JP2009541388A - 神経系、神経変性および気分障害(disorders)の治療のための、アファニゾメノン・フロスアクアエ(AphanizomenonFlosAquae)、調製物、その抽出物およびその精製成分 - Google Patents
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Abstract
Description
フェニルエチルアミン(PEA)は、黒質線条体系のドーパミン作動性ニューロンにおいてフェニルアラニンの脱炭酸化により合成される内因性アミンであり、脳におけるカテコールアミン神経伝達の神経調節物質として作用しうる(1)。PEAの最も重要な作用は、カテコールアミン神経伝達を促進することである。PEAは、ドーパミンと同様アセチルコリンの放出を刺激することが知られる(2)。さらに、PEAは、ノルエピネフリン神経伝達(NE)(6)、およびセロトニン神経伝達さえも増大させる。
本発明は、微細藻類アファニゾメノン・フロスアクアエ(Aphanizomenon Flos Aquae Aquae Ralfs ex Born.& Flah.Var.flos aquae)(クラマス湖産AFA)における、アルツハイマー病およびパーキンソン病、多発性硬化症、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、自閉症、うつ病、記憶欠損および気分障害などの神経変性疾患を含む、各種の神経系の疾患、病態、機能不全または障害に対して、単独または組み合わせて有益な効果を及ぼす、物質の、同定に基づく。特に、クラマス湖産AFA微細藻類は、ドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性活性を特徴とする神経調節物質である、フェニルエチルアミン以外に、酵素モノアミンオキシダーゼB(MAO−B)の極めて効果的な阻害物質であることがまったく驚くべきことに示された特異的分子、すなわち:a)特異的なAFAフィトクロム;b)C−フィコシアニン(C−PC)およびフィコエリスロシアニン(PEC、その発色団であるフィコビオロビリンまたはPVBを含む)により形成されるフィコビリソームを含む、AFAフィコビリタンパク質複合体(complex)(「AFAフィコシアニン」);c)マイコスポリン様アミノ酸またはMAA、を含むことがわかっている。その藻類中に含まれるPEAが、MAO−B阻害物質により保護されない限り、MAO−B酵素による取り込みと同時に迅速に破壊されるため、この知見は極めて重要である。
a)採取直後のAFA藻類を冷凍し解凍するか、または、出発物質が乾燥AFA粉末である場合は、水で希釈したAFA粉末を超音波で分解して、細胞を破砕する;
b)ステップa)の生成物を遠心分離し、沈殿物(細胞壁分画の大半を保持する)から上清(細胞質(cytoplasmatic)部分の大半を保持する)を分離する;
c)水溶性成分を含む上清を回収する。
PEA=0.1〜100mg、好ましくは、5〜30mg;
フィトクロム=0.1〜1000mg、好ましくは、0.8〜10mg;
MAA=0.1〜1000mg、好ましくは、10〜100mg;
フィコシアニン=1〜2500mg、好ましくは、50〜1000mg。
クラマス湖産藻類の典型的な固有のフィトクロムである「AFAフィトクロム」の同定
フィトクロムは、植物が光を検出するのに用い、可視スペクトルの赤色および遠赤色領域における光に対して感受性がある、光受容体、色素である。これらは、(日周期のリズム(rythms)を通して)開花の調節、発芽およびクロロフィルの合成を含む、植物における多数の異なる機能を果たす。AFAにおけるこの固有の種類のフィトクロムの存在が、光合成過程においてCフィコシアニンを補うよう他のシアノバクテリアにより通常用いられる他のフィコビリタンパク質、すなわち、アロフィコシアニン、の欠如により説明しうるので、後者(クロロフィルの合成)は、AFA藻類との関連で特に重要である。一方、クラマス湖産藻類におけるアロフィコシアニンの位置は、フィコエリスロシアニンまたはPEC(下記参照)により占められるが、特に、クラマス湖産藻類が、高い光回収能力を必要とする非熱帯環境において生育することを考えると、PECのみでは十分ではないと思われ、したがって、AFA藻類は、そのより高い必要性をフィトクロムで調和させていると思われる。
AFAフィトクロムは、赤色/遠赤色スペクトルにおいて吸光するその発色団として、ビリタンパク質を有する。その構造および活性を確立するため、本発明者らは、以下のプロトコールによりフィトクロムを精製した。
