WO2013021076A1 - Extracto de uva, complemento nutricional que lo comprende y su uso como ingrediente funcional - Google Patents

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grape
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food
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Alberto GUADARRAMA RODRÍGUEZ
Sonia VILLANUEVA SÁNCHEZ
Marisa SANZ BUENHOMBRE
Noemí YUBERO POSTILLO
Ignacio Garrido Lafuente
Julio Andrés PINTO SOLANO
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Abro Biotec, S.L.
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Definitions

  • the present invention fits within the food and / or pharmaceutical sector, and in particular refers to functional ingredients formed by a polyphenolic extract from grapes with high antioxidant power.
  • oxidation is considered to be any process in which there is a loss of electrons, uptake of oxygen or release of hydrogen (dehydrogenation).
  • reduction is that process in which electrons are captured or oxygen atoms are lost. All oxidation processes are always accompanied by a reduction process (Elejalde JI, 2001).
  • Oxygen-free radicals or reactive oxygen species are considered to be those molecules that, in their atomic structure, present an unpaired electron in the external orbital. This configuration gives it high instability and extraordinary reactivity. They are characterized by an ephemeral life and a great capacity to combine nonspecifically with any molecule of the cellular structure, such as carbohydrates, lipids, proteins, nucleic acids and derivatives of each of them.
  • ROS reactive oxygen species
  • the inorganic ROS the most important are the molecular oxygen (0 2 ), the superoxide anion (0 2 ⁇ ) and the hydroxyl radical (OH ⁇ ), as well as its immediate precursor, hydrogen peroxide (H 2 O 2 ).
  • ROS reactive oxygen species
  • ROS are produced in organisms continuously as products of the normal metabolism of cells They play an essential role in certain biological processes, such as the enzymatic reactions of the mitochondrial respiratory chain (Chance B et al., 1979), the detoxification reactions carried out by cytochrome P-450, phagocytosis (Klebanoff SJ, 1980) or the synthesis of prostaglandins (Porter NN, 1986).
  • these radicals which are essential for the proper functioning of the cell, can also cause cell damage when they occur in an uncontrolled manner.
  • the mitochondria constitute the main source of ROS in the organism. These molecules are generated mainly at the level of the electron transport chain. Its passage through the inner mitochondrial membrane generates an electron gradient that provides the energy necessary for the formation of ATP (adenosine triphosphate). In this process of oxidative phosphorylation, oxygen acts as the final receptor of electrons. Between the initial nutrients and the final generation of energy different molecules with different degree of oxidation are formed, some of which can deliver 1 6 2 electrons to oxygen and produce partially reduced intermediates or ROS (Turrens J, 1994).
  • ROS reactive oxygen species
  • peroxisomes cytosolic organelles very rich in oxidases, which generate a large amount of H 2 O 2 ; the polymorphonuclear leukocytes, which through the enzyme NADPH oxidase generates O 2 that in the presence of iron (in inflammatory situations) is transformed into 0 2 ⁇ ; or the enzyme xanthine dehydrogenase, present in the endothelium and whose function is the purification of the xanthines, generating 0 2 ⁇ .
  • the molecule In the case that the molecule is a lipid, the structures in which they are present will be damaged, such as cell membranes or lipoproteins. In the membranes, this process will alter its permeability, leading to cell death.
  • lipoproteins In lipoproteins, it is known that the oxidation of LDLs (low density lipoproteins) plays a fundamental role in the formation of atheromatous plaque (Hazel SL, 2000).
  • LDLs low density lipoproteins
  • LDLs low density lipoproteins
  • MDA malonildialdehyde
  • the oxidized molecule is a protein
  • the oxidation of the amino acids causes the formation of cross-linking of the peptide chains, fragmentation of the proteins and loss of functionality.
  • Oxidative stress is defined as an alteration of the prooxidant / antioxidant balance in favor of the former (Sies H, 1986).
  • ROS pathological processes in which ROS have been shown to play an important role, some of which are described below: • Aging: the theory of ROS and aging is based on the fact that aging results from the accumulation of organic lesions due to the action of these molecules (Harman D, 1993). It has also been detected that in aged cells there is a lower proteolytic activity, a decrease in antioxidant concentrations and an inactivation of the detoxifying enzymes responsible for the elimination of ROS. In addition, an accumulation of non-degraded oxidized proteins has been observed.
  • Atherosclerosis it is known that the formation of atheromatous plaque begins with the uptake of low density lipoproteins (LDL) by macrophages. These accumulate in the subendothelial space, where they induce the migration of muscle cells, their proliferation and hypertrophy. In certain oxidative conditions LDL oxidizes and they, or their derivatives, have a greater atherogenic power, since they are more easily captured by macrophages. In this way they stimulate the production of adhesion factors, thrombotic factors and proliferation factors, initiating or extending the atherogenic lesion (Hazen SL, 2000). It has been shown that there is a close relationship between ROS and oxidation of LDL, and it is known that its increase is an indicator of the appearance of atherosclerosis (Elejalde JI, 2001).
  • Cancer the transformation of normal cells into cancer cells is conditioned by the presence of mutations in genes or oncogenes that control key cellular functions, which can be produced by a redox cell state. Decreased levels of antioxidant enzymes have been detected in various types of tumor cells (Oberley TD & Oberley LW, 1997). It has also been suggested that oxidative stress has a role in the progression of angiogenesis. On the other hand, the activation of some early genes that could participate in the control of the transcription of growth factors necessary for tumor development has been observed.
  • ROS pathological processes in which the involvement of ROS has been described are acute and chronic renal failure, diabetes mellitus, arterial hypertension, cirrhosis, liver failure, etc. (Elejalde JI, 2001).
  • Polyphenols are compounds or chemicals present in a large number of foods of plant origin.
  • the term comprises a wide variety of molecules having a common structure, characterized by the presence of several hydroxyl groups in aromatic rings. Although they also form part of the polyphenols those molecules that have a phenolic ring, as is the case of phenolic acids or phenolic alcohols (D'Archivio M et al., 2007).
  • Polyphenols are classified according to the number of phenolic rings they contain, as well as the structural elements that join these rings together. Thus, the main groups of polyphenols are:
  • Flavonoids present a carbon skeleton of diphenyl propanes and two benzene rings joined by a linear chain of 3 carbon atoms. To date, more than 6,000 flavonoids have been identified in plants and the list is continuously increasing. The flavonoids can be divided into 6 subclasses, depending on the oxidation state of the central pyran ring (D'Archivio M et al., 2007):
  • Flavonols have a double bond between carbons 2 and 3, with a hydroxyl group in C3. They are the most ubiquitous flavonoids in foods, with quercetin being the most representative. The main sources of flavonols are onions, kale, leeks, broccoli and cranberry. Tea and red wine contain about 45 and 30 mg of flavonols / L respectively. It is important to note that the synthesis of flavonols It is stimulated by light, so they accumulate in the most external parts of the fruits.
