JP2010518079A5 - - Google Patents
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Description
ある種の局面において、本開示は、骨の成長または石灰化の増加を刺激する薬剤を同定する方法を提供する。方法は、（a）アクチビンまたはActRIIaポリペプチドのリガンド結合ドメインと結合する試験薬剤を同定すること；および（b）骨の成長または石灰化に対する薬剤の効果を評価することを含む。
[請求項1001]
CHO細胞から発現されたActRIIa-Fc融合タンパク質を含む薬学的組成物であって、ActRIIa-Fc融合タンパク質が、ジスルフィド結合により連結された二つのSEQ ID NO:7のポリペプチドから形成された二量体であり、但し、該ポリペプチドの一方または両方が、SEQ ID NO:7に示されるものと比べ、アミノ末端またはカルボキシ末端において1箇所、複数のアミノ酸が少なくてもよく、かつ二量体が3〜5個のシアル酸部分を有する、薬学的組成物。
[請求項1002]
二量体が4個のシアル酸部分を有する、請求項1001記載の薬学的調製物。
[請求項1003]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、静脈内または皮下に投与された場合に、正常で健康なヒトにおいて平均25〜32日の血清半減期および等価な生物学的利用能を有する、請求項1001記載の薬学的調製物。
[請求項1004]
皮下投与に適している、請求項1001記載の薬学的調製物。
[請求項1005]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、他のタンパク質成分に関して少なくとも90％純粋である、請求項1001記載の薬学的調製物。
[請求項1006]
有効量のActRIIa-Fc融合タンパク質をヒト患者に投与する工程を含む、ヒト患者における癌に関連した骨損失を処置または防止する方法。
[請求項1007]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、以下からなる群より選択される、請求項1006記載の方法：
（a）SEQ ID NO:2と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチド；
（b）SEQ ID NO:3と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチド；および
（c）SEQ ID NO:2の少なくとも50個の連続するアミノ酸を含むポリペプチド。
[請求項1008]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、以下の特徴のうちの一つまたは複数を有する、請求項1007記載の方法：
（i）少なくとも10 -7 MのK D でActRIIaリガンドと結合する；および
（ii）細胞におけるActRIIaシグナル伝達を阻害する。
[請求項1009]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分とコンジュゲートされたアミノ酸、および有機誘導体化剤とコンジュゲートされたアミノ酸より選択される一つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、請求項1006記載の方法。
[請求項1010]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む、請求項1007記載の方法。
[請求項1011]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む、請求項1007記載の方法。
[請求項1012]
ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む、請求項1007記載の方法。
[請求項1013]
ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、請求項1007記載の方法。
[請求項1014]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、各々SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む二つのポリペプチドから形成された二量体であり、かつActRIIa-Fc融合タンパク質が3個以上のシアル酸部分を含む、請求項1006記載の方法。
[請求項1015]
ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、請求項1014記載の方法。
[請求項1016]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が3〜5個のシアル酸部分を含む、請求項1015記載の方法。
[請求項1017]
患者の骨格筋量の10％未満の増加を引き起こす、請求項1006記載の方法。
[請求項1018]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、患者において少なくとも200ng/mLの血清濃度に達するよう投与される、請求項1006記載の方法。
[請求項1019]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、患者において少なくとも1000ng/mLの血清濃度に達するよう投与される、請求項1018記載の方法。
[請求項1020]
ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:7のアミノ酸配列を有する、請求項1006記載の方法。
[請求項1021]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、正常で健康なヒトにおいて15〜40日の血清半減期を有する、請求項1006記載の方法。
[請求項1022]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、週に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1020記載の方法。
[請求項1023]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、月に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1020記載の方法。