・ その半分の体積で、1分間にわたるボルテックスを2回行う
・ 細胞を2%トリトンX100とともに35分間(35’)インキュベートする
・ 28000rpmで16〜18時間遠心分離する
・ スクロース密度段階勾配法により、上清を回収する
・ スイングアウトローターを用いて、150000gで12時間、その勾配分離物をスピンする
・ −20℃で保存する
フィトクロムが、約1Mのスクロースで可視化される、強い橙色の溶解物バンドに対応するのに対し、一方、フィコビリソームは、約0.75Mに位置する。2つのバンドのこの関係は、三量体AFA−PCの約4倍である、その藻類中に存在するフィトクロムの分子量についても、信頼できる指標を与える。後者(三量体AFA−PC)が121Kdであるので、本発明者らは、AFAフィトクロムのMWを約480Kdにおいてあらかじめ確立することができる(図22)。
精製済みAFAフィトクロムは、極めて強力な抗酸化剤であることを示した。実際、絶対的に、今までにクラマス湖産藻類中で見出された最も強力な分子である。100μMで酸化作用物質CuCl2とともにヒト血漿試料を2時間インキュベートすると、チオバルビツール酸との反応後535nmにおける分光光度計により計測(TBA試験)される、脂質過酸化の後期副生成物(a late byproduct)である、マロンジアルデヒド(MDA)レベルの上昇が生じる。AFA藻類から抽出したAFAフィトクロム量を増加させながら(2〜16nM)100μMでCuCl2とともに37℃で2時間、血漿をインキュベートすると、MDAレベルの極めて強力な用量依存的減少が観察される(図24)。実際、わずか16nMのAFAフィトクロムにより、対照に近いMDAレベルを有する脂質過酸化のほぼ完全な阻害が得られる。意義深いことに、3.6nMのIC50が、PCBについて得られるそれ(IC50)を45倍下回る。フィトクロムが、AFA−PCよりも高い、基本抽出物の抗酸化および神経保護効果の主要原因である。
本発明者らは、一般にクラマス湖産藻類として知られている、クラマス湖産の藍色植物門のアファニゾメノン・フロスアクアエにおけるMAAの存在を調べた。本発明者らの知る限り、任意のアファニゾメノン属種におけるMAAの存在についてはごく最近の報告(47)が存在するのみであり、しかしながら、こうした報告が、ポルフィラを現存のMAAとして同定するのみであるのに対し、本発明者らの研究は、ポルフィラおよびシノリン双方の2つのMAAの存在を示す。一方、藻類に関する全般的な文献に関して、今まで報告されているシアノバクテリアの大半は、その主要MAAとしてシノリンを含むのに対して、本発明者らは、シノリンに加え、アファニゾメノン・フロスアクアエ中の主要MAAとして、ポルフィラ334のまれな存在を見出した。
a)AFA藻類について、シノリンに対して0.49mgg-1DWの濃度およびポルフィラ334に対して7.09mgg-1DWの濃度;したがって、そのMAA総含量は、0.76%藻類DWに等しい;
b)基本抽出物について、17〜21mgのMAA濃度(すなわち、1.7〜2.1% DW)
を計算した。
フィコシアニンは、8〜10%の濃度(定量については、下記を参照のこと)でその抽出物中に存在する。フィコシアニンは、特定の微細藻類ごとに特異的な特性を有するが、すべてのシアノバクテリアまたは藍藻類の、典型的な青色色素である(32)。フィコシアニンの機能的および治療的特性について、現在まで、研究は、主に、微細藻類スピルリナの特性に焦点を合わせている。スピルリナから精製したフィコシアニンは、肝臓(37)、呼吸器系(38)、および脳(39、40)などの異なる生理系での抗酸化(33)および抗炎症(34、35、36)特性を有することを示している。スピルリナから精製したPCのこうした特性は、その実質的な類似性を踏まえると、一般に、他の藻類フィコシアニンにも帰属させることができる。にもかかわらず、上述の機能的および治療的特性の説明における異なる効力が生じうる、異なる微細藻類に由来する異なるフィコシアニンには種特異的な差異が存在しうる。
一般的に言うと、無傷のシアノバクテリア細胞において、フィコシアニン(PC)は、機能的形態(αβ)6でフィコビリソームの内部に存在する(41)。その細胞の破砕後、タンパク質は、分析される生体に応じて、異なる凝集状態(単量体、二量体、三量体、六量体)で見出すことができる。クラマス湖産藻類の場合、抽出物中に含まれるおよび抽出物自体から精製される両方の、PCの電気泳動解析は、タンパク質が、大半の場合、総分子量121000を有する、その三量体形態(αβ)3で見出されることを示している。単量体αβは、約40000(18500のサブユニットα+21900のサブユニットβ)の分子量である。これとは別に、スピルリナから精製したFCに関する研究の大半が、タンパク質は、スピルリナにおいて約37500の分子量を有する単量体形態αβで見出され、したがって、AFAから精製したPCと比較して異なる凝集状態を示すことを示唆する。
