JP2010515721A - 酸化リン脂質の改良された調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
第一化合物、第三化合物、精製された第三化合物、第四化合物または精製された第四化合物をリン含有部分と反応させ、それによってグリセロール主鎖およびグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有し、さらにグリセロール主鎖に結合されたリン含有部分を有する化合物を得ることを含む。
式中、A1は存在しないか、またはCH2、CH=CHおよびC=Oからなる群から選択され;
R1はHおよび1〜30個の炭素原子を有する炭化水素鎖からなる群から選択され、
R3は水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロールからなる群から選択される。
式中、A1はCH2、CH=CHおよびC=Oからなる群から選択され;
A2はCH2であり;
R1は1〜30個の炭素原子を有するアルキルであり;
R2は
であり、
式中、Xは1〜24個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、
Yは水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化物、アセトキシおよび芳香族官能基からなる群から選択され、
Zは
からなる群から選択され、
R4はアルキルまたはアリールであり、
R3は水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロールからなる群から選択される。
式中、A1はCH2、CH=CHおよびC=Oからなる群から選択され;
A2はCH2であり;
R1は1〜30個の炭素原子を有するアルキルであり;
R2は
であり、
式中、Xは1〜24個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、
Yは水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化物、アセトキシおよび芳香族官能基からなる群から選択され、
Zは
からなる群から選択され、
R4はアルキルまたはアリールであり、
R3は水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロールからなる群から選択され、方法は:
下記一般式Iを有する、グリセロール主鎖および少なくとも一つの遊離ヒドロキシル基を有する第一化合物を準備し:
遊離ヒドロキシル基とエーテル結合を形成しうる少なくとも一つの反応基および少なくとも一つの不飽和結合を有する第二化合物を準備し;第一化合物と第二化合物を反応させ、それによってグリセロール主鎖およびsn−2位でエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された不飽和結合含有残基を有する第三化合物を得;第三化合物を単離し、それによって精製された第三化合物を得;精製された第三化合物を酸化剤と反応させ、それによってグリセロール主鎖およびsn−2位でエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された酸化部分含有残基を有する第四化合物を得;そして第四化合物を単離し、それによって精製された第四化合物を得て、それによってグリセロール主鎖およびsn−2位でエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物を得ることを含み、カラムクロマトグラフィを欠いている方法が提供される。
(i)不飽和部分の導入および不飽和部分の酸化を介して、グリセロール主鎖を有する化合物に酸化部分を導入し、それによって前記酸化で酸化部分含有化合物が水溶解性付加物によって単離および精製される新規な方法;
(ii)不飽和部分の導入および不飽和部分の酸化を介して、グリセロール主鎖を有する化合物に酸化部分を導入し、それによって前記酸化がエポキシド中間体を介してかつ選択的保護基の存在下で実施される新規な方法;
(iii)不飽和部分の導入および不飽和部分の酸化を介して、グリセロール主鎖を有する化合物に酸化部分を導入し、それによって前記酸化が直接的に実施され、かつ単純な相分離手段による酸化生成物の単離および精製を可能にする新規な方法;
(iv)酸化部分の直接導入を介して、グリセロール主鎖を有する化合物に酸化部分を導入する新規な方法;および
(v)反応性リン含有基の導入を介して、所望により酸化または予備酸化部分を結合したグリセロ脂質にホスフェート部分を導入する新規な方法。
グリセロール主鎖および少なくとも一つの遊離ヒドロキシル基を有する第一化合物を準備する;
前記遊離ヒドロキシル基とエーテル結合を形成することができる少なくとも一つの反応基および少なくとも一つの不飽和結合を有する第二化合物を準備する;
第一化合物と第二化合物を反応させ、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された不飽和結合含有残基を有する第三化合物を得る;
第三化合物を単離し、それによって精製された第三化合物を得る;
精製された第三化合物を酸化剤と反応させ、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された酸化部分含有残基を有する第四化合物を得る;そして
第四化合物を単離し、それによって精製された第四化合物を得、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物を得る。
上記の第一化合物、第三化合物、精製された第三化合物、第四化合物または精製された第四化合物のいずれかをリン含有部分と反応させ、グリセロール主鎖およびグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有し、さらにグリセロール主鎖に結合されたリン含有部分を有する化合物を得る。
上記のように、グリセロール主鎖および少なくとも一つの遊離ヒドロキシル基を有する第一化合物を準備する;
上記のように、少なくとも一つの酸化部分および少なくとも一つの第四反応基を有する第五化合物を準備する;
第一化合物と第五化合物を反応させ、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物である第六化合物を含有する反応混合物を得る;そして
グリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物を単離する。
式中、A1は存在しないか、またはCH2、CH=CHおよびC=Oからなる群から選択され;
R1はHおよび1〜30個の炭素原子を有する炭素水素鎖からなる群から選択され、
R3は水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロールからなる群から選択される。
式中、A1はCH2、CH=CHおよびC=Oからなる群から選択され、好ましくはCH2であり;
A2はCH2であり、
R1は1〜30個の炭素原子を有するアルキルであり;
R2は
であり、
式中、Xは1〜24個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、
Yは水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化物、アセトキシおよび芳香族官能基からなる群から選択され、
Zは
からなる群から選択され、
R4はアルキルまたはアリールであり、
R3は水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロールからなる群から選択される。