  • Flavones present a double bond between carbons 2 and 3, and are the least common flavonoids. They are found in parsley and celery. Flavanones: they are characterized by the presence of a saturated chain of 3 carbon atoms and an oxygen atom in carbon 4. They are only found at high concentrations in citrus fruits, but they also appear in tomatoes and in some aromatic plants such as mint .
  • Isoflavones have structural similarity to estrogen, and can actually bind to their receptors, which are also known as phytoestrogens. Soy and its derivatives are the main sources of isoflavones.
  • Anthocyanins are the pigments responsible for the red, blue and purple color of fruits, flowers and other tissues and plant products. They are present in various products that are part of the diet such as red wine, some varieties of cereals, and some vegetables such as onions, radishes, cabbage or beans.
  • Flavanols contain a saturated chain of 3 carbons with a hydroxyl group in C3. They exist both in the form of monomers and polymers, known as catechins and proanthocyanidins, respectively.
  • the main flavanols in the fruit are catechin and epicatechin, while gallocatechin, epigallocatechin and epigallocatechin gallate are found mainly in tea.
  • Catechins are found in fruits such as apricot and cherry, and in other products such as tea, chocolate and white wine.
  • Phenolic acids they are divided into two groups, benzoic acid derivatives and cinnamic acid derivatives:
  • Hydroxybenzoic acids they are found in very few plants consumed by humans, so they are not considered to be of great nutritional interest. These include gallic acid.
  • Hydroxycinnamic acids they are mainly represented by coumaric acid, caffeic acid and ferulic acid. They are found in all parts of fruits, although their greatest concentration appears in the outermost part of the ripe fruit.
  • Phenolic alcohols the main ones are tyrosol and hydroxytyrosol. They are present mainly in olive oil. Tyrosol is also found in wine, both white and red and in beer; Hydroxytyrosol, for its part, is found in red wine.
  • Stilbenes are produced by plants in response to pathogens or certain stress conditions. They have been detected in more than 70 species of plants, such as grapes, berries and peanuts.
  • Lignans lignans are produced by the oxidative dimerization of two units of phenylpropane. The main source of these compounds are flax seeds. Interest in the study of lignans is increasing in recent years due to its potential applications in anticancer chemotherapy and other pharmacological effects.
  • Polyphenols prevention and treatment of diseases such as cancer or cardiovascular diseases.
  • diseases such as cancer or cardiovascular diseases.
  • This effect is attributed by many authors to its content in polyphenols, which, as we have previously described, are compounds with high antioxidant capacity that are found in a very representative way in fruits and vegetables.
  • polyphenols have been shown to have other activities that could be of great relevance in the prevention and treatment of various pathologies.
  • they are able to chelate ROS, regulate the production of nitric oxide, decrease the immobilization of leukocytes, induce mechanisms of apoptosis, inhibit cell proliferation and angiogenesis and have even shown to have phytoestrogenic activity (Higdon JV & Fre ⁇ B, 2003).
  • the concept known as the "French paradox" is a term coined by some epidemiologists that reveals the existence of a relatively low rate of coronary heart disease in the French population. This being a population with a high consumption of saturated fats, a factor highly associated with an increase in cardiovascular diseases.
  • flavonoids could protect anti-thrombotic endothelial factors, such as NO or prostacyclin, from a break due to their superoxide capture effect.
  • procyanidide oligomers of condensed tannins to chelate peroxynitrite protects endothelial cells from oxidation of membrane lipids and cytotoxicity (Aldini G et al., 2003).
  • polyphenols such as coffee acid can act as cytoprotective agents. In this way, they would act by inhibiting apoptosis in endothelial cells by blocking the signaling pathways activated by oxidized LDL (Vieira O et al., 1998).
  • polyphenols are able to increase the formation of NO by the endothelial NO synthase enzyme (eNOS) (Aldini G et al., 2003).
  • eNOS endothelial NO synthase enzyme
  • cGMP cyclic GMP
  • the effect of relaxation was directly proportional to the concentration of polyphenols in the wine (Burns J et al., 2000).
  • the first object of this invention is an extract from the grape (Vitis Vinifera) that presents specific compositions not known until now and beneficial properties for health, being suitable for human consumption (and, as will be seen later, also for topical use).
  • the composition of the grape extract includes one or more polyphenolic compounds in a percentage by weight of the total composition of the extract comprised between 5% and 70% including both limits, which can be identified from an analysis by high resolution liquid chromatography (HPLC). Said extract is in the dry state.
  • said percentage refers to the set of polyphenols present in the composition of the extract, whether it is only a polyphenol or if the extract contains two or more polyphenols.
  • the polyphenolic compound (s) comprised in the grape extract are independently selected from a group consisting of flavan-3-ol, mirecitin, quercitin, ellagic acid, and any combination thereof. More preferably still, flavan-3-ol is selected from the group consisting of: catechin, epicatechin, epigallocatechin, catechin gallate and any combination thereof.
  • the grape extract comprises the following weight concentration of polyphenols:
  • Ellagic acid between 0.01 and 10 mg / g of extract composition
  • Mirecitin between 0.01 and 10 mg / g of composition of the extract
  • Quercitin between 0.01 and 10 mg / g of extract composition
  • Y Flavan-3-oles between 0.2 and 25 mg / g of extract composition.
  • the flavan-3-ols comprising the extract are the following:
  • Catechin between 0.1 and 10 mg / g of composition of the extract
  • Catechin gallate between 0.001 and 2 mg / g of composition of the extract.
  • the grape extract comprises the following weight concentration of polyphenols:
  • Ellagic acid between 0.1-5 mg / g of extract composition
  • Mirecitin between 0.1-5 mg / g of extract composition
  • Flavan-3-oles between 0.3-12 mg / g of extract composition.
  • the Flavan-3-oles included in the composition of the extract are the following:
  • Catechin between 0.1-5 mg / g of extract composition
  • the grape extract comprises the following weight concentration of polyphenols:
  • Ellagic acid between 1 and 5 mg / g of extract composition
  • Mirecitin between 0.5 and 4 mg / g of extract composition
  • Quercetin between 0.5 and 4 mg / g of extract composition
  • Flavan-3-oles between 1.1 and 10 mg / g of composition of the extract.
  • the flavan-3-ols comprising the extract are preferably the following:
  • Catechin between 0.5 and 5 mg / g of extract composition
  • Catechin gallate between 0.05 and 1 mg / g of composition of the extract.
  • the grape extract described, in any of its variants, can be extracted directly from white grapes and / or red grapes, or indirectly from by-products of a winemaking process; these by-products can be for example lees, pomace, skins, etc. and any combination thereof, although more preferably are the skins, that is, the skin that surrounds the pulp of the grape after its press.