PCは、以下の通りに、乾燥AFA抽出物から精製した。
・ 500mgの抽出物を、50mlの100mMリン酸Na緩衝液pH7.4中に懸濁させる;
・ 4℃、2500rpmで10分間(10’)遠心分離する;
・ 上清を回収し、固体の硫酸アンモニウムを50%飽和まで添加する;
・ 試料を攪拌状態に保ちつつ、4℃で60分間タンパク質を沈殿させる;
・ 4℃、10,000rpmで30分間遠心分離する;
・ 無色透明の上清を廃棄し、少量の5mMリン酸Na緩衝液pH7.4中に青色の沈殿物を再懸濁させる;
・ 同じ緩衝液に対して、4℃で一晩透析する;
・ 5mMのリン酸Na緩衝液pH7.4で平衡化したヒドロキシアパタイト製カラム内に透析済みPCを入れる;
・ イオン強度を上昇(5〜150mM)させているリン酸Na緩衝液pH7.0で試料を溶出する;
・ その分画を回収し、分光光度計により620nmおよび280nmにおける吸光度を読み取る;
・ Abs620/Abs280>4(純PCの指標)である分画をプールする;
・ 50%飽和の硫酸アンモニウムにより、4℃で1時間PCを沈殿させる;
・ 4℃、10,000rpmで30分間(30’)遠心分離する;
・ 上清を廃棄し、150mMのリン酸Na緩衝液pH7.4中にPCを再懸濁する;
・ 同じ緩衝液に対して、4℃で透析する;
・ 精製済みPCをフラスコに移し、暗所中+4℃または−20℃で保存する。
純PCのモル濃度を測定するため、本発明者らは、三量体形態(αβ)3では770000M-1cm-1に等しい、620nmにおけるモル吸光係数εを用いた。これは、1MのPC溶液が、620nmにおいて吸光値770000を有することを意味する。
・ 500mgの抽出物を、50mlの蒸留済みH2O中に懸濁させる。
・ 4℃、2500rpmで10分間(10’)遠心分離する。
・ 藍色の上清を静かに移し、1%のトリクロロ酢酸によりPCを沈殿させる。
・ 攪拌しつつ、暗所中4℃で1時間インキュベートする。
・ 4℃、10000rpmで30分間(30’)遠心分離する。
・ PCを含むペレットを回収し、メタノールで3回洗浄する。
・ 1mg/mlのHgCl2を含む10mlのメタノール中にそのペレットを再懸濁させる。
・ 暗所中42℃で20時間インキュベートし、PCからPCBを放出させる。
・ 2500rpmで10分間(10’)遠心分離し、タンパク質を除去する。
・ PCBを含む上清にβメルカプトエタノール(1μl/ml)を添加し、HgCl2を沈殿させる。
・ −20℃で24時間インキュベートする。
・ 4℃、10000rpmで30分間(30’)遠心分離し、白色の沈殿物を除去する。
・ 上清に10mlの塩化メチレン/ブタノール(2:1、v/v)を添加する。
・ 20mlの蒸留済みH2Oで洗浄し、3000rpmで10分間(10’)遠心分離する。
・ 上層を除去し、PCBを含む下層部分を回収する。
・ 15ml H2O中で、PCBを3回洗浄する。
・ 窒素下で乾燥させ、−20℃で保存する。
本発明者らは、特異的基質であるベンジルアミン(1mM)を用いて、基本抽出物のMAO−B阻害活性を試験した。その試験は、上記のステップa)〜c)によって取り出した(初期濃度10mg/ml)、基本抽出物の水溶性および脂溶性成分の異なる濃度とともに、MAO−B(2μg/ml)をプレインキュベートすることにより、波長250nm、30℃で分光光度計により実施した。水溶性成分に富む抽出物は、水中にその水溶性抽出物を再懸濁させ、遠心分離後に上清を回収することにより調製した。親油性成分に富む可溶性抽出物は、アセトン中にその抽出物を再懸濁させ、その後、上清を乾燥させ、ペレットを、MAO−B投与と相溶性のある溶媒である、DMSO中に再懸濁させることによって得られた。
その試験は、基質としてベンジルアミンを用い、MAO−Bを、AFAから精製した各濃度のPC(0.5〜4μM)とともにプレインキュベートすることにより、波長250nm、30℃で分光光度計により実施した。図9に示す通り、AFA−PCは、1.44μMのIC50により、MAO−B活性の用量依存的な低下をもたらした。AFA−PCのMAO−B選択性は、3.5より高い(IC50MAO−B/IC50MAO−A>3.5)。
