JP2010077146A - 血管新生抑制剤のナノ粒子組成物 - Google Patents

血管新生抑制剤のナノ粒子組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2010077146A
JP2010077146A JP2009266089A JP2009266089A JP2010077146A JP 2010077146 A JP2010077146 A JP 2010077146A JP 2009266089 A JP2009266089 A JP 2009266089A JP 2009266089 A JP2009266089 A JP 2009266089A JP 2010077146 A JP2010077146 A JP 2010077146A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
less
chloride
composition
angiogenesis inhibitor
bromide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2009266089A
Other languages
English (en)
Inventor
Elaine Merisko-Liversidge
メリスコ−リヴァーシッジ,エレーヌ
H William Bosch
ボッシュ,エイチ.,ウィリアム
Greta G Cary
ケアリー,グレタ,ジー.
John Pruitt
プルイット,ジョン
Tuula Ryde
ライド,トゥウラ
Rajeev Jain
ジャイン,ラジイヴ
Amy Weiderhold
ワインダーホールド,エイミー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elan Pharma International Ltd
Original Assignee
Elan Pharma International Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28457111&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2010077146(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Elan Pharma International Ltd filed Critical Elan Pharma International Ltd
Publication of JP2010077146A publication Critical patent/JP2010077146A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/148Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

【課題】血管新生抑制剤のナノ粒子製剤、ならびにかかる組成物を作製するおよび使用する方法の提供。
【解決手段】少なくとも1種の低溶解性血管新生抑制剤および少なくとも1種の表面安定剤を含むナノ粒子組成物。ナノ粒子組成物は約2000nm未満の平均粒径を有し、作用発現の高速化、錠剤もしくは他の固体剤形サイズの小型化または液投与剤形であれば小容積化、必要な薬物投与量の減少化、バイオアベイラビリティの増加、薬物動態学的プロファイルの改善、溶解速度の増加、生物接着性のある血管新生抑制剤組成物、等が得られる。
【選択図】なし

Description

本発明は血管新生抑制剤のナノ粒子製剤、ならびにかかる組成物を作製するおよび使用する方法に関する。
A. ナノ粒子組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号(「‘684特許」)に初めて記載されたナノ粒子組成物は低溶解度の治療または診断薬から成る粒子であって、その表面に非架橋の表面安定剤を吸収している。‘684特許は血管新生抑制剤を含むナノ粒子組成物を記載していないので、本発明は‘684特許に開示されたそれを超える改良である。
‘684特許は活性薬をスクリーニングして、ナノ粒子組成物の生産を可能にする有用な表面安定剤を同定する方法を記載する。全ての表面安定剤が、全ての活性薬に対して安定した塊りのない組成物を生成する機能を有しうるのではない。
ナノ粒子組成物を作製する方法は、例えば、米国特許第5,518,187号および第5,862,999号、両方とも「製薬物質を粉砕する方法(Method of Grinding Pharmaceutical Substances)」;米国特許第5,718,388号「製薬物質を粉砕する連続的方法(Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances)」ならびに米国特許第5,510,118号「ナノ粒子を含有する治療組成物を調製する方法(Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles)」に記載されている。
ナノ粒子組成物はまた、例えば、米国特許第5,298,262号「滅菌中の粒子の塊り形成を防止するためのイオン性曇り点修飾剤の使用(Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization)」;米国特許第5,302,401号「凍結乾燥中の粒径成長を減少させる方法(Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization)」;米国特許第5,318,767号「医療画像診断に有用なX線造影組成物(X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging)」;米国特許第5,326,552号「高分子量非イオン界面活性剤を用いるナノ粒子X線血液プール造影剤用の新規製剤(Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants)」;米国特許第5,328,404号「ヨウ素化芳香族プロパン二酸塩を用いるX線画像診断の方法(Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates)」;米国特許第5,336,507号「ナノ粒子塊り形成を減少させるための帯電リン脂質の使用(Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation)」;米国特許第5,340,564号「粒子塊り形成を防止しかつ安定性を増加するためのOlin 10-Gを含む製剤(Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability)」;米国特許第5,346,702号「滅菌中の粒子の塊り形成を防止するための非イオン性曇り点修飾剤の使用(Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization)」;米国特許第5,349,957号「非常に小さい磁性デキストラン粒子の調製および磁気特性(Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles)」;米国特許第5,352,459号「滅菌中の粒子の塊り形成を防止するための精製された表面修飾剤の使用(Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization)」;米国特許第5,399,363号および第5,494,683号、名称は両方とも「表面修飾した抗癌ナノ粒子(Surface Modified Anticancer Nanoparticles)」;米国特許第5,401,492号「磁気共鳴増強剤としての水不溶性の非磁性マンガン粒子(Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents)」;米国特許第5,429,824号「ナノ粒子安定剤としてのチロキサポールの使用(Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer)」;米国特許第5,447,710号「高分子量非イオン界面活性剤を用いるナノ粒子X線血液プール造影剤を作製する方法(Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants)」;米国特許第5,451,393号「医療画像診断に有用なX線造影組成物(X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging)」;米国特許第5,466,440号「製薬上許容される粘土と組合わせた胃腸診断X線造影剤の製剤(Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays)」;米国特許第5,470,583号「塊り形成を軽減するための帯電リン脂質を含有するナノ粒子組成物を調製する方法(Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation)」;米国特許第5,472,683号「血液プールおよびリンパ系画像診断用X線造影剤としてのナノ粒子診断混合無水カルバミン酸(Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)」;米国特許第5,500,204号「血液プールおよびリンパ系画像診断用X線造影剤としてナノ粒子診断二量体(Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)」;米国特許第5,518,738号「ナノ粒子NSAID製剤(Nanoparticulate NSAID Formulations)」;米国特許第5,521,218号「X線造影剤用のナノ粒子ヨードジパミド誘導体(Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents)」;米国特許第5,525,328号「血液プールおよびリンパ系画像診断用のナノ粒子診断ジアトリゾキシエステルX線造影剤(Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)」;米国特許第5,543,133号「ナノ粒子を含有するX線造影組成物を調製する方法(Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles)」;米国特許第5,552,160号「表面修飾NASIDナノ粒子(Surface Modified NSAID Nanoparticles)」;米国特許第5,560,931号「消化性油または脂肪酸中のナノ粒子分散液としての化合物の製剤(Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids)」;米国特許第5,565,188号「ナノ粒子用表面修飾剤としてポリアルキレンブロックコポリマー(Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles)」;米国特許第5,569,448号「ナノ粒子組成物用安定剤コーティングとしての硫酸化非イオン性ブロックコポリマー界面活性剤(Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions)」;米国特許第5,571,536号「消化性油または脂肪酸中のナノ粒子分散液としての化合物の製剤(Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible OilsまたはFatty Acids)」;米国特許第5,573,749号「血液プールおよびリンパ系画像診断用X線造影剤としてナノ粒子診断混合無水カルボン酸(Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)」;米国特許第5,573,750号「画像診断X線造影剤(Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents)」;米国特許第5,573,783号「保護オーバーコートを有する、再分散性ナノ粒子フィルムマトリックス(Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats)」;米国特許第5,580,579号「高分子量、直鎖ポリ(エチレンオキシド)ポリマーにより安定化したナノ粒子を用いる、消化管内における部位特異的付着(Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers)」;米国特許第5,585,108号「製薬上許容される粘土と組合わせた経口胃腸治療薬の製剤(Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays)」;米国特許第5,587,143号「ナノ粒子組成物用安定剤コーティングとしてのブチレンオキシド-エチレンオキシドブロックコポリマー界面活性剤(Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions)」;米国特許第5,591,456号「分散安定剤としての、ヒドロキシプロピルセルロースを伴う粉砕したナプロキセン(Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer)」;米国特許第5,593,657号「非イオンおよびアニオン安定剤により安定化した新規バリウム塩製剤(Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers)」;米国特許第5,622,938号「ナノ結晶用の糖ベース界面活性剤(Sugar Based Surfactant for Nanocrystals)」;米国特許第5,628,981号「経口胃腸診断X線造影剤および経口胃腸治療薬の製剤の改善(Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents)」;米国特許第5,643,552号「血液プールおよびリンパ系画像診断用のX線造影剤としてナノ粒子診断混合無水炭酸(Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)」;米国特許第5,718,388号「製薬物質を粉砕する連続的方法(Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances)」;米国特許第5,718,919「イブプロフェンのR(-)エナンチオマーを含有するナノ粒子(Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen)」号;米国特許第5,747,001号「ベクロメタゾンナノ粒子分散液を含有するエーロゾル(Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions)」;米国特許第5,834,025号「静脈投与したナノ粒子製剤が誘発する有害な生理学的反応の軽減(Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions)」;米国特許第6,045,829号「セルロース表面安定剤を用いる、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ抑制剤のナノ粒子製剤(Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers)」;米国特許第6,068,858号「セルロース表面安定剤を用いる、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ抑制剤のナノ粒子製剤を作製する方法(Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers;」;米国特許第6,153,225号;「ナノ粒子ナプロキセンの注射用製剤(Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen)」;米国特許第6,165,506号「ナノ粒子ナプロキセンの新しい固体投与剤形(New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen)」;米国特許第6,221,400号「ヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ抑制剤のナノ粒子製剤を用いて哺乳類動物を治療する方法(Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors)」;米国特許第6,264,922号「ナノ粒子分散液を含有する噴霧エーロゾル(Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions)」;米国特許第6,267,989号「ナノ粒子組成物の結晶成長および粒子塊り形成を防止する方法(Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions)」;米国特許第6,270,806号「ナノ粒子組成物の表面安定剤としてPEG誘導体化脂質の使用(Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions)」;米国特許第6,316,029号「急速に崩壊する固体経口投与剤形(Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form)」;米国特許第6,375,986号「ポリマー表面安定剤とスルホコハク酸ナトリウムジオクチルの相乗的組合わせを含む固体投与ナノ粒子組成物(Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate)」;米国特許第6,428,814号「カチオン表面安定剤を有する生物接着性ナノ粒子組成物(Bioadhesive Nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers)」;米国特許第6,431,478号「小規模ミル(Small Scale Mill)」;および米国特許第6,432,381号「薬物送達を上部および/または下部胃腸管にターゲティングする方法(Methods for targeting drug delivery to the upper and/or lower gastrointestinal tract)」にも記載され、これらは全て特定して参照により組み入れられる。さらに、2002年1月31日に公開された米国特許出願第20020012675 A1号「徐放性ナノ粒子組成物(Controlled Release Nanoparticulate Compositions)」はナノ粒子組成物を記載しており、これは特定して参照により組み入れられる。
無定形小粒子組成物は、例えば、米国特許第4,783,484号「微粒子組成物および抗微生物薬としてのその使用(Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent)」;米国特許第4,826,689号「水不溶性有機化合物から均一な粒径の粒子を作製する方法(Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds)」;米国特許第4,997,454号「不溶性化合物から均一な粒径の粒子を作製する方法(Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds)」;米国特許第5,741,522号「気泡を内部に取込むための、超微粒で塊りを形成しない均一粒径の多孔質粒子および方法(Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods)」および米国特許第5,776,496号「超音波後方散乱を増強するための超微粒多孔質粒子(Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter)」に記載されている。
B. 血管新生抑制剤に関する背景
血管新生(angiogenesis)は新血管の形成を意味する。腫瘍血管新生は、腫瘍による化学品の放出により誘発される周囲組織から固体腫瘍に至る血管の増殖である。血管新生抑制剤と呼ばれる他の化学品は、このプロセスを停止するシグナルを出す。血管新生は癌の増殖および伝播に重要な役割を果たす、何故なら、新血管は癌細胞に酸素および栄養分を「供給」して、これらの細胞が増殖し、近傍組織に浸潤し、身体の他部分に伝播し、そして癌細胞の新しいコロニーの形成を可能にするからである。癌は新血管の形成なしに増殖または伝播し得ないので、血管新生抑制剤は、周囲組織から固体腫瘍に至る新血管の形成を遮断することにより癌増殖を防止するために有用でありうる。これは次に癌の増殖および身体の他の部分への伝播を停止しうる。動物研究において、血管新生抑制剤は新血管の形成を停止し、癌の収縮および死を誘発するのに成功している。http://cis.nci.nih.gov/fact/7_42.htmを参照。
cancer.gov(米国国立衛生研究所(the National Institutes of Health)のホームページ)が挙げている血管新生抑制剤の例を次表に掲げた。
Figure 2010077146