  • the grape extract comes from the Tempranillo red grape from the Duero valley (Spain).
  • the extract contains not only polyphenols, but also another or other components and molecules derived from the grape of origin or by-products of the winemaking process, such as fiber. food, vegetable proteins, etc., and that differentiate said extract from a simple mixture of polyphenols produced artificially in a plant or laboratory.
  • the extract object of the present invention can also contain the total set of polyphenols present in the grape (among which are phenolic acids-ellagic acid, gallic acid ...-, stilbenes -resveratrol ...- and flavonoids -flavonols, flavan-3-oles ...), and / or the total of polyphenols present in the by-products of the vinification process.
  • the grape extract described herein is preferably obtained from a liquid composition extracted from the grape or from at least one by-product derived from a winemaking process, said liquid composition being subjected to a drying process.
  • said liquid composition containing the polyphenol (s) is obtained according to the production method described in solitude ES2319032. This procedure is based on the collection of residual residues after the vinification process, which are subjected to a solid-liquid extraction process by continuous countercurrent diffusion.
  • the drying of the liquid composition coming from the grape to obtain the extract of the present invention is preferably carried out by lyophilization and / or atomization (spray-dryer) of said liquid composition.
  • the dry extract additionally comprises an excipient, a diluent, or a carrier, such as for example maltodextrin, silicon dioxide, xanthan gum, etc., used in the drying process of the liquid composition by lyophilization and / or atomization.
  • an excipient such as for example maltodextrin, silicon dioxide, xanthan gum, etc.
  • a carrier such as for example maltodextrin, silicon dioxide, xanthan gum, etc.
  • the present invention also covers a process for obtaining the grape extract described herein, which comprises subjecting a composition to drying liquid extracted from the grape or at least one by-product derived from a vinification process comprising one or more polyphenolic compounds, until obtaining a dry product comprising at least one of the polyphenolic compounds in a percentage by weight of the total comprised between 5% and 70%, including both limits, said percentage being referred to the total of polyphenols present in the composition of the extract, whether it is one or two or more.
  • said drying process is preferably carried out by lyophilization and / or atomization (spray-dryer) of the liquid composition. More preferably still, in said drying an excipient, a diluent or a carrier is used, such as for example maltodextrin, silicon dioxide, xanthan gum, etc.
  • An object of this invention is also a functional (nutritional) food supplement characterized in that it comprises, as a functional ingredient, the grape extract as previously described, in any of its variants.
  • the grape extract works directly as a functional food supplement, so it can be said that the nutritional supplement can be constituted in its entirety (100% of the total complement composition) by the grape extract.
  • said food supplement is characterized in that it comprises at least between 10 mg and 1 g of the grape extract.
  • this food supplement is characterized in that it comprises, in addition to the grape extract as a functional ingredient, at least one physiologically acceptable substance having selected properties within the group consisting of: nutritional, antioxidant, therapeutic, flavoring, flavoring, coloring properties , etc.
  • the ingestible food composition comprises also at least one substance selected from the group consisting of: Vitamins (Vitamin A, Vitamin B, Vitamin B2, Vitamin B3, Vitamin B6, Vitamin B9, Vitamin B12, Vitamin C, Vitamin E), Trace elements (for example, Zinc, Copper , Magnesium, Selenium, Manganese), phytochemicals (such as Carotenoids, Lutein, Zeaxanthin, Astaxanthin), Collagen, Type II Collagen, Chondroitin Sulfate, Hyaluronic Acid, Omega-3 Fatty Acid, Hydroxytolium, Glutathione, Glucosamine, phytoextracts enriched in proanthocyanidins and phytoextracts from other plant products (such as, optionally, pomegranate, green tea, olive tree, Polygonum cuspidatum).
  • Vitamins Vitamin A, Vitamin B, Vitamin B2, Vitamin B3, Vitamin B6, Vitamin B9, Vitamin B12, Vitamin C, Vitamin E
  • Trace elements for example, Zinc, Copper
  • both the dried grape extract described herein and the food supplement comprising it can be ingested directly by humans.
  • the present invention contemplates not only the use of the grape extract as a food supplement, but also the use of the grape extract as a functional ingredient of a food or a food composition,
  • both the grape extract and the aforementioned nutritional or dietary supplement in any of its variants, can be packaged in bulk or in unit doses.
  • the extract and the food supplement can be packaged in a can, in a drum, in a brick or in any other type of packaging known in the field.
  • said extract and said composition comprising it may be presented in the form of a tablet, capsule or pill.
  • the effect of the grape extract described herein, or of a food supplement comprising said grape extract provides beneficial properties on human health, combating oxidative stress and improving the parameters associated with diseases cardiovascular
  • a benefit derived from the consumption of this extract or of the food supplement that contains it is the reduction of the levels of lipoproteins-cholesterol and total cholesterol in blood, and the increase of the antioxidant capacity in the cellular plasma and in the concentration of vitamin E, among other physiological parameters.
  • the present invention also contemplates a food characterized in that it comprises in its composition as a functional ingredient the grape extract described or the nutritional supplement obtainable therefrom, mixed with at least one food ingredient.
  • a food ingredient one of the products selected from the group consisting of meat products, dairy products, dairy products, sauces, pasta, baking and confectionery products or others, and any mixture thereof.
  • the food is a beverage, and the grape extract or the nutritional supplement comprising it is mixed with a physiologically acceptable liquid.
  • the present invention has for its object the use of the described grape extract, in any of its variants, for the manufacture of different functional products.
  • These products include food and food supplements for human consumption.
  • Said composition can be used to reduce the levels of lipoproteins-cholesterol and total cholesterol in blood, and / or to increase the antioxidant capacity in plasma and the concentration of vitamin E. In this way, with the grape extract of the present invention you can prevent cardiovascular diseases and conditions caused by oxidative stress due to metabolism.
  • the topical use of the described grape extract is also contemplated, and its use for the manufacture of cosmetic compositions, such as moisturizing cream, cleansing milk, etc.
  • the Tempranillo del Valle del Duero grape was used as the raw material of the extract.
  • the skins were used concretely, that is to say, the skin that surrounds the pulp of the grape after its press.
  • the method used to obtain a liquid composition to be used as a raw material of dried grape extract is that described in solitude ES2319032. This procedure is based on the collection of residual residues after the vinification process, which are subjected to a solid-liquid extraction process by continuous countercurrent diffusion.
  • the obtained polyphenolic extract is characterized by comprising not only polyphenols, but also other components and molecules originating from the grape of origin, which characterize said liquid composition.
  • the liquid composition of the grape was subjected to a drying spray process (spray-dryer) and / or lyophilization, to obtain the dry grape extract of the present invention.