ベンジルアミン基質上におけるMAO−B活性を、20%メタノールにより基本抽出物からあらかじめ精製した、MAA濃度の上昇(0.5〜8μM)との関連で評価した。図11は、1.98μMのIC50を有する、MAAによる用量依存的なMAO−B阻害を示す。MAAのMAO−B選択性は、2より高い(IC50MAO−B/IC50MAO−A>2.02)。
その試験は、基質としてベンジルアミンを用い、MAO−Bを、各濃度の精製済みAFAフィトクロム(8.3〜66.4nM)とともにプレインキュベートすることにより、波長250nm、30℃で分光光度計により実施した。図15に示す通り、AFAフィトクロムは、20.2nMという低いIC50により、MAO−B活性の用量依存的な低下をもたらす。
・ フィトクロム、MAAおよびフィコシアニンは、減少したMAO−B活性が、ドーパミンを含む、神経アミンのより長い寿命を示唆する限りにおいて、強力なMAO−B阻害物質として、またドーパミン作動性伝達をも増大させる;
・ フィトクロム、MAAおよびフィコシアニンは、MAO−B阻害物質として、また、それ自体がMAO−B酵素の脱アミノ化活性の対象である、フェニルエチルアミンの寿命および活性をも延長させ、結果として、PEAによって引き起こされる、より全般的な神経調節ならびにドーパミン作動性伝達および活性に対するさらなる支援の好循環を作り出す。
・ 最後に、それ自身またはその発色団の血液脳関門を越える能力と一緒に、フィコシアニンの強力な抗酸化および抗炎症活性のほかに、フィトクロムの極めて高度な抗酸化活性、およびそれほど強力ではないが顕著なMAAの抗酸化活性が、いかなる酸化的損傷および炎症による損傷から、異なる活性分子およびより一般的にそれらが作り出す神経的好循環を保護する、神経保護もまた、もたらす。
本発明者らは、グルタミン酸の神経毒性効果に対する、AFA抽出物、特異的なAFA−PC、およびその発色団であるPCBのほか、MAAの神経保護特性を調べた。
培地を除去し、ニューロンをあらかじめ37℃に温めて緩衝処理したハンクス液(5.26mM KCl、0.43mM KH2H2PO4、132.4mM NaCl、4.09mM NaHCO3、0.33mM Na2HPO4、20mMグルコース、2mM CaCl2、および20mM HEPES、pH7.4)で1回洗浄し、あらかじめ37℃に温めて緩衝処理したハンクス液中で、複数の濃度のAFA抽出物(1〜50nM)、PC(10〜1000nM)、PCB(10〜1000nM)およびMAA(1〜10μM)の不在または存在下においてプレインキュベートした。30分間のプレインキュベーション後に、Lグルタミン酸を濃縮液から100μMさらに10μMのグリシン、を示す最終濃度まで添加された。37℃で15分間ニューロンをインキュベートし、その緩衝液を吸引し、DMEMで置換し、細胞をエフェクター不在下においてさらに24時間37℃でインキュベートした。
そのAFA基本抽出物の同時の添加は、グルタミン酸毒性に対する極めて高い保護をもたらし、既に1nMのような低量の抽出物によって、アポトーシスレベルを対照レベル(6.3±1 p>0.05)未満に低下させた(結果は、3〜8種類の異なる細胞培養物の平均±SEM。#対照群と比べたとき、有意に異なる(p<0.05);*グルタミン酸対照と比べたとき、有意に異なる(p<0.05))。MAAが与える保護については、それらはまた、より高用量の1μMで、アポトーシスレベルを対照レベル未満に低下させる(図19)結果は、3〜8種類の異なる細胞培養物の平均±SEM。#対照群と比べたとき、有意に異なる(p<0.05);*グルタミン酸対照と比べたとき、有意に異なる(p<0.05))。AFA−PCおよびPCBについて、本発明者らは、それらのアポトーシス阻害が極めて類似し、細胞培養物へのそれらの添加が、約10nMの用量で、アポトーシスの程度を対照未満に低下させるということがわかる(図20および21:結果は、3〜8種類の異なる細胞培養物の平均±SEM。#対照群と比べたとき、有意に異なる(p<0.05);*グルタミン酸対照と比べたとき、有意に異なる(p<0.05))。
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25. PEAは、熱によって非常に損傷を受けやすい脂溶性分子である。これは、凍結乾燥などの、高い温度を用いた乾燥方法が、通常PEAの低濃度を有することを意味する。PEAの最も高い含有量は、Refractance Window(登録商標) methodで乾燥された藻類に見られる。この基本抽出物が実現されるのは、この種類の藻類由来であるからである。