Figure 2010077146

他の公知の血管新生抑制剤は、限定されるものでないが、スラミン、コンブレタスタチン、パクリタキセル、およびタモキシフェンを含む。これらの化合物の1つであるスマリンは水溶性である。選り抜きの血管新生抑制剤のさらに詳細な説明を以下に挙げる。
コンブレタスタチン(Combretastatin)は、2000年4月5日のthe Jounal of the National Cancer Instituteに、ヤナギの南アフリカ種の樹皮から単離された血管新生抑制剤として開示された。この化合物は米国特許第4,996,237号に記載されて請求され、アリゾナ州理事会(the Arizona Board of Regents)に承継された。
2-メトキシエストラジオールは、2000年4月5日のthe Jounal of the National Cancer Instituteに、血管新生抑制剤として開示された。2000年2月14日のプレス発表において、Entremed, Inc.(Rockville、MD)が2ME2のフェーズI試験の許可を得た。Entremed社はそのウエブサイトで2ME2の概要を報じている。米国特許第5,504,074号の請求項2は、2-メトキシエストラジオールを投与することを含む、望ましくない血管新生により特徴づけられる哺乳類動物疾患を治療する方法に関する。
保健福祉省、食品医薬品局、薬物評価研究センター、腫瘍学部門(the Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Division of Oncology)第54回大会において、血管新生財団(Angiogenesis Foundation)の理事長は委員会にパクリタキセルの血管新生抑制活性を報じた。メルクインデックス(the Merck Index)のタキソール(Taxol)(パクリタキセルの商標)の項は、本化合物が最初に太平洋イチイ(Pacific yew)の木の樹皮から単離されたと表明している。
保健福祉省、食品医薬品局、薬物評価研究センター、腫瘍薬諮問委員会(the Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Oncologic Drugs Advisory Committee)第58回大会において、タモキシフェンは血管新生抑制剤であることが報じられた。通常のタモキシフェンは属名(generic)であり、その単離および同定は1960年代に記載された。しかしタモキシフェンの異性体は特許化されている。例えば、米国特許第4,536,516号の請求項2を参照。
Newton, 「脳癌治療用の新規化学治療薬(Novel Chemotherapeutic Agents for the Treatment of Brain Cancer)」, Expert Opin. Investigational Drugs, 9:2815-29 (2000)は、新生物血管新生および脳腫瘍浸潤もサリドマイド、スラミン、およびマリマスタットなどの新規作用薬による治療介入の標的となることを開示している。
Liekensら, 「血管新生:調節薬および臨床応用(Angiogenesis: Regulators and Clinical Applications)」, Biochem. Pharmacol., 61(3):253-70 (2001)は、TNP-470が血管新生抑制剤であることを開示している。Takeda Chemical Industries, Ltdに承継された米国特許第5,166,172号の請求項1は、O-(クロロアセチルカルバモイル)フマギロール(TNP-470)に関する。この特許の実施例8は、TNP-470がシリカゲルカラムクロマトグラフィ精製からn-ヘキサン/酢酸エチル混合物により溶出して得られることを開示している。
サリドマイドのエナンチオマーを試験する実験は、S(-)-エナンチオマーが最強の抗血管新生活性を有することを示す。Kenyonら, 「新血管新生のマウス角膜モデルにおけるサリドマイドおよび関係代謝産物の効果(Effects of thalidomide and related metabolites in a mouse corneal model of neovascularization)」, Exp. Eye Res., 64:971-978 (1997)。さらに、サリドマイドの免疫調節および抗炎症効果はおそらく主にS-サリドマイドの作用によると思われる。Erikssonら, 「サリドマイドのエナンチオマーの静脈内製剤:ヒトにおける薬物動態学および初期薬物動力学の特性決定(Intravenous formulations of the enantiomers of thalidomide : Pharmacokinetic and initial pharmacodynamic characterization in man)」,” J. Pharm. Pharmacol., 52:807-817 (2000).
他の研究は、R-異性体は薬物の鎮静効果を与え、S-異性体は本剤に関連する先天的欠陥症の原因になることを示している。C. Star, 「対の分割:分子的手法はより優れた薬物を目指す(Splitting pairs: molecular maneuver aims for better drugs)」, Drug Topics, 136(15):26 (1992年8月3日)。
米国特許第6,124,322号は、サリドマイドの純粋なエナンチオマーがin vitroおよびin vivoで転化されてラセミ体に戻ることを教示する。上記Drug Topics誌も参照のこと。サリドマイドの異性体の1種を非経口投与すると直後に対掌体(antipode)がin vivoで生成し、ほぼ4時間後に平衡が確立する。
米国特許第6,124,322号の請求項は、サリドマイドのRまたはSエナンチオマーのいずれの水溶液も挙げている。この特許の開示によると、エナンチオマーはサリドマイドのラセミ体より溶解度が高いので、エナンチオマーの静脈投与が可能である。
現在臨床試験中の血管新生抑制剤は、次のものを含む:(http://www.cancer.gov/clinical_trials/doc.aspx?viewid=B0959CBB-3004-4160-A679-6DD204BEE68C):マリマスタット、COL-3(合成MMP抑制剤;テトラサイクリン誘導体)、ネオバスタット(天然MMP抑制剤)、BMS-275291(合成MMP抑制剤)、サリドマイド、スクアラミン(ホシザメ肝臓からの抽出物;ナトリウム-水素交換体を抑制する、NHE3)、2-ME(内皮細胞の抑制)、SU6668(VEGF、FGF、およびPDGF受容体シグナリングを抑制する)、インターフェロン-α(bFGFおよびVEGF産生の抑制)、抗VEGF抗体(血管内皮増殖因子(VEGF)に対するモノクローナル抗体)、Medi-522(Vitaxin II)(内皮細胞表面に存在するインテグリンを遮断する抗体), EMD121974(内皮細胞表面に存在するインテグリンの小分子遮断薬)、CAI(カルシウム流入の抑制剤)、セレコキシブ(酵素シクロ-オキシゲナーゼ2(COX-2))、インターロイキン-12(インターフェロンγおよびIP-10のアップレギュレーション)、およびIM862(未知の機構)。
さらに、次の血管新生抑制剤が、CalBioChem(登録商標)カタログのページxxxiiiに開示されている:アミロライド、ヒトアンギオスタチン(Angiostatin(登録商標))タンパク質、ヒトアンギオスタチンK1-3、ヒトアンギオスタチンK1-5、カプトプリル(Captopril)、DL-α-ジフルオロメチルオルニチンHCl、ヒト組換えエンドスタチン(EndostatinTM)タンパク質(Pichia pastoris)、マウス組換えエンドスタチン(EndostatinTM)タンパク質(Pichia pastoris)、マウス組換えHis-Tag(登録商標)エンドスタチン(EndostatinTM)タンパク質(Spodoptera frugiperda)、フマギリン(Aspergillus fumagatus)、ヘルビマイシンA(Streptomyces sp)、4-ヒドロキシフェニルレチンアミド、マウス組換えα-インターフェロン(E. coli)、ヒト組換えγ-インターフェロン(E. coli)、ジュグロン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンヅスチンA、酢酸メドロキシプロゲステロン、2-メトキシエストラジオール、ミノシクリンHCl、ヒト組換え胎盤リボヌクレアーゼ抑制剤、ナトリウム塩スラミン、(+)-サリドマイドヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテイナーゼ1の組換えウシ組織抑制剤、メタロプロテイナーゼ1の組換えヒト組織抑制剤、メタロプロテイナーゼ1の組換えヒト好中球顆粒球組織抑制剤、およびメタロプロテイナーゼ2の組換えヒトリューマチ様滑液繊維芽細胞組織抑制剤。
当技術分野では、血管新生抑制剤のナノ粒子組成物ならびにかかる組成物を作製するおよび利用する方法に対する必要性がある。本発明はこれらの必要性を満すものである。
本発明は、少なくとも1種の低溶解性血管新生抑制剤およびその血管新生抑制剤の表面に結合した少なくとも1種の表面安定剤を含むナノ粒子組成物に関する。
本発明の他の態様は、本発明のナノ粒子血管新生抑制剤組成物を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、好ましくは少なくとも1種の低溶解性血管新生抑制剤、抑制剤の表面に結合した少なくとも1種の表面安定剤、および製薬上許容される担体、ならびにいずれかの所望の賦形剤を含む。
本発明はさらに、少なくとも1種の低溶解性血管新生抑制剤およびその抑制剤の表面に結合した少なくとも1種の表面安定剤を含むナノ粒子組成物を作製する方法を開示する。かかる方法は、低溶解性ナノ粒子血管新生抑制剤と少なくとも1種の表面安定剤とを、血管新生抑制剤/表面安定剤組成物を得るために十分な時間および条件のもとで接触させることを含む。血管新生抑制剤粒径の減少前、中、または後のいずれにおいて、表面安定剤と血管新生抑制剤とを接触させてもよい。
本発明はさらに、本発明によるナノ粒子血管新生抑制剤組成物の治療上有効な量を哺乳類動物に投与することを含む治療の方法に関する。
以上の概要の説明と以下の詳細な説明は共に例示および説明であって、請求の範囲に記載の本発明のさらなる説明を与えることを意図している。以下の本発明の詳細な説明から当業者には他の目的、利点および新規の特徴が容易に明白になろう。
発明の詳細な説明
本発明は、血管新生抑制剤の安定なナノ粒子組成物を作製することができるという驚くべきかつ予想しなかった発見に関する。
本発明の血管新生抑制剤組成物の利点は、限定されるものでないが、次の通りである:(1)作用発現の高速化;(2)錠剤もしくは他の固体剤形サイズの小型化、または液投与剤形であれば小容積化;(3)同じ血管新生抑制剤の通常のミクロ結晶剤形と比較して、同じ薬理学的効果を得るために必要な薬物投与量の減少;(4)同じ血管新生抑制剤の通常のミクロ結晶剤形と比較して、バイオアベイラビリティの増加;(5)摂食状態に投与したときの絶食状態と対比した本発明の血管新生抑制剤組成物の薬物動態学的プロファイルが、実質的に同じであること;(6)摂食状態に投与したときの絶食状態と対比した本発明の血管新生抑制剤組成物の生物当量(bioequivalency)が、実質的に同じであること;(7)薬物動態学的プロファイルの改善;(8)同じ血管新生抑制剤の通常のミクロ結晶剤形と比較して、本発明の血管新生抑制剤組成物の溶解速度の増加;(9)生物接着性のある血管新生抑制剤組成物;(10)本発明の血管新生抑制剤組成物は無菌濾過できること;および(11)本発明の血管新生抑制剤組成物は他の活性薬と一緒に使用しうること。
本発明は、通常の(溶解したもしくはミクロ粒子の)またはナノ粒子のいずれであれ、1種以上の非血管新生抑制活性薬とともに製剤または同時投与される本発明の血管新生抑制剤組成物を包含する。かかる組合わせ組成物を用いる方法も本発明に包含される。
本明細書においては、本発明を以下および本出願書の全体にわたって説明される複数の定義を用いて記載する。
「約」は当技術分野の通常の技術者により理解されうるものであって、この用語が使用される文脈でいくらか変化しうる。もしこの用語が使用される文脈において当技術分野の通常の技術者に明白でない用語の使用であれば、「約」はその特定の用語の+(プラス)または−(マイナス)10%を意味しうる。
安定な薬物粒子を指して本明細書で使用される「安定な」は、血管新生抑制剤粒子が粒子間引力により明らかに凝結するかまたは塊りを形成するかまたはそうでなければ粒径が増加することがないことを意味する。
薬物投与量を指して本明細書で使用される「治療上有効な量」は、その処置を必要とする有意な数の被験者に薬物を投与することに対して、目的とした特定の薬理学的応答を与える投与量を意味するものとする。特定の事例において特定の被験者に投与される「治療上有効な量」は、かかる投与量が当業者により「治療上有効な量」であるとみなされても、本明細書に記載の疾患を治療するのに常に有効ではありえないことを強調しておく。さらに、薬物投与量は、特定の事例においては、経口投与量としてまたは血中で測定した薬物レベルを参照して測定されると理解すべきである。
「通常の活性薬もしくは薬物」は非ナノ粒子のまたは溶解した活性薬または薬物を意味する。非ナノ粒子活性薬は、約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する。
A.本発明の血管新生抑制剤組成物の好ましい特徴
1.活性の高速発現
血管新生抑制剤の通常製剤の使用は作用の発現が遅いので理想的でない。対照的に、本発明のナノ粒子血管新生抑制剤組成物はより速い治療効果を表す。さらに、血管新生抑制剤のナノ粒子製剤は、血流内で長い半減期を有してかつなお高速に作用する化合物を被験者に提供する血管新生抑制剤の選択を可能にする。
好ましくは、投与後、本発明の血管新生抑制剤組成物は、約2.5時間未満、約2.25時間未満、約2時間未満、約1.75時間未満、約1.5時間未満、約1.25時間未満、約1.0時間未満、約50分間未満、約40分間未満、約30分間未満、約25分間未満、約20分間未満、約15分間未満、または約10分間未満のTmaxを有する。
2.バイオアベイラビリティの増加
本発明の血管新生抑制剤組成物は、好ましくは、従来の通常の血管新生抑制剤組成物と比較して、同じ血管新生抑制剤の同じ用量においてバイオアベイラビリティの増加を示し、そして必要とする用量はより少ない。
血管新生抑制剤を含むいずれの薬物も有害な副作用を有しうる。従って、通常の血管新生抑制剤のより大きい用量を用いて観察されるのと同じかまたはより優れた治療効果を達成することができる血管新生抑制剤のより低い用量が所望される。かかる低い用量は本発明の血管新生抑制剤組成物を用いて実現することができるのであって、その理由は、ナノ粒子血管新生抑制剤組成物について観察される、通常の薬物製剤と比較してより大きいバイオアベイラビリティは、所望の治療効果を得るために必要な薬物の用量がより小さいことを意味するからである。
3.本発明の血管新生抑制剤組成物の薬物動態学的プロファイルは、組成物を摂取する被験者の摂食または絶食状態により実質的な影響を受けない
本発明は、血管新生抑制剤の薬物動態学的プロファイルが組成物を摂取する被験者の摂食または絶食状態により実質的な影響を受けない血管新生抑制剤組成物を包含する。これは、ナノ粒子血管新生抑制剤組成物を摂食対絶食状態に投与したとき、吸収される薬物の量または薬物吸収速度に実質的な差のないことを意味する。従って、本発明のナノ粒子血管新生抑制剤組成物は、血管新生抑制剤の薬物動態学に与える食事の影響を実質的に除去する。
好ましくは、摂食対絶食状態に投与するときに、本発明のナノ粒子血管新生抑制剤組成物の吸収の差は、約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約3%未満であるかまたは本質的に差がない。
さらに、好ましくは、摂食対絶食状態に投与するときに、本発明のナノ粒子血管新生抑制剤組成物の吸収速度(すなわち、Tmax)の差は、約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約3%未満であるかまたは本質的に差がない。
食事の影響を実質的に除去する投与剤形の利益は、被験者が食事とともにまたは食事無しのいずれかに用量を摂取することを保証する必要がなくなるので、被験者の便宜を増加し、それにより被験者の服薬率(compliance)を増加する。
4.本発明の血管新生抑制剤組成物の再分散能力プロファイル
本発明の血管新生抑制剤組成物のさらなる特徴は、組成物が再分散し、再分散した血管新生抑制剤粒子の有効平均粒径が約2ミクロン未満になることである。もし投与時に本発明のナノ粒子血管新生抑制剤組成物が実質的にナノ粒子粒径に再分散しなければ、投与剤形は血管新生抑制剤をナノ粒子粒径に製剤することにより得る利益を失いうるので、この特徴は重要である。
これによってナノ粒子血管新生抑制剤組成物は血管新生抑制剤の小粒径から利益を得るのであり、もし投与時にナノ粒子血管新生抑制剤粒子が小粒径に再分散しなければ、ナノ粒子系の極度に高い表面自由エネルギーと総合自由エネルギー減少を達成しようとする熱力学的推進力に因って、「固まり(clump)」または塊りとなった血管新生抑制剤粒子が形成される。かかる塊りの粒子が形成されると、投与剤形のバイオアベイラビリティはナノ粒子血管新生抑制剤組成物の分散液剤形に観察されるバイオアベイラビリティより低くなりうる。
好ましくは、本発明の再分散した血管新生抑制剤粒子は、光散乱法、顕微鏡、または他の適当な方法により測定して、約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒径を有する。
5. 生物接着性血管新生抑制剤組成物
本発明の生物接着性血管新生抑制剤組成物は、少なくとも1種のカチオン表面安定剤を含むものであり、これを以下にさらに詳細に記載する。血管新生抑制剤の生物接着性製剤は、粘膜などの生物学的表面に特別な生物接着性を示す。用語、生物接着(bioadhesion)は、2つの生物学的表面の間のまたは生物学的表面と合成表面の間のいずれかの誘引性相互作用を意味する。生物接着性ナノ粒子血管新生抑制剤組成物の場合、用語、生物接着は、ナノ粒子血管新生抑制剤組成物と生物学的基質(すなわち、胃腸ムチン、肺組織、鼻粘膜など)との間の付着を記載するために使用する。例えば、特定して参照により組み入れられる、米国特許第6,428,814号「カチオン表面安定剤を有する生物接着性ナノ粒子組成物(Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers)」を参照。
本発明の生物接着性血管新生抑制剤組成物は、組成物を生物学的表面に塗布することが所望であるいずれの状況においても有用である。生物接着性血管新生抑制剤組成物は、標的表面を連続的かつ均一なヒトの肉眼では見えないフィルムでコーティングする。
生物接着性血管新生抑制剤組成物は組成物の移行を遅くし、かつ複数の血管新生抑制剤粒子はまた、恐らくほとんどの場合、粘液細胞よりも組織に付着しうるので、従って、血管新生抑制剤に対する曝露を延長し、それにより投与した投与物の吸収およびバイオアベイラビリティを増加する。
