸(I)之间分8个步骤的漫长的线性反应序列(séquence réactionnelle linéaire)。线性合成对于工业规模的应用总是不利的，因此汇集合成将是优选的，特别地由于寻求较好的产率。
另一方面，使用二氧化锰还具有在其产生的工业废物方面的缺点。
最后，在步骤6中的3-(3-丁氧基-4-碘代-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲酯的(Z)和(E)异构体的分离(其使用硅胶色谱分离法技术)难以转移到工业过程中。
而且，在这种方法中的中间产物(Z)-3-(3-丁氧基-4-碘代-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲酯(II)是无色油状物，其为了转移到工业规模中可存在分离问题。
最后，在如上所述的合成路线中的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸(I)的纯化需要使用3个在硅胶上的色谱分离法。
本发明目的因此为通过提出式(I)的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸的简化合成方法解决上述问题，该方法包括更少步骤，是更经济的并且可适合于工业合成。
这是因为，本发明目的的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸(I)的新型合成方法是包括最多1个有4个步骤的线性序列的汇集合成，其如图2中表示的那样。
这种新型方法还可以分3个步骤制备式(XIIa)的(Z)-3-(3-丁氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基-2-甲氧基-丙烯酸(作为(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸(I)制备中的反应中间产物)。
根据本发明的方法的步骤如下：
本发明方法的步骤1：
在第一步骤中，新型合成方法涉及在以下物质之间的Wittig反应：卤化(甲氧基(烷氧基羰基)甲基)三苯基鏻(XVII)[其根据描述在Tetrahedron，1994，50，7543-7556中的方法进行制备]和3-丁氧基-4-羟基-苯甲醛(XV)[其在例如铜(I)盐或钯络合物存在下，在极性非质子溶剂(如二甲基甲酰胺(DMF))中，在例如60℃-150℃温度下，通过商业化3-溴-4-羟基苯甲醛(XVI)和碱金属(如钠)的丁醇盐(butanoate)的偶合反应进行制备(出版物Synth Commun.，1990，20，2659，描述了相似的反应)]在例如有机胺(如，三乙胺)存在下，例如在非质子溶剂(如，四氢呋喃(THF))中，其可以获得通式(XIV)的(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基苯基)-2-甲氧基-丙烯酸烷基酯，其中R1代表烷基。这种过程特别地可以获得(Z)异构体(＞95％)，与国际申请WO2007/049158中描述的合成路线相反，可以省却任何使用硅胶上分离Z/E异构体的操作。
Figure G2008800156686D00041
本发明方法的步骤2：
在有机碱(如三乙胺)存在下，在溶剂中使(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基苯基)-2-甲氧基-丙烯酸烷基酯(XIV)与例如三氟甲磺酸酐(anhydridetriflique)或甲磺酰氯或苯磺酰基氯或甲苯磺酰氯反应，以分别得到(Z)-2-甲氧基-3-(3-丁氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)丙烯酸烷基酯(XIIIa)或(Z)-2-甲氧基-3-(3-丁氧基-4-(甲烷磺酰氧基)苯基)丙烯酸烷基酯(XIIIb)或(Z)-2-甲氧基-3-(3-丁氧基-4-(苯基磺酰氧基)苯基)丙烯酸烷基酯(XIIIc)或(Z)-2-甲氧基-3-(3-丁氧基-4-(甲苯基磺酰氧基)苯基)丙烯酸烷基酯(XIIId)：
Figure G2008800156686D00051
本发明方法的步骤3：
使用碱(如，氢氧化锂)使酯(XIII)，例如(Z)-2-甲氧基-3-(3-丁氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)丙烯酸烷基酯(XIIIa)皂化，例如在如THF的溶剂中，例如在水存在下，可以获得(Z)-3-(3-丁氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸(XIIa)。
同样地，从(XIIIb)、(XIIIc)或(XIIId)开始的皂化分别地产生(XIIb)、(XIIc)或(XIId)酸。
本发明方法的步骤4：
本发明目的方法的步骤4包括通过在例如(Z)-3-(3-丁氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸(XIIa)和3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]脲(IIIb)或它相应的硼酸(IIIa)之间的偶合反应合成式(I)的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸，优选地用钯或用镍进行催化。