本発明の教示によれば、幾つかの一般的な合成概念が下記のように酸化リン脂質を調製するために使用される:
(i)実施例1およびスキームI−Vで例示されるように、不飽和残基をグリセロ脂質に結合し、ジラール試薬を使用しながら不飽和結合を酸化するかおよび/または酸化生成物を単離するためにトリオール含有化合物を結晶化することによって、エーテル結合を介して少なくとも一つの酸化部分含有残基を有するグリセロ脂質化合物を調製する;
(ii)実施例2およびスキームVI−Xで例示されるように、不飽和残基をグリセロ脂質に結合し、アセトキシ保護基を使用しながら、エポキシド中間体を介して不飽和結合を酸化することによって、エーテル結合を介して結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有するグリセロ脂質化合物を調製する;
(iii)実施例3およびスキームXIで例示されるように、酸化部分含有化合物の直接的導入によって、エーテル結合を介して結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有するグリセロ脂質化合物を調製する;そして
(iv)実施例4および5およびスキームXII−XIVで例示されるように、反応性中間体を形成するために反応性リン含有化合物(例えば、二塩化リン)を使用してエーテル結合を介して結合された一つまたは二つの酸化(または予備酸化)部分含有残基を有するグリセロ脂質に反応性リン含有部分を導入する。
過沃素酸塩およびジラールT試薬を使用するrac−1−ヘキサデシル−2−(5′−ペンタノイックメチルエステル)−グリセロールの調製
この実施例では、不飽和部分はグリセロール主鎖に導入され、その後、蟻酸、過酸化水素および過沃素酸塩によって酸化される。次いで、かくして形成された酸化生成物は、ジラール試薬によって精製される。
過沃素酸塩およびアセテート保護基を使用するrac−1−ヘキサデシル−2−(5′−ペンタノイックメチルエステル)−グリセロールの調製
この実施例では、不飽和部分をグリセロール主鎖に導入し、その後無水酢酸、4−クロロベンゾペルオキソ酸、HClO4、過沃素酸塩およびメタノールによってエポキシドを介してエステルに酸化した。中間体の効率的な単離は、アセテート保護基を使用しながら反応を実施することによって行われる。
酸化部分の直接導入によるrac−1−ヘキサデシル−2−(5′−ペンタノイックエチルエステル)−グリセロールの調製 −経路I
rac−1−ヘキサデシル−2−(5′−ペンタノイックエチルエステル)−グリセロールは、以下のスキームXIに記載されたように、本発明の教示に従って調製された。
グリセロ脂質化合物へのリン含有部分の導入
本発明の教示によれば、反応性リン含有部分は、エーテル結合を介して結合された一つまたは二つの酸化(または予備酸化)部分含有残基を有するグリセロ脂質化合物中に導入された。反応性リン含有部分の導入は、例えばオキシ塩化リンのようなリン含有化合物を使用して実施される。所望により、反応性リン含有部分の導入に続いて、反応性リン含有部分は、ホスフェート部分に変換される。
代表例として、rac−1−ヘキサデシル−2−(5′−ヘキセニル)−3−ジクロロホスフェートは、以下のスキームXIIに記載されるように、本発明の教示に従って調製された。
rac−1−ヘキサデシル−2−(5′−ヘキセニル)−3−ホスホエタノールアミンは、スキームXIIIに記載されるように、本発明の教示に従って調製された。
rac−1−ヘキサデシル−2−(5′−ヘキセニル)−3−ホスホコリンは、以下のスキームXIVに記載されたように、本発明の教示に従って調製された。
1−ヘキサデシル−2−(4′−カルボキシメチル)ブチル−3−ホスホコリンの調製:
1−ヘキサデシル−2−(5′−カルボキシメチル)ブチル−グリセロール(0.86グラム)、0.34グラム(2.6mmol)トリエチルアミンおよび50mlテトラヒドロフランの溶液を、液滴状で25分間にわたって0.24ml(0.39グラム、2.6mmol)POCl3および10mlテトラヒドロフラン(THF)の氷冷溶液に添加した。生じた混合物は、さらに10分間氷浴中で撹拌され、45分間室温(23℃)で撹拌された。次いで反応混合物は、氷浴で冷却され、THF(50ml)におけるエタノールアミン(0.16ml)およびトリエチルアミン(0.64ml)の溶液は、強い撹拌下で液滴状でそれに添加された。撹拌は、さらに10分間氷浴で継続され、さらに室温で一晩継続された。反応混合物は次いで濾過され、減圧下で溶媒が除去された。残留物は、酢酸(24ml)および水(10ml)の混合物に溶解され、溶液は、1時間で70℃に加熱された。室温に冷却後、混合物は、クロロホルム(2×25ml)で抽出され、溶媒は、減圧下で除去された。残留物は、イソプロパノール(50ml)およびジクロロメタン(18ml)の混合物中に溶解された。水(10ml)における炭酸カリウム(5.0グラム)をそれに添加し、生じた混合物を35〜40℃に温めた。10mlイソプロパノールにおけるジメチルサルフェート(1ml)の溶液は次いで45分間にわたって液滴状で添加された。さらに90分後、混合物は、クロロホルム(3×50ml)で抽出され、溶媒が減圧下で除去され、1.10グラムの1−ヘキサデシル−2−(4′−カルボキシメチル)ブチル−3−ホスホコリン(92%収率)を与えた。
1−ヘキサデシル−2−(4′−カルボキシメチル)ブチル−3−ホスホコリンをメタノール(25ml)に溶解した。90%メタノール(20ml)に溶解された水酸化ナトリウム(1.0グラム)をメタノール溶液に添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応のpHは、リン酸二水素ナトリウムを添加することによって4に調整された。水(50ml)およびクロロホルム(50ml)が添加され、有機相が収集され、溶媒が減圧下で除去された。残留物は、クロロホルムに溶解され、無水Na2SO4上で乾燥され、濾過され、溶媒が減圧下で除去された。1−ヘキサデシル−2−(4′−カルボキシ)ブチル−3−ホスホコリン(0.71グラム)が得られた(66%収率)。
不飽和結合の直接酸化による1−ヘキサデシル−2−(4′−カルボキシ)ブチル−3−ホスホコリン(CI−201)の調製(大規模実現可能な方法)
1−ヘキサデシル−2−(4′−カルボキシ)ブチル−3−ホスホコリン(CI−201)を調製する方法であって、生成物の工業的生産のために容易に大規模化できる方法が、以下のスキームXVに描かれる。
酸化部分の直接導入による1−ヘキサデシル−2−(6′−カルボキシ)ヘキサニル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンの調製 −経路II
1−ヘキサデシル−2−(6′−カルボキシエチル)ヘキサニル−3−トリチル−sn−グリセロールの調製:
Claims (52)
- グリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物の調製方法であって、
グリセロール主鎖および少なくとも一つの遊離ヒドロキシル基を有する第一化合物を準備し;
前記遊離ヒドロキシル基とエーテル結合を形成しうる少なくとも一つの反応基および少なくとも一つの不飽和結合を有する第二化合物を準備し;
前記第一化合物と前記第二化合物を反応させ、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合された不飽和結合含有残基を有する第三化合物を得;
前記第三化合物を単離し、それによって精製された第三化合物を得;
前記精製された第三化合物を酸化剤と反応させ、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合された酸化部分含有残基を有する第四化合物を得;そして
