ES2574586T3 - Procedimiento mejorado para la preparación de fosfolípidos oxidados - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y al menos un residuo que contiene una fracción oxidada unida a la estructura principal de glicerol por medio de un enlace de éter, teniendo el compuesto la fórmula general II:**Fórmula** donde: A1 se selecciona de entre el grupo que consiste en CH2 y C>=O; A2 es CH2; R1 es un alquilo que tiene 1-30 átomos de carbono;**Fórmula** R2 es mientras: X es una cadena de alquilo que tiene 1-24 átomos de carbono; Y es hidrógeno; y Z es**Fórmula** Y R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, ácido fosfórico, fosforilcolina, fosforiletanolamina, fosforilserina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosforilcardiolipina, fosforilinositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N-[metoxi(propilenglicol)], fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4,5- bisfosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil-fosfoetanolamina, fosfoglicerol, comprendiendo el procedimiento: suministro de un primer compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y al menos un grupo hidroxilo libre, teniendo dicho primer compuesto la Fórmula general I:**Fórmula** donde A1 y R1 son tal como se definen para la Fórmula II, y R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilo; suministro de un segundo compuesto que tiene al menos un enlace insaturado que puede someterse a escisión oxidativa, y al menos un grupo de reacción capaz de formar un enlace de éter con dicho grupo hidroxilo libre; reacción de dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto para obtener así un tercer compuesto, teniendo dicho tercer compuesto dicha estructura principal de glicerol y estando un residuo que contiene un enlace insaturado unido a dicha estructura principal de glicerol por medio de un enlace de éter en la posición sn-2; donde cuando R3 de dicho primer compuesto es hidrógeno, el procedimiento además comprende, antes de la reacción de dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto, la protección de un grupo hidroxilo libre en la posición sn-3 de dicha estructura principal de glicerol con un grupo protector, de manera que dicho compuesto comprende dicho grupo protector en dicha posición sn-3; recogida de dicho tercer compuesto; suministro de una solución de dicho tercer compuesto en un disolvente no polar, estando dicho disolvente no polar seleccionado de manera que dicho tercer compuesto es soluble en el mismo cuando las impurezas formadas durante dicha reacción son insolubles en el mismo, para proporcionar así una mezcla que incluye dicha solución de dicho tercer compuesto en dicho disolvente no polar e impurezas insolubles; eliminación de las impurezas insolubles; y eliminación de dicho disolvente no polar, para obtener así un tercer compuesto purificado; reacción de dicho tercer compuesto purificado con un agente oxidante que comprende una mezcla de un peryodato y un permanganato que manera que dicho enlace insaturado se oxida para formar dicho Z, para obtener así un cuarto compuesto, teniendo dicho cuarto compuesto dicha estructura principal de glicerol y un residuo que contiene una fracción oxidada unida a dicha estructura principal de glicerol por medio de un enlace de éter en la posición sn- y aislamiento de dicho cuarto compuesto usando separación de fases para obtener así un cuarto compuesto purificado, obteniendo así el compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y al menos un residuo que contiene una fracción oxidada unida a dicha estructura principal de glicerol por medio de un enlace de éter, estando dicho aislamiento de dicho tercer compuesto y dicho aislamiento de dicho cuarto compuesto desprovistos de cromatografía en columna, donde cuando el compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y al menos un residuo que contiene una fracción oxidada unida a la estructura principal de glicerol comprende además una fracción que contiene fósforo unida a la estructura principal de glicerol, de manera que R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en ácido fosfórico, fosforilcolina, fosforiletanolamina, fosforilserina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosforilcardiolipina, fosforilinositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N-[metoxi(propilenglicol)], fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4,5-bisfosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenilfosfoetanolamina, fosfoglicerol, el procedimiento comprende además, después del aislamiento de dicho cuarto compuesto: suministro de dicho cuarto compuesto purificado que tiene un grupo hidroxilo libre; reacción de dicho cuarto compuesto purificado con un compuesto de reacción que contiene fósforo que tiene un segundo grupo de reacción y un tercer grupo de reacción, siendo dicho segundo grupo de reacción capaz de reaccionar con dicho grupo hidroxilo libre, para proporcionar así dicho cuarto compuesto purificado que tiene un grupo de reacción que contiene fósforo unido a la estructura principal de glicerol; y conversión de dicho grupo de reacción que contiene fósforo a dicha fracción que contiene fósforo.
Description
DESCRIPCION
Procedimiento mejorado para la preparacion de fosfoUpidos oxidados 5 CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere al campo de la qmmica de smtesis, y mas en particular, a nuevos procedimientos de smtesis utiles para la preparacion de fosfolfpidos oxidados, derivados, analogos y sales de los mismos.
10 En la tecnica de la farmacologfa, se conocen fosfolfpidos modificados en numerosas aplicaciones. En la patente de EE.UU. n° 5.985.292 se divulgan composiciones para aplicacion transdermica y transmembrana que incorporan fosfolfpidos que soportan compuestos activos liposolubles. En las patentes de EE.UU. n° 6.261.597, 6.017.513 y 4.614.796 se divulgan derivados de fosfolfpidos incorporados en liposomas y biovectores para administracion de farmacos. En la patente de EE.UU. n° 5.660.855 se divulgan construcciones de lfpidos de colesterol derivado con 15 aminomanosa adecuado para dirigirse a celulas o tejidos de musculo liso, formulado en liposomas. Estas formulaciones estan dirigidas a reducir la reestenosis en las arterias, usando procedimientos de PTCA.
El uso de liposomas para tratar la ateroesclerosis se ha divulgado adicionalmente en la solicitud de patente PCT publicada como WO-95/23.592. En la misma se divulgan composiciones farmaceuticas de liposomas unilaminares 20 que pueden contener fosfolfpidos. Los liposomas divulgados en el documento WO-95/23.592 estan dirigidos a optimizar el eflujo de colesterol de la placa ateroesclerotica y normalmente son fosfolfpidos no oxidados.
Se sabe que los derivados de fosfolfpidos modificados que emulan las estructuras del factor de activacion de plaquetas (PAF) son farmaceuticamente activos, lo que afecta a funciones tales como la permeabilidad vascular, la 25 presion arterial y la inhibicion de la funcion cardiaca. En la patente de EE.UU. n° 4.778.912 se sugiere que un grupo de estos derivados tiene actividad anticancerosa.
En la patente de EE.UU. n° 4.329.302 se divulgan compuestos de smtesis de eter 1-O-alqmlico o fosfogliceridos de 1-O-acilo graso que son derivados de la lisolecitina que pueden usarse como mediadores en la activacion de 30 plaquetas. En la patente de EE.UU. n° 4.329.302 se divulga que acilacion de cadena corta de lisolecitina dio origen a compuestos con comportamiento de activacion de plaquetas, en oposicion a acilacion de cadena larga, y que el eter 1-O-alqmlico es superior en terminos biologicos que los derivados de 1-O-acilo graso en la emulacion de pAf.
El efecto estructural de diversos fosfolfpidos en la actividad biologica de los mismos ha sido investigado por 35 Tokumura y col. (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Julio de 1981, Vol. 219, n° 1) y en la patente de EE.UU. n° 4.827.011, con respecto a la hipertension.
En la patente suiza CH-642.665 se divulgan derivados de eteres de fosfolfpidos modificados que pueden tener algun efecto fisiologico.
40
Davies y col. (J. Biol. Chem. 2001, 276:16015) ensenan el uso de fosfolfpidos oxidados como agonistas de receptores activados por proliferadores de peroxisomas.
En la patente de EE.UU. n° 6.838.452 y en el documento WO-04/106.486, del presente beneficiario, y en el 45 documento WO-02/41.827 se divulga la preparacion de fosfolfpidos oxidados bien definidos, asf como otros componentes LDL (lipoprotema de baja densidad) oxidados de smtesis. Los compuestos divulgados se definen como altamente efectivos en el tratamiento de la ateroesclerosis y otras enfermedades relacionadas, asf como enfermedades autoinmunitarias y trastornos inflamatorios. Se ha informado ademas de que los fosfolfpidos oxidados regulan la respuesta inmunitaria a LDL oxidadas. Se ha informado ademas de que en general los fosfolfpidos 50 oxidados eterificados son superiores a los fosfolfpidos oxidados esterificados comparables como agentes terapeuticos.
La oxidacion de fosfolfpidos tiene lugar in vivo a traves de la accion de radicales libres y reacciones enzimaticas abundantes en placa ateromatosa. In vitro, la preparacion de fosfolfpidos oxidados suele conllevar una oxidacion 55 qmmica simple de una LDL nativa o de un componente de fosfolfpidos de LDL. Los investigadores que estudian el papel de las LDL oxidadas han empleado, por ejemplo, iones ferrosos y acido ascorbico (Itabe, H., y col., J. Biol. Chem. 1996; 271:33208-217) y sulfato de cobre (George, J. y col., Atherosclerosis. 1998; 138:147-152; Ameli, S. y col., Arteriosclerosis Thromb Vase Biol 1996; 16:1074-79) para producir moleculas de fosfolfpidos oxidadas o ligeramente oxidadas similares a las asociadas con los componentes de placa. Analogamente se ha demostrado que
las moleculas preparadas son identicas a los autoanffgenos asociados con la aterogenia (Watson A. D. y col., J. Biol. Chem. 1997; 272:13597-607) y son capaces de inducir tolerancia inmunitaria antiaterogena protectora (solicitud de patente de EE.UU. n° 09/806.400 de Shoenfeld y col., presentada el 30 de septiembre de 1999) en ratones. Analogamente, en la patente de EE.UU. n° 5.561.052, se divulga un procedimiento para la produccion de Kpidos y 5 fosfoffpidos oxidados que usan sulfato de cobre y superoxido dismutasa para producir acidos araquidonico o linoleico oxidados y LDL oxidadas para uso diagnostico.
Las tecnicas de oxidacion descritas anteriormente para preparar fosfoffpidos oxidados implican reacciones que son inespedficas y producen una mezcla de productos oxidados. La inespecificidad de las reacciones reduce el 10 rendimiento, requiere una etapa de separacion adicional y suscita inquietud acerca de los efectos secundarios no deseados cuando los productos se integran en composiciones farmaceuticas.