6.本発明の血管新生抑制剤組成物の薬物動態学的プロファイル
本発明は、哺乳類動物被験者に投与したときに、所望の薬物動態学的プロファイルを有する1種以上の血管新生抑制剤の組成物を提供する。好ましくは、ナノ粒子血管新生抑制剤の投与量のTmaxは、同じ用量で投与した同じ血管新生抑制剤の通常の非ナノ粒子組成物のそれより小さい。さらに、好ましくは、血管新生抑制剤のナノ粒子組成物のCmaxは、同じ用量で投与した同じ血管新生抑制剤の通常の非ナノ粒子組成物のそれより大きい。
血管新生抑制剤の非ナノ粒子組成物との比較薬物動態学的試験において、同じ血管新生抑制剤のナノ粒子組成物を同じ用量で投与したときに示すTmaxは、好ましくは、血管新生抑制剤の非ナノ粒子組成物が示すTmaxの約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、または約10%未満である。
血管新生抑制剤の非ナノ粒子組成物との比較薬物動態学的試験において、同じ血管新生抑制剤のナノ粒子組成物を同じ用量で投与したときに示すCmaxは、好ましくは、血管新生抑制剤の非ナノ粒子組成物が示すCmaxより、約5%を超え、約10%を超え、約15%を超え、約20%を超え、約30%を超え、約40%を超え、約50%を超え、約60%を超え、約70%を超え、約80%を超え、約90%を超え、約100%を超え、約110%を超え、約120%を超え、約130%を超え、約140%を超え、または約150%を超える。
本明細書に使用される、所望の薬物動態学的プロファイルは、血管新生抑制剤の最初の用量を投与した後に測定された薬物動態学的プロファイルである。組成物は以下に記載のいずれかの方法で製剤することができる。
C.組合わせ薬物動態学的プロファイル組成物
本発明のさらに他の実施形態においては、所望の薬物動態学的プロファイルを与える第1の血管新生抑制剤組成物を、所望の異なる薬物動態学的プロファイルを生じる少なくとも1種の他の血管新生抑制剤組成物と同時投与するか、逐次的に投与するか、または組合わせる。2以上の血管新生抑制剤組成物を同時投与するか、逐次的に投与するか、または組合わせてもよい。少なくとも1種の血管新生抑制剤組成物がナノ粒子粒径を有すれば、さらなる1種以上の血管新生抑制剤組成物はナノ粒子であっても、溶解していても、または通常のミクロ粒径を有してもよい。
例えば、第1の血管新生抑制剤組成物は、短いTmaxおよび典型的にはより高いCmaxを与えるナノ粒子粒径を有してもよい。この第1の血管新生抑制剤組成物を、第2の組成物と組合わせ、同時投与し、逐次的に投与することができるのであり、ここで上記第2の組成物は、(1)より遅い吸収、従ってより長いTmaxおよび典型的にはより低いCmaxを示す異なるナノ粒子血管新生抑制剤;(2)より大きい(しかしナノ粒子ではある)粒径を有し、従ってより遅い吸収、より長いTmaxおよび典型的にはより低いCmaxを示す同じ血管新生抑制剤;または(3)より長いTmaxおよび典型的にはより低いCmaxを示すミクロ粒子血管新生抑制剤組成物(第1の組成物の血管新生抑制剤と同じかまたは異なるいずれかの血管新生抑制剤を用いて)を含むものである。
第2、第3、第4などの血管新生抑制剤組成物は、第1の組成物とおよびお互いに、例えば:(1)血管新生抑制剤の同一性において;(2)各組成物の有効平均粒径において;または(3)血管新生抑制剤の用量において異なってもよい。血管新生抑制剤組成物は異なるTmaxを生じてもよい。かかる組合わせ組成物は所要の投与頻度を減少することができる。
もし第2の血管新生抑制剤組成物がナノ粒子粒径を有すれば、そのときは、好ましくは、その血管新生抑制剤は薬物粒子の表面に結合した少なくとも1種の表面安定剤を有する。その1種以上の表面安定剤は、第1の血管新生抑制剤の表面に結合した表面安定剤と同じであってもまたは異なってもよい。
「高速作用性」製剤と「長期持続性」製剤の同時投与が所望される場合、好ましくは、2つの製剤を単一組成物内に組合わせて、例えば、二重放出組成物にしてもよい。
D.組成物
本発明の組成物は、少なくとも1種の低溶解性血管新生抑制剤および少なくとも1種の表面安定剤を含む。本発明において有用な表面安定剤は、ナノ粒子血管新生抑制剤の表面と結合するが、血管新生抑制剤とまたはそれ自身、化学的に反応しない。好ましくは、個々に吸収された表面安定剤の分子は、分子間架橋結合とは本質的に遊離している。
本発明はまた、1種以上の無毒の製薬上許容される担体、アジュバント、またはビヒクル(まとめて担体と呼ぶ)と一緒に組成物中に製剤された、その表面に結合した少なくとも1種の表面安定剤を有するナノ粒子血管新生抑制剤も含む。
1.血管新生抑制剤薬物粒子
本発明の組成物は、少なくとも1種の液媒質に分散しうる低溶解性血管新生抑制剤を含んでなる。血管新生抑制剤は、分離した結晶相として、無定形相、半結晶相、半無定形相、またはそれらの組合わせとして存在する。結晶相は、沈降技術、例えばEP特許第275,796号に記載の技術などから得られる非結晶相または無定形相と異なる。「低溶解性」により、血管新生抑制剤は液分散媒中において、約30mg/mL未満、約20mg/mL未満、約10mg/mL未満、または約1mg/mL未満の溶解度を有することを意味する。有用な液分散媒は、限定されるものでないが、水、塩水溶液、サフラワーオイル、ならびにエタノール、t-ブタノール、ヘキサン、およびグリコールなどの溶媒を含む。
本発明による有用な血管新生抑制剤は、限定されるものでないが、2-メトキシエストラジオール、プリノマスタット、バチマスタット、BAY 12-9566、カルボキシアミドトリアゾール、CC-1088、デキストロメトルファン酢酸、ジメチルキサンテノン酢酸、EMD 121974、エンドスタチン、IM-862、マリマスタット、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ペニシラミン、PTK787/ZK 222584、RPI.4610、スクアラミン、乳酸スクアラミン、SU5416、(+)-サリドマイド、S-サリドマイド、R-サリドマイド、TNP-470、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、SU6668、インターフェロン-α、抗VEGF抗体、Medi-522(Vitaxin II)、CAI、セレコキシブ、インターロイキン-12、IM862、アミロライド、アンギオスタチン(登録商標)タンパク質、アンギオスタチンK1-3、アンギオスタチンK1-5、カプロプリル、DL-α-ジフルオロメチルオルニチン、DL-α-ジフルオロメチルオルニチンHCl、His-Tag(登録商標)EndostatinTMタンパク質、フマギリン、ヘルビマイシンA、4-ヒドロキシフェニルレチンアミド、γ-インターフェロン、ジュグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンヅスチンA、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノシクリン、ミノシクリンHCl、胎盤リボヌクレアーゼ抑制剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテイナーゼ1の組織抑制剤、メタロプロテイナーゼ1の好中球顆粒球組織抑制剤、およびメタロプロテイナーゼ2のリューマチ様滑液繊維芽細胞組織抑制剤を含む。http://cis.nci.nih.gov/fact/7_42.htm;CalBioChem(登録商標)カタログのページxxxiii;およびhttp://www.cancer.gov/clinical_trials/doc.aspx?viewid=B0959CBB-3004-4160-A679-6DD204BEE68Cを参照
2.非血管新生抑制剤活性薬
本発明のナノ粒子血管新生抑制剤組成物はさらに、通常またはナノ粒子粒径のいずれかの1種以上の非血管新生抑制剤活性薬を含んでもよい。非血管新生抑制剤活性薬は結晶相、無定形相、半結晶相、半無定形相、またはそれらの混合物中に存在してもよい.
もし非血管新生抑制剤活性薬がナノ粒子粒径、すなわち約2ミクロン未満の粒径を有すれば、好ましくは、活性薬はその表面に結合した1種以上の表面安定剤を有しうる。さらに、もし活性薬がナノ粒子粒径を有すれば、そのときは、好ましくは、低溶解性でかつ少なくとも1種の液分散媒に分散可能である。「低溶解性」は、活性薬の液分散媒中の溶解度が約30mg/mL未満、約20mg/mL未満、約10mg/mL未満、または約1mg/mL未満であることを意味する。有用な液分散媒は、限定されるものでないが、水、塩水溶液、サフラワーオイル、ならびにエタノール、t-ブタノール、ヘキサン、およびグリコールなどの溶媒を含む。
かかる活性薬は、例えば、治療薬であってもよい。治療薬は、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、およびヌクレオチドなどの生物学的作用薬を含む医薬であってもよい。活性薬は、様々な公知のクラスの薬物から選択することができ、かかる薬物としては、例えば、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、中枢神経系刺激薬、カロテノイド、副腎皮質ステロイド、エラスターゼ抑制剤、抗真菌薬、腫瘍治療薬、抗催吐薬、鎮痛薬、心血管薬、NSAIDおよびCOX-2抑制剤などの抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質(ペニシリンを含む)、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、血圧降下薬、抗ムスカリン薬、抗放線菌薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬(催眠薬および神経遮断薬)、収斂薬、α-アドレナリン受容体遮断薬、β-アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤および代用血液、強心薬、造影剤、副腎皮質ステロイド、咳抑制薬(去痰薬および粘液溶解薬)、診断薬、画像診断薬、利尿薬、ドーパミン作動薬(抗振せん麻痺薬)、止血剤、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経様作用薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホン酸、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン(ステロイドを含む)、抗アレルギー薬、刺激薬および食欲抑制薬、交感神経模倣薬、甲状腺薬、血管拡張薬、ならびにキサンチンが挙げられる。
これらのクラスの活性薬の記載およびそれぞれのクラス内の種類の表は、特定して参照により組み入れられる、Martindaleの「特別版薬局方(The Extra Pharmacopoeia)」、第31版(The Pharmaceutical Press, London, 1996)に見出すことができる。活性薬は市販されおよび/または当技術分野で公知の技術により調製することができる。
栄養補助食品(nutraceuticals)およびサプルメント食品(dietary supplement)の例は、例えば、参照により組み入れられるRobertsら「栄養補助食品:サプルメント、ハーブ、ビタミン、および癒し食品の完全な百科事典(Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods)」(American Nutraceutical Association, 2001)に開示されている。サプルメント食品および栄養補助食品はまた、両方とも参照により組み入れられる「栄養サプルメントに対する医師の机上参考書(Physicians’ Desk Reference for Nutritional Supplements)」第1版(2001)および「ハーブ医薬に対する医師のデスク参考書(The Physicians’ Desk Reference for Herbal Medicines)」第1版(2001)に開示されている。植物化学品(phytochemical)または機能性食品(functional food)としても知られる栄養補助食品またはサプルメント食品は、一般的に、身体に治療または医薬効果を有するサプルメント食品、ビタミン、ミネラル、ハーブ、または癒し食品のクラスのいずれかである。
栄養補助食品またはサプルメント食品の例は、限定されるものでないが、ルテイン、葉酸、脂肪酸(例えば、DHAおよびARA)、果実および植物エキス、ビタミンおよびミネラルサプルメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエ・ベラ(Aloe Vera)、ガッグル(Guggul)、グルタミン、アミノ酸(例えば、アルギニン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、およびバリン)、緑茶、リコペン、全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養剤、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、月見草油(evening primrose oil)、アマ種子、魚類および海洋動物油、およびプロバイオティクス(probiotics)を含む。栄養補助食品およびサプルメント食品はまた、遺伝子操作されて所望の特性を有し、「薬用食品(pharmafood)」としても知られる生物工学食品を含む。
本発明のナノ粒子血管新生抑制剤組成物と組合わせて投与される化合物は、血管新生抑制剤組成物から分離して製剤してもまたは血管新生抑制剤組成物と共製剤(co-formulate)してもよい。血管新生抑制剤組成物を第2の活性薬と共製剤する場合、第2の活性薬は、即時放出、高速発現、持続放出、または二重放出型などのいずれの好適な方法で製剤してもよい。
3.表面安定剤
当技術分野で公知のおよび‘684特許に記載されたもので有用な表面安定剤は、抑制剤の表面と結合しているが化学的には結合していないかまたは血管新生抑制剤と相互作用している表面安定剤を含むと考えられる。血管新生抑制剤粒子を約2000nm未満の有効平均粒径に維持するのに十分な量の表面安定剤が、血管新生抑制剤の表面と結合している。さらに、個々に吸収された表面安定剤の分子は、好ましくは分子間架橋結合から本質的に遊離している。本発明の組成物および方法においては2以上の表面安定剤を用いることができる。
適当な表面安定剤は、好ましくは公知の有機および無機の製薬賦形剤から選択することができる。かかる賦形剤は、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、および界面活性剤を含む。表面安定剤は、非イオン、カチオン、双イオン、およびイオン界面活性剤を含む。
表面安定剤の代表例は、ゼラチン、カゼイン、レシチン(ホスファチド)、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴル乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、セトマクロゴル1000などのマクロゴルエーテル)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、市販のTweens(登録商標)、例えばTween20(登録商標)およびTween80(登録商標)(ICI Speciality Chemicals)など);ポリエチレングリコール(例えば、Carbowaxs 3550(登録商標)および934(登録商標)(Union Carbide))、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化シリコン、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールとエチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとのポリマー(チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしても知られる)、ポロキサマー(例えば、Pluronics F68(登録商標)およびF108(登録商標)、これらはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである);ポロキサミン(例えば、Poloxamine 908(登録商標)としても知られるTetronic 908(登録商標)、これはプロピレンオキシドとエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加により誘導される四機能性ブロックコポリマーである(BASF Wyandotte Corporation、Parsippany、N.J.));Tetronic 1508(登録商標)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステ
ル(例えば、Aerosol OT(登録商標)、これはナトリウムスルホコハク酸(DOSS)のジオクチルエステルである(American Cyanamid));Duponol P(登録商標)、これはラウリル硫酸ナトリウムである(DuPont);Tritons X-200(登録商標)、これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートである(Rohm and Haas);Crodestas F-110(登録商標)、これはステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物である(Croda Inc.);p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Olin-lOG(登録商標)またはSurfactant 10-G(登録商標)としても知られる(Olin Chemicals、Stamford、CT);Crodestas SL-40(登録商標)(Croda、Inc.);およびSA9OHCO、これはC18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2である(Eastman Kodak Co.);デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-へプチル-β-D-グルコピラノシド;n-へプチルβ-D-チオグルコシド;n-へクシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーなどを含む。
有用なカチオン表面安定剤の例は、限定されるものでないが、ポリマー、生物ポリマー、多糖類、セルロース、アルギン酸塩、リン脂質、および双イオン安定剤などの非ポリマー化合物、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリルピリジニウムクロリド、カチオンリン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド(PMMTMABr)、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド(HDMAB)、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェートを含む。