[請求項1024]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、3ヶ月に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1020記載の方法。
[請求項1025]
患者が、抗骨吸収治療を受容中であるか、またはActRIIa-Fc融合タンパク質の投与前の1年以内に受容したことがある、請求項1006〜1024のいずれか一項記載の方法。
[請求項1026]
抗吸収剤が、ビスホスホネート剤、RANKリガンドアンタゴニスト、およびオステオプロテジェリンアンタゴニストからなる群より選択される、請求項1025記載の方法。
[請求項1027]
放射線治療、細胞障害剤、または化学療法剤をヒト患者へ投与する工程をさらに含む、請求項1006〜1024のいずれか一項記載の方法。
[請求項1028]
患者が多発性骨髄腫を有する、請求項1006〜1024のいずれか一項記載の方法。
[請求項1029]
有効量のアクチビン-ActRIIaアンタゴニストを、その必要のある対象に投与する工程を含む、癌に関連した骨損失を処置または防止する方法。
[請求項1030]
アクチビン-ActRIIaアンタゴニストが、アクチビンアンタゴニストポリペプチドまたはActRIIaアンタゴニストポリペプチドである、請求項1029記載の方法。
[請求項1031]
アクチビン-ActRIIaアンタゴニストが、
（a）抗アクチビン抗体；および
（b）抗ActRIIa抗体
からなる群より選択される抗体である、請求項1029記載の方法。
[請求項1032]
対象が多発性骨髄腫を有する、請求項1029記載の方法。
[請求項1033]
有効量のActRIIa-Fc融合タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者における骨成長の促進および骨吸収の阻害のための方法であって、ActRIIa-Fc融合タンパク質が、各々SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む二つのポリペプチドから形成された二量体であり、かつActRIIa-Fc融合タンパク質が、3個以上のシアル酸部分を含む、方法。
[請求項1034]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、請求項1033記載の方法。
[請求項1035]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が3〜5個のシアル酸部分を含む、請求項1034記載の方法。
[請求項1036]
患者の骨格筋量の10％未満の増加を引き起こす、請求項1033記載の方法。
[請求項1037]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、患者において少なくとも200ng/mLの血清濃度に達するよう投与される、請求項1033記載の方法。
[請求項1038]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を有する、請求項1033記載の方法。
[請求項1039]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が正常で健康なヒトにおいて15〜40日の血清半減期を有する、請求項1033記載の方法。
[請求項1040]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、週に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1033記載の方法。
[請求項1041]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、月に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1033記載の方法。
[請求項1042]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、3ヶ月に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1033記載の方法。
[請求項1043]
患者が、ActRIIa-Fc融合タンパク質の投与前の1年以内に抗吸収治療を受容したことがある、請求項1033記載の方法。
[請求項1044]
患者が、ActRIIa-Fc融合タンパク質の投与時に抗吸収治療を受容中である、請求項1033記載の方法。
[請求項1045]
患者が、抗吸収剤をさらに受容する、請求項1033記載の方法。
[請求項1046]
抗吸収剤がビスホスホネート剤である、請求項1043〜1045のいずれか一項記載の方法。
[請求項1047]
抗吸収剤が、RANKリガンドアンタゴニストまたはオステオプロテジェリンアンタゴニストである、請求項1043〜1045のいずれか一項記載の方法。
[請求項1048]
有効量のActRIIa-Fc融合タンパク質を患者に投与する工程を含む、ヒト患者における多発性骨髄腫を処置または防止する方法。
[請求項1049]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、以下からなる群より選択される、請求項1048記載の方法：
（a）SEQ ID NO:2と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチド；
（b）SEQ ID NO:3と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチド；および
（c）SEQ ID NO:2の少なくとも50個の連続するアミノ酸を含むポリペプチド。
[請求項1050]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、以下の特徴のうちの一つまたは複数を有する、請求項1049記載の方法：
（i）少なくとも10 -7 MのK D でActRIIaリガンドと結合する；および
（ii）細胞におけるActRIIaシグナル伝達を阻害する。