La 1-palmitoil-2-(5-oxovaleroil)-sn-glicero-3-fosfocolina (POVPC) y derivados del mismo tales como 1 -palmitoil-2- glutaroil-sn-glicero-3-fosfocolina (PGPC) son ejemplos representativos de fosfoffpidos esterificados ligeramente 15 oxidados que han sido estudiados en relacion con la aterogenia (vease, por ejemplo, Boullier y col., J. Biol. Chem. 2000, 275:9163; Subbanagounder y col., Circulation Research, 1999, pag. 311). Tambien se ha estudiado el efecto de diferentes analogos estructurales que pertenecen a esta clase de fosfoffpidos oxidados (vease, por ejemplo, Subbanagounder y col., Arterioscler. Thromb. Nasc. Biol. 2000, pag. 2248; Leitinger y col., Proc. Nat. Ac. Sci. 1999, 96:12010).
20
La POVPC se prepara normalmente mediante el suministro de una fosfatidilcolina que contiene un acido graso insaturado y la oxidacion del enlace insaturado del acido graso, por ejemplo, por ozonolisis (escision oxidativa) o mediante el uso de un peryodato como agente oxidante. Dicha ruta de smtesis implica normalmente una smtesis en varias etapas y requiere la separacion de la mayor parte de los productos intermedios formados por medio de 25 cromatograffa en columna.
Tal como se describe en la patente de EE.UU. n° 6.838.452 citada anteriormente, los fosfoffpidos oxidados eterificados se han preparado analogamente oxidando un enlace insaturado de un acido graso unido a una estructura principal de fosfoffpido. Mas en particular, los fosfoffpidos oxidados eterificados se prepararon, de acuerdo 30 con las ensenanzas de esta patente, introduciendo un acido graso corto insaturado en un gliceroffpido, introduciendo una fraccion de fosfato en el producto intermedio obtenido y oxidando el enlace insaturado en la cadena de acido graso por medio de (i) peroxido de hidrogeno y acido formico, de manera que se obtiene un diol, seguido por peryodato de potasio, de manera que se obtiene un aldetffdo; o (ii) ozonolisis. Si bien la escision oxidativa del enlace insaturado produce una fraccion de aldetffdo, otras fracciones oxidadas (por ejemplo, acido carboxflico, acetal, etc.) 35 se obtuvieron mediante oxidacion adicional de la fraccion de aldetffdo. Dicha ruta de smtesis en varias etapas se caracteriza a menudo por rendimientos globales relativamente bajos y, de nuevo, requiere la separacion de la mayoffa de los productos intermedios formados por medio de cromatograffa en columna.
Se ha encontrado que las aplicaciones in vivo que emplean fosfoffpidos oxidados esterificados preparados como 40 anteriormente presentan el inconveniente de la susceptibilidad al reconocimiento, la union y el metabolismo del componente activo en el organismo, lo que convierte a la posologfa y la estabilidad despues de la administracion en una consideracion importante. Los fosfoffpidos oxidados eterificados, como los descritos en la patente de EE.UU. n° 6.838.452 y en el documento WO-04/106.486, muestran alta bioestabilidad y elevada actividad terapeutica.
45 Asf, los procedimientos conocidos en la actualidad de preparacion de fosfoffpidos oxidados eterificados y no eterificados implican complejos procedimientos de varias etapas adecuados para preparacion en laboratorio que hacen la preparacion a escala industrial ineficaz y compleja. En particular, estos procedimientos de varias etapas requieren tecnicas de separacion inaplicables industrialmente tales como la cromatograffa en columna durante las diversas fases del procedimiento de smtesis.
50
A la vista de la actividad terapeutica beneficiosa de los fosfoffpidos oxidados en general y de los fosfoffpidos oxidados eterificados en particular, existe una necesidad ampliamente reconocida de ellos y resultara altamente ventajoso tener un procedimiento mejorado para la preparacion de fosfoffpidos oxidados eterificados desprovistos de al menos algunos de los inconvenientes de los procedimientos conocidos en el estado de la tecnica.
55
RESUMEN DE LA INVENCION
De acuerdo con la presente invencion se proporciona un procedimiento tal como se define en las reivindicaciones adjuntas de preparacion de un compuesto que tiene un compuesto de glicerol y al menos una fraccion oxidada unida
a la estructura principal de glicerol por medio de un enlace de eter, teniendo el compuesto la Formula general II:
5
Formula II
donde: A1 se selecciona de entre el grupo que consiste en CH2 y C=O; A2 es CH2; R1 es un alquilo que tiene 1-30 atomos de carbono; R2 es
10
mientras: X es una cadena de alquilo que tiene 1-24 atomos de carbono; Y es hidrogeno; y Z es
15
y R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, arilo, acido fosforico, fosforilcolina, fosforiletanolamina, fosforilserina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilcardiolipina, fosfatidilinositol, fosforilcardiolipina, fosforilinositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N-[metoxi(propilenglicol)], fosfoinositol-4-fosfato, 20 fosfoinositol-4,5-bisfosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil- fosfoetanolamina, fosfoglicerol, comprendiendo el procedimiento:
suministro de un primer compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y al menos un grupo hidroxilo libre, teniendo el primer compuesto la Formula general I:
Formula I;
5 suministro de un segundo compuesto que tiene al menos un enlace insaturado y al menos un grupo de reaccion capaz de formar un enlace de eter con el grupo hidroxilo libre; reaccion del primer compuesto y el segundo compuesto para obtener asf un tercer compuesto, teniendo el tercer compuesto la estructura principal de glicerol y un residuo que contiene un enlace insaturado que esta unido a la estructura principal de glicerol por medio de un enlace de eter en la posicion sn-2; aislamiento del tercer compuesto, para obtener asf un tercer compuesto 10 purificado; reaccion del tercer compuesto purificado con un agente oxidante, para obtener asf un cuarto compuesto, teniendo el cuarto compuesto la estructura principal de glicerol y un residuo que contiene una fraccion oxidada unida a la estructura principal de glicerol por medio de un enlace de eter en la posicion sn-2; y aislamiento del cuarto compuesto para obtener asf un cuarto compuesto purificado, obteniendo asf el compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y al menos un residuo que contiene una fraccion oxidada unida a la estructura principal de 15 glicerol por medio de un enlace de eter, estando el procedimiento desprovisto de cromatograffa en columna.
El aislamiento del tercer compuesto comprende: recogida del tercer compuesto; suministro de una solucion del tercer compuesto en un disolvente, estando el disolvente seleccionado de manera que el tercer compuesto es soluble en el mismo cuando las impurezas formadas durante la reaccion son insolubles en el mismo, para proporcionar asf una 20 mezcla que incluye la solucion del tercer compuesto en el disolvente e impurezas insolubles; eliminacion de las impurezas insolubles; y eliminacion del disolvente, obteniendo asf el tercer compuesto purificado.
La fraccion oxidada se selecciona de entre el grupo que consiste en un acido carboxflico y un ester.
25 El agente oxidante comprende una mezcla de un peryodato y un permanganato.
De acuerdo con caractensticas adicionales en las realizaciones preferidas descritas la reaccion del tercer compuesto purificado con un agente oxidante se efectua en presencia de una base.
30 De acuerdo con mas caractensticas adicionales en las realizaciones preferidas descritas donde R3 es hidrogeno, comprendiendo el procedimiento ademas, antes de la reaccion del primer compuesto y el segundo compuesto: proteccion de un grupo hidroxilo libre en la posicion sn-3 de la estructura principal de glicerol con un grupo protector.
De acuerdo con mas caractensticas adicionales en las realizaciones preferidas descritas el compuesto que tiene una 35 estructura principal de glicerol y al menos un residuo que contiene una fraccion oxidada unida a la estructura principal de glicerol comprende ademas una fraccion que contiene fosforo unido a la estructura principal de glicerol, de manera que R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en acido fosforico, fosforilcolina, fosforiletanolamina, fosforilserina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilcardiolipina, fosfatidilinositol, fosforilcardiolipina, fosforilinositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, 40 fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N-[metoxi(propilenglicol)], fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4,5- bisfosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil-fosfoetanolamina, fosfoglicerol, comprendiendo el procedimiento ademas, despues del aislamiento del cuarto compuesto: reaccion del cuarto compuesto purificado con una fraccion que contiene fosforo, para obtener asf el compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y al menos un residuo que contiene una fraccion oxidada unida a la estructura principal de 45 glicerol y que tiene ademas una fraccion que contiene fosforo unido a la estructura principal de glicerol.
De acuerdo con mas caracteiisticas adicionales en las realizaciones preferidas descritas la al menos una fraccion que contiene fosforo es una fraccion de fosfato que esta unida a la estructura principal de glicerol por medio de un enlace de fosfodiester.
La reaccion del cuarto compuesto purificado con la fraccion que contiene fosforo comprende: suministro del cuarto compuesto purificado que tiene un grupo hidroxilo libre; reaccion del cuarto compuesto purificado con un compuesto de reaccion que contiene fosforo que tiene un segundo grupo de reaccion y un tercer grupo de reaccion, siendo el segundo grupo de reaccion capaz de reaccionar con el grupo hidroxilo libre y un segundo grupo de reaccion, para 10 proporcionar asf el primer compuesto, el tercer compuesto, el tercer compuesto purificado, el cuarto compuesto o el cuarto compuesto purificado que tiene un grupo de reaccion que contiene fosforo unido a la estructura principal de glicerol; y conversion del grupo de reaccion que contiene fosforo en la fraccion que contiene fosforo.
De acuerdo con mas caractensticas adicionales en las realizaciones preferidas descritas el compuesto de reaccion 15 que contiene fosforo es oxicloruro de fosforo (POCh).
La presente invencion aborda acertadamente los inconvenientes de las configuraciones conocidas en la actualidad mediante el suministro de nuevas rutas de smtesis que pueden usarse beneficiosamente en la preparacion a mayor escala de fosfolfpidos oxidados.
20
A menos que se indique lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en la presente memoria descriptiva tienen el mismo significado que entienden normalmente los expertos en la materia a los que se dirige la presente invencion. Aunque en la practica o la comprobacion de la presente invencion pueden usarse procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria descriptiva, a 25 continuacion se describen procedimientos y materiales adecuados. En caso de conflicto, regira la memoria descriptiva de la patente, que incluye las definiciones. Ademas, los materiales, procedimientos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitativos.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva el termino "mezcla" describe una mezcla que incluye mas de un 30 sustancia y que puede estar en cualquier forma, por ejemplo, como una solucion homogenea, una suspension, una dispersion, una solucion bifasica y otros.
Tal como se usa en la presente solicitud, la forma singular "un", "una' y "el/la" incluyen referencias al plural salvo que del contexto se desprenda lo contrario.