前記第四化合物を単離し、それによって精製された第四化合物を得て、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物を得ることを含み、
カラムクロマトグラフィを欠いている方法。 - 前記第三化合物の単離は:
前記第三化合物を収集し;
前記第三化合物の溶液を溶媒中に与え、前記溶媒は、前記第三化合物がその中で溶解可能であり、前記反応時に形成された不純物がその中で溶解不可能であるように選択され、それによって前記溶媒中の前記第三化合物の前記溶液および不溶解性不純物を含む混合物を与え;
前記不溶解性不純物を除去し;そして
前記溶媒を除去して、それによって前記精製された第三化合物を得ること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記酸化剤は、蟻酸、過酸化水素、過沃素酸塩、過塩素酸塩、ビスマス酸塩、過マンガン酸塩、亜塩素酸塩、オゾン、酸化銀、四酸化オスミウムおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記酸化部分は、カルボン酸、エステル、アルデヒド、アセタール、ケタールおよびジオールからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記酸化部分は、アルデヒドであり、前記精製された第三化合物と前記酸化剤の反応は:
グリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたジオール含有残基を有する化合物に前記精製された第三化合物を変換し;そして
グリセロール主鎖および前記グリセロール主鎖に結合されたジオール含有残基を有する前記化合物を酸化し、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたアルデヒド含有残基を有する前記第四化合物を得ること
を含む、請求項4に記載の方法。 - 前記変換は、過酸化物、ビスマス酸塩、過沃素酸塩、過マンガン酸塩、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第一酸化剤と前記精製された第三化合物を反応させることによって実施される、請求項5に記載の方法。
- 前記酸化は、過沃素酸塩、ビスマス酸塩、過マンガン酸塩、および亜塩素酸塩からなる群から選択される第二酸化剤と、グリセロール主鎖および前記グリセロール主鎖に結合されたジオール含有残基を有する前記化合物を反応することによって実施される、請求項6に記載の方法。
- 前記第四化合物の単離は:
前記第四化合物を収集し;
前記第四化合物の水溶解性付加物を与え;
前記水溶解性付加物を二相系に供し、それによって前記付加物を含有する水性相および前記酸化剤との前記反応時に形成された水不溶解性不純物を含有する有機相を与え;
前記水性相を収集し;
前記付加物を分解し;そして
前記第四化合物を収集し、それによって前記精製された第四化合物を得ること
を含む、請求項5に記載の方法。 - 前記水溶解性付加物を与えることは、前記第四化合物をジラール試薬と反応させることを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記酸化部分は、カルボン酸であり、前記精製された第三化合物を前記酸化剤と反応させることは:
グリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたアルデヒド含有残基を有する化合物に前記精製された第三化合物を変換し;そして
グリセロール主鎖および前記グリセロール主鎖に結合されたアルデヒド含有残基を有する前記化合物を酸化し、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたカルボン酸含有残基を有する化合物を得ること
を含む、請求項4に記載の方法。 - 前記酸化部分は、カルボン酸であり、前記精製された第三化合物を前記酸化剤と反応させることは:
前記精製された第三化合物を、グリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたエポキシド含有残基を有する化合物に変換し;そして
グリセロール主鎖および前記グリセロール主鎖に結合されたエポキシド含有残基を有する前記化合物を酸化し、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたカルボン酸含有残基を有する化合物を得ること
を含む、請求項4に記載の方法。 - 前記変換は、前記第三化合物を過酸化物と反応させることを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記酸化部分はカルボン酸であり、前記精製された第三化合物を前記酸化剤と反応させることは、前記精製された第三化合物を過マンガン酸塩と過沃素酸塩の混合物と反応させることを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記反応は塩基の存在下で実施される、請求項13に記載の方法。
- 前記第一化合物は少なくとも二つの遊離ヒドロキシル基を有し、方法はさらに、前記第一化合物と前記第二化合物を反応させる前に、
前記少なくとも二つの基のうち少なくとも一つを保護基で保護すること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記保護基はトリチルである、請求項15に記載の方法。
- 前記第一化合物は少なくとも二つの遊離ヒドロキシル基を有し、方法はさらに、前記第一化合物と前記第二化合物を反応させる前に、
前記少なくとも二つの基の少なくとも一つを保護基で保護すること
を含む、請求項11に記載の方法。 - 前記保護基はトリチルである、請求項17に記載の方法。
- 前記第三化合物と前記酸化剤を反応させる前に、
アセテート、ピバロエートまたはベンゾエートからなる群から選択される保護基で前記トリチルを置換すること
をさらに含む、請求項18に記載の方法。 - グリセロール主鎖およびグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物は、グリセロール主鎖に結合されたリン含有部分をさらに含み、方法はさらに、前記第一化合物と前記第二化合物を反応させる前に、前記第三化合物を単離させる前に、前記第三化合物を前記酸化剤と反応させる前に、前記第四化合物を単離させる前に、または前記第四化合物を単離させた後に、
前記第一化合物、前記第三化合物、前記精製された第三化合物、前記第四化合物または前記精製された第四化合物をリン含有部分と反応させ、それによってグリセロール主鎖およびグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有し、さらにグリセロール主鎖に結合されたリン含有部分を有する化合物を得ること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記少なくとも一つのリン含有部分は、ホスホジエステル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたホスフェート部分である、請求項20に記載の方法。
- 前記リン含有部分は前記化合物の前記グリセロール主鎖のsn−3位に結合される、請求項20に記載の方法。
- 前記第一化合物、前記第三化合物、前記精製された第三化合物、前記第四化合物または前記精製された第四化合物を前記リン含有部分と反応させることは:
遊離ヒドロキシル基を有する前記第一化合物、前記第三化合物、前記精製された第三化合物、前記第四化合物または前記精製された第四化合物を与え;