[請求項1051]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分とコンジュゲートされたアミノ酸、および有機誘導体化剤とコンジュゲートされたアミノ酸より選択される一つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、請求項1048記載の方法。
[請求項1052]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む、請求項1049記載の方法。
[請求項1053]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む、請求項1049記載の方法。
[請求項1054]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む、請求項1049記載の方法。
[請求項1055]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、請求項1049記載の方法。
[請求項1056]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、各々SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む二つのポリペプチドから形成された二量体であり、かつActRIIa-Fc融合タンパク質が3個以上のシアル酸部分を含む、請求項1048記載の方法。
[請求項1057]
ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、請求項1056記載の方法。
[請求項1058]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が3〜5個のシアル酸部分を含む、請求項1057記載の方法。
[請求項1059]
患者の骨格筋量の10％未満の増加を引き起こす、請求項1048記載の方法。
[請求項1060]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、患者において少なくとも1000ng/mLの血清濃度に達するよう投与される、請求項1048記載の方法。
[請求項1061]
ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:7のアミノ酸配列を有する、請求項1048記載の方法。
[請求項1062]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、正常で健康なヒトにおいて15〜40日の血清半減期を有する、請求項1048記載の方法。
[請求項1063]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、週に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1061記載の方法。
[請求項1064]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、月に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1061記載の方法。
[請求項1065]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、3ヶ月に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1061記載の方法。
[請求項1066]
ヒト患者における癌に関連した骨損失の処置または防止を目的とする医薬の製造のための、ActRIIa-Fc融合タンパク質の使用。
[請求項1067]
ヒト患者における癌に関連した骨損失の処置または防止において使用するための、ActRIIa-Fc融合タンパク質。
[請求項1068]
癌に関連した骨損失の処置または防止を目的とする医薬の製造のための、アクチビン-ActRIIaアンタゴニストの使用。
[請求項1069]
ヒト患者における癌に関連した骨損失の処置または防止において使用するための、アクチビン-ActRIIaアンタゴニスト。
[請求項1070]
患者における骨成長の促進および骨吸収の阻害を目的とする医薬の製造のためのActRIIa-Fc融合タンパク質の使用であって、ActRIIa-Fc融合タンパク質が、各々SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む二つのポリペプチドから形成された二量体であり、かつActRIIa-Fc融合タンパク質が3個以上のシアル酸部分を含む、使用。
[請求項1071]
患者における骨成長の促進および骨吸収の阻害において使用するためのActRIIa-Fc融合タンパク質であって、各々SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む二つのポリペプチドから形成された二量体であり、かつ3個以上のシアル酸部分を含む、ActRIIa-Fc融合タンパク質。
[請求項1072]
ヒト患者における多発性骨髄腫の処置または防止を目的とする医薬の製造のための、ActRIIa-Fc融合タンパク質の使用。
[請求項1073]
ヒト患者における多発性骨髄腫の処置または防止において使用するための、ActRIIa-Fc融合タンパク質。
[請求項1001]
CHO細胞から発現されたActRIIa-Fc融合タンパク質を含む薬学的組成物であって、ActRIIa-Fc融合タンパク質が、ジスルフィド結合により連結された二つのSEQ ID NO:7のポリペプチドから形成された二量体であり、但し、該ポリペプチドの一方または両方が、SEQ ID NO:7に示されるものと比べ、アミノ末端またはカルボキシ末端において1箇所、複数のアミノ酸が少なくてもよく、かつ二量体が3〜5個のシアル酸部分を有する、薬学的組成物。
[請求項1002]
二量体が4個のシアル酸部分を有する、請求項1001記載の薬学的調製物。
[請求項1003]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、静脈内または皮下に投与された場合に、正常で健康なヒトにおいて平均25〜32日の血清半減期および等価な生物学的利用能を有する、請求項1001記載の薬学的調製物。
[請求項1004]
皮下投与に適している、請求項1001記載の薬学的調製物。
[請求項1005]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、他のタンパク質成分に関して少なくとも90％純粋である、請求項1001記載の薬学的調製物。