  • Example 2 Presentation and composition of the dried grape extract obtained in Example 1 in capsules
  • the dry extract was encapsulated in hard gelatin capsules in such a way that the content of the capsules is 374.5 milligrams, distributed as follows:
  • Example 3 Characterization of the dry extract of the red grape used in the preparation of the capsules of Example 2.
  • Flavan-3-oles 1.1-10 mg / g
  • the polyphenolic composition of the extract is characterized by its high concentration of ellagic acid, which is an integral extract of grapes.
  • Example 4 Study with volunteers using the grape extract to determine its healthy properties in healthy volunteers.
  • clinical history anamnesis and physical examination
  • analytical blood count, biochemistry, systematics and urine sediment, and complementary tests (ECG).
  • Each subject ingested two capsules a day for 56 days (8 weeks), before breakfast with water or juice.
  • the participants were divided into two parallel study groups, one of which received the extract while the other received the placebo.
  • Grape Extract Capsules with the extract with the composition specifications described in Example 2. They were ingested orally.
  • Control extract Placebo
  • composition Microcrystalline cellulose (315 mg) and Magnesium stearate (6 mg). They were ingested orally.
  • the main endpoint was the evolution of LDL-cholesterol at the end of the intake of the extracts.
  • TARs - Lipid peroxidation
  • TNF-alpha Tumor necrosis factor
  • Grape extract induced a statistically significant decrease in LDL- levels Cholesterol and Total Cholesterol levels, which was not observed in the group treated with Placebo.
  • the grape extract showed antioxidant activity and improve the parameters related to cardiovascular risk. In this way the healthy properties of the grape extract were demonstrated, as well as its good tolerance and safety.
  • the examples shown show the optimum characteristics of the grape extract described here and the food supplements that comprise it, as well as its beneficial properties, among which include its antioxidant capacity and the beneficial cardiovascular effects it exerts on human health.

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Abstract

La presente invención se refiere a un extracto seco de uva caracterizado por que comprende uno o más compuestos polifenólicos en un porcentaje en peso del total de la composición del extracto comprendido entre 5%-70%incluidos ambos límites, estando dicho porcentaje referido al contenido total de polifenoles presentes en el extracto, y siendo dicho o dichos polifenoles preferentemente seleccionados entre flavan-3-oles, mirecitina, quercitina, ácido elágico y cualquier combinación de los mismos que, mezclados en diferentes concentraciones, dan lugar a composiciones específicas del extracto con propiedades funcionales y de alto poder oxidante. Dicho extracto se consigue mediante secado de una composición líquida extraída directamente de la propia uva o indirectamente de los subproductos del proceso de vinificación. Dicho extracto puede emplearse en sí mismo como complemento nutricional, o como ingrediente funcional de un complemento o de un alimento. Además de su uso alimenticio, el extracto puede utilizarse para fabricar productos cosméticos.

Description

EXTRACTO DE UVA, COMPLEMENTO NUTRICIONAL QUE LO COMPRENDE Y SU USO COMO INGREDIENTE FUNCIONAL CAMPO DE LA TÉCNICA
La presente invención se encuadra dentro del sector alimentario y/o farmacéutico, y de manera particular se refiere a ingredientes funcionales formados por un extracto polifenólico procedente de uvas con alto poder antioxidante .
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR A LA INVENCIÓN
En la naturaleza se considera oxidación cualquier proceso en el que tiene lugar una pérdida de electrones, captación de oxigeno o cesión de hidrógeno (deshidrogenación) . Por el contrario, reducción es aquel proceso en el que se captan electrones o se pierden átomos de oxigeno. Todo proceso de oxidación va siempre acompañado de otro de reducción (Elejalde JI, 2001).
Se consideran radicales libres de oxigeno o especies reactivas de oxigeno (ROS, Reactive Oxygen Species) a aquellas moléculas que en su estructura atómica presentan un electrón desapareado en el orbital externo. Dicha configuración le confiere una elevada inestabilidad y una extraordinaria reactividad. Se caracterizan por presentar una vida efímera y una gran capacidad para combinarse inespecíficamente con cualquier molécula de la estructura celular, como son hidratos de carbono, lípidos, proteínas, ácidos nucleicos y derivados de cada uno de ellos. De los ROS inorgánicos los más importantes son el oxígeno molecular (02) , el anión superóxido (02 ~) y el radical hidroxilo (OH~) , así como su precursor inmediato, el peróxido de hidrógeno (H2O2) . Entre los ROS secundarios y orgánicos cabe destacar el radical peroxilo (ROO-) , el hidroperóxido orgánico (ROOH) y los lípidos peroxidados (Elejalde JI, 2001) .
Los ROS se producen en los organismos de manera continua como productos del metabolismo normal de las células. Juegan un papel esencial en determinados procesos biológicos, como las reacciones enzimáticas de la cadena respiratoria mitocondrial (Chance B et al., 1979), las reacciones de detoxificación llevadas a cabo por el citocromo P-450, la fagocitosis (Klebanoff SJ, 1980) o la síntesis de prostaglandinas (Porter NN, 1986) . Sin embargo estos radicales, que son imprescindibles para el buen funcionamiento de la célula, pueden ser también causantes de daño celular cuando se producen de forma incontrolada.
Fuentes biológicas de radicales libres
La mitocondria constituye la principal fuente de ROS en el organismo. Estas moléculas se generan principalmente a nivel de la cadena transportadora de electrones. Su paso a través de la membrana mitocondrial interna genera un gradiente de electrones que aporta la energía necesaria para la formación de ATP (adenosín trifosfato) . En este proceso de fosforilación oxidativa, el oxígeno actúa como receptor final de los electrones. Entre los nutrientes iniciales y la generación final de energía se forman diferentes moléculas con distinto grado de oxidación, algunas de las cuales pueden entregar 1 6 2 electrones al oxígeno y producir intermediarios parcialmente reducidos o ROS (Turrens J, 1994) .
Otras fuentes importantes de ROS son los peroxisomas, orgánulos citosólicos muy ricos en oxidasas, que generan gran cantidad de H2O2; los leucocitos polimorfonucleares , que a través de la enzima NADPH oxidasa genera O2 que en presencia de hierro (en situaciones inflamatorias) se transforma en 02 ~; o la enzima xantina deshidrogenasa, presente en los endotelios y cuya función es la depuración de las xantinas, generando 02 ~.
Toxicidad de los radicales libres
A mediados de los años 50 se publicó por primera vez un trabajo que ponía de manifiesto el papel de los radicales libres como agentes tóxicos generadores de enfermedades (Gerschman R, 1954) .