前記第一化合物、前記第三化合物、前記精製された第三化合物、前記第四化合物または前記精製された第四化合物を、第二反応基および第三反応基を有する反応性リン含有化合物と反応させ、前記第二反応基は前記遊離ヒドロキシル基および第二反応基と反応することができ、それによってグリセロール主鎖に結合された反応性リン含有基を有する前記第一化合物、前記第三化合物、前記精製された第三化合物、前記第四化合物または前記精製された第四化合物を与え;そして
前記反応性リン含有基を前記リン含有部分に変換すること
を含む、請求項20に記載の方法。 - 前記反応性リン含有化合物はオキシ塩化リン(POCl3)である、請求項23に記載の方法。
- 前記第一化合物は下記一般式Iを有する、請求項1に記載の方法:
式中、A1は存在しないか、またはCH2、CH=CHおよびC=Oからなる群から選択され;
R1はHおよび1〜30個の炭素原子を有する炭化水素鎖からなる群から選択され、
R3は水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロールからなる群から選択される。 - グリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分を有する化合物は下記一般式IIを有する、請求項25に記載の方法:
式中、A1はCH2、CH=CHおよびC=Oからなる群から選択され;
A2はCH2であり;
R1は1〜30個の炭素原子を有するアルキルであり;
R2は
であり、
式中、Xは1〜24個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、
Yは水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化物、アセトキシおよび芳香族官能基からなる群から選択され、
Zは
からなる群から選択され、
R4はアルキルまたはアリールであり、
R3は水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロールからなる群から選択される。 - A1はCH2である、請求項26に記載の方法。
- グリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物の調製方法であって、方法は:
グリセロール主鎖および少なくとも一つの遊離ヒドロキシル基を有する第一化合物を準備し;
少なくとも一つの酸化部分および少なくとも一つの第四反応基を有する第五化合物を準備し;
前記第一化合物と前記第五化合物を反応させ、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する第六化合物を含有する反応混合物を得;そして
グリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物を単離すること
を含む方法。 - 前記第一化合物と前記第五化合物を反応させることは、塩基の存在下で実施される、請求項28に記載の方法。
- 前記塩基は水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、アミドナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびそれらのいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記酸化部分は、カルボン酸、エステル、アシルハロゲン化物、アルデヒド、アセタール、ケタールおよびジオールからなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- グリセロール主鎖およびグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物は、グリセロール主鎖に結合されたリン含有部分をさらに含み、方法はさらに、前記第一化合物と前記第五化合物を反応させる前または後に、または前記第六化合物を単離した後に、
前記第一化合物または前記第六化合物をリン含有部分と反応させ、それによってグリセロール主鎖およびグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有し、さらにグリセロール主鎖に結合されたリン含有部分を有する前記化合物を得ること
を含む、請求項28に記載の方法。 - 前記少なくとも一つのリン含有部分は、ホスホジエステル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたホスフェート部分である、請求項32に記載の方法。
- 前記リン含有部分は前記化合物の前記グリセロール主鎖のsn−3位に結合される、請求項32に記載の方法。
- 前記第一化合物または前記第六化合物を前記リン含有部分と反応させることは:
遊離ヒドロキシル基を有する前記第一化合物または前記第六化合物を与え;
前記遊離ヒドロキシル基と反応することができる第二反応基および第三反応基を有する反応性リン含有化合物と前記第一化合物または前記第六化合物を反応させ、それによって反応性リン含有基を結合した前記第一化合物または第六化合物を与え;そして
前記反応性リン含有基を前記リン含有部分に変換すること
を含む、請求項32に記載の方法。 - 前記反応性リン含有化合物はオキシ塩化リン(POCl3)である、請求項35に記載の方法。
- 前記第一化合物は下記一般式Iを有する、請求項28に記載の方法:
式中、A1は存在しないか、またはCH2、CH=CHおよびC=Oからなる群から選択され;
R1はHおよび1〜30個の炭素原子を有する炭化水素鎖からなる群から選択され、
R3は水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロールからなる群から選択される。 - グリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分を有する化合物は下記一般式IIを有する、請求項37に記載の方法:
式中、A1はCH2、CH=CHおよびC=Oからなる群から選択され;
A2はCH2であり;
R1は1〜30個の炭素原子を有するアルキルであり;
R2は
であり、
式中、Xは1〜24個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、
Yは水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化物、アセトキシおよび芳香族官能基からなる群から選択され、
Zは
からなる群から選択され、
R4はアルキルまたはアリールであり、
R3は水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロールからなる群から選択される。 - グリセロール主鎖を有しかつエーテル結合を介してそれに結合された酸化部分含有または予備酸化部分含有残基を有する化合物中にホスフェート部分を導入する方法であって:
グリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合された酸化部分または予備酸化部分含有残基および少なくとも一つの遊離ヒドロキシル基を有する化合物を準備し;
前記化合物と前記遊離ヒドロキシル基と反応できる第二反応基および第三反応基を有するリン含有化合物を反応させ、それによって酸化部分または予備酸化部分含有残基および反応性リン含有基を有する化合物を与え;そして
前記反応性リン含有基を前記ホスフェート部分に変換し、それによってホスフェート部分を化合物中に導入すること
