JP2009543552A5

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Publication number: JP2009543552A5
Application number: JP2009519525A
Authority: JP
Filing date: 2007-07-12
Publication date: 2011-08-11
Anticipated expiration: 2027-07-12

Claims

対象における結腸癌関連疾患、結腸癌関連疾患を発症するリスク、又は結腸癌関連疾患の減少した生存予後を検出する方法であって、該対象からの試験サンプル中の少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物のレベルを測定することを含んでなり、対照サンプル中の対応するｍｉＲ遺伝子産物のレベルと比較して、該試験サンプル中の該ｍｉＲ遺伝子産物のレベルにおける変化が、該対象における結腸癌関連疾患、結腸癌関連疾患を発症するリスク、又は結腸癌関連疾患の減少した生存予後を示す、前記方法。
該少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物が、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１の方法。
該少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物がｍｉＲ−２１である、請求項１又は２の方法。
該試験サンプル中の該ｍｉＲ遺伝子産物のレベルにおける変化が、該試験サンプル中の該ｍｉＲ遺伝子産物のレベルの上昇であり、そして該結腸癌関連疾患が、悪い生存予後結腸腺癌である、請求項１〜３のいずれか１項の方法。
結腸癌関連疾患応答の少なくとも開始、素因、又は減少した生存予後を検出する方法であって：
（１）試験対象からのサンプル中の少なくとも一つのマーカーの発現レベルを決定すること；該少なくとも一つのマーカーは、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物を含んでいる；及び
（２）工程（１）で決定された該発現レベルを、健康な対象からのサンプル中のマーカーの対照発現レベルと比較すること、
を含んでなり、工程（２）での比較の結果が：ｉ）試験対象中の少なくとも一つのマーカーの発現レベルが、対照中のレベルよりも高い、又はｉｉ）試験対象中の少なくとも一つのマーカーの発現レベルが、対照中のレベルよりも低いことを示す場合、該結果が該対象における結腸癌関連疾患を示す、前記方法。
該サンプルが一つ又はそれより多くの組織、血液、血漿、血清、尿及び糞便を含んでなる、請求項５の方法。
全方法工程がインビトロで実施される、請求項５又は６の方法。
対象における結腸癌関連疾患、結腸癌関連疾患を発症するリスク、又は結腸癌関連疾患の減少した生存予後を検出する方法であって：
（１）対象から得られた試験サンプルからのＲＮＡを逆転写して、標的オリゴデオキシヌクレオチドの組を提供し；
（２）該標的オリゴデオキシヌクレオチドを、ｍｉＲＮＡ特異的プローブオリゴヌクレオチドを含んでなるマイクロアレイにハイブリダイズさせて試験サンプルについてのハイブリダイゼーションプロファイルを提供し；及び
（３）試験サンプルハイブリダイゼーションプロファイルと対照サンプルから発生させたハイブリダイゼーションプロファイルを比較すること、
を含んでなり、少なくとも一つのｍｉＲＮＡのシグナルの変化は、対象における結腸癌関連疾患、結腸癌関連疾患を発症するリスク、又は結腸癌関連疾患の減少した生存予後を示す、前記方法。
該少なくとも一つのｍｉＲＮＡのシグナルが、対照サンプルから発生されたシグナルと比較し、上方又は下方調節されている、請求項８の方法。
該マイクロアレイが、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択される一つ又はそれより多くのｍｉＲＮＡのためのｍｉＲＮＡ特異的プローブオリゴヌクレオチドを含んでなる、請求項８又は９の方法。
対象において発癌を抑制するための医薬組成物であって、該対象は結腸癌関連疾患を有する又は有すると疑われ、対照細胞と比較し、該対象の癌細胞においてｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物が下方調節されており、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも一つの単離されたｍｉＲ遺伝子産物の有効量を含んでなる、前記医薬組成物。