他の有用なカチオン安定剤は、限定されるものでないが、カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および第4級アンモニウム化合物、例えばステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリドもしくはブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および/またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12、C15、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド(ALIQUAT 336TM)、POLYQUAT 10TM(ポリクオタニウム10;Buckman Laboratories、TN)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル(例えば、脂肪酸のコリンエステルなど)、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウムクロリド化合物(例えば、ステアリルトリモニウムクロリドおよびジ-ステアリルジモニウムクロリドなど)、セチルピリジニウムブロミドもしくはクロリド、4級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化塩、MIRAPOLTM(4級化アンモニウム塩ポリマー)およびALKAQUATTM(塩化ベンザルコニウム)(Alkaril Chemical Company)、アルキルピリジニウム塩;アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、およびアミンオキシド;イミドアゾリニウム塩;プロトン化第4級アクリルアミド;メチル化第4級ポリマー、例えばポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロリド]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロリド];ならびにカチオン性グアールを含む。
かかるカチオン表面安定剤および他の有用なカチオン表面安定剤の例は、J. CrossおよびE. Singer, 「カチオン界面活性剤:分析および生物学的評価(Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation)」 (Marcel Dekker, 1994);P.およびD. Rubingh (編者), 「カチオン界面活性剤:物理化学(Cationic Surfactants: Physical Chemistry)」 (Marcel Dekker, 1991);ならびにJ. Richmond, 「カチオン界面活性剤:有機化学(Cationic Surfactants: Organic Chemistry)」, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
非ポリマー表面安定剤は、いずれかの非ポリマー化合物であって、例えば塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、第4級亜リン酸化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、第1級アンモニウム化合物、第2級アンモニウム化合物、第3級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4 (+)の第4級アンモニウム化合物が挙げられる。NR1R2R3R4 (+)の化合物については:
(i) R1〜R4のいずれもCH3ではないか;
(ii) R1〜R4の1つがCH3であるか;
(iii) R1〜R4の3つがCH3であるか;
(iv) R1〜R4の全てがCH3であるか;
(v) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、かつR1〜R4の1つが7炭素原子以下のアルキル鎖であるか;
(vi) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、かつR1〜R4の1つが19炭素原子以上のアルキル鎖であるか;
(vii) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つが基C6H5(CH2)n(式中、n>1)であるか;
(viii) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、かつR1〜R4の1つが少なくとも1つのヘテロ原子を含むか;
(ix) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、かつR1〜R4の1つが少なくとも1つのハロゲンを含むか;
(x) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、かつR1〜R4の1つが少なくとも1つの環状断片を含むか;
(xi) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがフェニル環であるか;または
(xii) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の2つが純粋に脂肪族断片である。
かかる化合物は、限定されるものでないが、ベヘナルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ベヘントリモニウムクロリド、ラウラルコニウムクロリド、セタルコニウムクロリド、セトリモニウムブロミド、セトリモニウムクロリド、セチルアミンフッ化水素酸塩、クロラリルメテナミンクロリド(Quaternium-15)、ジステアリルジモニウムクロリド(Quaternium-5)、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレイルエーテルリン酸、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルリン酸、タローアルコニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロリド、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、ミリスタルコニウムクロリド、ラウルトリモニウムクロリド、エチレンジアミン二塩酸塩、グアニジン塩酸塩、ピリドキシンHCl、イオフェタミン塩酸塩、メグルミン塩酸塩、メチルベンゼトニウムクロリド、ミルトリモニウムブロミド、オレイルトリモニウムクロリド、ポリクオテルニウム-1、プロカイン塩酸塩、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン二フッ化水素酸塩、タロートリモニウムクロリド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドを含む。
表面安定剤は市販されていておよび/または当技術分野で公知の技術により調製することができる。これらの表面安定剤のほとんどは公知の製薬賦形剤であり、特定して参照により組み入れられる、米国薬剤師会(the American Pharmaceutical Association)および英国薬剤師会(The Pharmaceutical Society of Great Britain)により共同出版された「製薬賦形剤ハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)」(The Pharmaceutical Press, 2000)に詳細に記載されている。
4.ナノ粒子血管新生抑制剤/表面安定剤粒径
本明細書に使用される粒径は、当技術分野で周知の通常の粒径測定技術により測定した重量平均粒径に基づいて決定される。かかる技術は、例えば、沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱法、およびディスク遠心分離法を含む。
本発明のナノ粒子血管新生抑制剤組成物は約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する。好ましい実施形態においては、血管新生抑制剤粒子の有効平均粒径は、上記技術により測定すると、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満である。
「約2000nm未満の有効平均粒径」により、血管新生抑制剤粒子の少なくとも50%が上記技術により測定すると、約2000nm未満の粒径を有することを意味する。好ましくは、上記粒子の少なくとも約70%、約90%、約95%,または約99%が上記有効平均未満、すなわち約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満などの粒径を有する。
もしナノ粒子血管新生抑制剤組成物がさらに1種以上の非血管新生抑制剤ナノ粒子活性薬を含むのであれば、かかる活性薬は、光散乱法、顕微鏡法、または他の適当な方法により測定すると、約2000nm(すなわち、2ミクロン)未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒径を有する。
もしナノ粒子血管新生抑制剤が通常のまたはミクロ粒子の血管新生抑制剤または非血管新生抑制剤組成物と組合わされているのであれば、かかる通常の組成物は溶解しているかまたは約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する。「約2ミクロンを超える有効平均粒径」は、通常の血管新生抑制剤または活性薬粒子の少なくとも50%が重量基準で上記の技術により測定すると、約2ミクロンを超える粒径を有することを意味する。本発明の他の実施形態においては、通常の血管新生抑制剤または活性薬粒子の少なくとも約70%、約90%、約95%、または約99%が約2ミクロンを超える粒径を有する。
5.他の製薬賦形剤
本発明による医薬組成物はまた、1種以上の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味剤、香料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、およびその他の賦形剤を含んでもよい。かかる賦形剤は当技術分野で公知である。
充填剤の例はラクトース一水和物、無水ラクトース、および様々なデンプンであり;結合剤の例は様々なセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、結晶セルロース(microcrystalline cellulose)、例えばAvicel(登録商標) PH101およびAvicel(登録商標) PH102結晶セルロース、ならびに珪化結晶セルロース(ProSolv SMCCTM)である。
好適な潤滑剤は圧縮される粉末の流動性に作用する作用薬を含み、コロイド二酸化シリコン、例えばAerosil(登録商標) 200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびシリカゲルがある。
甘味剤の例は、いずれかの天然または人工甘味剤、例えばスクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、チクロ(cyclamate)、アスパルテーム、およびアセスルファムである。香料の例は、Magnasweet(MAFCOの(登録商標))、バブルガム香料、および果実香料である。
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸のその他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルまたはベンジル アルコール、フェノール化合物、例えばフェノール、または第4級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムである。
好適な希釈剤は、製薬上許容される不活性充填剤、例えば結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、および/または上記のいずれかの混合物を含む。希釈剤の例は、結晶セルロース、例えばAvicel(登録商標) PH101およびAvicel(登録商標) PH102;ラクトース、例えばラクトース一水和物、無水ラクトース、およびPharmatose(登録商標) DCL21;二塩基性リン酸カルシウム、例えばEmcompress(登録商標);マニトール;デンプン;ソルビトール;スクロース;およびグルコースを含む。
好適な崩壊剤は、軽く架橋したポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、メイズ(maize)デンプン、および加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。
発泡剤の例は、有機酸と炭酸塩または炭酸水素塩のような発泡性カップルである。好適な有機酸は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸、ならびにそれらの無水物および塩を含む。好適な炭酸塩および炭酸水素塩は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、炭酸L-リシン、および炭酸アルギニンを含む。あるいは、発泡性カップルの炭酸水素ナトリウムが単独で存在してもよい。
6.ナノ粒子血管新生抑制剤および安定剤の濃度
血管新生抑制剤と1種以上の表面安定剤の相対量は広く変化しうる。表面安定剤の最適な量は、例えば、選択される特定の血管新生抑制剤、親水性/親油性バランス(HLB)、融点、表面安定剤の水溶性、および安定剤の水溶液の表面張力などに依存しうる。
他の賦形剤を含まずに少なくとも1種の血管新生抑制剤と少なくとも1種の表面安定剤の全組合わせ重量を基準として、少なくとも1種の血管新生抑制剤の濃度は重量により約99.5%〜約0.001%、約95%〜約0.1%、または約90%〜約0.5%の範囲で変化しうる。
他の賦形剤を含まずに少なくとも1種の血管新生抑制剤と少なくとも1種の表面安定剤の全組合わせ乾燥重量を基準として、1種以上の表面安定剤の濃度が重量により約0.5%〜約99.999%、約5.0%〜約99.9%、または約10%〜約99.5%の範囲で変化しうる。
E.ナノ粒子製剤を作製する方法
ナノ粒子血管新生抑制剤組成物は、例えば、粉砕(milling)、沈降、または均質化(homogenization)技術を用いて作製することができる。ナノ粒子組成物を作製する方法の例は、'684特許に記載されている。ナノ粒子組成物を作製する方法はまた、米国特許第5,518,187号「製薬物質を粉砕する方法(Method of Grinding Pharmaceutical Substances)」;米国特許第5,718,388号「製薬物質を粉砕する連続的方法(Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances)」;米国特許第5,862,999号「製薬物質を粉砕する方法(Method of Grinding Pharmaceutical Substances)」;米国特許第5,665,331号「結晶成長修飾因子によるナノ粒子医薬の同時ミクロ沈降(Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers)」;米国特許第5,662,883号「結晶成長調節剤を用いるナノ粒子医薬の同時ミクロ沈降(Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers)」;米国特許第5,560,932号「ナノ粒子医薬のミクロ沈降(Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents)」;米国特許第5,543,133号「ナノ粒子を含有するX線造影組成物を調製する方法(Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles)」;米国特許第5,534,270号「安定な薬物ナノ粒子を調製する方法(Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles)」;米国特許第5,510,118号「ナノ粒子を含有する治療組成物を調製する方法(Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles)」、および米国特許第5,470,583号「塊り形成を減少させるために帯電リン脂質を含有するナノ粒子組成物を調製する方法(Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation)」にも記載されていて、これらは全て特定して参照により組み入れられる。
1種以上の非血管新生抑制剤活性薬を血管新生抑制剤と同時に粒径を減少させて、ナノ粒子血管新生抑制剤およびナノ粒子非血管新生抑制剤活性薬組成物を作製することができる。また、通常粒径またはナノ粒子粒径のいずれかである非血管新生抑制剤活性薬を、粒径を減少した後のナノ粒子血管新生抑制剤組成物に加えることもできる。
さらに本発明の他の実施形態においては、その製剤がそれぞれ異なる有効平均粒径をもつ複数のナノ粒子血管新生抑制剤組成物を含んでなる、本発明のナノ粒子血管新生抑制剤組成物を作製してもよい。かかる組成物は、個々のナノ粒子血管新生抑制剤組成物を、例えば粉砕、沈降、または均質化(homogenization)技術を用いて作製し、次いで異なる組成物と組合わせて単一投与剤形を調製することができる。
ナノ粒子血管新生抑制剤組成物は、固体または液体投与製剤、例えば分散液、ジェル、エーロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、高速融解製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、即時放出と制御放出の混合製剤で利用することができる。
1.ナノ粒子分散液を得る粉砕法
血管新生抑制剤を水中で粉砕してナノ粒子分散液を得る粉砕法は、血管新生抑制剤粒子を血管新生抑制剤の溶解度が低い液分散媒中に分散させ、次いで粉砕媒体の存在のもとで機械的方法を適用して血管新生抑制剤の粒径を減少して、所望の有効平均粒径を得ることを含んでなる。血管新生抑制剤粒子の粒径を少なくとも1種の表面安定剤の存在のもとで減少させてもよい。あるいは、血管新生抑制剤粒子を磨砕の前または後に1種以上の表面安定剤と接触させてもよい。希釈剤などの他の化合物を粒径減少工程の前、中、後のいずれかにおいて、血管新生抑制剤/表面安定剤組成物に加えてもよい。分散液は連続またはバッチ方式で製造することができる。