を含む方法。 - 前記酸化部分は、カルボン酸、エステル、アシルハロゲン化物、アルデヒド、アセタール、ジオールおよびケタールからなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記予備酸化部分は不飽和部分である、請求項39に記載の方法。
- 前記リン含有化合物はPOCl3である、請求項39に記載の方法。
- グリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分を有する化合物の調製方法であって、化合物は下記一般式IIを有し:
式中、A1はCH2、CH=CHおよびC=Oからなる群から選択され;
A2はCH2であり;
R1は1〜30個の炭素原子を有するアルキルであり;
R2は
であり、
式中、Xは1〜24個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、
Yは水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化物、アセトキシおよび芳香族官能基からなる群から選択され、
Zは
からなる群から選択され、
R4はアルキルまたはアリールであり、
R3は水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロールからなる群から選択され、方法は:
下記一般式Iを有するグリセロール主鎖および少なくとも一つの遊離ヒドロキシル基を有する第一化合物を準備し:
前記遊離ヒドロキシル基とエーテル結合を形成しうる少なくとも一つの反応基および少なくとも一つの不飽和結合を有する第二化合物を準備し;
前記第一化合物と前記第二化合物を反応させ、それによって前記グリセロール主鎖およびsn−2位でエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合された不飽和結合含有残基を有する第三化合物を得;
前記第三化合物を単離し、それによって精製された第三化合物を得;
前記精製された第三化合物を酸化剤と反応させ、それによって前記グリセロール主鎖およびsn−2位でエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合された酸化部分含有残基を有する第四化合物を得;そして
前記第四化合物を単離し、それによって精製された第四化合物を得て、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物を得ることを含み、
カラムクロマトグラフィを欠いている方法。 - 前記第三化合物の単離は、
前記第三化合物を収集し;
前記第三化合物の溶液を溶媒中に与え、前記溶媒は、前記第三化合物がその中で溶解可能であり、前記反応時に形成された不純物がその中で溶解不可能であるように選択され、それによって前記溶媒中の前記第三化合物の前記溶液および不溶解性不純物を含む混合物を与え;
前記不溶解性不純物を除去し;そして
前記溶媒を除去して精製された前記第三化合物を得ること
を含む、請求項43に記載の方法。 - 前記酸化部分は、カルボン酸およびエステルからなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記酸化剤は、過沃素酸塩と過マンガン酸塩の混合物を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記精製された第三化合物と酸化剤の反応は塩基の存在下で実施される、請求項46に記載の方法。
- R3が水素であり、方法は、前記第一化合物と前記第二化合物を反応させる前に、
前記グリセロール主鎖のsn−3位において遊離ヒドロキシル基を保護基で保護すること
をさらに含む、請求項43に記載の方法。 - グリセロール主鎖およびグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物は、グリセロール主鎖に結合されたリン含有部分をさらに含み、R3はリン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロールからなる群から選択され、
方法は、前記第四化合物を単離した後に、
前記精製された第四化合物をリン含有部分と反応させ、それによってグリセロール主鎖およびグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有し、さらに、グリセロール主鎖に結合されたリン含有部分を有する化合物を得ること
をさらに含む、請求項43に記載の方法。 - 前記少なくとも一つのリン含有部分は、ホスホジエステル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたホスフェート部分である、請求項49に記載の方法。
- 前記精製された第四化合物を前記リン含有部分と反応させることは、
遊離ヒドロキシル基を有する前記精製された第四化合物を準備し;
前記精製された第四化合物を、第二反応基および第三反応基を有する反応性リン含有化合物と反応させ、前記第二反応基は前記遊離ヒドロキシル基および第二反応基と反応することができ、それによってグリセロール主鎖に結合された反応性リン含有基を有する前記第一化合物、前記第三化合物、前記精製された第三化合物、前記第四化合物または前記精製された第四化合物を準備し;そして
前記反応性リン含有基を前記リン含有部分に変換すること
を含む、請求項49に記載の方法。 - 前記反応性リン含有化合物はオキシ塩化リン(POCl3)である、請求項51に記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010047550A (ja) * | 2008-08-25 | 2010-03-04 | Daicel Chem Ind Ltd | アルコキシアルカンカルボン酸エステルの製造方法 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6838452B2 (en) * | 2000-11-24 | 2005-01-04 | Vascular Biogenics Ltd. | Methods employing and compositions containing defined oxidized phospholipids for prevention and treatment of atherosclerosis |
US7807847B2 (en) | 2004-07-09 | 2010-10-05 | Vascular Biogenics Ltd. | Process for the preparation of oxidized phospholipids |
US7784501B2 (en) | 2005-04-08 | 2010-08-31 | Air Products And Chemicals, Inc. | Efficient system and method for delivery of product and return of carrier |
US8569529B2 (en) | 2007-01-09 | 2013-10-29 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
US9006217B2 (en) | 2007-01-09 | 2015-04-14 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
WO2010041242A2 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized thiophospholipid compounds and uses thereof |