35
A lo largo de esta descripcion, pueden presentarse diversos aspectos de la presente invencion en un formato de intervalo. Debe entenderse que la descripcion en formato de intervalo se ofrece simplemente por comodidad y brevedad y no debe entenderse como una limitacion inflexible en el alcance de la invencion. En consecuencia, debe considerarse que la descripcion de una intervalo ha de describir espedficamente todos los subintervalos posibles asf 40 como valores numericos individuales dentro de ese intervalo. Por ejemplo, debe considerarse que la descripcion de un intervalo como, por ejemplo de 1 a 6 contiene espedficamente subintervalos tales como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6, etc., asf como numeros individuales dentro de ese intervalo, por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5 y 6. Esto se aplica con independencia de la amplitud del intervalo.
45 Siempre que se indique un intervalo numerico en la presente memoria descriptiva, se pretende incluir cualquier numero citado (fraccionario o entero) dentro del intervalo indicado. Las frases "que esta comprendido en/entre" un primer numero indicado y un segundo numero indicado y "que esta comprendido en/desde" un primer numero indicado "a" un segundo numero indicado se usan en la presente memoria descriptiva de forma indistinta y se entiende que incluyen los numeros indicados primero y segundo y todos los numeros fraccionarios y enteros 50 intermedios.
Tal como se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva, los terminos "que comprende", "que incluye" y "que contiene” significa que pueden anadirse otras etapas e ingredientes que no afectan al resultado final. Estos terminos comprenden los terminos "que consiste en y "que consiste esencialmente en”.
La frase "que consiste esencialmente en” significa que la composicion o procedimiento puede incluir ingredientes y/o etapas adicionales, pero solo si los ingredientes y/o etapas adicionales no modifican materialmente las caractensticas basicas y novedosas de la composicion o el procedimiento reivindicados.
El termino "procedimiento" o "proceso" se refiere a formas, medios, tecnicas y procedimientos para realizar una tarea dada lo que incluye, pero no se limita a, aquellas formas, medios, tecnicas y procedimientos ya conocidos, o faciles de desarrollar a partir de las formas, medios, tecnicas y procedimientos conocidos por los profesionales de la qmmica, la farmacologfa, la biolog^a, la bioqmmica y la medicina.
5
El termino "fosfolfpido" se usa en la presente memoria descriptiva para describir colectivamente los compuestos que incluyen un grupo lipfdico no polar y un grupo fosfato de extremo altamente polar. En la naturaleza de la familia de los compuestos de fosfolfpidos una caractenstica y muy dominante es la familia de compuestos fosfogliceridos. Por tanto, el termino "fosfolfpido" se usa normalmente a lo largo de la presente memoria descriptiva para describir los 10 fosfogliceridos, a menos que se indique lo contrario.
Por tanto el termino "fosfoglicerido" se usa en la presente memoria descriptiva para describir compuestos que tienen una estructura principal de glicerol, una o mas fracciones de lfpidos y uno o mas grupos terminales de fosfato, que estan unidos a la estructura principal de glicerol. La mayor parte de los glicerolfpidos de ocurrencia natural incluyen 15 dos fracciones de lfpidos unidas a las posiciones sn-1 y sn-2 y una fraccion de fosfato unida a la posicion sn-3 de la estructura principal de glicerol.
Por tanto el termino "fosfolfpido oxidado" se usa en la presente memoria descriptiva para describir un fosfolfpido, asf como un fosfoglicerido, que incluye una o mas fracciones oxidadas, tal como se describe este termino en lo 20 sucesivo. Normalmente, en fosfolfpidos oxidados, la fraccion oxidada se incluye dentro de una fraccion lipfdica.
El termino "glicerolfpido" describe un compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y una o dos fracciones de lfpidos unidas a la misma. Las fracciones de lfpidos pueden estar unidas a la estructura principal de glicerol por medio de un enlace de ester y/o un enlace de eter.
25
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "lfpido" describe un residuo de hidrocarburo que tiene de 3 a 30 atomos de carbono. En compuestos de ocurrencia natural, los lfpidos en los fosfolfpidos y los glicerolfpidos son derivados de acidos grasos y por tanto estan unidos a la estructura principal por medio de un enlace O-acilo (ester). En la presente memoria descriptiva, la fraccion lipfdica puede estar unida a la estructura 30 principal por medio de un enlace eter o un enlace ester.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, los terminos "monoesterificado" y "diesterificado" con respecto a los fosfolfpidos o los glicerolfpidos, describen fosfolfpidos o glicerolfpidos, ya sean oxidados o no oxidados, en los que una o dos de las fracciones de lfpidos, respectivamente, estan unidas a la estructura principal de glicerol por 35 medio de un enlace ester (por ejemplo, O-acilo graso).
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, los terminos "monoeterificado" y "dieterificado" con respecto a los fosfolfpidos o los glicerolfpidos, describen fosfolfpidos o glicerolfpidos, ya sean oxidados o no oxidados, en los que una o dos de las fracciones de lfpidos, respectivamente, estan unidas a la estructura principal de glicerol por 40 medio de un enlace de eter.
El termino "fosfoglicerol" describe un compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y un grupo fosfato unido a una posicion del mismo.
45 El termino "fosfoglicerido" describe un compuesto que tiene una estructura principal de glicerol, con una o dos fracciones de lfpidos y una fraccion de fosfato unidas al mismo.
El termino "fosfoglicerido monoeterificado" describe un fosfoglicerido, en el que una fraccion de lfpido esta unida a la estructura principal de glicerol por medio de un enlace de eter.
50
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "fraccion" describe una sustancia o grupo funcional que forma parte de un compuesto.
El termino "residuo" como es bien conocido en la tecnica se usa para describir una parte importante de una molecula 55 que esta enlazada con otra molecula.
DESCRIPCION DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
La presente invencion se refiere a nuevos procedimientos de preparacion de fosfolfpidos oxidados que pueden
usarse con eficacia para una produccion a mayor escala de dichos fosfoffpidos oxidados. Espedficamente, la presente invencion se refiere a nuevos procedimientos de introduccion de una fraccion oxidada en un compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y se refiere ademas a nuevos procedimientos para introducir una fraccion que contiene fosforo en dicho compuesto. Los nuevos procedimientos descritos en la presente memoria 5 descriptiva estan desprovistos de cromatograffa en columna y normalmente usan reactivos disponibles comercialmente y respetuosos con el medio ambiente.
Los principios y el funcionamiento de los nuevos procedimientos de smtesis de acuerdo con la presente invencion pueden entenderse mejor con referencia a las descripciones adjuntas.
10
Antes de explicar en detalle al menos una realizacion de la invencion, debe entenderse que la invencion no se limita en su aplicacion a los detalles expuestos en la siguiente descripcion de realizaciones preferidas o ilustradas por los Ejemplos. La invencion puede adaptarse a otras realizaciones o ponerse en practica o efectuarse de diversas formas.
15
Tal como se ha expuesto anteriormente, recientemente se ha informado de que fosfolfpidos oxidados bien definidos preparados por smtesis pueden regular la respuesta inmunitaria a LDL oxidadas y son asf altamente efectivos en el tratamiento de la ateroesclerosis y las enfermedades relacionadas, asf como las enfermedades autoinmunitarias y los trastornos inflamatorios. Se ha informado ademas de que, en general, los fosfoffpidos oxidados eterificados son 20 superiores a los fosfoffpidos oxidados esterificados comparables como agentes terapeuticos.
Estos fosfoffpidos oxidados altamente beneficiosos incluyen normalmente una estructura principal de glicerol, a la que se unen un residuo de ffpido, un residuo de fosfato y un residuo de ffpido que contiene una fraccion oxidada, tal como se describe en detalle, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n° 6.838.452 y en el documento WO-04/106.486. 25
Tal como se expone ademas anteriormente, los procedimientos conocidos en la actualidad de preparacion de dichos fosfoffpidos oxidados de smtesis bien definidos implican smtesis en varias etapas. Si bien se ha encontrado que estas smtesis en varias etapas son relativamente eficientes, lo que produce un rendimiento moderado o bueno, estos procedimientos estan limitados por la necesidad de realizar procedimientos laboriosos de aislamiento y 30 purificacion de los diversos productos intermedios formados durante las smtesis. En particular, estos procedimientos implican normalmente tecnicas tales como la cromatograffa en columna, que, como conocen bien los expertos en la materia, es industrialmente inaplicable, o al menos ineficaz en terminos de coste, complejidad y uso de cantidades excesivas de disolventes organicos, que pueden ser peligrosos y exigen un cuidado especial de la eliminacion de residuos. La necesidad de usar cromatograffa en columna en estos procedimientos procede del hecho de que los 35 productos intermedios, asf como los productos finales formados durante estas smtesis en varias etapas, no pueden aislarse y/o purificarse por tecnicas mas convencionales como extraccion, cristalizacion y similares.
Dado que estos fosfoffpidos oxidados preparados por smtesis muestran una actividad terapeutica excepcionalmente beneficiosa, es muy conveniente preparar estos compuestos en un alto nivel de pureza. Ademas, dado que la 40 preparacion de dichos fosfoffpidos oxidados implica smtesis en varias etapas, se requiere la purificacion de los productos intermedios con el fin de realizar dicho procedimiento con rendimientos razonables y una cantidad minima de productos secundarios.
En la busca de nuevos procedimientos de preparacion de fosfoffpidos oxidados, que podffan usarse eficazmente en 45 la produccion a mayor escala de estos compuestos, a la vez que se evita la necesidad de usar tecnicas laboriosas como la cromatograffa en columna, los autores de la presente invencion han disenado y aplicado con exito nuevas metodologfas de smtesis para introducir un fraccion oxidada y/o una fraccion de fosfato en compuestos que tienen una estructura principal de glicerol, lo que evita el uso desventajoso de la cromatograffa en columna y que produce un rendimiento relativamente elevado de compuestos puros. Los procedimientos descritos en la presente memoria 50 descriptiva usa ademas normalmente reactivos no peligrosos disponibles comercialmente, lo que proporciona ademas la aplicabilidad industrial de los mismos.
La nueva metodologfa de smtesis descrita en la presente memoria descriptiva puede exponerse del modo siguiente:
55 (i) un nuevo procedimiento de introduccion de una fraccion oxidada en un compuesto que tiene una estructura principal de glicerol, por medio de la introduccion directa de la fraccion oxidada y la oxidacion de la fraccion insaturada, con lo que dicha oxidacion se realiza directamente y permite el aislamiento y purificacion del producto oxidado por medios sencillos de separacion de fases; que puede incluir:
(ii) un nuevo procedimiento de introduccion de una fraccion de fosfato en un glicerolipido que tiene opcionalmente una fraccion oxidada o preoxidada unida al mismo, por medio de la introduccion de un grupo de reaccion que contiene fosforo.