2.ナノ粒子血管新生抑制剤組成物を得る沈降法
所望のナノ粒子血管新生抑制剤組成物を形成する他の方法は、ミクロ沈降である。これは、毒性のある溶媒または溶解した重金属不純物を含有しない1種以上の表面安定剤およびコロイド安定性を向上する1種以上の界面活性剤の存在のもとで、血管新生抑制剤の安定な分散液を調製する方法である。かかる方法は、例えば:(1)好適な溶媒に少なくとも1種の血管新生抑制剤を溶解すること;(2)工程(1)から得た処方物を少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に加えて透明な溶液を生成すること;および(3)工程(2)から得た処方物を適当な非溶媒を用いて沈降させることを含んでなる。本方法の後に、もしいずれかの塩が生成すれば、それを透析またはダイアフィルトレーションより除去し、そして通常の方法により分散液を濃縮することができる。分散液は連続またはバッチ方式で製造することができる。
3.ナノ粒子血管新生抑制剤組成物を得る均質化(homogenization)法
ナノ粒子組成物を調製する均質化法の例は、米国特許第5,510,118号「ナノ粒子を含有する治療組成物を調製する方法(Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticulates)」に記載されている。かかる方法は、血管新生抑制剤粒子を液分散媒に分散させ、次いで分散液を均質化して血管新生抑制剤の粒径を所望の有効平均粒径に減少させることを含む。血管新生抑制剤粒子の粒径を少なくとも1種の表面安定剤の存在のもとで減少させてもよい。あるいは、血管新生抑制剤粒子を、磨砕の前または後に1種以上の表面安定剤と接触させてもよい。希釈剤などの他の化合物を、粒径を減少させる工程の前、中、後のいずれかに血管新生抑制剤/表面安定剤組成物に加えてもよい。希釈剤などの他の化合物を、粒径減少工程の前、中、後のいずれかで、血管新生抑制剤/表面安定剤組成物に加えてもよい。分散液は連続またはバッチ方式で製造することができる。
F.1種以上の表面安定剤を含むナノ粒子血管新生抑制剤製剤を利用する方法
本発明の血管新生抑制剤組成物は、例えば、腫瘍増殖、癌増殖、またはいずれかの望ましくない血管新生を特徴とする哺乳類動物疾患を治療または予防するのに有用である。
本発明のナノ粒子組成物は、いずれかの医薬上許容される方法でヒトおよび動物に投与することができ、その方法としては、限定されるものでないが、経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口(例えば、静脈内、筋内、または皮下)、槽内(intracisternally)、腟内、腹腔内、局部(local)(例えば、粉末、軟膏、または滴下)、バッカル、経鼻、および局所(topical)が挙げられる。本明細書に使用される用語「被験者」は、動物、好ましくはヒトまたは非ヒトを含む哺乳類動物を意味する。用語、患者と被験者は互換的に使用することができる。
非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される無菌の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液および無菌の注射溶液または分散液を再構築するための無菌の粉末を含んでもよい。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの好適な混合物、植物油(オリーブ油など)および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。適当な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には所要粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
ナノ粒子血管新生抑制剤組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳濁化剤、および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物増殖の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗細菌薬および抗真菌薬により保証することができる。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤などを含むことも望ましい。注射可能な製薬剤形の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収遅延剤の使用により実現することができる。
経口投与用の固体投与剤形は、カプセル、錠剤、丸薬(pill)、粉末、および顆粒を含む。かかる固体投与剤形においては、ナノ粒子血管新生抑制剤を、少なくとも次の1つに加えて混合する:(a)1種以上の不活性賦形剤(または担体)、例えばクエン酸ナトリウムまたは第2リン酸カルシウム(dicalcium phosphate);(b)充填剤または伸展剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マニトール、およびケイ酸;(c)バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギニン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア;(d)保湿剤、例えばグリセロール;(e)崩壊剤、例えば寒天-寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、ある特定の複雑なケイ酸塩、および炭酸ナトリウム;(f)溶解遅延剤、例えばパラフィン;(g)吸収加速剤、例えば第4級アンモニウム化合物;(h)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール;(i)吸着剤、カオリンおよびベントナイト;ならびに(j)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物。カプセル、錠剤、および丸薬用の投与剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
経口投与用の液投与剤形は、製薬上許容される乳濁化液、溶液、分散液、シロップ、およびエリキシルを含む。液投与剤形は、血管新生抑制剤に加えて、当技術分野で通常利用される水または他の溶媒、可溶化剤、および乳濁化剤などの不活性希釈剤を含んでもよい。組成物はまた、かかる不活性希釈剤のほかに、湿潤剤、乳濁化剤および懸濁剤、甘味剤、風味剤、および香料などのアジュバントを含んでもよい。
当業者であれば、血管新生抑制剤の有効な量を実験的に決定しうるし、そして純粋な形態でまたは(かかる形態が存在する場合には)製薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグの形態で使用しうることを理解するであろう。本発明のナノ粒子組成物中の血管新生抑制剤中の実際の投与量レベルは、特定の組成物および治療の方法に対して所望の治療応答を得るために有効な活性成分の量を得るように、色々と変化させることができる。従って、選択する投与量レベルは、所望の治療効果、投与経路、血管新生抑制剤の力価、所望の治療期間、およびその他の因子に依存する。
毎日の用量は単一または多重用量で投与してもよい。しかし、いずれか特定の患者に対する特定の用量レベルは、体重、全般的な健康状態、性別、食事、時間および投与経路、投与する血管新生抑制剤の力価、吸収および排泄速度、他の薬物との組合わせおよび治療する特定疾患の重篤度、および医療技術分野で周知の同様な因子を含む様々な因子に依存しうることは理解されるであろう。
以下の実施例は本発明を説明するために記載する。しかし、本発明はこの実施例に記載した特定の条件または詳細事項に限定されないことは理解されるべきである。本明細書全体を通して、米国特許を含む公開されている文書に対するいずれかおよび全ての参照は、特定して参照により組み入れられる。
実施例1
本実施例の目的は、どのような方法で血管新生抑制剤のナノ粒子分散液を作製できるかを記載することであった。
血管新生抑制剤のナノ結晶分散液は、該化合物、少なくとも1種の表面安定剤、およびいずれかの所望の賦形剤を、Netzsch-Mill(Netzsch Inc.、Exton、PA)またはDyno-Millなどの好適なミルにおいて、好適な時間、好適な温度で粉砕する(milling)ことにより作製することができる。500ミクロンPolyMill媒体を利用することができる。
実施例2
本実施例の目的は、血管新生抑制剤である2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。
5%(w/w)2-メトキシエストラジオール、1%(w/w)低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SL)、および0.05%(w/w)ドキュセートナトリウム(DOSS)を含有する2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、1時間高エネルギー粉砕条件のもとで、10ccチャンバを備えたNanoMill(登録商標)-001システム(Custom Machine and Design Inc., Oxford, PA;米国特許第6,431,478号「小規模ミル(Small Scale Mill)」を参照)において500μmポリマー磨砕媒体(attrition medium)を用いて粉砕した。
粉砕後、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径(容積統計値)は、Horiba LA-910レーザー散乱粒度分布分析計(Horiba Instruments、Irvine、CA)を用いて測定すると、153nmであり、50%<144nm、90%<217nm、および95%<251nmであった。5℃にて2週間貯蔵後、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の平均粒径は195nmであった。
本実施例は、血管新生抑制剤の安定なナノ粒子組成物の調製に成功したことを実証する。非常に小さい有効平均粒径を有する血管新生抑制剤組成物は無菌濾過することができるので、注射可能な製品用に、および免疫無防備状態の患者、高齢者、および幼児または若年者への投与用に特に有用である。
実施例3
本実施例の目的は2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。
5%(w/w)2-メトキシエストラジオール、1%(w/w)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、および0.05%(w/w)DOSSを含有する2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、1時間、高エネルギー粉砕条件のもとで、10ccチャンバを備えたNanoMill(登録商標)-001システム(Custom Machine and Design Inc., Oxford, PA;米国特許第6,431,478号「小規模ミル(Small Scale Mill)」を参照)において500μmポリマー磨砕媒体を用いて粉砕した。
粉砕後、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布分析計(Horiba Instruments、Irvine、CA)を用いて測定すると、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径(容積統計値)は162nmであり、50%<151nm、90%<234nm、および95%<277nmであった。5℃にて2週間貯蔵後、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の平均粒径は193nmであった。
本実施例は、血管新生抑制剤の安定なナノ粒子組成物の調製に成功したことを実証する。
実施例4
本実施例の目的は2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。
5%(w/w)2-メトキシエストラジオール、1%(w/w)HPC-SL、および0.05%(w/w)DOSSを含有する2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、1.5時間、高エネルギー粉砕条件のもとで、150ccバッチチャンバを備えたDYNO(登録商標)-Mill KDL(Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik、Basel、スイス)において500μmポリマー磨砕媒体を用いて粉砕した。
粉砕後、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布分析計(Horiba Instruments、Irvine、CA)を用いて測定すると、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径(容積統計値)は157nmであり、50%<152nm、90%<212nm、および95%<236nmであった。5℃、25℃、および40℃にて1ヶ月貯蔵後、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の平均粒径はそれぞれ207nm、216nm、および260nmであった。
本実施例は、血管新生抑制剤の安定なナノ粒子組成物の調製に成功したことを実証する。
実施例5
本実施例の目的は2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。
5%(w/w)2-メトキシエストラジオール、1%(w/w)HPMC、および0.05%(w/w)DOSSを含有する2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、2時間、高エネルギー粉砕条件のもとで、150ccバッチチャンバを備えたDYNO(登録商標)-Mill KDL(Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik、Basel、スイス)において500μmポリマー磨砕媒体を用いて粉砕した。
粉砕後、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布分析計(Horiba Instruments、Irvine、CA)を用いて測定すると、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径(容積統計値)は157nmであり、50%<151nm、90%<213nm、および95%<240nmであった。5℃、25℃、および40℃にて1ヶ月貯蔵後、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の平均粒径はそれぞれ182nm、198nm、および218nmであった。
本実施例は、血管新生抑制剤の安定なナノ粒子組成物の調製に成功したことを実証する。
実施例6
本実施例の目的は2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。
15%(w/w)2-メトキシエストラジオールおよび4%(w/w)リゾチームを含有するA 2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、1.5時間、高エネルギー粉砕条件のもとで、150ccバッチチャンバを備えたDYNO(登録商標)-Mill KDL(Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik、Basel、スイス)において500μmポリマー磨砕媒体を用いて粉砕した。
粉砕後、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布分析計(Horiba Instruments、Irvine、CA)を用いて測定すると、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径(容積統計値)は110nmであり、50%<101nm、90%<169nm、および95%<204nmであった。5℃、25℃、および40℃にて1ヶ月貯蔵後、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の平均粒径はそれぞれ190nm、201nm、および202nmであった。
本実施例は、血管新生抑制剤の安定なナノ粒子組成物の調製に成功したことを実証する。
実施例7
本実施例の目的は2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。
15%(w/w)2-メトキシエストラジオール、3%(w/w)コポビドヌム(copovidonum)、および0.15%(w/w)DOSSを含有する2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、1.5時間、高エネルギー粉砕条件のもとで、150ccバッチチャンバを備えたDYNO(登録商標)-Mill KDL(Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik、Basel、スイス)において500μmポリマー磨砕媒体を用いて粉砕した。
粉砕後、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布分析計(Horiba Instruments、Irvine、CA)を用いて測定すると、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径(容積統計値)は155nmであり、50%<148nm、90%<217nm、および95%<245nmであった。5℃および25℃にて1.5か月間貯蔵後、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の平均粒径はそれぞれ209nmおよび216nmであった。
本実施例は、血管新生抑制剤の安定なナノ粒子組成物の調製に成功したことを実証する
実施例8
本実施例の目的は2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。
25%(w/w)2-メトキシエストラジオール、5%(w/w)HPMC、および0.25%(w/w)DOSSを含有する2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、12.6時間、高エネルギー粉砕条件のもとで、NanoMill(登録商標)-02システムにおいて500μmポリマー磨砕媒体を用いて粉砕した。
粉砕後、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布分析計(Horiba Instruments、Irvine、CA)を用いて測定すると、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径(容積統計値)は149nmであり、50%<145nm、90%<203nm、および95%<223nmであった。5℃25℃、および40℃にて1ヶ月間貯蔵後、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の平均粒径はそれぞれ163nm、164nm、および167nmであった。
本実施例は、血管新生抑制剤の安定なナノ粒子組成物の調製に成功したことを実証する。
実施例9
本実施例の目的は2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。
25%(w/w)2-メトキシエストラジオール、5%(w/w)HPMC、および0.05%(w/w)DOSSを含有する2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、3.5時間、高エネルギー粉砕条件のもとで、600cc再循環チャンバを備えたDYNO(登録商標)-Mill KDL(Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik、Basel、Switzerland)において500μmポリマー磨砕媒体を用いて粉砕した。
粉砕後、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布分析計(Horiba Instruments、Irvine、CA)を用いて測定すると、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径(容積統計値)は146nmであり、50%<143nm、90%<194nm、および95%<215nmであった。サンプルは5℃にて4日間貯蔵後、塊りを形成して平均粒径は1968nmであった。
本実施例は、血管新生抑制剤と表面安定剤との全ての組合わせが全ての濃度で血管新生抑制剤の安定なナノ粒子組成物を生じるのでないことを実証する。
実施例10
本実施例の目的は2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。
25%(w/w)2-メトキシエストラジオール、5%(w/w)HPMC、および0.25%(w/w)DOSSを含有する2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、5.5時間高エネルギー粉砕条件のもとで、600ccの再循環チャンバを備えたDYNO(登録商標)-Mill KDL(Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik、Basel、Switzerland)において、500μmポリマー磨砕媒体を用いて5.5時間粉砕した。
粉砕後、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布分析計(Horiba Instruments、Irvine、CA)を用いて測定すると、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径(容積統計値)は148nmであり、50%<144nm、90%<201nm、および95%<221nmであった。サンプルは5℃、25℃、および40℃にて4ヶ月貯蔵後にそれぞれ186nm、229nm、および220nmの平均粒径を有した。
本実施例は、血管新生抑制剤の安定なナノ粒子組成物の調製に成功したことを実証する。
当業者には、本発明の精神または範囲から逸脱することなく本発明の方法および組成物に様々な改変および変化をなしうることが明白であろう。従って、添付した請求項およびそれらの同等物の範囲内にあれば、本発明の改変および変化は、本発明の範囲内にあると意図する。