US9206206B2 (en) | 2008-11-06 | 2015-12-08 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipid compounds and uses thereof |
MX357759B (es) | 2011-09-01 | 2018-07-24 | Vascular Biogenics Ltd | Formulaciones y formas de dosificacion de fosfolipidos oxidados. |
CN104327114A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-02-04 | 江南大学 | 一种磷脂酰丝氨酸的制备方法 |
US9771385B2 (en) | 2014-11-26 | 2017-09-26 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids |
CN106999506A (zh) | 2014-11-26 | 2017-08-01 | 脉管生物生长有限公司 | 氧化脂质以及纤维化的治疗或预防 |
CN105622665B (zh) * | 2016-03-16 | 2017-11-24 | 北京美亚斯磷脂技术有限公司 | 一种改性大豆磷脂的制备方法 |
KR102208218B1 (ko) * | 2016-06-30 | 2021-01-26 | 선전 와이에이치엘오 바이오텍 캄파니 리미티드 | 변형된 카디오리핀으로 코팅된 마그네틱 나노비드 및 그 제조 방법 |
CN110845357B (zh) * | 2019-11-22 | 2022-09-30 | 华东理工大学 | 季铵盐型酰肼化合物及由其制备的季铵盐型腙类化合物与应用 |
US10953023B1 (en) | 2020-01-28 | 2021-03-23 | Applaud Medical, Inc. | Phospholipid compounds and formulations |
JP2023525599A (ja) * | 2020-01-28 | 2023-06-16 | アプロード メディカル, インコーポレイテッド | リン脂質化合物および製剤 |
CN114195821B (zh) * | 2021-12-17 | 2024-03-12 | 郑州安图生物工程股份有限公司 | 一种心磷脂衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS504040A (ja) * | 1973-05-18 | 1975-01-16 | ||
JP2004537498A (ja) * | 2000-11-24 | 2004-12-16 | ヴァスキュラー バイオジェニックス リミテッド | アテローム性動脈硬化を防止および処置するための規定された酸化型リン脂質を用いる方法およびそのような酸化型リン脂質を含有する組成物 |
WO2006006161A2 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Vascular Biogenics Ltd. | Improved process for the preparation of oxidized phospholipids |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH642665A5 (en) | 1979-02-08 | 1984-04-30 | Rudolf Berchtold | Process for the preparation of 1-(omega-carboxyalkyl)-2-alkyl- glycero-3-phosphatides |
US4329302A (en) * | 1980-06-27 | 1982-05-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthetic phosphoglycerides possessing platelet activating properties |
DE3307925A1 (de) | 1983-03-05 | 1984-09-06 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue 0-acyl-alkandiol-phospholipide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
US4614796A (en) * | 1983-03-25 | 1986-09-30 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Liposome and method of manufacture therefor |
JPS6041652A (ja) * | 1983-08-13 | 1985-03-05 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | Ν−カルボベンジルオキシ−L−グルタミン酸−γ−コリンエステル塩の製造法 |
JPS60100544A (ja) | 1983-11-08 | 1985-06-04 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 新規なグリセリン誘導体,その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤 |
JPS60104066A (ja) | 1983-11-10 | 1985-06-08 | Ono Pharmaceut Co Ltd | グリセリン誘導体 |
AT383130B (de) | 1984-05-15 | 1987-05-25 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von an c1 und c2 verschieden substituierten phosphatidylcholinen und phosphatidylethanolaminen ueber die neuen verbindungen 1-0-tritylglycerophosphocholin beziehungsweise (1-0,n-ditrityl)-glycerophosphoethanolamin |
US4710579A (en) | 1984-11-09 | 1987-12-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(acetoacetyloxy)-3-(octadecyloxy)propyl-3-trimethylammoniopropyl phosphate or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
JPH0617307B2 (ja) | 1984-11-09 | 1994-03-09 | 武田薬品工業株式会社 | 抗腫瘍剤 |
US4827011A (en) * | 1984-12-10 | 1989-05-02 | American Cyanamid Company | Antihypertensive phosphate derivatives |
JPS61246196A (ja) * | 1985-04-22 | 1986-11-01 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 5′−0−アシル−5−フルオロウリジン及びその製造方法 |