Figure G2008800156686D00061
化合物(IIIb)可以特别地如在国际申请WO2007/049158中描述地进行制备，即：
a-1-(3-溴代-苯基)-3-庚基-1-甲基-脲：
如下制备(3-溴代-苯基)甲胺：
将150g(500毫摩尔)(3-溴代-苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯放置于600ml二氯甲烷和383ml(5摩尔)三氟乙酸中。在环境温度下搅拌该反应介质24小时，然后用饱和碳酸钠水溶液处理并且用二氯甲烷进行萃取。该有机相用水洗涤，在硫酸镁上进行干燥，过滤并且蒸发。获得99g(100％)(3-溴代-苯基)甲基-胺。
然后：
在2ml三乙胺存在下，将3.2ml(20毫摩尔)异氰酸庚酯加入到2.5g(13毫摩尔)如此制备的(3-溴代-苯基)甲胺在10毫升四氢呋喃中的的溶液中。在环境温度下，搅拌该反应混合物12小时。通过加入2毫升水停止该反应，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并且使用硫酸钠进行干燥。蒸发溶剂然后残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化。获得3.4g(77％)固体形式的1-(3-溴代-苯基)-3-庚基-1-甲基-脲。
b-3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-脲：
将4.0g(15.5毫摩尔)双(戊酰)二硼(bis-pinacol diboranne)加入到3.4g(10毫摩尔)1-(3-溴代-苯基)-3-庚基-1-甲基-脲和3.0g(31毫摩尔)乙酸钾的混合物中，在380mg(0.5毫摩尔)二氯化(二苯基膦基-二茂铁)钯(在15ml二甲基甲酰胺中)的存在下。在90℃搅拌该反应混合物3小时。通过加入50毫升水停止该反应然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并使用硫酸钠进行干燥。蒸发溶剂，然后残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化。获得2.5g(64％)呈油形式的3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯基]脲(IIIb)。
对于化合物(IIIa)本身而言，其还如描述在国际申请WO2007/049158中描述地进行制备，即：
a-1-(3-溴代-苯基)-3-庚基-1-甲基-脲：
与如上所述操作方式相同的操作方式。
b-3-(3-庚基-1-甲基-脲基)-苯基-硼酸：
使在11升四氢呋喃中的113g(345毫摩尔)1-(3-溴代-苯基)-3-庚基-1-甲基-脲、127ml(380毫摩尔)在二乙醚中的1.6M甲基锂溶液、530ml(760毫摩尔)在戊烷中的1.7M叔丁基锂溶液和97ml(904毫摩尔)三甲基硼烷反应，在通过使用硅胶的色谱分离法用庚烷/乙酸乙酯50/50混合物洗脱进行纯化粗制残留物和在乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶后，得到36g(36％)呈粉红色粉末形式的3-(3-庚基-1-甲基-脲基)苯基-硼酸(IIIa)。
同样地，使用(XIIb)、(XIIc)或(XIId)酸(式(XII)的酸，其中R2代表甲基、苯基或甲苯基)的偶合反应产生式(I)的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸。
式(I)的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸通过在二异丙醚中的重结晶进行纯化，该技术可以转移到工业规模。
Figure G2008800156686D00081
该最后步骤的偶合条件对于本领域的技术人员是熟知的。在本发明的范围中，后者还可以使用传统的偶合条件。(参看A.Suzuki等人，Synth.Commun.，1981，11，513，或Sharp，M.J.，Tet.Lett.，1985，26，5997)和优化条件(参看，例如，Littke，A.F.等人，J.Am.Chem.Soc.，2000，122(17)，4020-4028)。下述的实施方案包含非排他性地选择条件。
根据本发明，烷基表示包含1-4个碳原子的饱和的直链或支链烃链。优选地，这种基团选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基和叔丁基。
根据本发明，烷氧基表示被包含1-4个碳原子的饱和的直链或支链烃链取代的氧原子。
根据本发明，烷氧基羰基表示被如前面所定义的烷氧基取代的羰基。
根据本发明，术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘原子。
本发明还涉及在本发明方法中使用的不同反应中间产物，即：