Claims (86)

  1. (a)約2000nm未満の有効平均粒径を有する血管新生抑制剤またはその塩の粒子;および
    (b)その表面と結合した少なくとも1種の表面安定剤:
    を含んでなるナノ粒子血管新生抑制剤組成物。
  2. 血管新生抑制剤が2-メトキシエストラジオール、プリノマスタット、バチマスタット、BAY 12-9566、カルボキシアミドトリアゾール、CC-1088、デキストロメトルファン酢酸、ジメチルキサンテノン酢酸、EMD 121974、エンドスタチン、IM-862、マリマスタット、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ペニシラミン、PTK787/ZK 222584、RPI.4610、スクアラミン、乳酸スクアラミン、SU5416、(+)-サリドマイド、S-サリドマイド、R-サリドマイド、TNP-470、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、SU6668、インターフェロン-α、抗VEGF抗体、Medi-522(Vitaxin II)、CAI、セレコキシブ、インターロイキン-12、IM862、アミロライド、アンギオスタチン(登録商標)タンパク質、アンギオスタチンK1-3、アンギオスタチンK1-5、カプロプリル、DL-α-ジフルオロメチルオルニチン、DL-α-ジフルオロメチルオルニチンHCl、His-Tag(登録商標) EndostatinTMタンパク質、フマギリン、ヘルビマイシンA、4-ヒドロキシフェニルレチンアミド、γ-インターフェロン、ジュグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンヅスチンA、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノシクリン、ミノシクリンHCl、胎盤リボヌクレアーゼ抑制剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテイナーゼ1の組織抑制剤、メタロプロテイナーゼ1の好中球顆粒球組織抑制剤、およびメタロプロテイナーゼ2のリューマチ様滑液繊維芽細胞組織抑制剤からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
  3. 血管新生抑制剤が2-メトキシエストラジオールである、請求項1または請求項2に記載の組成物。
  4. 血管新生抑制剤が結晶相、無定形相、半結晶相、半無定形相、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
  5. ナノ粒子血管新生抑制剤の有効平均粒径が約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
  6. 組成物が経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口、槽内、腟内、腹腔内、局部、バッカル、経鼻、および局所投与からなる群から選択される投与用に製剤される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
  7. 組成物が分散液、ジェル、エーロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、高速融解製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、ならびに高速放出および制御放出混合製剤からなる群から選択される投与剤形に製剤される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
  8. 組成物がさらに1以上の製薬上許容される賦形剤、担体、またはそれらの組合わせを含んでなる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
  9. 他の賦形剤を含まずに血管新生抑制剤と少なくとも1種の表面安定剤の全組合わせ重量を基準として、血管新生抑制剤が重量により約99.5%〜約0.001%、約95%〜約0.1%、および約90%〜約0.5%からなる群から選択される量で存在する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
  10. 他の賦形剤を含まずに少なくとも1種の血管新生抑制剤と少なくとも1種の表面安定剤の全組合わせ重量を基準として、少なくとも1種の表面安定剤が重量により約0.5%〜約99.999%、約5.0%〜約99.9%、および約10%〜約99.5%からなる群から選択される量で存在する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
  11. 少なくとも2種の表面安定剤を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
  12. 表面安定剤がアニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、イオン界面活性剤、および双イオン表面安定剤からなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
  13. 少なくとも1種の表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴル乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化シリコン、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールとエチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとのポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、帯電リン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、C18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-へプチル-β-D-グルコピラノシド;n-へプチルβ-D-チオグルコシド;n-へクシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、および酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
  14. 表面安定剤が、カチオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナッツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10TM、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、4級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化塩、MIRAPOLTM、ALKAQUATTM、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第4級アクリルアミド、メチル化第4級ポリマー、およびカチオン性グアールからなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
  15. 組成物が生物接着性である、請求項14に記載の組成物。
  16. 組成物が1種以上の血管新生抑制剤を含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
  17. 少なくとも1種の血管新生抑制剤が約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する、請求項16に記載の組成物。
  18. さらに約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する少なくとも1種のナノ粒子血管新生抑制剤組成物を含む組成物であって、上記のさらなるナノ粒子血管新生抑制剤組成物が請求項1に記載のナノ粒子血管新生抑制剤組成物の粒径と異なる有効平均粒径を有する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
  19. さらに少なくとも1種の非血管新生抑制剤活性薬を含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
  20. 上記活性薬が、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、サプルメント食品、中枢神経系刺激薬、カロテノイド、副腎皮質ステロイド、エラスターゼ抑制剤、抗真菌薬、アルキルキサンチン、腫瘍治療薬、抗催吐薬、鎮痛薬、オピオイド、解熱剤、心血管薬、抗炎症薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、血圧降下薬、抗ムスカリン薬、抗放線菌薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収斂薬、α-アドレナリン受容体遮断薬、β-アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤、代替血液、強心薬、造影剤、副腎皮質ステロイド、咳抑制薬、診断薬、画像診断薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血剤、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経様作用薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホン酸、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激薬、食欲抑制薬、交感神経模倣薬、甲状腺薬、血管拡張薬、血管モジュレーター、キサンチン、μ受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻薬性鎮痛薬、モノアミン摂取抑制剤、アデノシン調節薬、カンナビノイド誘導体、サブスタンスPアンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、およびナトリウムチャネル遮断薬からなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
  21. 上記栄養補助食品がルテイン、葉酸、脂肪酸、果実エキス、植物エキス、ビタミンサプルメント、ミネラルサプルメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエ・ベラ、ガッグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養剤、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、月見草油、アマ種子、魚油、海洋動物油、およびプロバイオティクスからなる群から選択される、請求項20に記載の組成物。
  22. 少なくとも1種の非血管新生抑制剤活性薬が約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する、請求項19、20、または21のいずれか1項に記載の組成物。
  23. 少なくとも1種の非血管新生抑制剤活性薬が約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する、請求項19、20、または21のいずれか1項に記載の組成物。
  24. 投与すると組成物が再分散して、血管新生抑制剤粒子が約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満からなる群から選択される粒径を有する、請求項1〜23のいずれか1項に記載の組成物。
  25. 摂食のもとで投与したときに、絶食条件と比較して、組成物が有意差のある吸収レベルを生じない、請求項1〜24のいずれか1項に記載の組成物。
  26. 摂食のもとで投与したときの絶食状態と対比した本発明のナノ粒子血管新生抑制剤組成物の吸収の差が、約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、または約10%未満、約5%未満、約3%未満からなる群から選択される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の組成物。
  27. 摂食のもとで投与したときに、絶食条件と比較して、組成物が有意差のある吸収速度(Tmax)を生じない、請求項1〜26のいずれか1項に記載の組成物。
  28. 摂食のもとで投与したときの絶食状態と対比した本発明のナノ粒子血管新生抑制剤組成物のTmaxの差が約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、約15%未満、または約10%未満、約5%未満、約3%未満である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の組成物。
  29. 投与時に、Tmaxが同じ用量で投与した同じ血管新生抑制剤の通常の非ナノ粒子組成物のそれより小さい、請求項1〜28のいずれか1項に記載の組成物。
  30. 同じ用量で投与した同じ血管新生抑制剤の非ナノ粒子組成物との比較薬物動態試験において、ナノ粒子組成物が、血管新生抑制剤の非ナノ粒子組成物により示されるTmaxの約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、または約10%未満からなる群から選択されるTmaxを示す、請求項1〜29のいずれか1項に記載の組成物。
  31. 投与後に、組成物が約2.5時間未満、約2.25時間未満、約2時間未満、約1.75時間未満、約1.5時間未満、約1.25時間未満、約1.0時間未満、約50分間未満、約40分間未満、約30分間未満、約25分間未満、約20分間未満、約15分間未満、または約10分間未満からなる群から選択されるTmaxを有する、請求項1〜30のいずれか1項に記載の組成物。
  32. 投与時に、組成物のCmaxが同じ用量で投与した同じ血管新生抑制剤の通常の非ナノ粒子組成物のCmaxより大きい、請求項1〜31のいずれか1項に記載の組成物。
  33. 同じ用量で投与した同じ血管新生抑制剤の非ナノ粒子組成物との比較薬物動態試験において、ナノ粒子組成物が、血管新生抑制剤の非ナノ粒子組成物が示すCmaxより、約5%を超える、約10%を超える、約15%を超える、約20%を超える、約30%を超える、約40%を超える、約50%を超える、約60%を超える、約70%を超える、約80%を超える、約90%を超える、約100%を超える、約110%を超える、約120%を超える、約130%を超える、約140%を超える、または約150%を超える値からなる群から選択されるCmaxを示す、請求項1〜32のいずれか1項に記載の組成物。
  34. 少なくとも1種の血管新生抑制剤の粒子と少なくとも1種の表面安定剤とを、約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する血管新生抑制剤組成物を得るために十分な時間および条件のもとで接触させることを含む、血管新生抑制剤組成物を作製する方法。
  35. 上記の接触が粉砕を含む、請求項34に記載の方法。
  36. 上記の粉砕が湿式粉砕を含む、請求項35に記載の方法。
  37. 上記の接触が均質化を含む、請求項34に記載の方法。
  38. 上記の接触が、
    (a)血管新生抑制剤粒子を溶媒に溶解し;
    (b)得られる血管新生抑制剤溶液を少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に加え;そして
    (c)それに非溶媒を加えることにより溶解した血管新生抑制剤を沈降させて、少なくとも1種の表面安定剤をその表面に結合させること:
    を含んでなる、請求項34に記載の方法。
  39. 血管新生抑制剤が2-メトキシエストラジオール、プリノマスタット、バチマスタット、BAY 12-9566、カルボキシアミドトリアゾール、CC-1088、デキストロメトルファン酢酸、ジメチルキサンテノン酢酸、EMD 121974、エンドスタチン、IM-862、マリマスタット、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ペニシラミン、PTK787/ZK 222584、RPI.4610、スクアラミン、乳酸スクアラミン、SU5416、(+)-サリドマイド、S-サリドマイド、R-サリドマイド、TNP-470、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、SU6668、インターフェロン-α、抗VEGF抗体、Medi-522(Vitaxin II)、CAI、セレコキシブ、インターロイキン-12、IM862、アミロライド、アンギオスタチン(登録商標)タンパク質、アンギオスタチンK1-3、アンギオスタチンK1-5、カプロプリル、DL-α-ジフルオロメチルオルニチン、DL-α-ジフルオロメチルオルニチンHCl、His-Tag(登録商標)EndostatinTMタンパク質、フマギリン、ヘルビマイシンA、4-ヒドロキシフェニルレチンアミド、γ-インターフェロン、ジュグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンヅスチンA、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノシクリン、ミノシクリンHCl、胎盤リボヌクレアーゼ抑制剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテイナーゼ1の組織抑制剤、メタロプロテイナーゼ1の好中球顆粒球組織抑制剤、およびメタロプロテイナーゼ2のリューマチ様滑液繊維芽細胞組織抑制剤からなる群から選択される、請求項34〜38のいずれか1項に記載の方法。
  40. 血管新生抑制剤が結晶相、無定形相、半結晶相、半無定形相、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項34〜39のいずれか1項に記載の方法。
  41. ナノ粒子血管新生抑制剤の有効平均粒径粒子が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満からなる群から選択される、請求項34〜40のいずれか1項に記載の方法。
  42. 他の賦形剤を含まずに血管新生抑制剤と少なくとも1種の表面安定剤の全組合わせ重量を基準として、血管新生抑制剤が重量により約99%〜約0.001%、約95%〜約0.5%、および約90%〜約0.5%からなる群から選択される量で存在する、請求項34〜41のいずれか1項に記載の方法。
  43. 他の賦形剤を含まずに血管新生抑制剤と少なくとも1種の表面安定剤の全組合わせ乾燥重量を基準として、少なくとも1種の表面安定剤が重量により約0.5%〜約99.999%、約5.0%〜約99.9%、および約10%〜約99.5%からなる群から選択される量で存在する、請求項34〜42のいずれか1項に記載の方法。
  44. 血管新生抑制剤粒子を少なくとも2以上の表面安定剤と接触させる、請求項34〜43のいずれか1項に記載の方法。
  45. 表面安定剤がアニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、イオン界面活性剤、および双イオン表面安定剤からなる群から選択される、請求項34〜44のいずれか1項に記載の方法。
  46. 少なくとも1種の表面安定剤がセチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴル乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化シリコン、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールとエチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとのポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、帯電リン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、C18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-へプチル-β-D-グルコピラノシド;n-へプチルβ-D-チオグルコシド;n-へクシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、および酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群から選択される、請求項34〜45のいずれか1項に記載の方法。
  47. 表面安定剤がカチオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナッツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT10TM、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、4級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化塩、MIRAPOLTM、ALKAQUATTM、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第4級アクリルアミド、メチル化第4級ポリマー、およびカチオン性グアールからなる群から選択される、請求項34〜45のいずれか1項に記載の方法。
  48. 第1のナノ粒子血管新生抑制剤組成物の調製後に、第2の約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する血管新生抑制剤組成物を第1の血管新生抑制剤組成物と組合わせる、請求項34〜47のいずれか1項に記載の方法。
  49. ナノ粒子血管新生抑制剤組成物の調製前または後のいずれかに、少なくとも1種の非血管新生抑制剤活性薬を血管新生抑制剤組成物に加える、請求項34〜48のいずれか1項に記載の方法。
  50. 上記の非血管新生抑制剤活性薬がアミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、サプルメント食品、中枢神経系刺激薬、カロテノイド、副腎皮質ステロイド、エラスターゼ抑制剤、抗真菌薬、アルキルキサンチン、腫瘍治療薬、抗催吐薬、鎮痛薬、オピオイド、解熱剤、心血管薬、抗炎症薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、血圧降下薬、抗ムスカリン薬、抗放線菌薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収斂薬、α-アドレナリン受容体遮断薬、β-アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤、代替血液、強心薬、造影剤、副腎皮質ステロイド、咳抑制薬、診断薬、画像診断薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血剤、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経様作用薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホン酸、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激薬、食欲抑制薬、交感神経模倣薬、甲状腺薬、血管拡張薬、血管モジュレーター、キサンチン、μ受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻薬性鎮痛薬、モノアミン摂取抑制剤、アデノシン調節薬、カンナビノイド誘導体、サブスタンスPアンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、およびナトリウムチャネル遮断薬からなる群から選択される、請求項49に記載の方法。
  51. 上記栄養補助食品がルテイン、葉酸、脂肪酸、果実エキス、植物エキス、ビタミンサプルメント、ミネラルサプルメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエ・ベラ、ガッグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養剤、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、月見草油、アマ種子、魚油、海洋動物油、およびプロバイオティクスからなる群から選択される、請求項50に記載の方法。
  52. 少なくとも1種の非血管新生抑制剤活性薬が約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する、請求項49、50、または51のいずれか1項に記載の方法。
  53. 少なくとも1種の非血管新生抑制剤活性薬が約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する、請求項49、50、または51のいずれか1項に記載の方法。
  54. 血管新生抑制剤組成物を用いて必要な被験者を治療する方法であって、(a)約2000nm未満の有効平均粒径を有する血管新生抑制剤またはその塩の粒子;および
    (b)その表面と結合した少なくとも1種の表面安定剤:
    を含有する血管新生抑制剤組成物の有効な量を被験者に投与することを含んでなる上記方法。
  55. 血管新生抑制剤が2-メトキシエストラジオール、プリノマスタット、バチマスタット、BAY 12-9566、カルボキシアミドトリアゾール、CC-1088、デキストロメトルファン酢酸、ジメチルキサンテノン酢酸、EMD 121974、エンドスタチン、IM-862、マリマスタット、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ペニシラミン、PTK787/ZK 222584、RPI.4610、スクアラミン、乳酸スクアラミン、SU5416、(+)-サリドマイド、S-サリドマイド、R-サリドマイド、TNP-470、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、SU6668、インターフェロン-α、抗VEGF抗体、Medi-522(Vitaxin II)、CAI、セレコキシブ、インターロイキン-12、IM862、アミロライド、アンギオスタチン(登録商標)タンパク質、アンギオスタチンK1-3、アンギオスタチンK1-5、カプロプリル、DL-α-ジフルオロメチルオルニチン、DL-α-ジフルオロメチルオルニチンHCl、His-Tag(登録商標)EndostatinTMタンパク質、フマギリン、ヘルビマイシンA、4-ヒドロキシフェニルレチンアミド、γ-インターフェロン、ジュグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンヅスチンA、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノシクリン、ミノシクリンHCl、胎盤リボヌクレアーゼ抑制剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、メタロプロテイナーゼ1の組織抑制剤、メタロプロテイナーゼ1の好中球顆粒球組織抑制剤、およびメタロプロテイナーゼ2のリューマチ様滑液繊維芽細胞組織抑制剤からなる群から選択される、請求項54に記載の方法。
  56. 血管新生抑制剤が結晶相、無定形相、半結晶相、半無定形相、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項54または請求項55に記載の方法。
  57. ナノ粒子血管新生抑制剤の有効平均粒径粒子が約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満からなる群から選択される、請求項54〜56のいずれか1項に記載の方法。
  58. 組成物が経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口、槽内、腟内、腹腔内、局部、バッカル、経鼻、および局所投与からなる群から選択される投与用の剤形として製剤される、請求項54〜57のいずれか1項に記載の方法。
  59. 組成物が分散液、ジェル、エーロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、高速融解製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、ならびに高速放出および制御放出混合製剤からなる群から選択される投与剤形である、請求項54〜58のいずれか1項に記載の方法。
  60. 組成物がさらに1以上の製薬上許容される賦形剤、担体、またはそれらの組合わせを含む、請求項54〜59のいずれか1項に記載の方法。
  61. 他の賦形剤を含まずに血管新生抑制剤と少なくとも1種の表面安定剤の全組合わせ重量を基準として、血管新生抑制剤が重量により約99%〜約0.001%、約95%〜約0.5%、および約90%〜約0.5%からなる群から選択される量で存在する、請求項54〜60のいずれか1項に記載の方法。
  62. 他の賦形剤を含まずに血管新生抑制剤と少なくとも1種の表面安定剤の全組合わせ乾燥重量を基準として、少なくとも1種の表面安定剤が重量により約0.5%〜約99.999%、約5.0%〜約99.9%、および約10%〜約99.5%からなる群から選択される量で存在する、請求項54〜61のいずれか1項に記載の方法。
  63. 血管新生抑制剤組成物が少なくとも2種の表面安定剤を含む、請求項54〜62のいずれか1項に記載の方法。
  64. 表面安定剤がアニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、イオン界面活性剤、および双イオン表面安定剤からなる群から選択される、請求項54〜63のいずれか1項に記載の方法。
  65. 少なくとも1種の表面安定剤がセチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴル乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化シリコン、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールとエチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとのポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、帯電リン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、C18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-へプチル-β-D-グルコピラノシド;n-へプチルβ-D-チオグルコシド;n-へクシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、および酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群から選択される、請求項54〜64のいずれか1項に記載の方法。
  66. 表面安定剤が塩化ベンザルコニウム、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、カチオン性脂質、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナッツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10TM、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、4級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化塩、MIRAPOLTM、ALKAQUATTM、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第4級アクリルアミド、メチル化第4級ポリマー、およびカチオン性グアールからなる群から選択される、請求項54〜64のいずれか1項に記載の方法。
  67. さらに約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する第2の血管新生抑制剤組成物を投与することを含む、請求項54〜66のいずれか1項に記載の方法。
  68. さらに少なくとも1種の非血管新生抑制剤活性薬を投与することを含む、請求項54〜67のいずれか1項に記載の方法。
  69. 上記の非血管新生抑制剤活性薬がアミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、サプルメント食品、カロテノイド、中枢神経系刺激薬、副腎皮質ステロイド、エラスターゼ抑制剤、抗真菌薬、アルキルキサンチン、腫瘍治療薬、抗催吐薬、鎮痛薬、オピオイド、解熱剤、心血管薬、抗炎症薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、血圧降下薬、抗ムスカリン薬、抗放線菌薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収斂薬、α-アドレナリン受容体遮断薬、β-アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤、代替血液、強心薬、造影剤、副腎皮質ステロイド、咳抑制薬、診断薬、画像診断薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血剤、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経様作用薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホン酸、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激薬、食欲抑制薬、交感神経模倣薬、甲状腺薬、血管拡張薬、血管モジュレーター、キサンチン、μ受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻薬性鎮痛薬、モノアミン摂取抑制剤、アデノシン調節薬、カンナビノイド誘導体、サブスタンスPアンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、およびナトリウムチャネル遮断薬からなる群から選択される、請求項68に記載の方法。
  70. 上記栄養補助食品がルテイン、葉酸、脂肪酸、果実エキス、植物エキス、ビタミンサプルメント、ミネラルサプルメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエ・ベラ、ガッグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養剤、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、月見草油、アマ種子、魚油、海洋動物油、およびプロバイオティクスからなる群から選択される、請求項69に記載の方法。
  71. 少なくとも1種の非血管新生抑制剤活性薬が約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する、請求項68、69または70のいずれか1項に記載の方法。
  72. 少なくとも1種の非血管新生抑制剤活性薬が約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する、請求項68、69または70に記載の方法。
  73. 摂食のもとで投与したときに、絶食条件と比較して、組成物が有意差のある吸収レベルを生じない、請求項54〜72のいずれか1項に記載の方法。
  74. 摂食のもとで投与したときの絶食状態と対比した本発明のナノ粒子血管新生抑制剤組成物の吸収の差が、約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、または約10%未満、約5%未満、約3%未満からなる群から選択される、請求項54〜73に記載の方法。
  75. 摂食のもとで投与したときに、絶食条件と比較して、組成物が有意差のある吸収速度(Tmax)を生じない、請求項54〜74のいずれか1項に記載の方法。
  76. 摂食のもとで投与したときの絶食状態と対比した本発明のナノ粒子血管新生抑制剤組成物のTmaxの差が約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、約15%未満、または約10%未満、約5%未満、約3%未満である、請求項54〜75のいずれか1項に記載の方法。
  77. 投与時に、Tmaxが同じ用量で投与した同じ血管新生抑制剤の通常の非ナノ粒子組成物のそれより小さい、請求項54〜76のいずれか1項に記載の方法。
  78. 同じ用量で投与した同じ血管新生抑制剤の非ナノ粒子組成物と比較して、ナノ粒子血管新生抑制剤組成物が、血管新生抑制剤の非ナノ粒子組成物により示されるTmaxの約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、または約10%未満からなる群から選択されるTmaxを示す、請求項54〜77のいずれか1項に記載の方法。
  79. 投与時に、組成物のTmaxが約2.5時間未満、約2.25時間未満、約2時間未満、約1.75時間未満、約1.5時間未満、約1.25時間未満、約1.0時間未満、約50分間未満、約40分間未満、約30分間未満、約25分間未満、約20分間未満、約15分間未満、または約10分間未満からなる群から選択される、請求項54〜78のいずれか1項に記載の方法。
  80. 投与時に、組成物のCmaxが同じ用量で投与した同じ血管新生抑制剤の通常の非ナノ粒子組成物のCmaxより大きい、請求項54〜79のいずれか1項に記載の方法。
  81. 同じ用量で投与した同じ血管新生抑制剤の非ナノ粒子組成物と比較して、ナノ粒子血管新生抑制剤組成物が、血管新生抑制剤の非ナノ粒子組成物が示すCmaxより、約5%を超える、約10%を超える、約15%を超える、約20%を超える、約30%を超える、約40%を超える、約50%を超える、約60%を超える、約70%を超える、約80%を超える、約90%を超える、約100%を超える、約110%を超える、約120%を超える、約130%を超える、約140%を超える、または約150%を超える値からなる群から選択されるCmaxを示す、請求項54〜80のいずれか1項に記載の方法。
  82. 選択的血管新生抑制剤を必要とする症状を治療するために用いる、請求項54〜81のいずれか1項に記載の方法。
  83. 望ましくない血管新生により特徴づけられる哺乳類動物の疾患を治療するために用いる、請求項54〜82のいずれか1項に記載の方法。
  84. 腫瘍増殖を治療または予防するために用いる、請求項54〜83のいずれか1項に記載の方法。
  85. 癌増殖を治療または予防するために用いる、請求項54〜84のいずれか1項に記載の方法。
  86. 被験者がヒトである、請求項54〜85のいずれか1項に記載の方法。
JP2009266089A 2002-03-20 2009-11-24 血管新生抑制剤のナノ粒子組成物 Withdrawn JP2010077146A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36554002P 2002-03-20 2002-03-20
US36654202P 2002-03-25 2002-03-25