EP0225129B1 (en) * | 1985-11-29 | 1989-05-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Phospholipid derivatives, their production and use |
EP0299965A4 (en) | 1986-03-24 | 1992-12-16 | University Of Sydney | Antigenic analogues of platelet activating factor (paf) |
ATE72980T1 (de) * | 1986-04-07 | 1992-03-15 | Upjohn Co | Anthelmintische quaternaere alkyl-acyl-hydrazone, verfahren zur verwendung und zusammensetzungen. |
JPS6294A (ja) | 1986-05-09 | 1987-01-06 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なグリセロリン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法 |
JPS6354386A (ja) | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Takeda Chem Ind Ltd | リン脂質およびその用途 |
JPS63190859A (ja) * | 1986-09-18 | 1988-08-08 | Takeda Chem Ind Ltd | グリセリン誘導体 |
JPS63135395A (ja) | 1986-11-28 | 1988-06-07 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | リン脂質誘導体及びその製造方法 |
JPS63188692A (ja) * | 1987-01-29 | 1988-08-04 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | リン脂質誘導体の製造方法 |
DE3807123A1 (de) | 1988-03-04 | 1989-09-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Substrate fuer phospholipasen |
JPH01258691A (ja) | 1988-04-06 | 1989-10-16 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | リン脂質誘導体及びその製造方法 |
JP2534894B2 (ja) | 1988-06-24 | 1996-09-18 | 日本ケミファ株式会社 | 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血圧降下剤 |
JPH0248585A (ja) | 1988-08-10 | 1990-02-19 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | リン脂質誘導体及びその製造方法 |
JPH03258740A (ja) | 1990-03-06 | 1991-11-19 | Kao Corp | 液体油、その製造法及びこれを含有する化粧料 |
ES2019552A6 (es) | 1990-04-11 | 1991-06-16 | Menarini Lab | Procedimiento para la preparacion de glicerofosfolipidos. |
JP2869572B2 (ja) | 1990-05-14 | 1999-03-10 | 和光純薬工業株式会社 | ホスファチジルコリン誘導体の製造方法 |
US5561052A (en) * | 1992-06-18 | 1996-10-01 | Koike; Katsumasa | Process for detecting oxidized lipids and process for forming oxidized lipids |
FR2714382B1 (fr) * | 1993-12-27 | 1996-02-02 | Roussel Uclaf | Phospholipides vecteur de molécule active, leur préparation et leur utilisation dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques. |
WO1995023592A1 (en) | 1994-03-04 | 1995-09-08 | The University Of British Columbia | Liposome compositions and methods for the treatment of atherosclerosis |
JP3364313B2 (ja) | 1994-03-22 | 2003-01-08 | 株式会社トクヤマ | ポルフィリン/インジウム錯体及び陰イオン感応膜 |
AU3216695A (en) | 1994-08-29 | 1996-03-22 | University Of North Carolina At Chapel Hill, The | Lipid analogs for treating viral infections |
JPH08208548A (ja) | 1995-02-01 | 1996-08-13 | Kao Corp | グリセリン誘導体の製造法 |
US5660855A (en) * | 1995-02-10 | 1997-08-26 | California Institute Of Technology | Lipid constructs for targeting to vascular smooth muscle tissue |
US6261597B1 (en) * | 1995-08-31 | 2001-07-17 | Seymour J. Kurtz | Method for treating periodontal disease |
US6096291A (en) * | 1996-12-27 | 2000-08-01 | Biovector Therapeutics, S.A. | Mucosal administration of substances to mammals |
BR9812111A (pt) * | 1997-07-31 | 2000-07-18 | Elan Pharm Inc | Dipeptìdeo e compostos correlatos que inibem adesão de leucócito mediada por vla-4 |
JP3781877B2 (ja) | 1997-10-03 | 2006-05-31 | 株式会社ムック | アスコルビン酸誘導体またはその塩、および医薬 |
US6376450B1 (en) | 1998-10-23 | 2002-04-23 | Chanchal Kumar Ghosh | Cleaning compositions containing multiply-substituted protease variants |
US6414168B1 (en) * | 1998-12-28 | 2002-07-02 | Caschem, Inc. | Epoxidation of ricinic compounds using a phase-transfer catalyst |