対象において発癌を抑制するための医薬組成物であって、該対象は結腸癌関連疾患を有する又は有すると疑われ、対照細胞と比較し、該対象の癌細胞においてｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物が上方調節されており、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも一つの単離されたｍｉＲ遺伝子産物の発現を抑制するための少なくとも一つの化合物の有効量を含んでなる、前記医薬組成物。
該少なくとも一つの単離されたｍｉＲ遺伝子産物が、ｍｉＲ−２１又はそれらの単離された変異株又は生物学的に活性な断片又は機能的均等物、又はそれらに結合する抗体である、請求項１１又は１２の医薬組成物。
結腸癌を有する対象中の発癌を抑制するための医薬組成物であって、対照細胞中で発現された該ｍｉＲ遺伝子産物の量よりも少ない該ｍｉＲ遺伝子産物を発現する癌細胞を有する対象に投与され、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも一つの単離されたｍｉＲ遺伝子産物の有効量を含む、前記医薬組成物。
結腸癌を有する対象中の発癌を抑制するための医薬組成物であって、対照細胞中で発現された該ｍｉＲ遺伝子産物の量よりも多い該ｍｉＲ遺伝子産物を発現する癌細胞を有する対象に投与され、該少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物の発現を抑制するための少なくとも一つの化合物の有効量を含む、前記医薬組成物。
該少なくとも一つの単離されたｍｉＲ遺伝子産物が、ｍｉＲ−２１又はそれらの単離された変異株又は生物学的に活性な断片である、請求項１４の医薬組成物。
該少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物が、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせ又はそれらの単離された変異株又は生物学的に活性な断片から成る群から選択される、請求項１５の医薬組成物。
発癌の阻害剤を同定する方法であって、細胞に試験剤を提供すること、及び結腸癌関連疾患において変化した発現レベルに関連する少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物のレベルを測定することを含んでなり、適した対照細胞と比較し、該細胞中での該ｍｉＲ遺伝子産物のレベルの増加又は減少が、試験剤が発癌の阻害剤であることを示す、前記方法。
該ｍｉＲ遺伝子産物が、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ５ｍｉＲｒ１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項１８の方法。
発癌の阻害剤を同定する方法であって、細胞に試験剤を提供すること、及び結腸癌関連疾患において変化した発現レベルに関連する少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物のレベルを測定することを含んでなり、適した対照細胞と比較し、該細胞中での該ｍｉＲ遺伝子産物のレベルの減少が、試験剤が発癌の阻害剤であることを示す、前記方法。
該ｍｉＲ遺伝子産物が、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項２０の方法。
該結腸癌関連疾患が腺癌である、請求項２０又は２１の方法。
少なくとも一つの結腸癌関連疾患の開始、進行、重症度、病態、攻撃性、グレード、活性度、能力障害、死亡率、罹患率、疾患細分類又は他の根底にある発症又は病理学的特徴の少なくとも一つに寄与する、一つ又はそれより多くの代謝経路を評価するためのマーカーであって、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択される一つ又はそれより多くのｍｉＲ遺伝子産物を含んでなる、前記マーカー。
一つ又はそれより多くの該マーカーを含んでなる、請求項２３のマーカー。
結腸癌関連疾患を試験するための試薬であって、請求項２３の少なくとも一つのマーカーのヌクレオチド配列又は該マーカーのヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含んでなる、前記試薬。
結腸癌関連疾患を試験するための試薬であって、請求項２３の少なくとも一つのマーカーによりコードされたタンパク質を認識する抗体を含んでなる、前記試薬。