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003577857A Division JP4842514B2 (ja) 2002-03-20 2003-03-20 血管新生抑制剤のナノ粒子組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2010077146A true JP2010077146A (ja) 2010-04-08

Family

ID=28457111

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003577857A Expired - Fee Related JP4842514B2 (ja) 2002-03-20 2003-03-20 血管新生抑制剤のナノ粒子組成物
JP2009266089A Withdrawn JP2010077146A (ja) 2002-03-20 2009-11-24 血管新生抑制剤のナノ粒子組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003577857A Expired - Fee Related JP4842514B2 (ja) 2002-03-20 2003-03-20 血管新生抑制剤のナノ粒子組成物

Country Status (8)

Country Link
US (8) US20040033267A1 (ja)
EP (1) EP1490030B2 (ja)
JP (2) JP4842514B2 (ja)
AT (1) ATE343376T1 (ja)
AU (1) AU2003230691A1 (ja)
CA (1) CA2479665C (ja)
DE (1) DE60309300T3 (ja)
WO (1) WO2003080027A1 (ja)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6346510B1 (en) * 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
CA2346001C (en) * 1998-10-01 2003-12-30 Elan Pharma International, Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US8236352B2 (en) 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20080102121A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-01 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US7459283B2 (en) * 2002-02-04 2008-12-02 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
ATE371442T1 (de) * 2001-10-12 2007-09-15 Elan Pharma Int Ltd Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
EP1800666A1 (en) * 2002-03-20 2007-06-27 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
MXPA06001353A (es) 2003-08-08 2006-05-04 Abgenix Inc Anticuerpos dirigidos a hormona paratiroides(pth) y usos de los mismos.
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
US20050063932A1 (en) * 2003-08-14 2005-03-24 Natalie Dilallo Skin care compositions including hexapeptide complexes and methods of their manufacture
US20060198800A1 (en) * 2003-08-14 2006-09-07 Natalie Dilallo Skin care compositions including hexapeptide complexes and methods of their manufacture
US7879360B2 (en) * 2003-11-05 2011-02-01 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer
US20070004689A1 (en) * 2004-03-12 2007-01-04 Agoston Gregory E Antiangiogenic agents
JP2007529426A (ja) * 2004-03-12 2007-10-25 エントレメッド インコーポレイテッド 抗血管新生薬
US20070203700A1 (en) * 2004-03-30 2007-08-30 Soichi Toyama Speech Recognition Apparatus And Speech Recognition Method
US7727962B2 (en) 2004-05-10 2010-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation
DE102004022927A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 1,4 O-verknüpfte Saccharose-Derivate zur Stabilisierung von Antikörpern oder Antikörper-Derivaten
US7723306B2 (en) 2004-05-10 2010-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation
US7611709B2 (en) 2004-05-10 2009-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives
GB0418791D0 (en) * 2004-08-23 2004-09-22 Glaxo Group Ltd Novel process
CA2581126A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Rfe Pharma Llc Carboxy-amido-triazoles for the localized treatment of ocular diseases
AU2005289520A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Vical Incorporated Formulations and methods for treatment of inflammatory diseases
US20090155331A1 (en) * 2005-11-16 2009-06-18 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
BRPI0608173A2 (pt) * 2005-02-24 2010-11-09 Elan Pharma Int Ltd composição, uso da mesma, e, método de produzir uma composição de docetaxel nanoparticulada ou análogo do mesmo
CA2598288A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives
AU2006235487B2 (en) * 2005-04-12 2011-12-22 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate quinazoline derivative formulations
TW200716136A (en) * 2005-04-25 2007-05-01 Genaera Corp Polymorphic and amorphous salt forms of squalamine dilactate
WO2007086914A2 (en) * 2005-05-10 2007-08-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clopidogrel formulations
WO2006132752A1 (en) * 2005-05-10 2006-12-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
JP2008542397A (ja) * 2005-06-03 2008-11-27 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子メシル酸イマチニブ製剤
US20060292214A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate acetaminophen formulations
WO2006133045A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
US9089619B2 (en) * 2005-06-06 2015-07-28 University Of Kentucky Hybrid nanocrystals for treatment and bioimaging of disease
JP2009517485A (ja) 2005-06-08 2009-04-30 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド セフジトレンを含むナノ粒子状および制御放出組成物
US20070059371A1 (en) * 2005-06-09 2007-03-15 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate ebastine formulations
US20070003615A1 (en) * 2005-06-13 2007-01-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
CA2612384A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate azelnidipine formulations
CA2614412A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
JP2009507925A (ja) * 2005-09-13 2009-02-26 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子タダラフィル製剤
JP2009508859A (ja) 2005-09-15 2009-03-05 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アリピプラゾール製剤
WO2007079437A2 (en) * 2006-01-03 2007-07-12 Kereos, Inc. Combination antitumor therapies
KR20090015994A (ko) 2006-05-30 2009-02-12 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 포사코나졸 제제
TW200820991A (en) * 2006-07-10 2008-05-16 Elan Pharma Int Ltd Nanoparticulate sorafenib formulations
EP2043623A4 (en) * 2006-07-12 2013-03-20 Elan Pharma Int Ltd NANOPARTICLE FORMULATIONS OF MODAFINIL
US9132071B2 (en) * 2006-07-28 2015-09-15 Santen Sas Compositions containing quaternary ammonium compounds
WO2008035246A2 (en) 2006-07-28 2008-03-27 Novagali Pharma Sa Compositions containing quaternary ammonium compounds
SI2049123T2 (sl) 2006-08-03 2016-10-28 Horizon Pharma Ag Zdravljenje revmatoznih bolezni z zadržanim sproščanjem glukokortikoida
US20080234243A1 (en) * 2007-01-31 2008-09-25 Lavallee Theresa M Method of treating amyloidosis mediated diseases
HU227970B1 (en) * 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
AU2008325211B2 (en) 2007-11-06 2014-11-13 Signal Coordinating Therapy, Inc. Compositions and methods for treating Parkinson's disease and related disorders
JP2011520779A (ja) * 2008-03-21 2011-07-21 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド イマチニブの部位特異的送達のための組成物および使用の方法
WO2009143478A2 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Larry Mark Weisenthal Efficient wellbeing assessment and improved treatment protocol
RU2011124739A (ru) * 2008-12-01 2013-01-10 Инваск Терапьютикс, Инк. Композиции, содержащие ингибиторы системы ренин-ангиотензин альдостерона и соединения липоевой кислоты, и их применение для лечения заболеваний, связанных с системой ренин-ангиотензин альдостерона
CA2749646A1 (en) * 2009-01-26 2010-07-29 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma
AU2010254180B2 (en) 2009-05-27 2015-08-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate active agent compositions
WO2011066260A2 (en) * 2009-11-25 2011-06-03 Michael Zasloff Formulations comprising aminosterols
AU2011309872B2 (en) * 2010-10-01 2014-09-04 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising deferasirox
WO2013074988A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods and compositions for enhanced drug delivery to the eye and extended delivery formulations
EP2863897B1 (en) 2012-06-21 2019-06-19 Phosphorex Inc. Nanoparticles of indirubin, derivatives thereof and methods of making and using same
US10045965B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US10045935B2 (en) * 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
CA2952934A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Island Breeze Systems Ca, Llc Mdi related products and methods of use
TW201642837A (zh) 2015-03-24 2016-12-16 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 含有核酸之脂質奈米粒子
WO2016187767A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Hutchison Medipharma Limited Pharmaceutical compositions and use thereof
US20160346221A1 (en) 2015-06-01 2016-12-01 Autotelic Llc Phospholipid-coated therapeutic agent nanoparticles and related methods
DK3302431T3 (da) 2015-06-04 2020-11-30 Crititech Inc Taxanpartikler og anvendelse deraf
KR101748120B1 (ko) * 2015-07-13 2017-06-16 서울대학교산학협력단 나노입자-유리체 기반 단백질 복합체를 유효성분으로 포함하는 혈관신생억제용 조성물 및 이의 용도
EP3324930A2 (en) 2015-09-16 2018-05-30 DFB Soria, LLC Delivery of drug nanoparticles and methods of use thereof
HUP1500618A2 (en) 2015-12-16 2017-06-28 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Complexes of celecoxib and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
CN105748425A (zh) * 2016-02-29 2016-07-13 北京颐诺赛医药科技有限公司 2-甲氧雌二醇增溶药物制剂
RU2737934C2 (ru) 2016-04-04 2020-12-07 Крититек, Инк. Способы лечения солидных опухолей
CN110636833B (zh) 2017-03-15 2024-07-09 Dfb索里亚有限责任公司 使用紫杉烷纳米颗粒治疗皮肤恶性肿瘤的局部疗法
KR20200014279A (ko) 2017-06-09 2020-02-10 크리티테크, 인크. 항신생물 입자의 낭내 주사에 의한 상피낭종의 치료
SG10201913400QA (en) 2017-06-14 2020-03-30 Crititech Inc Methods for treating lung disorders
RU2020110399A (ru) 2017-10-03 2021-11-09 Крититек, Инк. Местная доставка противоопухолевых частиц в комбинации с системной доставкой иммунотерапевтических агентов для лечения рака
WO2019084290A1 (en) * 2017-10-25 2019-05-02 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE ADMINISTRATION OF PHARMACEUTICAL AGENTS
WO2019153088A1 (en) * 2018-02-09 2019-08-15 Neutrisci International Inc. Compositions comprising co-crystals of stilbenoids and cannabinoids
CN112165949A (zh) 2018-03-16 2021-01-01 Dfb索里亚有限责任公司 使用紫杉烷纳米颗粒治疗宫颈上皮内瘤变(cin)和宫颈癌的局部疗法