En el caso de que la molécula sea un lípido se dañarán las estructuras en las que están presentes, como son las membranas celulares o las lipoproteínas . En las membranas, este proceso alterará su permeabilidad, conduciendo a la muerte celular. En las lipoproteínas, se sabe que la oxidación de las LDLs (lipoproteínas de baja densidad) juega un papel fundamental en la formación de la placa de ateroma (Hazel SL, 2000) . El proceso de oxidación de los lípidos, conocido como peroxidación lipídica, genera diversos subproductos como el MDA (malonildialdehido) , cuya determinación en tejidos, plasma u orina es uno de los métodos más estandarizados de evaluar el estrés oxidativo.
Cuando la molécula oxidada es una proteína, la oxidación de los aminoácidos produce la formación de entrecruzamientos de las cadenas peptídicas, fragmentación de las proteínas y pérdida de funcionalidad.
Finalmente, en el caso del ADN, la oxidación de los ácidos nucleicos produce bases modificadas, que dan lugar a mutaciones que pueden verse implicadas en la pérdida de expresión génica o en procesos de carcinogénesis .
Enfermedades, procesos degenerativos y estrés oxidativo
El estrés oxidativo se define como una alteración del equilibrio prooxidante/antioxidante a favor del primero (Sies H, 1986). Existen diversos procesos patológicos en los que se ha demostrado que juegan un papel importante los ROS, algunos de los cuales se describen a continuación: • Envej ecimiento : la teoría de los ROS y el envejecimiento se fundamenta en que el envejecimiento resulta de la acumulación de lesiones orgánicas debidas a la acción de estas moléculas (Harman D, 1993) . También se ha detectado que en las células envejecidas existe una menor actividad proteolítica, una disminución de las concentraciones de antioxidantes y una inactivación de las enzimas detoxificadoras responsables de la eliminación de los ROS. Además, se ha observado una acumulación de proteínas oxidadas no degradadas.
Aterosclerosis : se sabe que la formación de la placa de ateroma se inicia con la captación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) por parte de los macrófagos. Estos se acumulan en el espacio subendotelial , donde inducen la migración de células musculares, su proliferación e hipertrofia. En determinadas condiciones oxidativas las LDL se oxidan y ellas, o sus productos derivados, tienen un mayor poder aterogénico, puesto que son captadas con mayor facilidad por los macrófagos. De esta manera estimulan la producción de factores de adhesión, los factores trombóticos y los factores de proliferación, iniciando o extendiendo la lesión aterogénica (Hazen SL, 2000) . Se ha demostrado que existe una estrecha relación entre los ROS y la oxidación de las LDL, y se sabe que su incremento es un indicador de la aparición de aterosclerosis (Elejalde JI, 2001).
Cáncer : la transformación de las células normales en células cancerígenas viene condicionada por la presencia de mutaciones en genes u oncogenes que controlan funciones celulares clave, lo que puede producirse por un estado celular redox. Se han detectado niveles disminuidos de enzimas antioxidantes en diversos tipos de células tumorales (Oberley TD & Oberley LW, 1997) . También se ha sugerido que el estrés oxidativo tiene un papel en la progresión de la angiogénesis . Por otro lado, se ha observado la activación de algunos genes tempranos que podrían participar en el control de la transcripción de factores de crecimiento necesarios para el desarrollo tumoral .
Otros procesos patológicos en los que se ha descrito la implicación de los ROS son la insuficiencia renal aguda y crónica, diabetes mellitus, hipertensión arterial, cirrosis, insuficiencia hepática, etc. (Elejalde JI, 2001) .
Polifenoles
Los polifenoles son compuestos o sustancias químicas presentes en un gran número de alimentos de origen vegetal. El término comprende una amplia variedad de moléculas que presentan una estructura común, caracterizada por la presencia de varios grupos hidroxilo en anillos aromáticos. Aunque también forman parte de los polifenoles aquellas moléculas que presentan un anillo fenólico, como es el caso de los ácidos fenólicos o los alcoholes fenólicos (D'Archivio M et al., 2007).
Clasificación de los polifenoles
Los polifenoles se clasifican en función del número de anillos fenólicos que contienen, así como de los elementos estructurales que unen estos anillos entre sí. Así, los principales grupos de polifenoles son:
Flavonoides : presentan un esqueleto de carbono de difenil propanos y dos anillos de benceno unidos por una cadena lineal de 3 átomos de carbono. Hasta la fecha se han identificado más de 6.000 flavonoides en plantas y la lista aumenta continuamente. Los flavonoides se pueden dividir en 6 subclases, dependiendo del estado de oxidación del anillo central de pirano (D'Archivio M et al. , 2007) :
• Flavonoles: tienen un doble enlace entre los carbonos 2 y 3, con un grupo hidroxilo en C3. Son los flavonoides más ubicuos en los alimentos, siendo la quercetina el más representativo. Las principales fuentes de flavonoles son las cebollas, la col rizada, los puerros, el brócoli y el arándano. El té y el vino tinto contienen alrededor de 45 y 30 mg de flavonoles/L respectivamente. Es importante destacar que la síntesis de flavonoles es estimulada por la luz, por lo que se acumulan en las partes más externas de los frutos.
Flavonas: presentan un doble enlace entre los carbonos 2 y 3, y son los flavonoides menos comunes. Se encuentran en el perejil y en el apio. Flavanonas: se caracterizan por la presencia de una cadena saturada de 3 átomos de carbono y un átomo de oxigeno en el carbono 4. Sólo se encuentran a elevadas concentraciones en los cítricos, pero aparecen también en los tomates y en algunas plantas aromáticas como la menta.
Isoflavonas: presentan similitud estructural con los estrógenos, y de hecho pueden unirse a sus receptores, por los que se conocen también como fitoestrógenos . La soja y sus derivados son las fuentes principales de isoflavonas.
Antocianinas : son los pigmentos responsables de la coloración roja, azul y púrpura de frutos, flores y otros tejidos y productos vegetales. Se encuentran presentes en diversos productos que forman parte de la dieta como vino tinto, algunas variedades de cereales, y algunas verduras como cebolla, rábano, repollo o judías.
Flavanoles: contienen una cadena saturada de 3 carbonos con un grupo hidroxilo en el C3. Existen tanto en forma de monómeros como de polímeros, conocidos como catequinas y proantocianidinas respectivamente. Los principales flavanoles de la fruta son la catequina y la epicatequina, mientras que la galocatequina, epigalocatequina y galato de epigalocatequina se encuentran fundamentalmente en el té. Las catequinas se encuentran en frutas como el albaricoque y la cereza, y en otros productos como el té, el chocolate y el vino blanco. Ácidos fenólicos: se dividen en dos grupos, derivados del ácido benzoico y derivados del ácido cinámico:
• Ácidos hidroxibenzóicos : se encuentran en muy pocas plantas consumidas por el ser humano, por lo que no se considera que presenten un gran interés nutricional. Entre ellos cabe destacar el ácido gálico.
• Ácidos hidroxicinámicos : están representados fundamentalmente por el ácido cumárico, ácido caféico y ácido ferúlico. Se encuentran en todas las partes de las frutas, aunque su mayor concentración aparece en la parte más exterior de la fruta madura.