-通式(XII)磺酸酯，其中R2选自甲基、三氟甲基、苯基和甲苯基，其由(Z)-3-(3-丁氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸(XIIa)，(Z)-3-(3-丁氧基-4-(甲烷磺酰氧基)苯基)-2-甲氧基-丙烯酸(XIIb)，(Z)-3-(3-丁氧基-4-(苯基磺酰氧基)苯基)-2-甲氧基-丙烯酸(XIIc)和(Z)-3-(3-丁氧基-4-(甲苯基磺酰氧基)苯基)-2-甲氧基-丙烯酸(XIId)表示，
-通式(XIII)磺酸酯，其中R1代表烷基和R2代表甲基、三氟甲基、苯基或甲苯基，且其由(Z)-2-甲氧基-3-(3-丁氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基--苯基)丙烯酸烷基酯(XIIIa)、(Z)-2-甲氧基-3-(3-丁氧基-4-(甲烷磺酰氧基)苯基)丙烯酸烷基酯(XIIIb)、(Z)-2-甲氧基-3-(3-丁氧基-4-(苯基磺酰氧基)-苯基)丙烯酸烷基酯(XIIIc)和(Z)-2-甲氧基-3-(3-丁氧基-4-(甲苯基磺酰氧基)苯基)-丙烯酸烷基酯(XIIId)表示，
Figure G2008800156686D00091
-(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸烷基酯(XIV)其中R1是烷基：
Figure G2008800156686D00092
本发明的其它特征和优点通过阅读以下作为举例说明而非限制性地给出的操作方式将变得更明显的。
原材料的制备
3-丁氧基-4-羟基-苯甲醛(XV)
在110℃，将2.16克(93.9毫摩尔)钠溶于15ml正丁醇中达3小时。在环境温度下，加入20毫升二甲基甲酰胺然后对该介质脱气多次。在环境温度下，加入3.4克(34.1毫摩尔)氯化铜(I)然后搅拌该反应介质10分钟。加入6.2克(31毫摩尔)3-溴-4-羟基-苯甲醛然后在120℃搅拌该反应介质2小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后通过加入50毫升2M盐酸溶液停止该反应。用250毫升乙酸乙酯萃取该介质。蒸发溶剂然后使残留物过滤通过硅胶片(patch de gel de silice)(2厘米)：洗脱剂(庚烷/乙酸乙酯8/2)。在蒸发溶剂后，获得5.55克橙色油状物。这种油状物用戊烷进行结晶。过滤后，获得4.8克呈褐色固体形式的3-丁氧基-4-羟基-苯甲醛。
产率＝80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.99(t，J＝8Hz，3H，CH3)；1.52(hex，J＝8Hz，2H，CH2)；1.85(pent，J＝8Hz，2H，CH2)；4.14(t，J＝8Hz，2H，CH2)；6.24(s，1H，ArH)；7.05(d，J＝8Hz，1H，ArH)；7.42(m，2H，ArH+OH)；9.83(s，1H，CHO).
(甲氧基-甲氧基羰基-甲基)三苯基氯化鏻(XVII)
在环境温度下，将25g(0.186摩尔)二甲氧基乙酸甲酯加入到27ml(0.215摩尔)乙酰氯中。加入0.1g(0.2摩尔％)二碘(di-iode)然后在55℃搅拌该反应混合物16小时。在真空下蒸发过量的乙酰氯，然后将残留物溶于100ml二氯甲烷中。加入49g(0.204摩尔)三苯基膦然后在37℃搅拌该反应混合物达3小时。蒸发溶剂然后残留物在二异丙醚中结晶。获得70克(甲氧基-甲氧基羰基-甲基)三苯基氯化鏻。
产率＝88％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)3.61(s，3H，OCH3)；3.90(s，3H，OCH3)；7.66(m，6H，ArH)，7.77(m，3H，ArH)；8.01(m，6H，ArH)；8.71(d，J＝13Hz，1H，CH).
该方法的步骤：
步骤1(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基-苯基)-2-甲氧基丙烯酸甲酯(XIV)
将4.0g(20.6毫摩尔)3-丁氧基-4-羟基苯甲醛和13.25g(30.9毫摩尔)(甲氧基(甲氧基羰基)甲基)三苯基氯化鏻悬浮在40毫升四氢呋喃中。加入6ml(42毫摩尔)三乙胺然后在40℃搅拌该反应介质16小时。过滤该反应介质然后蒸发溶剂。加入50ml二乙醚并在环境温度下搅拌该混合物10分钟然后过滤。在蒸发该溶剂后，将残留物置于庚烷/乙酸乙酯的8/2混合物中，然后过滤通过二氧化硅片(2厘米)。在蒸发溶剂后，获得5.3g(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲酯。
产率＝92％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.91(t，J＝8Hz，3H，CH3)；1.42(hex，J＝8Hz，2H，CH2)；1.75(pent，J＝8Hz，2H，CH2)；3.66(s，3H，OCH3)；3.78(s，3H，OCH3)；4.00(t，J＝8Hz，2H，CH2)；5.79(s，1H，CH＝)；6.84(d，J＝8Hz，1H，ArH)，6.88(s，1H，ArH)；7.13(d，J＝8Hz，1H，ArH)；7.39(s，1H，OH).