Family Cites Families (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2671750A (en) * 1950-09-19 1954-03-09 Merck & Co Inc Stable noncaking aqueous suspension of cortisone acetate and method of preparing the same
US2871750A (en) * 1953-06-08 1959-02-03 Northrop Aircraft Inc Explosively released nut
US3269798A (en) * 1962-01-26 1966-08-30 Preston John Miles Stabilized phosphoric acid
BE637389A (ja) * 1962-09-13
NL289785A (ja) * 1962-11-29
US3536074A (en) * 1968-03-29 1970-10-27 Alfred Aufhauser Oral administration of a pill,tablet or capsule
US3959457A (en) * 1970-06-05 1976-05-25 Temple University Microparticulate material and method of making such material
US3692532A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 David R Shenkenberg Milk-fruit juice beverage and process for preparing same
JPS4932056B1 (ja) * 1970-12-22 1974-08-27
US4073943A (en) * 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US4001200A (en) * 1975-02-27 1977-01-04 Alza Corporation Novel polymerized, cross-linked, stromal-free hemoglobin
US4001401A (en) * 1975-02-02 1977-01-04 Alza Corporation Blood substitute and blood plasma expander comprising polyhemoglobin
US4053590A (en) * 1975-02-27 1977-10-11 Alza Corporation Compositions of matter comprising macromolecular hemoglobin
DK143689C (da) * 1975-03-20 1982-03-15 J Kreuter Fremgangsmaade til fremstilling af en adsorberet vaccine
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
US4247406A (en) * 1979-04-23 1981-01-27 Widder Kenneth J Intravascularly-administrable, magnetically-localizable biodegradable carrier
US4534899A (en) * 1981-07-20 1985-08-13 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
JPS5846019A (ja) * 1981-09-14 1983-03-17 Kanebo Ltd 持続性ニフエジピン製剤
JPS59101423A (ja) * 1982-12-02 1984-06-12 Takada Seiyaku Kk 新規なニフエジピン固形製剤
US4718433A (en) * 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
US4572203A (en) * 1983-01-27 1986-02-25 Feinstein Steven B Contact agents for ultrasonic imaging
US4671954A (en) * 1983-12-13 1987-06-09 University Of Florida Microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof
US4917816A (en) * 1984-01-03 1990-04-17 Abco Industries, Inc. Stabilized peroxide compositions and process for producing same
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4598064A (en) * 1984-06-27 1986-07-01 University Of Iowa Research Foundation Alpha-alpha cross-linked hemoglobins
US4600531A (en) * 1984-06-27 1986-07-15 University Of Iowa Research Foundation Production of alpha-alpha cross-linked hemoglobins in high yield
CA1264566A (en) * 1984-09-05 1990-01-23 Tetsuji Iwasaki Biocidal fine powder, its manufacturing method and a suspension for agricultural use containing the above powder
US4639364A (en) * 1984-11-14 1987-01-27 Mallinckrodt, Inc. Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging
US4727077A (en) * 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
US4584130A (en) * 1985-03-29 1986-04-22 University Of Maryland Intramolecularly cross-linked hemoglobin and method of preparation
JPS62185013A (ja) * 1986-02-08 1987-08-13 Green Cross Corp:The 易吸収性医薬組成物
EP0262560A3 (en) * 1986-09-29 1989-07-05 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Benzoyl urea compound
EP0264904A3 (en) * 1986-10-23 1988-08-17 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pharmaceutical compositions containing benzoyl urea derivatives
FR2608942B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
FR2608988B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
US4996237A (en) * 1987-01-06 1991-02-26 Arizona Board Of Regents Combretastatin A-4
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
US5723147A (en) * 1987-02-23 1998-03-03 Depotech Corporation Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride
AU600094B2 (en) * 1987-02-27 1990-08-02 Upjohn Company, The Antibiotic 2- azetidinones have pyrid -4- one 2-yl- carbonylamino-1-imidazolid-2-one-3-yl sulfonylaminocarbonyl groups at N-1
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
US4844882A (en) * 1987-12-29 1989-07-04 Molecular Biosystems, Inc. Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent
US4929446A (en) * 1988-04-19 1990-05-29 American Cyanamid Company Unit dosage form
JP2661709B2 (ja) * 1988-07-08 1997-10-08 ダウ・ケミカル日本株式会社 高活性な農薬水和剤の製法
FR2634376B1 (fr) * 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
US4951673A (en) * 1988-08-19 1990-08-28 Alliance Pharmaceutical Corp. Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides
US5041292A (en) * 1988-08-31 1991-08-20 Theratech, Inc. Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents
JPH02196719A (ja) * 1989-01-24 1990-08-03 Green Cross Corp:The 粉末状医薬組成物
US5114703A (en) * 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
GB8914060D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
SE464743B (sv) * 1989-06-21 1991-06-10 Ytkemiska Inst Foerfarande foer framstaellning av laekemedelspartiklar
US5116599A (en) * 1989-07-31 1992-05-26 Johns Hopkins Univ. Perfluoro-t-butyl-containing compounds for use in fluorine-19 nmr and/or mri
FR2651680B1 (fr) * 1989-09-14 1991-12-27 Medgenix Group Sa Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques.
JP2687245B2 (ja) * 1989-09-29 1997-12-08 富士写真フイルム株式会社 磁気記録媒体の製造方法
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
JPH0410856A (ja) * 1990-04-27 1992-01-16 Hitachi Koki Co Ltd レーザ記録装置
US5124388A (en) * 1990-05-07 1992-06-23 Eastman Kodak Company Films and containers of heat resistant copolyesters
US5110606A (en) * 1990-11-13 1992-05-05 Affinity Biotech, Inc. Non-aqueous microemulsions for drug delivery
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5143716A (en) * 1991-02-01 1992-09-01 Unger Evan C Phosphorylated sugar alcohols, Mono- and Di-Saccharides as contrast agents for use in magnetic resonance imaging of the gastrointestinal region
US5416071A (en) * 1991-03-12 1995-05-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Water-soluble composition for sustained-release containing epo and hyaluronic acid
US5434143A (en) * 1991-05-10 1995-07-18 Boron Biologicals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising phosphite-borane compounds
GB9111580D0 (en) * 1991-05-30 1991-07-24 Wellcome Found Nucleoside derivative
JPH06511481A (ja) * 1991-07-05 1994-12-22 ユニバーシティ オブ ロチェスター 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子
JP2573444B2 (ja) * 1991-09-26 1997-01-22 株式会社日立製作所 内燃機関用点火装置
US5442062A (en) * 1991-10-24 1995-08-15 The Upjohn Company Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
ES2148223T3 (es) * 1992-03-23 2000-10-16 Univ Georgetown Taxol encapsulado en liposomas y metodo para su uso.
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
CA2086874E (en) * 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
FR2695563B1 (fr) * 1992-09-11 1994-12-02 Pasteur Institut Microparticules portant des antigènes et leur utilisation pour l'induction de réponses humorales ou cellulaires.
NZ248813A (en) * 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
FR2698560B1 (fr) * 1992-11-30 1995-02-03 Virbac Laboratoires Principes actifs pulvérulents stabilisés, compositions les contenant, leur procédé d'obtention et leurs applications.
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5401492A (en) * 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
EP0678296A1 (en) * 1993-01-11 1995-10-25 TSUMURA & CO. Vascularization inhibitor and novel compound
US5362478A (en) * 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
US6749868B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6537579B1 (en) * 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6753006B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6096331A (en) * 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5665382A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
BR9405798A (pt) * 1993-02-22 1995-12-12 Vivorx Pharmaceuticals Inc Métodos para liberação in vivo de material biológico e composições úteis dos mesmos
US5395619A (en) * 1993-03-03 1995-03-07 Liposome Technology, Inc. Lipid-polymer conjugates and liposomes
US5264610A (en) * 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
US5716981A (en) * 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
TW406020B (en) * 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
US5766627A (en) * 1993-11-16 1998-06-16 Depotech Multivescular liposomes with controlled release of encapsulated biologically active substances
US5731334A (en) * 1994-01-11 1998-03-24 The Scripps Research Institute Method for treating cancer using taxoid onium salt prodrugs
DE699079T1 (de) * 1994-03-07 1997-09-25 Dendritech Inc Bioaktive und/oder gezielte dendrimere-konjugate
US5731355A (en) * 1994-03-22 1998-03-24 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US5718388A (en) * 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5543152A (en) * 1994-06-20 1996-08-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5525328A (en) * 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
US5521168A (en) * 1994-10-13 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Estrogen metabolites for lowering intraocular pressure
US5585108A (en) * 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5628981A (en) * 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5593657A (en) * 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5622938A (en) * 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5500204A (en) * 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5747001A (en) * 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5521218A (en) * 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5888765A (en) * 1995-06-23 1999-03-30 President And Fellows Of Harvard College Endothelial-cell specific promoter
GB9515214D0 (en) * 1995-07-25 1995-09-20 Univ Strathclyde Plant extracts
US5720052A (en) * 1995-08-30 1998-02-24 Walker; Fern Lisa Neck protection device
WO1997025309A1 (en) * 1996-01-03 1997-07-17 Smithkline Beecham Plc Carbamoyloxy derivatives of mutiline and their use as antibacterials
US5744460A (en) * 1996-03-07 1998-04-28 Novartis Corporation Combination for treatment of proliferative diseases
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
EP1293504A3 (de) * 1996-07-08 2003-11-05 Ciba SC Holding AG Triazinderivate als UV-Filter in kosmetischen Mitteln
US6093420A (en) * 1996-07-08 2000-07-25 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
US5958892A (en) * 1996-07-30 1999-09-28 Board Of Regents, The University Of Texas System 2-methoxyestradiol-induced apoptosis in cancer cells
ES2252780T3 (es) * 1996-08-22 2006-05-16 Jagotec Ag Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua y metodo para su preparacion.
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
IN186315B (ja) * 1996-12-12 2001-08-04 Panacea Biotec Ltd
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6051563A (en) * 1997-02-12 2000-04-18 U.S. Bioscience, Inc. Methods for the administration of amifostine and related compounds
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US20020002294A1 (en) * 1997-09-24 2002-01-03 D' Amato Robert J. Estrogenic compounds as antiangiogenic agents
SI20424A (sl) * 1998-03-05 2001-06-30 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Nepeptidna GnRH sredstva
US6228985B1 (en) * 1998-05-21 2001-05-08 Schering Corporation Derivatives of aminobenzoic and aminobiphenylcarboxylic acids useful as anti-cancer agents
IL140276A0 (en) * 1998-06-19 2002-02-10 Rtp Pharma Inc Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
CA2346001C (en) * 1998-10-01 2003-12-30 Elan Pharma International, Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6969529B2 (en) * 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US7459283B2 (en) * 2002-02-04 2008-12-02 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US6225311B1 (en) * 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6267989B1 (en) * 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
JP3865029B2 (ja) * 1999-05-11 2007-01-10 株式会社日立プラズマパテントライセンシング プラズマディスプレイパネル
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
GB9913536D0 (en) * 1999-06-10 1999-08-11 Sterix Ltd Use
US6368620B2 (en) * 1999-06-11 2002-04-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US6656504B1 (en) * 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
WO2001087739A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-22 Lindon Products, Inc. Cases for medication delivery devices
US6316029B1 (en) * 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
MY120279A (en) * 2000-05-26 2005-09-30 Pharmacia Corp Use of a celecoxib composition for fast pain relief
US6362234B1 (en) * 2000-08-15 2002-03-26 Vyrex Corporation Water-soluble prodrugs of propofol for treatment of migrane
US7198795B2 (en) * 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US6399087B1 (en) * 2000-12-20 2002-06-04 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Propofol formulation with enhanced microbial inhibition
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
AU2003261167A1 (en) * 2002-07-16 2004-02-02 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents

Also Published As

Publication number Publication date
US20080279949A1 (en) 2008-11-13
US20100322853A1 (en) 2010-12-23
EP1490030A1 (en) 2004-12-29
ATE343376T1 (de) 2006-11-15
US20080050461A1 (en) 2008-02-28
DE60309300T3 (de) 2011-02-24
DE60309300T2 (de) 2007-05-10
CA2479665A1 (en) 2003-10-02
WO2003080027A1 (en) 2003-10-02
US20100329976A1 (en) 2010-12-30
US20080107741A1 (en) 2008-05-08
EP1490030B1 (en) 2006-10-25
AU2003230691A1 (en) 2003-10-08
DE60309300D1 (de) 2006-12-07
JP4842514B2 (ja) 2011-12-21
CA2479665C (en) 2011-08-30
JP2005530712A (ja) 2005-10-13
US20080226732A1 (en) 2008-09-18
US20100322852A1 (en) 2010-12-23
EP1490030B2 (en) 2010-07-14
US20040033267A1 (en) 2004-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4842514B2 (ja) 血管新生抑制剤のナノ粒子組成物
JP4611641B2 (ja) Mapキナーゼ阻害剤のナノ粒子組成物
US9107827B2 (en) Nanoparticulate megestrol formulations
EP1443912B1 (en) Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics
US7101576B2 (en) Nanoparticulate megestrol formulations
US20070098805A1 (en) Methods of making and using novel griseofulvin compositions
JP2011514360A (ja) 血管新生阻害剤のナノ粒子組成物
US20060159766A1 (en) Nanoparticulate tacrolimus formulations
JP2013136621A (ja) ナノ粒子アリピプラゾール製剤
JP2009518300A (ja) モメタゾン組成物ならびにその作製方法および使用方法
US20090291142A1 (en) Nanoparticulate bicalutamide formulations
JP2010248220A (ja) ナノ粒子メゲストロール製剤
JP6382187B2 (ja) インジルビンのナノ微粒子、その誘導体およびそれらを作製しかつ利用する方法
US20080254114A1 (en) Controlled Release Compositions Comprising Heterocyclic Amide Derivative Nanoparticles
EP1800666A1 (en) Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101207

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20111107