Alcoholes fenólicos: los principales son el tirosol y el hidroxitirosol . Están presentes principalmente en el aceite de oliva. El tirosol se encuentra también en el vino, tanto blanco como tinto y en la cerveza; el hidroxitirosol, por su parte, se encuentra en el vino tinto .
- Estríbenos : el principal estilbeno presente en la dieta del ser humano es el resveratrol, aunque la cantidad de estos compuestos ingeridos en la dieta es pequeña. Los estilbenos son producidos por las plantas como respuesta a patógenos o a determinadas condiciones de estrés. Se han detectado en más de 70 especies de plantas, como uvas, bayas y cacahuetes.
Lignanos : los lignanos se producen por la dimerización oxidativa de dos unidades de fenilpropano . La principal fuente de estos compuestos son las semillas de lino. El interés en el estudio de los lignanos está aumentando en los últimos años por sus potenciales aplicaciones en la quimioterapia anticancerigena y otros efectos farmacológicos .
Polifenoles : prevención y tratamiento de enfermedades Diversos estudios epidemiológicos han sugerido que el consumo de frutas y verduras presenta un efecto protector ante enfermedades como el cáncer o las patologías cardiovasculares. Este efecto es atribuido por muchos autores a su contenido en polifenoles, que, como hemos descrito previamente, son compuestos con gran capacidad antioxidante que se encuentran de manera muy representativa en frutas y verduras. Además de sus propiedades antioxidantes, los polifenoles han demostrado poseer otras actividades que podrían ser de gran relevancia en la prevención y tratamiento de diversas patologías. Así, son capaces de quelar ROS, regular la producción de óxido nítrico, disminuir la inmovilización de leucocitos, inducir mecanismos de apoptosis, inhibir la proliferación celular y angiogénesis e incluso han mostrado tener actividad fitoestrogénica (Higdon JV & Freí B, 2003) .
Enfermedad cardiovascular
Existen cada vez más evidencias que apuntan hacia la existencia de una correlación directa entre el consumo de alimentos y bebidas ricas en polifenoles y la incidencia de enfermedades cardiovasculares en la población. Dentro de estos alimentos y bebidas encontramos las frutas, las verduras, el cacao o el vino tinto.
El concepto conocido como "paradoja francesa", es un término acuñado por algunos epidemiólogos que pone de manifiesto la existencia de una tasa relativamente baja de enfermedades coronarias en la población francesa. Siendo esta una población con un consumo elevado de grasas saturadas, factor altamente asociado con un incremento de las enfermedades cardiovasculares.
Estudios epidemiológicos más extensos como el proyecto MONICA pusieron de manifiesto la existencia de un gradiente decreciente en la tasa de eventos coronarios desde el norte hasta el sur de Europa (Kuulasmaa K et al., 2000) . Curiosamente, este rango relativamente bajo de eventos coronarios encontrado en Francia y otros países, del sur de Europa, estaba asociado a unos factores de riesgo cardiovascular comparables a los encontrados en países desarrollados con una tasa de eventos cardiovasculares mucho mayor (Stoclet JC et al., 2004) . Teniendo en cuenta estos datos, el contenido en polifenoles del vino ha recibido una gran atención por dos motivos, por un lado porque es particularmente elevado (más del 0.2% en el vino tinto) y por otro, por la posible implicación de los polifenoles y la "paradoja francesa", puesto que el consumo de vino en Francia es elevado (Stoclet JC et al., 2004) .
Se cree que algunas de las propiedades químicas y efectos biológicos de los polifenoles podrían estar implicadas en la protección contra la enfermedad cardiovascular a través de varios mecanismos:
En primer lugar, las propiedades antioxidantes de estas moléculas podrían proteger los vasos sanguíneos del daño producido por el estrés oxidativo asociado con la mayoría de los factores de riesgo cardiovascular. Así, se ha sugerido que los flavonoides podrían proteger factores endoteliales antitrombóticos, como NO o prostaciclina, de una rotura debida a su efecto captador de superóxido. De hecho, la capacidad de los oligómeros de procianididas de taninos condensados para quelar el peroxinitrito protege a las células endoteliales de la oxidación de los lípidos de la membrana y de la citotoxicidad (Aldini G et al., 2003) .
Por otro lado se ha propuesto que las propiedades antioxidantes de los polifenoles podrían proteger la función del endotelio vascular de los efectos de la oxidación de las LDLs, que afectan a la capacidad de relajación del endotelio.
Algunos estudios han puesto de manifiesto que el consumo de vino, polifenoles procedentes del vino tinto o zumo de uva negra potencia la capacidad antioxidante del plasma y disminuye la oxidación de las LDL circulantes (Nigdikar SV et al . , 1998) . También se ha determinado que tras el consumo de zumo de uva negra, estos efectos estaban asociados con la restauración de la función endotelial en pacientes con enfermedades coronarias.
Además de retrasar la oxidación de las LDL, algunos polifenoles como el ácido caféico pueden actuar como agentes citoprotectores . De esta manera, actuarían inhibiendo la apoptosis en las células endoteliales a través del bloqueo de las vías de señalización activadas por las LDL-oxidadas (Vieira O et al., 1998) .
También se ha puesto de manifiesto que los polifenoles son capaces de incrementar la formación de NO por parte de la enzima NO sintasa endotelial (eNOS) (Aldini G et al., 2003) . En todos los estudios los polifenoles procedentes de plantas indujeron una vasorrelaj ación dependiente de endotelio que estaba asociada, generalmente, con un aumento en la formación de GMP cíclico (GMPc) y que no se producía en presencia de inhibidores de NOS, lo que indicaba que esta respuesta estaba mediada por la vía CMPC-NOS . Además, el efecto de la relajación era directamente proporcional a la concentración de los polifenoles en el vino (Burns J et al . , 2000) .
Otros efectos destacables de los polifenoles, en lo que a protección del sistema cardiovascular se refiere, es el incremento de la expresión de la eNOS; la relajación e hiperpolarización del endotelio mediada por el factor EDHF; el incremento de la liberación de prostaciclina por parte de las células endoteliales; la inhibición de la síntesis de endotelina-1 ; y los efectos vasodilatadores y anti- hipertensivos .
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El primer objeto de esta invención es un extracto procedente de la uva (Vitis Vinifera) que presenta composiciones específicas no conocidas hasta ahora y propiedades beneficiosas para la salud, siendo adecuada para el consumo humano (y, como se verá más adelante, también para uso tópico) . La composición del extracto de uva incluye uno o más compuestos polifenólicos en un porcentaje en peso del total de la composición del extracto comprendido entre 5% y 70% incluidos ambos limites, que pueden ser identificados a partir de un análisis por cromotografia liquida de alta resolución (HPLC) . Dicho extracto se encuentra en estado seco.