步骤2：(Z)-2-甲氧基-3-(3-丁氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)丙烯酸甲酯(XIIIa)
将2.6g(9.27毫摩尔)(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲酯溶于25ml二氯甲烷中然后加入2ml三乙胺。在0℃慢慢地加入1.67毫升三氟甲磺酸酐(10.2毫摩尔)。在0℃下，搅拌该反应混合物2小时。使用饱和的碳酸氢钠溶液停止该反应。介质用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，使用硫酸钠进行干燥然后过滤通过二氧化硅片(1厘米)，蒸发溶剂。获得3.57g(Z)-2-甲氧基-3-(3-丁氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)丙烯酸甲酯。
产率＝93％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.91(t，J＝7Hz，3H，CH3)；1.46(hex，J＝7Hz，2H，CH2)；1.76(pent，J＝7Hz，2H，CH2)；3.73(s，3H，OCH3)；3.80(s，3H，OCH3)；4.00(t，J＝7Hz，2H，CH2)；6.83(s，1H，CH＝)；7.11(d，J＝8Hz，1H，ArH)；7.20(d，J＝8Hz，1H，ArH)；7.45(s，1H，ArH)
步骤3：(Z)-3-(3-丁氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸(XIIa)
将1.53g(36.3毫摩尔)一水合氢氧化锂加入到7.5g(18.2毫摩尔)(Z)-2-甲氧基-3-(3-丁氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)丙烯酸甲酯在50ml四氢呋喃/水的10/1混合物中的溶液中。在68℃搅拌该反应混合物5小时。用2N盐酸溶液将该反应混合物酸化至pH＝1。用两次100毫升庚烷/乙酸乙酯的1/2混合物萃取该反应混合物。合并有机相然后使用硫酸钠进行干燥。蒸发溶剂然后将残留物置于30ml戊烷中。获得4.7g呈白色固体形式的(Z)-3-(3-丁氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸。
产率＝63％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.00(t，J＝7Hz，3H，CH3)；1.56(hex，J＝7Hz，2H，CH2)；1.86(pent，J＝7Hz，2H，CH2)；3.86(s，3H，OCH3)；4.10(t，J＝7Hz，2H，CH2)；7.07(s，1H，CH＝)；7.23(d，J＝8Hz，1H，ArH)；7.33(d，J＝8Hz，1H，ArH)；7.56(s，1H，ArH)
步骤4(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸(I)
将870mg(2.2毫摩尔)(Z)-3-(3-丁氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸(XII)、981mg(2.62毫摩尔)3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]脲(III)[根据国际申请WO2007/049158进行制备]、14mg(3摩尔％)乙酸钯和46mg(6摩尔％)二环己基联苯基膦溶于8ml二甲基甲酰胺中，加入1.5ml的2M磷酸钾溶液并且使该介质脱气多次。在90℃时搅拌该反应混合物2小时。用2M盐酸溶液停止该反应，然后用乙酸乙酯萃取该混合物。有机相用氯化钠溶液洗涤然后使用Na2SO4进行干燥。蒸发溶剂，然后将残留物置于10ml的1/1的庚烷/AcOEt中。通过二氧化硅片(1厘米)进行过滤。蒸发出溶剂。残留物在戊烷中被沉淀。固体在异丙醚/庚烷中进行重结晶。获得510mg固体形式的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸。
产率＝47％.
熔点＝99℃
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.85(t，J＝7Hz，3H，CH3)；0.95(t，J＝7Hz，3H，CH3)；1.24(m，8H，CH2)；1.42(m，4H，CH2)；1.78(m，2H，CH2)；3.18(td，J＝7Hz，J＝6Hz，2H，NCH2)；3.33(s，3H，NCH3)；3.89(s，3H，OCH3)；4.05(t，J＝7Hz，2H，OCH2)；4.46(t，J＝6Hz，1H，NH)；7.17(s，1H，＝CH)；7.23(d，J＝8Hz，1H，ArH)；7.35-7.54(m，6H，ArH).

Claims (8)

1.式(I)的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸的合成方法
Figure A2008800156680002C1
特征在于使通式(XII)的磺酸酯：
Figure A2008800156680002C2
其中R2代表甲基、三氟甲基、苯基或甲苯基，与式(IIIb)的3-庚基-1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯基]脲，
Figure A2008800156680002C3
或与其相应的式(IIIa)硼酸反应
Figure A2008800156680002C4
2.根据权利要求1的方法，特征在于该反应在含钯或含镍的催化剂存在下进行。
3.根据权利要求1或2的方法，特征在于通式(XII)的磺酸酯：
通过通式(XIII)酯的皂化获得
Figure A2008800156680003C2
其中R1代表烷基。
4.根据权利要求3的方法，特征在于通式(XIII)的酯：
通过通式(XIV)的(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸烷基酯：
Figure A2008800156680003C4
与选自三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、苯磺酰基氯和甲苯磺酰氯的化合物反应而获得。
5.根据权利要求4的方法，特征在于式(XIV)的(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基-苯基)-2-甲氧基丙烯酸烷基酯：
通过式(XV)的3-丁氧基-4-羟基-苯甲醛：
和式(XVII)卤化(甲氧基-烷氧基羰基-甲基)三苯基鏻之间的Wittig反应获得：
Figure A2008800156680004C3
6.通式(XII)的化合物：
Figure A2008800156680004C4
其中R2代表甲基、三氟甲基、苯基或甲苯基。
7.通式(XIII)的化合物：
Figure A2008800156680004C5
其中R1代表烷基和R2代表甲基、三氟甲基、苯基或甲苯基。
8.通式(XIV)的(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸烷基酯化合物：
Figure A2008800156680005C1
其中R1代表烷基。
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