5 Debido al rendimiento superior de fosfolfpidos oxidados en los que el residuo que contiene una fraccion oxidada esta unido a la estructura principal por medio de un enlace de eter, estos procedimientos estan todos dirigidos a la union del residuo que contiene una fraccion oxidada a la estructura principal de glicerol por medio de un enlace de eter.
Tal como se demuestra en la seccion de Ejemplos que se ofrece mas adelante, al usar de estas metodologfas, se 10 han preparado con exito fosfolfpidos oxidados bien definidos en un rendimiento y una pureza relativamente altos.
Asf, de acuerdo con un aspecto de la presente invencion tal como se define en las reivindicaciones adjuntas se proporciona un procedimiento de preparacion de un compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y al menos un residuo que contiene una fraccion oxidada unida a la estructura principal de glicerol por medio de un 15 enlace de eter, que esta desprovisto de cromatograffa en columna. El procedimiento, de acuerdo con este aspecto de la presente invencion, se efectua por:
suministro de un primer compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y al menos un grupo hidroxilo libre;
20 suministro de un segundo compuesto que tiene al menos un enlace insaturado y al menos un grupo de reaccion capaz de formar un enlace de eter con dicho grupo hidroxilo libre;
reaccion del primer compuesto y el segundo compuesto para obtener asf un tercer compuesto, que tiene una estructura principal de glicerol y un residuo que contiene un enlace insaturado que esta unido a la estructura 25 principal de glicerol por medio de un enlace de eter;
aislamiento del tercer compuesto, para obtener asf un tercer compuesto purificado;
reaccion del tercer compuesto purificado con un agente oxidante, para obtener asf un cuarto compuesto, que tiene 30 una estructura principal de glicerol y un residuo que contiene una fraccion oxidada unida a la estructura principal de glicerol por medio de un enlace de eter; y
aislamiento del cuarto compuesto para obtener asf un cuarto compuesto purificado, obteniendo asf el compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y al menos un residuo que contiene una fraccion oxidada unida a la 35 estructura principal de glicerol por medio de un enlace de eter.
Tal como se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva, la frase "un compuesto que tiene una estructura principal de glicerol", que se refiere tambien en la presente memoria descriptiva indistintamente como "un compuesto glicerolico" o un "compuesto de glicerol" describe un compuesto que incluye el siguiente esqueleto:
40
Cuando el compuesto es glicerol, cada una de las posiciones glicerolicas sn-1, sn-2 y sn-3 es sustituida por un grupo hidroxilo libre.
45
Tal como se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva, las frases "fraccion oxidada" y "un residuo que contiene una fraccion oxidada", que se usan en la presente memoria descriptiva indistintamente, describen un acido carboxflico o ester carboxflico. Las frases "un compuesto que tiene un residuo que contiene una fraccion oxidada" y "un compuesto que contiene una fraccion oxidada" se usan tambien en la presente memoria descriptiva 50 indistintamente.
El procedimiento de acuerdo con la presente invencion se basa en introducir una fraccion insaturada en el compuesto glicerolico y someter al enlace insaturado a escision oxidativa. Sin embargo, aunque en las smtesis conocidas en la actualidad de fosfolfpidos glicerolicos oxidados se ha empleado esta ruta de smtesis, los autores de la presente invencion han disenado y aplicado con exito un procedimiento en el que el compuesto glicerolico que 5 tiene una fraccion oxidada unida al mismo puede ser aislado y purificado sin usar cromatograffa en columna.
La introduccion de la fraccion insaturada en el compuesto glicerolico se realiza normalmente usando procedimientos conocidos en la tecnica, tal como se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n° 6.838.452.
10 Como material de partida se selecciona un primer compuesto, que tiene una estructura principal de glicerol y al menos un grupo hidroxilo libre.
Se obtiene un compuesto que tiene una fraccion insaturada y un primer grupo de reaccion, que se refiere tambien en la presente memoria descriptiva como segundo compuesto, comercialmente o usando procedimientos conocidos en 15 la tecnica, y se hace reaccionar con el material de partida glicerolico.
El primer grupo de reaccion se selecciona como capaz de reaccionar con el grupo hidroxilo libre. La reaccion con el grupo hidroxilo libre de manera que se forma un enlace de eter se realiza normalmente por medio de un mecanismo nucleofilo y por tanto el primer grupo de reaccion se caracteriza preferentemente como un buen grupo saliente y 20 puede ser, por ejemplo, haluro, sulfonato, y cualquier otro grupo saliente.
Preferentemente, el grupo de reaccion es haluro y mas preferentemente, es bromuro.
El segundo compuesto se selecciona preferentemente de manera que la fraccion insaturada esta presente en una 25 posicion de extremo de la misma, con lo cual se facilita la reaccion de oxidacion que se ofrece a continuacion. Por "fraccion insaturada" se entiende en la presente memoria descriptiva una fraccion que incluye al menos dos atomos de carbono que estan unidos entre sf por un enlace insaturado, por ejemplo, un doble enlace o un triple enlace, preferentemente un doble enlace.
30 Mas preferentemente, el segundo compuesto comprende de 4 a 30 atomos de carbono, mas preferentemente de 4 a 27 atomos de carbono, mas preferentemente de 4 a 16 atomos de carbono, mas preferentemente de 4 a 10 atomos de carbono, mas preferentemente de 4 a 8 atomos de carbono, y con la maxima preferencia el segundo compuesto comprende 6 atomos de carbono.
35 La reaccion del primer compuesto y el segundo compuesto descrita en la presente memoria descriptiva se realiza normalmente en presencia de una base. Las bases adecuadas para su uso en este contexto de la presente invencion incluyen, sin limitacion, bases inorganicas tales como hidroxido de sodio, hidroxido de litio, hidroxido de calcio, hidroxido de bario e hidroxido de potasio.
40 La reaccion del primer compuesto y el segundo compuesto se realiza normalmente en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados para su uso en este contexto de la presente invencion incluyen, sin limitacion, disolvente no polares como eter de petroleo, hexano, benceno y tolueno.
Con el fin de llevar a cabo la reaccion selectivamente, es decir, introduciendo la fraccion insaturada en una posicion 45 determinada de la estructura principal de glicerol, es preciso proteger un grupo hidroxilo libre distinto que la reaccion de hidroxilo, si estuviera presente, antes de la reaccion.
Asf, en estos casos, el procedimiento de acuerdo con este aspecto de la presente invencion comprende ademas de forma opcional y preferente, antes de la reaccion del primer compuesto y el segundo compuesto, la proteccion de los 50 grupos hidroxilo libres adicionales que pueden estar presentes en el primer compuesto.
En este contexto de la presente invencion puede usarse cualquiera de los grupos protectores de hidroxilo conocidos. De acuerdo con una realizacion preferida de este aspecto de la presente invencion, el grupo protector es tritilo.
55 El tritilo es un grupo de volumen, que sirve normalmente como grupo protector selectivo, debido al impedimento esterico. Asf, si bien la reaccion de un compuesto glicerolico tiene mas de un grupo hidroxilo libre, normalmente, el grupo tritilo se hana reaccionar con el grupo con menor impedimento esterico.
Tal como se observa anteriormente y se expone mas en detalle en la patente de EE.UU. n° 6.838.452 y en el
documento WO-04/106.486, la posicion de la estructura principal de glicerol a la que se une una fraccion oxidada influye en la actividad del compuesto. Por tanto es altamente beneficioso realizar la preparacion de los compuestos glicerolicos descritos en la presente memoria descriptiva selectivamente, de manera que el residuo que contiene una fraccion oxidada estana unido a la posicion deseada. Tal como se demuestra adicionalmente en la patente de 5 EE.UU. n° 6.838.452, los fosfolfpidos oxidados que tienen un residuo que contiene una fraccion oxidada unida a la posicion sn-2 de la estructura principal de glicerol muestran un rendimiento superior.
Para este fin, el uso de grupo tritilo como grupo protector mientras se introduce el segundo compuesto descrito anteriormente en la estructura principal de glicerol es altamente beneficioso, dado que debido a su volumen, se 10 llevana a cabo la proteccion de los grupos terminales hidroxilo, en la posicion sn-3, dejando el grupo hidroxilo en sn- 2 disponible para posteriores sustituciones.
Una vez completada la reaccion entre el primer compuesto y el segundo compuesto, se obtiene una mezcla de reaccion que contiene un compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y un residuo que contiene una 15 fraccion insaturada unida al mismo por medio de un enlace de eter. Dicho compuesto se refiere tambien en la presente memoria descriptiva indistintamente como tercer compuesto.
Dependiendo del material de partida usado, el tercer compuesto puede incluir ademas uno o mas grupos protectores, que protegen los grupos hidroxilo libres que pueden estar presentes en la estructura principal de 20 glicerol.
A continuacion se afsla el tercer compuesto, ya este protegido o desprotegido, de la mezcla de reaccion y se trata de manera que se obtiene un compuesto purificado.
25 El aislamiento del tercer compuesto se realiza primero recogiendo el tercer compuesto formado. La recogida del tercer compuesto se realiza normalmente usando tecnicas convencionales tales como extraccion, eliminacion del disolvente, filtracion y similares, que incluyen cualquier combinacion de las mismas. Una vez recogido, el producto en bruto se disuelve en un disolvente, con lo que el disolvente se selecciona de manera que el tercer compuesto es soluble en el mismo cuando las impurezas formadas durante la reaccion entre los compuestos primero y segundo 30 son insolubles en el mismo.
El termino "impurezas" se usa en la presente memoria descriptiva para describir cualquier sustancia que esta presente en el producto en bruto final y no es el producto en sf e incluyen, por ejemplo, materiales de partida sin reaccionar y productos secundarios.
35
Usando dicho disolvente, se obtiene una mezcla que incluye una solucion del tercer compuesto en dicho disolvente y sustancias insolubles. Los disolventes para su uso en este contexto de la presente invencion son disolventes no polares como eter de petroleo, hexano, benceno, heptano y tolueno. Preferentemente, el disolvente es eter de petroleo. Mas preferentemente, el disolvente es hexano.
40
A continuacion se eliminan las impurezas insolubles de la mezcla, preferentemente por filtracion, se elimina el disolvente y se obtiene un tercer compuesto purificado a la vez que se evita la necesidad de usar cromatograffa en columna en el procedimiento de purificacion de los mismos.
45 A continuacion se hace reaccionar el tercer compuesto purificado con un agente oxidante, de manera que se oxide la fraccion insaturada y se obtenga asf un cuarto compuesto, en el que un residuo que contiene una fraccion oxidada se une a la estructura principal de glicerol por medio de un enlace de eter.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino "peryodato" describe un compuesto que tiene la 50 formula XIO4, donde X puede ser hidrogeno (para acido periodico) o un cation monovalente de un metal (por ejemplo, sodio, potasio). Un peryodato preferido es peryodato de sodio (NaIO4).