[請求項1006]
有効量のActRIIa-Fc融合タンパク質をヒト患者に投与する工程を含む、ヒト患者における癌に関連した骨損失を処置または防止する方法。
[請求項1007]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、以下からなる群より選択される、請求項1006記載の方法：
（a）SEQ ID NO:2と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチド；
（b）SEQ ID NO:3と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチド；および
（c）SEQ ID NO:2の少なくとも50個の連続するアミノ酸を含むポリペプチド。
[請求項1008]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、以下の特徴のうちの一つまたは複数を有する、請求項1007記載の方法：
（i）少なくとも10 -7 MのK D でActRIIaリガンドと結合する；および
（ii）細胞におけるActRIIaシグナル伝達を阻害する。
[請求項1009]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分とコンジュゲートされたアミノ酸、および有機誘導体化剤とコンジュゲートされたアミノ酸より選択される一つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、請求項1006記載の方法。
[請求項1010]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む、請求項1007記載の方法。
[請求項1011]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む、請求項1007記載の方法。
[請求項1012]
ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む、請求項1007記載の方法。
[請求項1013]
ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、請求項1007記載の方法。
[請求項1014]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、各々SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む二つのポリペプチドから形成された二量体であり、かつActRIIa-Fc融合タンパク質が3個以上のシアル酸部分を含む、請求項1006記載の方法。
[請求項1015]
ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、請求項1014記載の方法。
[請求項1016]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が3〜5個のシアル酸部分を含む、請求項1015記載の方法。
[請求項1017]
患者の骨格筋量の10％未満の増加を引き起こす、請求項1006記載の方法。
[請求項1018]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、患者において少なくとも200ng/mLの血清濃度に達するよう投与される、請求項1006記載の方法。
[請求項1019]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、患者において少なくとも1000ng/mLの血清濃度に達するよう投与される、請求項1018記載の方法。
[請求項1020]
ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:7のアミノ酸配列を有する、請求項1006記載の方法。
[請求項1021]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、正常で健康なヒトにおいて15〜40日の血清半減期を有する、請求項1006記載の方法。
[請求項1022]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、週に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1020記載の方法。
[請求項1023]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、月に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1020記載の方法。
[請求項1024]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、3ヶ月に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1020記載の方法。
[請求項1025]
患者が、抗骨吸収治療を受容中であるか、またはActRIIa-Fc融合タンパク質の投与前の1年以内に受容したことがある、請求項1006〜1024のいずれか一項記載の方法。
[請求項1026]
抗吸収剤が、ビスホスホネート剤、RANKリガンドアンタゴニスト、およびオステオプロテジェリンアンタゴニストからなる群より選択される、請求項1025記載の方法。
[請求項1027]
放射線治療、細胞障害剤、または化学療法剤をヒト患者へ投与する工程をさらに含む、請求項1006〜1024のいずれか一項記載の方法。
[請求項1028]
患者が多発性骨髄腫を有する、請求項1006〜1024のいずれか一項記載の方法。
[請求項1029]
有効量のアクチビン-ActRIIaアンタゴニストを、その必要のある対象に投与する工程を含む、癌に関連した骨損失を処置または防止する方法。
[請求項1030]
アクチビン-ActRIIaアンタゴニストが、アクチビンアンタゴニストポリペプチドまたはActRIIaアンタゴニストポリペプチドである、請求項1029記載の方法。
[請求項1031]
アクチビン-ActRIIaアンタゴニストが、
（a）抗アクチビン抗体；および
（b）抗ActRIIa抗体
からなる群より選択される抗体である、請求項1029記載の方法。
[請求項1032]
対象が多発性骨髄腫を有する、請求項1029記載の方法。
[請求項1033]