Debe entenderse de la presente memoria que dicho porcentaje (5%-70% incluidos ambos limites) está referido al conjunto de polifenoles presente en la composición del extracto, tanto si es sólo un polifenol como si el extracto contiene dos o más polifenoles. De manera preferida, el compuesto o compuestos polifenólicos comprendidos en el extracto de uva son seleccionados independientemente unos de otros de un grupo que consiste en flavan-3-ol, mirecitina, quercitina, ácido elágico, y cualquiera de sus combinaciones. Más preferentemente todavía, el flavan-3-ol es seleccionado dentro del grupo compuesto por: catequina, epicatequina, epigalocatequina, catequina galato y cualquier combinación de los mismos.
Debe tenerse en cuenta que cuando se cita un intervalo de valores en la presente memoria, sus limites inferior y superior están siempre incluidos en el ámbito de la invención, como realizaciones concretas de la misma.
En una realización preferida de la invención, el extracto de uva comprende la siguiente concentración en peso de polifenoles:
Ácido elágico: entre 0.01 y 10 mg/g de composición del extracto;
Mirecitina: entre 0.01 y 10 mg/g de composición del extracto ;
Quercitina: entre 0.01 y 10 mg/g de composición del extracto; y Flavan-3-oles : entre 0.2 y 25 mg/g de composición del extracto .
Preferentemente, los flavan-3-oles que comprende el extracto son los siguientes:
· Catequina: entre 0.1 y 10 mg/g de composición del extracto ;
• Epicatequina : entre 0.01 y 2 mg/g de composición del extracto;
• Epigalocatequina : entre 0.1 y 10 mg/g de composición del extracto; y
• Catequina galato: entre 0.001 y 2 mg/g de composición del extracto.
En una realización particularmente más preferida de la invención, el extracto de uva comprende la siguiente concentración en peso de polifenoles:
Ácido elágico: entre 0.1-5 mg/g de composición del extracto ;
Mirecitina: entre 0.1-5 mg/g de composición del extracto ;
- Quercitina: entre 0.1-5 mg/g de composición del extracto; y
Flavan-3-oles : entre 0.3-12 mg/g de composición del extracto .
Preferentemente, en dicha realización, los Flavan-3- oles comprendidos en la composición del extracto son los siguientes :
• Catequina: entre 0.1-5 mg/g de composición del extracto ;
• Epicatequina: entre 0.05-1 mg/g de composición del extracto;
• Epigalocatequina: entre 0.2-5 mg/g de composición del extracto; y
• Catequina galato: entre 0.01-1 mg/g de composición del extracto. En una realización todavía más preferida, el extracto de uva comprende la siguiente concentración en peso de polifenoles :
Ácido elágico: entre 1 y 5 mg/g de composición del extracto;
Mirecitina: entre 0.5 y 4 mg/g de composición del extracto ;
Quercitina: entre 0.5 y 4 mg/g de composición del extracto; y
- Flavan-3-oles : entre 1.1 y 10 mg/g de composición del extracto .
En esta realización, los flavan-3-oles que comprende el extracto son preferentemente los siguientes:
• Catequina: entre 0.5 y 5 mg/g de composición del extracto;
• Epicatequina : entre 0.1 y 1 mg/g de composición del extracto;
• Epigalocatequina : entre 0.5 y 4 mg/g de composición del extracto; y
· Catequina galato: entre 0.05 y 1 mg/g de composición del extracto.
El extracto de uva descrito, en cualquiera de sus variantes, puede extraerse directamente de uva blanca y/o uva tinta, o indirectamente de subproductos de un proceso de vinificación; estos subproductos pueden ser por ejemplo lías, orujos, hollejos, etc. y cualquier combinación de los mismos, aunque más preferentemente son los hollejos, es decir, la piel que envuelve la pulpa de la uva tras su prensa. De manera especialmente preferida, el extracto de uva procede de uva tinta Tempranillo del valle del Duero (España) .
Es posible (opcionalmente) que el extracto contenga no sólo polifenoles, sino también otro u otros componentes y moléculas derivados de la uva de origen o de subproductos del proceso de vinificación, como pueden ser fibra alimentaria, proteínas vegetales, etc., y que diferencian dicho extracto de una simple mezcla de polifenoles producida de manera artificial en una planta o laboratorio. En un caso preferido, el extracto objeto de la presente invención también puede contener el conjunto total de polifenoles presentes en la uva (entre los que se encuentran ácidos fenólicos -ácido elágico, ácido gálico...-, estilbenos -resveratrol...- y flavonoides -flavonoles, flavan-3-oles...) , y/o el total de polifenoles presentes en los subproductos del proceso de vinificación.
El extracto de uva aquí descrito se obtiene preferentemente a partir de una composición líquida extraída de la uva o de al menos un subproducto derivado de un proceso de vinificación, sometiéndose dicha composición líquida a un proceso de secado. De una forma particularmente preferida, dicha composición líquida que contiene el o los polifenoles se obtiene según el método de obtención descrito en la solitud ES2319032. Este procedimiento se basa en la recogida de los orujos residuales tras el proceso de vinificación, los cuales son sometidos a un proceso de extracción sólido-líquido por difusión continua a contracorriente.
El secado de la composición líquida que proviene de la uva para obtener el extracto de la presente invención se lleva a cabo preferentemente mediante liofilización y/o atomización (spray-dryer) de dicha composición líquida.
En una realización preferida, el extracto seco comprende adicionalmente un excipiente, un diluyente, o un portador, como pueden ser por ejemplo la maltodextrina, el dióxido de silicio, la goma xantana, etc., empleado en el proceso de secado de la composición líquida por liofilización y/o atomización.
En vista de lo anterior, la presente invención cubre asimismo un proceso de obtención del extracto de uva aquí descrito, que comprende someter a secado una composición líquida extraída de la uva o de al menos un subproducto derivado de un proceso de vinificación que comprende uno o más compuestos polifenólicos , hasta obtener un producto seco que comprende al menos uno de los compuestos polifenólicos en un porcentaje en peso del total comprendido entre 5% y 70%, incluidos ambos límites, estando dicho porcentaje referido al total de polifenoles presentes en la composición del extracto, tanto si es uno como si son dos o más. Como ya se ha afirmado, dicho proceso de secado se lleva a cabo preferentemente mediante liofilización y/o atomización (spray-dryer) de la composición líquida. Más preferentemente todavía, en dicho secado se emplea un excipiente, un diluyente o un portador, como pueden ser por ejemplo la maltodextrina, el dióxido de silicio, la goma xantana, etc.