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45. この表に記載されているデータは、以下の研究を引用したものである: Magyar K. et al., Pharmacological aspects of (-)-deprenyl, in Curr Med Chem, 2004 Aug, 11(15):2017-31; Hou et al., Monoamine oxidase B (MAO-B) inhibition by active principles from Uncaria rhyncophylla, in Journal of Ethnopharmacology 100 (2005) 216-220; Herraiz T, Chaparro C., Human monoamine oxidase is inhibited by tobacco smoke: β-carboline alkaloids act as potent and revesible inhibitors, in Biochemical and Biophysical Research Communications 326 (2005) 378-386; Kong LD et al., Inihibition MAO-A and B by some plantderived alkaloids, phenols and anthraquinones, in Journal of Ethnopharmacology 91 (2004) 351-355.
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Claims (13)
- 神経系の疾患、病態、機能不全または障害の予防、制御または治療用の組成物の製造のための、微細藻類アファニゾメノン・フロスアクアエ(Aphanizomenon Flos Aquae Aquae Ralfs ex Born.& Flah.Var.flos aquae)(クラマス湖産AFA)の調製物、その抽出物、または、C−フィコシアニン/フィコエリスロシアニン複合体(C−PC/PEC)、その個別の発色団であるフィコシアノビリン(PCB)およびフィコビオロビリン(PVB)、AFAフィトクロムおよびマイコスポリン様アミノ酸(MAA)、もしくはその混合物から選択されるその単離成分の使用。
- 前記神経系の疾患、病態、機能不全または障害が、以下のうちの1つである:アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、自閉症、うつ病、記憶欠損および気分障害、請求項1に記載の使用。
- 以下のステップ:
a)採取直後のAFA藻類を冷凍し解凍するか、または、出発物質が乾燥AFA粉末である場合は、水で希釈したAFA粉末を超音波で分解して、細胞を破砕する;
b)ステップa)の生成物を遠心分離し、沈殿物から上清を分離する;
c)水溶性成分を含む上清を回収する
により調製される、AFA抽出物の、請求項1から2に記載の使用。 - 前記上清を、30,000ドルトンのカットオフ分子量を有する限外濾過膜を用いる限外濾過にかけることにより、クラマス湖産AFA抽出物がさらに精製される、請求項3に記載の使用。
- 前記単離成分が、フィコシアニン/フィコエリスロシアニン複合体(C−PC/PEC)またはその単独の部分成分(subcomponent)、すなわち、C−PCまたはPECである、請求項1に記載の使用。
- 前記単離成分が、フィトクロムである、請求項1に記載の使用。
- 前記単離成分の混合物が、マイコスポリン様アミノ酸、フィコシアニン、フィコエリスロシアニン、およびフィトクロムからなる、請求項1に記載の使用。
- 前記混合物が、フェニルエチルアミン(PEA)をさらに含む、請求項8に記載の使用。
- 前記組成物がヒトへの投与に適する、請求項1に記載の使用。
- クラマス湖産AFA調製物、その抽出物またはその単離成分が、薬剤的に許容できる媒体(vehicles)または賦形剤(excipients)と共に調合される、請求項1に記載の使用。
- フィトクロム、フィコシアニン、フィコエリスロシアニンおよびマイコスポリン様アミノ酸またはその混合物から選択されるクラマス湖産AFAの単離成分を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における酵素モノアミンオキシダーゼBの阻害方法。
- 前記対象が、カテコールアミン関連の神経系または神経変性疾患に罹患したヒト対象である、請求項12に記載の方法。
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