結腸癌関連疾患を試験するためのＤＮＡチップであって、その上に請求項２３の少なくとも一つのマーカーをアッセイするためのプローブが固定化されている、前記ＤＮＡチップ。
少なくとも一つの結腸癌関連疾患を予防、診断及び／又は治療するための療法の有効性を評価するための方法であって：請求項２３の少なくとも一つのマーカーを評価することにより、該結腸癌関連疾患の治療の有効性のレベルを決定すること；
を含んでなる、前記方法。
候補療法剤が、医薬組成物、栄養補助食品成分又はホメオパシー組成物の一つ又はそれより多くを含んでなる、請求項２８の方法。
評価されている療法が、ヒト対象における使用のためである、請求項２８又は２９の方法。
該療法が、手術又は治療によるヒト又は動物体の治療の方法ではない、請求項２８〜３０のいずれか１項の方法。
動物モデルにおいて結腸癌関連疾患応答を開始する能力についての少なくとも一つの物質の可能性を評価する方法であって：
１）該動物における結腸癌関連疾患応答を開始させるのに十分な量の一つ又はそれより多くの物質で動物を暴露した後、請求項２３の一つ又はそれより多くの上方又は下方調節されたマーカーを測定すること；及び
２）一つ又はそれより多くの上方又は下方調節されたマーカーが結腸癌関連疾患応答を開始する能力を有しているかいなかを決定すること；
を提供している、前記方法。
結腸癌関連疾患を治療するための医薬組成物であって：ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物；及び薬学的に許容できる坦体を含んでなる、前記医薬組成物。
該少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物が、適した対照細胞と比較して癌細胞中で上方又は下方調節されているｍｉＲ遺伝子産物に対応する、請求項３３の医薬組成物。
該ｍｉＲ遺伝子産物がｍｉＲ−２１である、請求項３３又は３４の医薬組成物。
該結腸癌関連疾患が腺癌である、請求項３３〜３５のいずれか１項の医薬組成物。
結腸癌を治療するための医薬組成物であって、該少なくとも一つのｍｉＲ発現阻害化合物及び薬学的に許容できる坦体を含んでなり、該少なくとも一つのｍｉＲ発現阻害化合物が、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択されるｍｉＲ遺伝子産物に特異的である、前記医薬組成物。
該少なくとも一つのｍｉＲ発現阻害化合物が、適した対照細胞と比較して癌細胞中で上方又は下方調節されているｍｉＲ遺伝子産物に特異的である、請求項３７の医薬組成物。
製品であって：少なくとも一つの請求項２３のマーカーから選択される、結腸癌関連疾患のためのマーカーに結合する少なくとも一つの捕捉試薬を含んでなる、前記製品。
結腸癌関連疾患を治療する療法剤のための候補化合物をスクリーニングするキットであって：
請求項２３の少なくとも一つのマーカーの一つ又はそれより多くの試薬、及び
少なくとも一つのマーカーを発現する細胞を含んでなる、前記キット。
該マーカーの存在が、少なくとも一つのマーカーと特異的に結合する抗体又は抗体断片を含んでなる試薬を使用して検出される、請求項４０のキット。
該試薬が標識され、放射標識され又はビオチン標識されており、及び／又は該抗体又は抗体断片が放射標識され、発色団標識され、フルオロフォア標識され又は酵素標識されている、請求項４０又は４１のキット。
さらに、少なくとも一つの該マーカーを含んでなる容器を含む、請求項４０〜４２のいずれか１項のキット。
該試薬が、抗体、該試薬が結合される又は結合可能であるプローブ、及び固定化された金属キレートの一つ又はそれより多くを含んでなる、請求項４０〜４３のいずれか１項のキット。
結腸癌関連疾患のためのスクリーニング試験の方法であって：
一つ又はそれより多くの請求項２３のマーカー及びこうしたマーカーのための基質、及び試験剤を接触させること；及び
該試験剤が該マーカーの活性を変調させるかどうかを決定すること；
を含んでなる、前記方法。
すべての方法工程がインビトロで実施される、請求項４５の方法。
対象における結腸癌関連疾患の存在を予測するためのマイクロアレイであって、請求項２３の少なくとも一つのマーカーに方向付けられた抗体を含んでなる、前記マイクロアレイ。
該ｍｉＲ遺伝子産物の発現のレベルが、転写されたポリヌクレオチド又はそれらの一部の存在を検出することにより評価され、該転写されたポリヌクレオチドが該ｍｉＲ遺伝子産物のコード領域を含んでなる、請求項１〜１０、１８〜２２、２８〜３２及び４５〜４６のいずれか１項に記載の方法。
該サンプルが、結腸癌関連体液又は組織である、請求項１〜１０、１８〜２２、２８〜３２、４５〜４６及び４８のいずれか１項に記載の方法。