US6348583B1 (en) | 1999-08-30 | 2002-02-19 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Poly(ether-thioether), poly(ether-sulfoxide) and poly(ether-sulfone) nucleic acids |
DE60017787T2 (de) | 1999-11-30 | 2006-01-05 | ARIZONA BOARD OF REGENTS, on behalf of THE UNIVERSITY OF ARIZONA, Tucson | Strahlung-sensitive liposomen |
ES2250378T3 (es) | 2000-03-31 | 2006-04-16 | The Regents Of The University Of California | Ensayo funcional de lipoproteina de alta densidad. |
JP2002302470A (ja) * | 2000-05-15 | 2002-10-18 | Toagosei Co Ltd | 新規な第四アンモニウム塩及びその製造方法 |
US6838452B2 (en) | 2000-11-24 | 2005-01-04 | Vascular Biogenics Ltd. | Methods employing and compositions containing defined oxidized phospholipids for prevention and treatment of atherosclerosis |
FI20011466A0 (fi) * | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä, niiden valmistusmenetelmiä ja käyttö |
DE10155095A1 (de) | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Cognis Deutschland Gmbh | Alkyl(en)ylglycerinethercarbonsäuren |
US7807847B2 (en) * | 2004-07-09 | 2010-10-05 | Vascular Biogenics Ltd. | Process for the preparation of oxidized phospholipids |
US20060194765A1 (en) | 2004-11-16 | 2006-08-31 | Garcia Joe G N | Methods and compositions using oxidized phospholipids |
US8252775B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-08-28 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating multiple sclerosis with phosphocholine containing lipids |
US8137977B2 (en) | 2006-04-24 | 2012-03-20 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Lipidomic approaches to determining drug response phenotypes in cardiovascular disease |
US8703179B2 (en) | 2006-05-11 | 2014-04-22 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Mucosal formulation |
JP2008037763A (ja) | 2006-08-01 | 2008-02-21 | Adeka Corp | 抗菌剤及び抗菌剤組成物 |
US9006217B2 (en) | 2007-01-09 | 2015-04-14 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
AU2008330093A1 (en) | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis |
WO2010041242A2 (en) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized thiophospholipid compounds and uses thereof |
US9206206B2 (en) | 2008-11-06 | 2015-12-08 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipid compounds and uses thereof |
WO2011083465A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-14 | Vascular Biogenics Ltd. | Treatment with vb-201 |
MX357759B (es) | 2011-09-01 | 2018-07-24 | Vascular Biogenics Ltd | Formulaciones y formas de dosificacion de fosfolipidos oxidados. |
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS504040A (ja) * | 1973-05-18 | 1975-01-16 | ||
JP2004537498A (ja) * | 2000-11-24 | 2004-12-16 | ヴァスキュラー バイオジェニックス リミテッド | アテローム性動脈硬化を防止および処置するための規定された酸化型リン脂質を用いる方法およびそのような酸化型リン脂質を含有する組成物 |
WO2006006161A2 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Vascular Biogenics Ltd. | Improved process for the preparation of oxidized phospholipids |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010047550A (ja) * | 2008-08-25 | 2010-03-04 | Daicel Chem Ind Ltd | アルコキシアルカンカルボン酸エステルの製造方法 |
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US9968622B2 (en) | High-purity phospholipids | |
AU2007200090B2 (en) | Improved Process for the Preparation of Oxidized Phospholipids | |
IL211795A (en) | A process for making oxidized phospholipids |
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