El termino "permanganato" describe un compuesto que tiene la formula XMnO4, donde X puede ser hidrogeno o un cation monovalente de un metal (por ejemplo, sodio, potasio). Un permanganato preferido es permanganato de 55 potasio (KMnO4).
Tal como se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva, el termino "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifatico saturado que incluye grupos de cadena lineal y cadena ramificada. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 atomos de carbono.
Un grupo "cidoalquilo” se refiere un anillo fusionado o monodclico de solo carbono (es dedr, anillos que comparten un par adyacente de atomos de carbono) donde uno o mas de los anillos no tienen un sistema de electrones pi totalmente conjugado. Los ejemplos, sin limitacion, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, 5 ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, cicloheptano, cicloheptatrieno y adamantano.
Un grupo "arilo” se refiere a grupos polidclicos de anillo fusionado o monodclicos de solo carbono (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de atomos de carbono) que tienen un sistema de electrones pi totalmente conjugado. Los ejemplos, sin limitacion, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo.
10
Los terminos "oxialquilo”, "oxicicloalquilo” y "oxiarilo” describen un grupo R'-C(=O)-, en el que R' es alquilo, cicloalquilo o arilo, respectivamente, de manera que el peroxido es un acido peroxicarboxflico.
Los autores de la presente invencion han descubierto ademas que puede obtenerse facilmente un cuarto compuesto 15 que tiene un acido carboxflico como una fraccion oxidada mediante reaccion del tercer compuestos descrito en la presente memoria descriptiva con una mezcla de un peryodato y un permanganato como agente oxidante.
La conversion del tercer compuesto directamente a un compuesto que contiene acido carboxflico es altamente beneficiosa dado que evidentemente hace el procedimiento en su conjunto mas eficiente al reducir el numero de 20 etapas de smtesis y evitar ademas la necesidad de purificar los productos intermedios formados durante el proceso de oxidacion. Ademas, el agente oxidante usado en esta ruta comprende agentes seguros no peligrosos.
Por tanto, de acuerdo con la presente invencion, la fraccion oxidada es acido carboxflico y la oxidacion del tercer compuesto se efectua mediante reaccion del tercer compuesto con una mezcla de un peryodato y un permanganato. 25
Dicha reaccion se realiza preferentemente en presencia de una base. Las bases preferidas que son adecuadas para su uso en esta realizacion de la presente invencion incluyen carbonato de sodio y bicarbonato de sodio.
En casos en los que el cuarto compuesto obtenido tiene un grupo protector, tal como se describe anteriormente, una 30 vez que se obtiene, se afsla y opcionalmente se purifica el cuarto compuesto, el grupo protector se elimina.
En casos en los que la fraccion oxidada es un acido carboxflico, el cuarto compuesto puede aislarse facilmente al eliminar el grupo protector y obtener un compuesto que tiene una fraccion carboxflica y una fraccion hidroxi.
35 Analogamente al procedimiento descrito anteriormente para aislamiento y purificacion del tercer compuesto, el cuarto compuesto puede purificarse facilmente disolviendolo en un disolvente, con lo que el disolvente se selecciona de manera que el cuarto compuesto sea soluble en el mismo cuando las impurezas formadas durante el proceso de oxidacion son insolubles en el mismo.
40 Por otra parte, dicho disolvente puede seleccionarse de manera que el cuarto compuesto sea soluble en el mismo con lo que el protector es insoluble en el mismo. Asf, al realizar la eliminacion del grupo protector en condiciones que implican a dicho disolvente se permite la eliminacion del grupo protector y de las impurezas formadas durante la reaccion de oxidacion dentro de la misma etapa de smtesis.
45 Usando dicho disolvente, se obtiene una mezcla que incluye una solucion del cuarto compuesto en dicho disolvente y sustancias insolubles como impurezas y el grupo protector. Los disolventes adecuados para su uso en este contexto de la presente invencion incluyen, sin limitacion, disolventes no polares como eter de petroleo, hexano, benceno, heptano y tolueno, disolventes semipolares como acetato de etilo y mezclas de los mismos. Preferentemente, el disolvente es eter de petroleo o hexano y/o una mezcla de los mismos con acetato de etilo.
50
A continuacion se eliminan las impurezas insolubles de la mezcla, preferentemente por filtracion, se extrae el disolvente y se obtiene un cuarto compuesto purificado a la vez que se evita la necesidad de usar cromatograffa en columna en el procedimiento de purificacion de los mismos y se elimina ademas la necesidad de multiples procedimientos de purificacion de los diversos productos intermedios formados.
55
En casos en que la fraccion oxidada es un ester, el proceso se efectua por suministro de un compuesto que contiene acido carboxflico y a continuacion la conversion del acido carboxflico en el ester. Esto puede efectuarse facilmente, usando procedimientos bien conocidos en la tecnica. En la seccion de Ejemplos que se ofrece a continuacion se describen procedimientos de ejemplo.
Tal como se expone anteriormente, los compuestos que tienen una estructura principal de glicerol y al menos un residuo que contiene una fraccion oxidada unida a la estructura principal de glicerol y que tienen ademas una fraccion que contiene fosforo unido a la estructura principal de glicerol, preferentemente una fraccion que contiene 5 fosfato, se conocen como fosfolfpidos oxidados y son altamente beneficiosos en el tratamiento de diversos trastornos. Asf, el proceso descrito en la presente memoria descriptiva opcionalmente y preferentemente comprende ademas la introduccion de dicha fraccion que contiene fosforo en la estructura principal de glicerol.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, la frase "fraccion que contiene fosforo" describe una fraccion, 10 tal como se define en la presente memoria descriptiva, que incluye fosfatos y pirofosfatos.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva el termino "fosfonato” describe un grupo -P(=O)(OR')(OR”), donde R' y R" son cada uno independientemente hidrogeno, o alquilo, cicloalquilo o arilo sustituidos o sin sustituir, tal como se define en la presente memoria descriptiva.
15
El termino "fosfinilo” describe un grupo -PR'R", con R' y R" tal como se define anteriormente.
El termino "oxido de fosfina" describe un grupo terminal -P(=O)(R')(R") o un grupo de union -P(=O)(R')-, del modo en que estas frases se han definido anteriormente, con R' y R" tal como se define en la presente memoria descriptiva.
20
El termino "pirofosfato" describe un grupo -O-P(=O)(OR')-O-P(=O)(OR')(OR”)(OR'"), con R', R" tal como se define en la presente memoria descriptiva, y R'" se define como R' o R".
El termino "fosfito" describe un grupo -O-PH(=O)(OR'), con R' tal como se define en la presente memoria descriptiva. 25
El termino "fosfato" describe un grupo -O-P(=O)2(OR'), con R' tal como se define en la presente memoria descriptiva.
El termino "tiofosfato" describe un grupo -O-P(=O)(=S)(OR'), con R' tal como se define en la presente memoria descriptiva.
30
La introduccion de una fraccion que contiene fosforo en un compuesto que tiene un compuesto glicerolico se realiza por:
reaccion del cuarto compuesto purificado descrito anteriormente, con una fraccion que contiene fosforo, de manera 35 que se obtenga un compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y al menos un residuo que contiene una fraccion oxidada unida a la estructura principal de glicerol y que tiene ademas una fraccion que contiene fosforo unido a la estructura principal de glicerol.
De acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion, la fraccion que contiene fosforo es una fraccion 40 de fosfato que esta unida a la estructura principal de glicerol por medio de un enlace de fosfodiester.
La fraccion que contiene fosforo se selecciona de entre acido fosforico, fosforilcolina, fosforiletanolamina, fosforilserina, fosforilcardiolipina, fosforilinositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N-[metoxi(propilenglicol)], fosfoinositol-4-fosfato, 45 fosfoinositol-4,5-bisfosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil- fosfoetanolamina y fosfoglicerol.
La fraccion que contiene fosforo esta unida a la posicion sn-3 de la estructura principal de glicerol y asf, la introduccion de dicha fraccion se realiza selectivamente, mediante proteccion adecuada de otros grupos hidroxilo 50 libres que estan presentes en la reaccion de compuesto o desproteccion de un grupo hidroxilo protegido en la posicion deseada.
En los procedimientos de preparacion de fosfolfpidos oxidados conocidos en la actualidad, la fraccion que contiene fosforo se introduce normalmente antes del suministro de un compuesto que contiene una fraccion oxidada.
55
Ademas, en casos en que la fraccion que contiene fosforo es fosforilcolina, una fraccion ampliamente usada y beneficiosa en dichos compuestos, los procedimientos conocidos en la actualidad implican reacciones de N- alquilacion, que implican reactivos peligrosos no respetuosos con el medio ambiente como, por ejemplo, trimetilamina.
Los autores de la presente invencion han descubierto ahora que (i) una fraccion que contiene fosforo puede ser introducida facilmente despues del suministro de un compuesto que contiene una fraccion oxidada; y (ii) la introduccion de la fraccion que contiene fosforo puede realizarse eficazmente por medio de un producto intermedio 5 de reaccion que contiene fosforo.
Este procedimiento, combinado con el procedimiento descrito anteriormente para preparar el compuesto que contiene la fraccion oxidada, puede usarse de forma beneficiosa para preparar los fosfolfpidos oxidados terapeuticamente beneficiosos descritos anteriormente.
10
La introduccion de una fraccion que contiene fosforo en un compuesto glicerolico se realiza por tanto, de acuerdo con las presentes realizaciones, por reaccion de un cuarto compuesto purificado tal como se describe anteriormente, que tiene un grupo hidroxilo libre, con un compuesto de reaccion que contiene fosforo, de manera que se produce un compuesto que tiene un grupo de reaccion que contiene fosforo; y conversion del grupo de reaccion que contiene 15 fosforo en la fraccion que contiene fosforo.
El compuesto de reaccion que contiene fosforo se selecciona de manera que tras dicha reaccion, se obtiene un grupo de reaccion que contiene fosforo unido a la estructura principal de glicerol. El compuesto de reaccion que contiene fosforo se selecciona por tanto de manera que tenga un segundo grupo de reaccion y un tercer grupo de 20 reaccion, con lo que el segundo grupo de reaccion se selecciona como capaz de reaccionar con el grupo hidroxilo libre y el tercer grupo de reaccion se selecciona como capaz de convertirse en la fraccion que contiene fosforo.