該サンプルが、該患者から得られた細胞を含んでなる、請求項１〜１０、１８〜２２、２８〜３２、４５〜４６及び４８〜４９のいずれか１項に記載の方法。
結腸癌関連疾患合併症を治療する、予防する、逆行させる、又は重症度を限定させることを、それらを必要とする個体において行うための医薬組成物であって：
少なくとも一つの結腸癌関連疾患応答シグナル伝達経路を妨害する剤を、こうしたシグナル伝達を妨害するために十分な量で含んでなり、
該剤は、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物を含んでなる、
前記医薬組成物。
該少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物がｍｉＲ−２１である、請求項５１の医薬組成物。
結腸癌関連疾患合併症を治療する、予防する、逆行させる、又は重症度を限定させることを、それらを必要とする個体において行うための医薬組成物であって、
少なくとも一つの結腸癌関連疾患応答カスケードを妨害する剤を含んでなり、
該剤が、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物を含んでなる、
前記医薬組成物。
該少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物がｍｉＲ−２１である、請求項５３の医薬組成物。
対象における結腸癌関連疾患、結腸癌関連疾患を有する素因、結腸癌関連疾患の悪い生存予後を検出するためのコンピューターシステムであって、
多数のデジタル的にコードされた参照プロファイルを有するデータベースであって、少なくとも第一の参照プロファイルは、結腸癌関連疾患応答の徴候を示している一つ又はそれより多くの対象からの一つ又はそれより多くのサンプル中の少なくとも第一のマーカーのレベルを表しており、該マーカーが、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択される一つ又はそれより多くのｍｉＲ遺伝子産物を含んでなる、前記データベース、及び
対象のプロファイルを受け取る、対象プロファイルと関連している一致参照プロファイルをデータベースから同定する、及び該対象における結腸癌関連疾患、結腸癌関連疾患を有する素因、又は結腸癌関連疾患の悪い生存予後の表示を発生するようにコンピューターを作動させるためのコンピューター実行コードを含んでなるサーバー、
を含んでなる、前記コンピューターシステム。
該データベースが、結腸癌関連疾患応答の徴候を示している一つ又はそれより多くの対象、又は結腸癌関連疾患を有する対象からの一つ又はそれより多くのサンプル中の少なくとも第二のマーカーのレベルを表す、第二の参照プロファイルを含む、請求項５５のコンピューターシステム。
対象における結腸癌関連疾患の存在、不在、性質又は程度を評価するためのコンピューター補助法であって：
１）該対象から得られたサンプルからのデータを分類するためのモデル又はアルゴリズムを含んでなるコンピューターを提供すること、
該分類は、少なくとも一つのマーカーの存在、不在又は量についてのデータを分析することを含み、及び
該マーカーは、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択される一つ又はそれより多くのｍｉＲ遺伝子産物を含んでなる；
２）対象から得られた生体サンプルからのデータを入力すること；及び
３）生体サンプルを分類して、結腸癌関連疾患の存在、不在、性質又は程度を示すこと、
を含んでなる、前記コンピューター補助法。
該少なくとも一つのｍｉＲ遺伝子産物及びそれらの組み合わせが、それらの単離された変異株又は生物学的に活性な断片又は機能的均等物、又はそれらに結合する抗体を含む、請求項１〜１０、１８〜２２、２８〜３２、４５〜４６、４８〜５０及び５７のいずれか１項の方法。
該結腸癌関連疾患が腺癌である、請求項５〜１０、１８〜１９、２８〜３２、４５〜４６、４８〜５０及び５７〜５８のいずれか１項の方法。
結腸癌についての動物モデルであって、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ２０ａ、ｍｉＲ−１０６ａ、ｍｉＲ−１８１ｂ、ｍｉＲ−２０３及びそれらの組み合わせから成る群より選択される一つ又はそれより多くのｍｉＲ遺伝子産物の少なくとも一つの変化した発現が存在する、前記動物モデル。
該動物モデルが非ヒト脊椎動物である、請求項６０の動物モデル。
該動物モデルが、マウス、ラット、ウサギ、又は霊長類である、請求項６１のマーカー。