有効量のActRIIa-Fc融合タンパク質を患者に投与する工程を含む、患者における骨成長の促進および骨吸収の阻害のための方法であって、ActRIIa-Fc融合タンパク質が、各々SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む二つのポリペプチドから形成された二量体であり、かつActRIIa-Fc融合タンパク質が、3個以上のシアル酸部分を含む、方法。
[請求項1034]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、請求項1033記載の方法。
[請求項1035]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が3〜5個のシアル酸部分を含む、請求項1034記載の方法。
[請求項1036]
患者の骨格筋量の10％未満の増加を引き起こす、請求項1033記載の方法。
[請求項1037]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、患者において少なくとも200ng/mLの血清濃度に達するよう投与される、請求項1033記載の方法。
[請求項1038]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を有する、請求項1033記載の方法。
[請求項1039]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が正常で健康なヒトにおいて15〜40日の血清半減期を有する、請求項1033記載の方法。
[請求項1040]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、週に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1033記載の方法。
[請求項1041]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、月に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1033記載の方法。
[請求項1042]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、3ヶ月に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1033記載の方法。
[請求項1043]
患者が、ActRIIa-Fc融合タンパク質の投与前の1年以内に抗吸収治療を受容したことがある、請求項1033記載の方法。
[請求項1044]
患者が、ActRIIa-Fc融合タンパク質の投与時に抗吸収治療を受容中である、請求項1033記載の方法。
[請求項1045]
患者が、抗吸収剤をさらに受容する、請求項1033記載の方法。
[請求項1046]
抗吸収剤がビスホスホネート剤である、請求項1043〜1045のいずれか一項記載の方法。
[請求項1047]
抗吸収剤が、RANKリガンドアンタゴニストまたはオステオプロテジェリンアンタゴニストである、請求項1043〜1045のいずれか一項記載の方法。
[請求項1048]
有効量のActRIIa-Fc融合タンパク質を患者に投与する工程を含む、ヒト患者における多発性骨髄腫を処置または防止する方法。
[請求項1049]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、以下からなる群より選択される、請求項1048記載の方法：
（a）SEQ ID NO:2と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチド；
（b）SEQ ID NO:3と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチド；および
（c）SEQ ID NO:2の少なくとも50個の連続するアミノ酸を含むポリペプチド。
[請求項1050]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、以下の特徴のうちの一つまたは複数を有する、請求項1049記載の方法：
（i）少なくとも10 -7 MのK D でActRIIaリガンドと結合する；および
（ii）細胞におけるActRIIaシグナル伝達を阻害する。
[請求項1051]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分とコンジュゲートされたアミノ酸、および有機誘導体化剤とコンジュゲートされたアミノ酸より選択される一つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、請求項1048記載の方法。
[請求項1052]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む、請求項1049記載の方法。
[請求項1053]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む、請求項1049記載の方法。
[請求項1054]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む、請求項1049記載の方法。
[請求項1055]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、請求項1049記載の方法。
[請求項1056]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、各々SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む二つのポリペプチドから形成された二量体であり、かつActRIIa-Fc融合タンパク質が3個以上のシアル酸部分を含む、請求項1048記載の方法。
[請求項1057]
ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、請求項1056記載の方法。
[請求項1058]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が3〜5個のシアル酸部分を含む、請求項1057記載の方法。
[請求項1059]
患者の骨格筋量の10％未満の増加を引き起こす、請求項1048記載の方法。