Los grupos de reaccion que son capaces de reaccionar con un grupo hidroxilo libres incluyen, por ejemplo haluros, cloruros de sulfonilo, haluros de acilo y similares.
25
Preferentemente el segundo grupo de reaccion es haluro y mas preferentemente es cloruro.
Si bien tal como se describe anteriormente, las fracciones que contienen fosforo preferibles son fracciones de fosfato, la conversion del compuesto que contiene fosforo en la fraccion que contiene fosforo deseada implica 30 normalmente una formacion de un enlace ester-fosfato. Dicho enlace puede obtenerse, por ejemplo, por reaccion de un derivado fosforico como el cloruro de fosforilo con una fraccion que contiene hidroxi.
Asf, de acuerdo con una realizacion preferida, el compuesto de reaccion que contiene fosforo es oxicloruro de fosforo (POCla), de manera que los grupos de reaccion tercero y segundo son cloruros y el compuesto que contiene 35 un grupo de reaccion que contiene fosforo tiene una estructura principal de glicerol y un residuo de cloruro de fosforilo unido al mismo.
La reaccion del cuarto compuesto purificado con el oxicloruro de fosforo se lleva a cabo normalmente en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen bases organicas e inorganicas, siendo preferidas las bases organicas. 40 Asf, la reaccion se realiza preferentemente en presencia de una base como, por ejemplo, trialquilamina (por ejemplo, trietilamina).
Esta reaccion se lleva a cabo preferentemente en presencia de un disolvente, preferentemente un disolvente polar como THF.
45
El compuesto glicerolico que contiene cloruro de fosforilo obtenido por el proceso descrito en la presente memoria descriptiva puede convertirse facilmente en cualquier fraccion deseada que contiene fosforo y es por tanto un producto intermedio altamente beneficioso.
50 Asf, por ejemplo, puede convertirse en acido fosforico mediante una simple hidrolisis del mismo, tal como se ilustra en la seccion de Ejemplos que se ofrece a continuacion.
Alternativamente, puede hacerse reaccionar con una fraccion que contiene hidroxi, y opcionalmente y de forma preferente tambien con agua, para obtener asf otras fracciones de fosfato.
Las fracciones de fosfato preferidas que se incorporan en fosfolfpidos oxidados terapeuticos (por ejemplo, fosforilcolina, fosforiletanolamina) incluyen normalmente un grupo aminoalquilo, que ademas puede estar alquilado en N.
La conversion del producto intermedio de cloruro de fosforilo en dichas fracciones de fosfato puede realizarse as^ facilmente mediante la reaccion con un derivado del grupo aminoalquilo deseado, seleccionado como capaz de reaccionar con el tercer grupo de reaccion (que es un cloruro).
5 Asf, por ejemplo, las fracciones de fosfato que contienen aminoalquilo pueden obtenerse por reaccion del producto intermedio de cloruro de fosforilo con un aminoalcohol. Si se desea, el aminoalcohol puede ser alquilado posteriormente, de manera que se produzca una fraccion de fosfato de aminoalquilo N-alquilada, como en el caso de una fraccion de fosforilcolina.
10 La obtencion de dicha fraccion de fosfato de aminoalquilo N-alquilada unida a una estructura principal de glicerol usado el proceso descrito anteriormente es altamente beneficiosa dado que evita la necesidad de usar materiales peligrosos como la trimetilamina usada normalmente para obtener dichos compuestos.
En cualquiera de los procesos descritos en la presente memoria descriptiva el residuo que contiene una fraccion 15 oxidada esta unido a la posicion sn-2 del compuesto. Asf, mediante la seleccion y/o proteccion adecuada del primer compuesto, se realiza una fijacion selectiva del residuo que contiene una fraccion oxidada.
En la presente invencion, el primer compuesto tiene por tanto la siguiente formula general I:
20
Formula I
donde:
25
Ai se selecciona de entre el grupo que consiste en CH2 y C=O;
R1 es un alquilo que tiene de 1 a 30 atomos de carbono; y
30 R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, arilo, acido fosforico, fosforilcolina, fosforiletanolamina, fosforilserina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilcardiolipina, fosfatidilinositol, fosforilcardiolipina, fosforilinositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N-[metoxi(propilenglicol)], fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4,5-bisfosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil- 35 fosfoetanolamina, fosfoglicerol.
Usando cualquiera de los procesos descritos anteriormente, puede obtenerse asf un compuesto que tiene la siguiente Formula general II:
Formula II
5 donde:
Ai se selecciona de entre el grupo que consiste en CH2 y C=O y es preferentemente CH2;
A2 es CH2;
10
Ri es un alquilo que tiene 1-30 atomos de carbono;
R2 es
15
mientras:
X es una cadena de alquilo que tiene 1-24 atomos de carbono;
20
Y es hidrogeno; y Z es
25
y
R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, arilo, acido fosforico, fosforilcolina, 30 fosforiletanolamina, fosforilserina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilcardiolipina, fosfatidilinositol, fosforilcardiolipina, fosforilinositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N-[metoxi(propilenglicol)], fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4,5-bisfosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil- fosfoetanolamina, fosfoglicerol.
Tal como se demuestra en la seccion de Ejemplos que se ofrece a continuacion, los procesos descritos
anteriormente pueden usarse para producir fosfoKpidos oxidados, y en particular fosfoUpidos oxidados terapeuticamente beneficiosos tales como 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-3-fosfocolina (tambien conocida en la tecnica y referida en la presente memoria descriptiva como CI-201). Por ejemplo, usando el proceso descrito en Ejemplo 6 mostrado mas adelante, la 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-3-fosfocolina se produjo a una escala industrial 5 de docenas de kg.
Los objetivos, ventajas y nuevas caractensticas adicionales de la presente invencion seran evidentes para el experto en la materia tras el analisis de los siguientes ejemplos, que no pretenden ser limitativos. Ademas, cada una de las diversas realizaciones y aspectos de la presente invencion tal como se exponen anteriormente y se reivindican en la 10 seccion de reivindicaciones mostrada mas adelante encuentran soporte experimental en los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
A continuacion se hace referencia a los siguientes ejemplos, que junto con las descripciones anteriores, ilustran la 15 invencion de una forma no limitativa.
(i) Preparacion de un compuesto glicerolipfdico que tiene al menos un residuo que contiene una fraccion oxidada unida al mismo por medio de un enlace de eter, mediante la union de un residuo insaturado a un glicerolfpido y la oxidacion del enlace insaturado, a la vez que se usa un reactivo de Girard y/o cristalizacion de un compuesto que
20 contiene triol para el aislamiento del producto oxidado, tal como se ilustra en el Ejemplo 1 y en los Esquemas I-V;
(ii) Preparacion de un compuesto glicerolipfdico que tiene al menos un residuo que contiene una fraccion oxidada unida al mismo por medio de un enlace de eter, mediante la union de un residuo insaturado a un glicerolfpido y la oxidacion del enlace insaturado por medio de un producto intermedio de epoxido, a la vez que se usa un grupo
25 protector acetoxi, tal como se ilustra en el Ejemplo 2 y en los Esquemas VI-X;
(iii) Preparacion de un compuesto glicerolipfdico que tiene al menos un residuo que contiene una fraccion oxidada unida al mismo por medio de un enlace de eter mediante la introduccion directa de un compuesto que contiene una fraccion oxidada, tal como se ilustra en el Ejemplo 3 y en el Esquema XI; y
30
El siguiente Ejemplo de referencia 1 ilustra la introduccion de una fraccion reactiva que contiene fosforo en un compuesto glicerolipfdico que tiene un residuo que contiene una fraccion oxidada unida al mismo por medio de un enlace de eter que usa un compuesto de reaccion que contiene fosforo (por ejemplo, dicloruro fosforoso) para formar un producto intermedio de reaccion.
35
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
Preparacion de 1-hexadecil-2-(4’-carboximetil)butil-3-fosfocolina: Se anadio una solucion de 1-hexadecil-2-(5'- carboximetil)butil-glicerol (0,86 gramos), 0,34 gramos (2,6 mmoles) de trietilamina y 50 ml de tetrahidrofurano gota a 40 gota, durante 25 minutos en una solucion enfriada con hielo de 0,24 ml (0,39 gramos, 2,6 mmoles) de POCl3 y 10 ml de tetrahidrofurano (THF). Se agito la mezcla resultante durante 10 minutos adicionales en un bano de hielo y durante 45 minutos a temperatura ambiente (23°C). A continuacion se enfrio la mezcla de reaccion en un bano de hielo y se anadio una solucion de etanolamina (0,16 ml) y trietilamina (0,64 ml) en THF (50 ml) gota a gota a la misma con agitacion vigorosa. La agitacion continuo durante 10 minutos adicionales en un bano de hielo y prosiguio 45 ademas a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuacion se filtro la mezcla de reaccion y se evacuo el disolvente a presion reducida. Se disolvio el residuo en una mezcla de acido acetico (24 ml) y agua (10 ml) y se calento la solucion a 70°C durante 1 hora. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se extrajo la mezcla con cloroformo (2 x 25 ml) y se evacuo el disolvente a presion reducida. Se disolvio el residuo en una mezcla de isopropanol (50 ml) y diclorometano (18 ml). Se anadio a la misma carbonato de potasio (5,0 gramos) en agua (10 50 ml) y se calento la mezcla resultante a 35-40°C. A continuacion se anadio gota a gota una solucion de dimetilsulfato (1 ml) en 10 ml de isopropanol gota a gota durante 45 minutos. Despues de 90 minutos adicionales se extrajo la mezcla con cloroformo (3 x 50 ml) y se evacuo el disolvente a presion reducida para proporcionar 1,10 gramos de 1- hexadecil-2-(4'-carboximetil)butil-3-fosfocolina (92% de rendimiento).
55 Preparacion de 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-3-fosfocolina: Se disolvio 1-hexadecil-2-(4'-carboximetil)butil-3- fosfocolina en metanol (25 ml). Se anadio hidroxido de sodio (1,0 gramos) disuelto en metanol al 90% (20 ml) a la solucion metanolica y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 5 horas. Se ajusto el pH de la reaccion a 4 anadiendo dihidrogenofosfato de sodio. Se anadio agua (50 ml) y cloroformo (50 ml), se recogio la fase organica y se evacuo el disolvente a presion reducida. Se disolvio el residuo en cloroformo, se seco sobre Na2SO4
anhidro, se filtro y se evacuo el disolvente a presion reducida. Se obtuvo 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-3-fosfocolina (0,71 gramos) (66% de rendimiento).