[請求項1060]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、患者において少なくとも1000ng/mLの血清濃度に達するよう投与される、請求項1048記載の方法。
[請求項1061]
ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:7のアミノ酸配列を有する、請求項1048記載の方法。
[請求項1062]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、正常で健康なヒトにおいて15〜40日の血清半減期を有する、請求項1048記載の方法。
[請求項1063]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、週に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1061記載の方法。
[請求項1064]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、月に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1061記載の方法。
[請求項1065]
ActRIIa-Fc融合タンパク質が、3ヶ月に1回以下の頻度で患者に投与される、請求項1061記載の方法。
[請求項1066]
ヒト患者における癌に関連した骨損失の処置または防止を目的とする医薬の製造のための、ActRIIa-Fc融合タンパク質の使用。
[請求項1067]
ヒト患者における癌に関連した骨損失の処置または防止において使用するための、ActRIIa-Fc融合タンパク質。
[請求項1068]
癌に関連した骨損失の処置または防止を目的とする医薬の製造のための、アクチビン-ActRIIaアンタゴニストの使用。
[請求項1069]
ヒト患者における癌に関連した骨損失の処置または防止において使用するための、アクチビン-ActRIIaアンタゴニスト。
[請求項1070]
患者における骨成長の促進および骨吸収の阻害を目的とする医薬の製造のためのActRIIa-Fc融合タンパク質の使用であって、ActRIIa-Fc融合タンパク質が、各々SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む二つのポリペプチドから形成された二量体であり、かつActRIIa-Fc融合タンパク質が3個以上のシアル酸部分を含む、使用。
[請求項1071]
患者における骨成長の促進および骨吸収の阻害において使用するためのActRIIa-Fc融合タンパク質であって、各々SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む二つのポリペプチドから形成された二量体であり、かつ3個以上のシアル酸部分を含む、ActRIIa-Fc融合タンパク質。
[請求項1072]
ヒト患者における多発性骨髄腫の処置または防止を目的とする医薬の製造のための、ActRIIa-Fc融合タンパク質の使用。
[請求項1073]
ヒト患者における多発性骨髄腫の処置または防止において使用するための、ActRIIa-Fc融合タンパク質。
ActRIIa-hFcおよびActRIIa-mFcの両方が、組み換え発現に著しく適していた。図1に示されるように、該タンパク質は、単一の明確なタンパク質のピークとして精製された。N末端配列決定は、単一の配列ILGRSETQE（SEQ ID NO:11）を明らかにした。精製は、例えば、プロテインAクロマトグラフィ、Qセファロースクロマトグラフィ、フェニルセファロースクロマトグラフィ、サイズ排除クロマトグラフィ、および陽イオン交換クロマトグラフィのうちの三つ以上を任意の順序で含む一連のカラムクロマトグラフィ工程により達成され得た。精製は、ウイルス濾過および緩衝液交換で完了され得た。ActRIIa-hFcタンパク質は、サイズ排除クロマトグラフィにより測定されるような＞98％の純度、およびSDS PAGEにより測定されるような＞95％の純度で精製された。
Claims (73)
- CHO細胞から発現されたActRIIa-Fc融合タンパク質を含む薬学的組成物であって、ActRIIa-Fc融合タンパク質が、ジスルフィド結合により連結された二つのSEQ ID NO:7のポリペプチドから形成された二量体であり、但し、該ポリペプチドの一方または両方が、SEQ ID NO:7に示されるものと比べ、アミノ末端またはカルボキシ末端において1箇所、複数のアミノ酸が少なくてもよく、かつ二量体が3〜5個のシアル酸部分を有する、薬学的組成物。
- 二量体が4個のシアル酸部分を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、静脈内または皮下に投与された場合に、正常で健康なヒトにおいて平均25〜32日の血清半減期および等価な生物学的利用能を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
- 皮下投与に適している、請求項1記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、他のタンパク質成分に関して少なくとも90％純粋である、請求項1記載の薬学的組成物。
- 有効量のActRIIa-Fc融合タンパク質を含む、ヒト患者における癌に関連した骨損失を処置または防止するための薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、以下からなる群より選択される、請求項6記載の薬学的組成物：
（a）SEQ ID NO:2と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチド；
（b）SEQ ID NO:3と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチド；および
（c）SEQ ID NO:2の少なくとも50個の連続するアミノ酸を含むポリペプチド。 - ActRIIa-Fc融合タンパク質が、以下の特徴のうちの一つまたは複数を有する、請求項7記載の薬学的組成物：
（i）少なくとも10-7MのKDでActRIIaリガンドと結合する；および