EJEMPLO 2
5
Preparacion de 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-3-fosfocolina (CI-201) por medio de oxidacion directa de un enlace insaturado (un proceso de escala ampliable)
En el Esquema I mostrado a continuacion se muestra un proceso de preparacion de 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-3- 10 fosfocolina (CI-201), que puede prepararse facilmente a mayor escala para fabricacion industrial del producto:
Esquema I
l.BitCHJ,sCH3/KOH
a. ir
|—0<CHj)hCHj
"-L
| (C*H,)jC1 / E»,N / AoCN / THF
pOfCH^sCH,
HO—i
*—OCtCeHjJa
| BitCHjJ^CHCHj/KOU
|-o(ctyiaCH,
| Nal04 / KMd04 / NajCOj or NoHCQ,
pOfpHjJ.jCHj
T
K
OH t
MeOH/H*
j-OfCHAsCHj
OCHj
POCJj/Et,N NHjCHjCHjOH / EljN K*
Tosilafo dc Metflo
o
OCH,
LiOH
Cl-20 L
En este proceso, el 1 -hexadecil-2-(5'-hexenM)-3-tritiloglicerol se oxida directamente para obtener el acido carbox^Nco correspondiente en un procedimiento de una etapa, evitando as^ la necesidad de realizar la oxidacion por medio de un procedimiento de varias etapas que requiere separaciones laboriosas de los productos intermedios. La etapa de oxidacion se realiza usando agentes oxidantes seguros, eficaces y menos peligrosos. Los procedimientos de 10 purificacion de todos los productos intermedios se realizan a la vez que se evita el uso de la cromatograffa en columna inaplicable industrialmente.
5
Este proceso se realizo eficazmente a mayor escala, para fabricar industrialmente CI-201.
Preparacion de 1-hexadecil-glicerol: Se agito (R)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (11 gramos), hidroxido de potasio en polvo (20 gramos) y bromuro de hexadecilo (27,96 gramos) en tolueno (150 ml) y se sometio a reflujo 5 durante 6 horas, a la vez que se evacuaba el agua formada por destilacion azeotropica. El volumen del disolvente se redujo gradualmente hasta aproximadamente 40 ml. Se enfrio la mezcla de reaccion a temperatura ambiente; se anadio agua (100 ml) y se extrajo la mezcla resultante con diclorometano (3 x 75 ml). Se lavo con agua (50 ml) la fase organica combinada y se evacuo el disolvente a presion reducida. Se disolvio el residuo en 200 ml de mezcla de metanol:agua:acido clorhudrico concentrado 90:10:5 (v/v) y se sometio a reflujo la solucion resultante durante 2 10 horas, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente y adicion de agua (100 ml). Se extrajo el producto con diclorometano (3 x 100 ml), y se lavo la fase organica consecutivamente con agua (100 ml), solucion acuosa saturada de carbonato de sodio (100 ml) y de nuevo con agua (100 ml). Se evacuo el disolvente a presion reducida y se cristalizo el producto a partir de hexano (200 ml) para proporcionar 21,69 gramos (rendimiento del 82%) de 1- hexadecil-glicerol puro, tras secar en un desecador a presion reducida.
15
Preparacion de 1-hexadecil-3-tritilo-glicerol: Se coloco 1-hexadeciloxi-glicerol (20 gramos) y trifenilclorometano (21,29 gramos) en THF seco (369 ml) y acetonitrilo seco (93 ml). Se anadio trietilamina (17,75 ml) y se sometio a reflujo la mezcla de reaccion durante 17 horas. Posteriormente se enfrio la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se vertio en hielo (100 gramos), se transfirio a un embudo de decantacion y se extrajo con eter. Se lavo la 20 fase organica consecutivamente con agua (200 ml), H2SO4 diluido (1,5%) (2 x 200 ml), agua (200 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y de nuevo con agua (200 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evacuo el disolvente a presion reducida para proporcionar 36,86 gramos de producto en bruto.
Se disolvio el residuo en hexano caliente (200 ml) y se enfrio la solucion resultante a 4°C durante toda la noche. Se 25 filtro el precipitado resultante para producir 23,77 gramos del compuesto purificado. Se recogio el producto purificado adicional por evacuacion del disolvente de las aguas madres a presion reducida y disolviendo el residuo de nuevo en hexano caliente (50 ml). Se enfrio la solucion resultante a 4°C durante toda la noche y se filtro el precipitado para producir 6,94 gramos adicionales del producto y una cantidad total de 30,71 gramos.
30 Preparacion de 1-hexadecil-2-(5'-hexenil)-3-tritiloglicerol: Se agito 1 -hexadecil-3-tritiloglicerol (19,94 gramos), 6- bromo-1-hexeno (6,98 gramos, 5,73 ml) e hidroxido de potasio en polvo (15 gramos) en hexano (350 ml) y se sometio a reflujo durante 8 horas, mientras se evacuaba el agua formada por destilacion azeotropica. A continuacion se enfrio la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se transfirio a un embudo de decantacion y se lavo con agua (2 x 200 ml). Posteriormente se evacuo el disolvente a presion reducida y se disolvio el residuo en hexano (150 35 ml) y se lavo de nuevo con agua (2 x 200 ml). Se mantuvo la solucion organica a 4°C durante toda la noche, durante la cual se produjo la precipitacion de los subproductos. La filtracion y la evacuacion del disolvente a presion reducida produjeron 19,86 gramos (86,6% de rendimiento) de 1-hexadecil-2-(5'-hexenil)-3-tritiloglicerol.
Preparacion de 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-sn-glicerol: En un matraz de base redonda de tres bocas 40 equipado con termometro y embudo de decantacion, se puso en suspension peryodato de sodio (150,16 gramos, 702 mmol, 9 equivalentes) en 500 ml de agua. Despues de la adicion de bicarbonato de sodio (7,21 gramos, 85,8 mmol, 1,1 equivalentes) y permanganato de potasio (2,47 gramos, 15,6 mmol, 0,2 equivalentes), se calento la suspension a 40°C. Se disolvio el 1-hexadecil-2-(5'-hexenil)-3-tritiloglicerol (50,00 gramos, 78,0 mmol) en terc- butanol (500 ml) y ser anadio la solucion a la mezcla de NaIO4/KMnO4 durante 1 hora. Despues de 1,5 horas, el 45 analisis por TLC revelo una conversion del 80%. Se anadio una cantidad adicional de permanganato de potasio (0,62 gramos, 3,9 mmol, 0,05 equivalentes) y se agito la mezcla durante 1,5 horas. El analisis por TLC revelo menos del 5% del material de partida. A continuacion se enfrio la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y se transfirio a un embudo de decantacion.
50 Se extrajo el 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-3-tritiloglicerol intermedio con hexano (200 ml). Se lavo la fase organica con una solucion de Na2S2O5 (15 gramos) en 100 ml de agua. Se anadio acido clorhfdrico diluido (0,65 de ml de HCl concentrado en 13 ml de agua) a la fase organica y se destilaron 200 ml del disolvente a presion reducida. Se calento la solucion transparente restante a 80°C durante 6 horas. El analisis por TLC revelo menos del 5% de 1- hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-3-tritiloglicerol intermedio. Se destilo el volumen adicional de 250 ml de disolvente.
55
Se trato el residuo con 100 ml de agua y 10 ml de NaOH al 30% para alcanzar un pH = 12. Se filtro el trifenilmetanol precipitado y se lavo 4 veces con 10 ml de agua. Se extrajo el filtrado con una mezcla de 50 ml de hexano y 50 ml de acetato de etilo para evacuar el trifenilmetanol remanente y otras impurezas. Se protono la sal de sodio de 1- hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-sn-glicerol, presente en la fase acuosa, con acido clorhfdrico concentrado (8,45 ml,
101,4 mmol, 1,3 equivalentes, pH = 1). Se extrajo el acido carboxflico libre resultante con hexano (100 ml). La evaporacion hasta sequedad y la coevaporacion con 100 ml de hexano produjeron 27,00 gramos de 1-hexadecil-2- (4'-carboxi)butil-sn-glicerol en bruto.
5 Se cristalizo el producto en bruto disolviendo en una mezcla de acetona y hexano (7 ml/68 ml) y enfriando a 0°C. Se filtro el precipitado y se lavo con hexano en fno (2 x 7 ml) y se seco. Se obtuvo el 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-sn- glicerol como un solido blanquecino (20,90 gramos, 50,2 mmol, 64,3% de rendimiento).
Preparacion de 1-hexadecil-2-(4'-carboximetil)butil-sn-glicerol: Se disolvio 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-sn- 10 glicerol (15,0 gramos, 36,0 mmol) en metanol (100 ml) y se anadio acido clorhndrico concentrado (3 ml). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante toda la noche. Posteriormente se anadio trietilamina hasta que la mezcla de reaccion alcanzo un pH = 7. Se transfirio la solucion a un embudo de decantacion y se extrajo con hexano (2 x 200 ml). Se lavo la fase organica con agua y la evaporacion hasta sequedad y la coevaporacion con 100 ml de hexano produjeron 14,92 gramos de 1-hexadecil-2-(4'-carboximetil)butil-sn-glicerol (34,65 mmol, 96,2% de 15 rendimiento).
1-hexadecil-2-(4'-carboximetil)butil-sn-glicero-3-fosfocolina: Se anadio una solucion de 1-hexadecil-2-(4'- carboximetil)butil-glicerol (8,60 gramos, 19,97 mmol) y trietilamina (2,63 gramos, 3,62 ml, 26 mmol) en 500 ml de THF gota a gota, durante 25 minutos, en una solucion enfriada con hielo de POCl3 (3,90 gramos, 2,40 ml, 26 mmol) 20 en 100 ml de THF. Se agito la mezcla resultante durante 10 minutos adicionales en un bano de hielo y durante 45 minutos a temperatura ambiente (23°C). A continuacion se anadio una solucion de etanolamina (1,6 ml) y trietilamina (6,4 ml) en THF (500 ml) gota a gota con agitacion vigorosa a una mezcla de reaccion enfriada con hielo. Se continuo con la agitacion durante 10 minutos adicionales en un bano de hielo y se prosiguio a temperatura ambiente durante toda la noche. Posteriormente se filtro la mezcla de reaccion y se evacuo el disolvente a presion reducida. 25 Se disolvio el residuo en una mezcla de acido acetico (24 ml) y agua (100 ml) y se calento a 70°C durante 1 hora. Posteriormente se enfrio la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano (2 x 250 ml). Se evacuo el disolvente a presion reducida, para producir 1-hexadecil-2-(4'-carboximetil)butil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina en bruto.