（ii）細胞におけるActRIIaシグナル伝達を阻害する。 - ActRIIa-Fc融合タンパク質が、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分とコンジュゲートされたアミノ酸、および有機誘導体化剤とコンジュゲートされたアミノ酸より選択される一つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、請求項6記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む、請求項7記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む、請求項7記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む、請求項7記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、請求項7記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、各々SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む二つのポリペプチドから形成された二量体であり、かつActRIIa-Fc融合タンパク質が3個以上のシアル酸部分を含む、請求項6記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、請求項14記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が3〜5個のシアル酸部分を含む、請求項15記載の薬学的組成物。
- 患者の骨格筋量の10％未満の増加を引き起こすための、請求項6記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、患者において少なくとも200ng/mLの血清濃度に達するよう投与されるための、請求項6記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、患者において少なくとも1000ng/mLの血清濃度に達するよう投与されるための、請求項18記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:7のアミノ酸配列を有する、請求項6記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、正常で健康なヒトにおいて15〜40日の血清半減期を有する、請求項6記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、週に1回以下の頻度で患者に投与されるための、請求項20記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、月に1回以下の頻度で患者に投与されるための、請求項20記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、3ヶ月に1回以下の頻度で患者に投与されるための、請求項20記載の薬学的組成物。
- 患者が、抗骨吸収治療を受容中であるか、またはActRIIa-Fc融合タンパク質の投与前の1年以内に受容したことがある、請求項6〜24のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 抗吸収剤が、ビスホスホネート剤、RANKリガンドアンタゴニスト、およびオステオプロテジェリンアンタゴニストからなる群より選択される、請求項25記載の薬学的組成物。
- 放射線治療、細胞障害剤、または化学療法剤の投与と組み合わせて投与するための、請求項6〜24のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 患者が多発性骨髄腫を有する、請求項6〜24のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 有効量のアクチビン-ActRIIaアンタゴニストを含む、癌に関連した骨損失を処置または防止するための薬学的組成物。
- アクチビン-ActRIIaアンタゴニストが、アクチビンアンタゴニストポリペプチドまたはActRIIaアンタゴニストポリペプチドである、請求項29記載の薬学的組成物。
- アクチビン-ActRIIaアンタゴニストが、
（a）抗アクチビン抗体；および
（b）抗ActRIIa抗体
からなる群より選択される抗体である、請求項29記載の薬学的組成物。 - 対象が多発性骨髄腫を有する、請求項29記載の薬学的組成物。
- 有効量のActRIIa-Fc融合タンパク質を含む、患者における骨成長の促進および骨吸収の阻害のための薬学的組成物であって、ActRIIa-Fc融合タンパク質が、各々SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む二つのポリペプチドから形成された二量体であり、かつActRIIa-Fc融合タンパク質が、3個以上のシアル酸部分を含む、薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、請求項33記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が3〜5個のシアル酸部分を含む、請求項34記載の薬学的組成物。
- 患者の骨格筋量の10％未満の増加を引き起こすための、請求項33記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、患者において少なくとも200ng/mLの血清濃度に達するよう投与されるための、請求項33記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を有する、請求項33記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が正常で健康なヒトにおいて15〜40日の血清半減期を有する、請求項33記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、週に1回以下の頻度で患者に投与されるための、請求項33記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、月に1回以下の頻度で患者に投与されるための、請求項33記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、3ヶ月に1回以下の頻度で患者に投与されるための、請求項33記載の薬学的組成物。
- 患者が、ActRIIa-Fc融合タンパク質の投与前の1年以内に抗吸収治療を受容したことがある、請求項33記載の薬学的組成物。