30 Se disolvio la 1-hexadecil-2-(4'-carboximetil)butil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina en bruto en una mezcla de isopropanol (500 ml) y diclorometano (180 ml). Se anadio una solucion de carbonato de potasio (50 gramos) en agua (100 ml) para alcanzar un pH superior 11, y se mantuvo la solucion a 35-40°C durante la adicion gota a gota de metiltosilato (11,15 gramos) en 100 ml de isopropanol en un periodo de tiempo de 45 minutos. Despues de 90 minutos mas, se acidifico la mezcla con acido clorhfdrico. Se anadio agua (100 ml) y diclorometano (550 ml) y se 35 separaron las fases. Se lavo la fase organica con agua (100 ml) y se evacuo el disolvente a presion reducida para proporcionar 11,0 gramos de 1-hexadecil-2-(5'-carboximetil)butil-3-fosfocolina (18,46 mmol, 92,45% de rendimiento).
Preparacion de 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-3-fosfocolina: Se disolvio 1-hexadecil-2-(4'-carboximetil)butil-3- fosfocolina en isopropanol (250 ml). Se anadio hidroxido de litio monohidratado (1,68 gramos) y se agito la mezcla 40 de reaccion a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporo parcialmente el isopropanol por destilacion y se llevo el pH de la reaccion a valor acido con adicion de acido clorhfdrico. Se anadio agua (250 ml) y se extrajo la solucion con diclorometano (2 x 250 ml). Posteriormente se evacuo el disolvente a presion reducida y se coevaporo con diclorometano para proporcionar la 1-hexadecil-2-(5'-carboxi)butil-3-fosfocolina en bruto.
45 Se purifico la 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-3-fosfocolina en bruto por cromatograffa sobre columna de gel se sflice. Se uso diclorometano seguido por una mezcla de diclorometano, metanol, agua y trietilamina para eluir el producto de la columna. Se combinaron las fracciones que conteman el producto y se evaporaron. Se seco al vacfo el producto resultante. Se obtuvieron 7,10 gramos de 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-3-fosfocolina pura (12,2 mmol, 66,1% de rendimiento).
50
Debe indicarse que algunas caractensticas de la invencion que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones independientes, pueden proporcionarse tambien en combinacion en una unica realizacion. Por el contrario, varias caractensticas de la invencion que, por brevedad, se describen en contexto de una unica realizacion, tambien pueden proporcionarse de forma separada o en cualquier subcombinacion adecuada.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de preparacion de un compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y almenos un residuo que contiene una fraccion oxidada unida a la estructura principal de glicerol por medio de un 5 enlace de eter, teniendo el compuesto la formula general II:10donde:
imagen1 Formula IIAi se selecciona de entre el grupo que consiste en CH2 y C=O; 15 A2 es CH2;Ri es un alquilo que tiene 1-30 atomos de carbono;R2 es20imagen2 mientras:25 X es una cadena de alquilo que tiene 1-24 atomos de carbono;Y es hidrogeno; yZ es 30imagen3 YR3 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, arilo, acido fosforico, fosforilcolina, fosforiletanolamina, fosforilserina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, 5 fosforilcardiolipina, fosforilinositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N-[metoxi(propilenglicol)], fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4,5- bisfosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil-fosfoetanolamina, fosfoglicerol, comprendiendo el procedimiento:10 suministro de un primer compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y al menos un grupo hidroxilo libre, teniendo dicho primer compuesto la Formula general I:imagen4 15 Formula I;donde A1 y R1 son tal como se definen para la Formula II, y R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;20 suministro de un segundo compuesto que tiene al menos un enlace insaturado que puede someterse a escision oxidativa, y al menos un grupo de reaccion capaz de formar un enlace de eter con dicho grupo hidroxilo libre;reaccion de dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto para obtener asf un tercer compuesto, teniendo dicho tercer compuesto dicha estructura principal de glicerol y estando un residuo que contiene un enlace insaturado 25 unido a dicha estructura principal de glicerol por medio de un enlace de eter en la posicion sn-2;donde cuando R3 de dicho primer compuesto es hidrogeno, el procedimiento ademas comprende, antes de la reaccion de dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto, la proteccion de un grupo hidroxilo libre en la posicion sn-3 de dicha estructura principal de glicerol con un grupo protector, de manera que dicho compuesto 30 comprende dicho grupo protector en dicha posicion sn-3;recogida de dicho tercer compuesto;suministro de una solucion de dicho tercer compuesto en un disolvente no polar, estando dicho disolvente no polar 35 seleccionado de manera que dicho tercer compuesto es soluble en el mismo cuando las impurezas formadas durante dicha reaccion son insolubles en el mismo, para proporcionar asf una mezcla que incluye dicha solucion de dicho tercer compuesto en dicho disolvente no polar e impurezas insolubles;eliminacion de las impurezas insolubles; y 40eliminacion de dicho disolvente no polar, para obtener asf un tercer compuesto purificado;reaccion de dicho tercer compuesto purificado con un agente oxidante que comprende una mezcla de un peryodato y un permanganato que manera que dicho enlace insaturado se oxida para formar dicho Z, para obtener asf un 45 cuarto compuesto, teniendo dicho cuarto compuesto dicha estructura principal de glicerol y un residuo que contiene una fraccion oxidada unida a dicha estructura principal de glicerol por medio de un enlace de eter en la posicion sn-2; yaislamiento de dicho cuarto compuesto usando separacion de fases para obtener asf un cuarto compuesto purificado, obteniendo as^ el compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y al menos un residuo que 5 contiene una fraccion oxidada unida a dicha estructura principal de glicerol por medio de un enlace de eter,estando dicho aislamiento de dicho tercer compuesto y dicho aislamiento de dicho cuarto compuesto desprovistos de cromatograffa en columna,10 donde cuando el compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y al menos un residuo que contiene una fraccion oxidada unida a la estructura principal de glicerol comprende ademas una fraccion que contiene fosforo unida a la estructura principal de glicerol, de manera que R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en acido fosforico, fosforilcolina, fosforiletanolamina, fosforilserina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosforilcardiolipina, fosforilinositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, 15 fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N-[metoxi(propilenglicol)], fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4,5-bisfosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil- fosfoetanolamina, fosfoglicerol,el procedimiento comprende ademas, despues del aislamiento de dicho cuarto compuesto:20suministro de dicho cuarto compuesto purificado que tiene un grupo hidroxilo libre;reaccion de dicho cuarto compuesto purificado con un compuesto de reaccion que contiene fosforo que tiene un segundo grupo de reaccion y un tercer grupo de reaccion, siendo dicho segundo grupo de reaccion capaz de 25 reaccionar con dicho grupo hidroxilo libre, para proporcionar asf dicho cuarto compuesto purificado que tiene un grupo de reaccion que contiene fosforo unido a la estructura principal de glicerol; yconversion de dicho grupo de reaccion que contiene fosforo a dicha fraccion que contiene fosforo.30 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dicha reaccion de dicho tercer compuestopurificado con un agente oxidante se efectua en presencia de una base. - 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, donde dicha base se selecciona de entre el grupo que consiste en un bicarbonato y un carbonato.35
- 4. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende ademas, despues de la reaccion de dicho tercer compuesto con dicho agente oxidante, la eliminacion de dicho grupo protector.40 5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 4, donde la eliminacion de dicho grupo protector y elaislamiento de dicho cuarto compuesto se realizan simultaneamente.
- 6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5, que comprende ademas, despues de la reaccion de dicho tercer compuesto con dicho agente oxidante:45recogida de dicho cuarto compuesto;suministro de una solucion de dicho cuarto compuesto en un disolvente, seleccionandose dicho disolvente de manera que dicho cuarto compuesto es soluble en el mismo cuando las impurezas formadas durante dicha reaccion 50 son insolubles en el mismo, y de manera que se realiza ademas la eliminacion de dicho grupo protector en dicho disolvente y dicho grupo protector es insoluble en el mismo, para proporcionar asf una mezcla que incluye dicha solucion de dicho cuarto compuesto en dicho disolvente, y grupo protector insoluble e impurezas insolubles;eliminacion de dichas impurezas insolubles y dicho grupo protector; y 55eliminacion de dicho disolvente, obteniendo asf dicho cuarto compuesto purificado.
- 7. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto que tiene una estructura principal de glicerol y al menos un residuo que contiene una fraccion oxidada unida a laestructura principal de glicerol comprende ademas una fraccion que contiene fosforo unida a la estructura principal de glicerol, de manera que R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en acido fosforico, fosforilcolina, fosforiletanolamina, fosforilserina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosforilcardiolipina, fosforilinositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, 5 fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N-[metoxi(propilenglicol)], fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4,5- bisfosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil-fosfoetanolamina, fosfoglicerol,
- 8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, donde dicho compuesto de reaccion que contiene fosforo es oxicloruro de fosforo (POCh).10
- 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende:(i) reaccion de dicho primer compuesto que tiene una estructura principal de glicerol, donde un grupo hidroxilo en la posicion sn-3 de la estructura principal de glicerol esta protegido con un grupo tritilo, teniendo dicho primer 15 compuesto la formula:HO-------0(CH2)15CH3-------OC(C6H6)3donde dicho segundo compuesto tiene un enlace insaturado y tiene la formula:20Br(CH2)4CHCH2para obtener dicho tercer compuesto que tiene la formula:25
imagen5 (ii) suministro de la solucion de dicho tercer compuesto y eliminacion de impurezas insolubles de dicha solucion para obtener dicho tercer compuesto purificado;30 (iii) reaccion de dicho tercer compuesto purificado con una mezcla de peryodato y permanganato para formar un compuesto intermedio que tiene la formula:imagen6 35 (iv) eliminacion de dicho grupo tritilo formando asf dicho 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-glicerol que tiene la formula:imagen7 y5 (v) aislamiento de dicho 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-glicerol usando separacion de fases para obtener 1-hexadecil- 2-(4'-carboxi)butil-glicerol aislado como el compuesto de formula II. - 10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 9, que comprende ademas:10 (vi) reaccion del 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-glicerol aislado por medio de un compuesto de ester de metilo que tiene la formula:
imagen8 15 con POCl3, formando as^ el compuesto que tiene un grupo de reaccion que contiene fosforo unido a la estructura principal de glicerol, y(vii) conversion del grupo de reaccion que contiene fosforo en una fraccion que contiene fosforo para formar un compuesto que incorpora una fraccion de fosfocolina que tiene la formula:20imagen9 (viii) hidrolisis de dicha fraccion de ester de metilo de dicho compuesto que incorpora una fraccion de fosfocolina formando asf 1-hexadecil-2-(4'-carboxi)butil-glicero-3-fosfocolina como el compuesto de formula II.
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