- 患者が、ActRIIa-Fc融合タンパク質の投与時に抗吸収治療を受容中である、請求項33記載の薬学的組成物。
- 患者が、抗吸収剤をさらに受容する、請求項33記載の薬学的組成物。
- 抗吸収剤がビスホスホネート剤である、請求項43〜45のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 抗吸収剤が、RANKリガンドアンタゴニストまたはオステオプロテジェリンアンタゴニストである、請求項43〜45のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 有効量のActRIIa-Fc融合タンパク質を含む、ヒト患者における多発性骨髄腫を処置または防止するための薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、以下からなる群より選択される、請求項48記載の薬学的組成物：
（a）SEQ ID NO:2と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチド；
（b）SEQ ID NO:3と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチド；および
（c）SEQ ID NO:2の少なくとも50個の連続するアミノ酸を含むポリペプチド。 - ActRIIa-Fc融合タンパク質が、以下の特徴のうちの一つまたは複数を有する、請求項49記載の薬学的組成物：
（i）少なくとも10-7MのKDでActRIIaリガンドと結合する；および
（ii）細胞におけるActRIIaシグナル伝達を阻害する。 - ActRIIa-Fc融合タンパク質が、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分とコンジュゲートされたアミノ酸、および有機誘導体化剤とコンジュゲートされたアミノ酸より選択される一つまたは複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、請求項48記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む、請求項49記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列と少なくとも95％同一のアミノ酸配列を含む、請求項49記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む、請求項49記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、請求項49記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、各々SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む二つのポリペプチドから形成された二量体であり、かつActRIIa-Fc融合タンパク質が3個以上のシアル酸部分を含む、請求項48記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む、請求項56記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が3〜5個のシアル酸部分を含む、請求項57記載の薬学的組成物。
- 患者の骨格筋量の10％未満の増加を引き起こすための、請求項48記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、患者において少なくとも1000ng/mLの血清濃度に達するよう投与されるための、請求項48記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質がSEQ ID NO:7のアミノ酸配列を有する、請求項48記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、正常で健康なヒトにおいて15〜40日の血清半減期を有する、請求項48記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、週に1回以下の頻度で患者に投与されるための、請求項61記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、月に1回以下の頻度で患者に投与されるための、請求項61記載の薬学的組成物。
- ActRIIa-Fc融合タンパク質が、3ヶ月に1回以下の頻度で患者に投与されるための、請求項61記載の薬学的組成物。
- ヒト患者における癌に関連した骨損失の処置または防止を目的とする医薬の製造のための、ActRIIa-Fc融合タンパク質の使用。
- ヒト患者における癌に関連した骨損失の処置または防止において使用するための、ActRIIa-Fc融合タンパク質。
- 癌に関連した骨損失の処置または防止を目的とする医薬の製造のための、アクチビン-ActRIIaアンタゴニストの使用。
- ヒト患者における癌に関連した骨損失の処置または防止において使用するための、アクチビン-ActRIIaアンタゴニスト。
- 患者における骨成長の促進および骨吸収の阻害を目的とする医薬の製造のためのActRIIa-Fc融合タンパク質の使用であって、ActRIIa-Fc融合タンパク質が、各々SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む二つのポリペプチドから形成された二量体であり、かつActRIIa-Fc融合タンパク質が3個以上のシアル酸部分を含む、使用。
- 患者における骨成長の促進および骨吸収の阻害において使用するためのActRIIa-Fc融合タンパク質であって、各々SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも90％同一のアミノ酸配列を含む二つのポリペプチドから形成された二量体であり、かつ3個以上のシアル酸部分を含む、ActRIIa-Fc融合タンパク質。
- ヒト患者における多発性骨髄腫の処置または防止を目的とする医薬の製造のための、ActRIIa-Fc融合タンパク質の使用。
- ヒト患者における多発性骨髄腫の処置または防止において使用するための、ActRIIa-Fc融合タンパク質。
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