Es asimismo un objeto de esta invención un complemento alimenticio (nutricional ) funcional caracterizado porque comprende como ingrediente funcional el extracto de uva según ha sido anteriormente descrito, en cualquiera de sus variantes. El extracto de uva funciona directamente como complemento alimenticio funcional, por lo que se puede decir que el complemento nutricional puede estar constituido en su totalidad (100% de la composición total del complemento) por el extracto de uva.
En otra realización preferente, dicho complemento alimenticio se caracteriza porque comprende al menos entre 10 mg y 1 g del extracto de uva. De manera preferente, este complemento alimenticio se caracteriza por que comprende, además del extracto de uva como ingrediente funcional, al menos una substancia fisiológicamente aceptable que presenta propiedades seleccionadas dentro del grupo compuesto por: propiedades nutritivas, antioxidantes, terapéuticas, saborizantes, aromatizantes, colorantes, etc.
También de manera preferente, en cualquiera de sus variantes, la composición alimenticia ingerible comprende además al menos una sustancia seleccionada dentro del grupo compuesto por: Vitaminas (Vitamina A, Vitamina Bl, Vitamina B2, Vitamina B3, Vitamina B6, Vitamina B9, Vitamina B12, Vitamina C, Vitamina E) , Oligoelementos (por ejemplo, Zinc, Cobre, Magnesio, Selenio, Manganeso) , fitoquimicos (como por ejemplo Carotenoides , Luteina, Zeaxantina, Astaxantina) , Colágeno, Colágeno tipo II, Condroitin Sulfato, Ácido Hialurónico, Ácido grasos Omega-3, Hidroxitol, Glutatión, Glucosamina, fitoextractos enriquecidos en proantocianidinas y fitoextractos procedentes de otros productos vegetales (como pueden ser opcionalmente granada, té verde, olivo, Polygonum cuspidatum) .
Tanto el extracto seco de uva descrito en esta memoria como el complemento alimenticio que lo comprende (como ingrediente funcional) pueden ser ingeridos directamente por el ser humano. De esta forma, la presente invención contempla no sólo el uso del extracto de uva como complemento alimenticio, sino también el uso del extracto de uva como ingrediente funcional de un alimento o de una composición alimenticia,
De este modo, tanto el extracto de uva como el complemento nutricional o alimentario mencionado, en cualquiera de sus variantes, puede estar envasado a granel o en dosis unitarias. De forma general, el extracto y el complemento alimentario se pueden envasar en lata, en tambor, en brick o en cualquier otro tipo de envase conocido en el campo. Cuando se envasa en dosis unitarias, dicho extracto y dicha composición que lo comprenden pueden presentarse en forma de tableta, de cápsula o de pildora.
Se ha demostrado que el efecto del extracto de uva aquí descrito, o de un complemento alimenticio que comprende dicho extracto de uva aportan propiedades beneficiosas sobre la salud humana, combatiendo el estrés oxidativo y mejorando los parámetros asociados a enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, se ha visto que un beneficio derivado del consumo de este extracto o del complemento alimenticio que lo contiene es la reducción de los niveles de lipoproteinas-colesterol y colesterol total en sangre, y el aumento de la capacidad antioxidante en el plasma celular y en la concentración de vitamina E, entre otros parámetros fisiológicos.
La presente invención contempla asimismo un alimento caracterizado porque comprende en su composición como ingrediente funcional el extracto de uva descrito o el complemento nutricional obtenible a partir del mismo, mezclado con al menos un ingrediente alimenticio. En una realización preferida del alimento, ésta comprende como ingrediente alimenticio uno de los productos seleccionados dentro del grupo compuesto por productos cárnicos, productos lácteos, derivados lácteos, salsas, pasta alimenticia, productos de panificación y repostería u otros, y cualquier mezcla de los mismos.
En otra realización preferida, el alimento es una bebida, y el extracto de uva o el complemento nutricional que lo comprende se mezcla con un líquido fisiológicamente aceptable .
Estos alimentos y bebidas tienen los mismos resultados antioxidantes en la salud que el extracto de uva que comprenden.
Por último, la presente invención tiene por objeto el uso del extracto de uva descrito, en cualquiera de sus variantes, para la fabricación de diferentes productos funcionales. Entre estos productos se encuentran los alimentos y los complementos alimenticios de consumo humano. Dicha composición se puede emplear para reducir los niveles de lipoproteinas-colesterol y de colesterol total en sangre, y/o para aumentar la capacidad antioxidante en plasma y la concentración de vitamina E. De esta forma, con el extracto de uva de la presente invención se pueden prevenir enfermedades cardiovasculares y afecciones provocadas por el estrés oxidativo debido al metabolismo.
También se contempla el uso tópico del extracto de uva descrito, y su uso para la fabricación de composiciones cosméticas, como crema hidratante, leche limpiadora, etc.
EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN
Ejemplo 1. Preparación del extracto de uva polifenólico a partir de vino tinto
Como materia prima del extracto se utilizó uva tinta Tempranillo del valle del Duero. Se emplearon los hollejos concretamente, es decir, la piel que envuelve la pulpa de la uva tras su prensa.
El método empleado para la obtención de una composición liquida que se va a emplear como materia prima del extracto de uva seco es el descrito en la solitud ES2319032. Este procedimiento se basa en la recogida de los orujos residuales tras el proceso de vinificación, los cuales son sometidos a un proceso de extracción sólido-liquido por difusión continua a contracorriente.
El extracto polifenólico obtenido se caracteriza por comprender no sólo polifenoles, sino también otros componentes y moléculas procedentes de la uva de origen, que caracterizan dicha composición liquida.
Posteriormente la composición liquida de la uva fue sometida a un proceso de atomización de secado (spray- dryer) y/o liofilización, para obtener el extracto seco de uva de la presente invención.
Ejemplo 2. Presentación y composición del extracto de uva seco obtenido en el Ejemplo 1 en cápsulas
El extracto seco fue encapsulado en capsulas de gelatina dura de tal manera que el contenido de las capsulas es de 374.5 miligramos, distribuidos de la siguiente manera:
extracto seco: 350 mg.
- Celulosa microcristalina : 17.15 mg. Estearato de magnesio: 7.35 mg.
Ejemplo 3. Caracterización del extracto seco de uva tinta empleado en la elaboración de las capsulas del Ejemplo 2.
La composición polifenólica del extracto de uva tinta seco se detalla a continuación:
Ácido elágico: 1-5 mg/g
Mirecitina: 0.5-4 mg/g
Quercitina: 0.5-4 mg/g
Flavan-3-oles : 1.1-10 mg/g
o Catequina: 0.5-5 mg/g
o Epicatequina : 0.1-1 mg/g
o Epigalocatequina : 0.5-4 mg/g
o Catequina galato: 0.05-1 mg/g
La composición polifenólica del extracto se caracteriza por su elevada concentración de ácido elágico, siendo este un extracto integral de uva.
Ejemplo 4. Estudio con voluntarios utilizando el extracto de uva para determinar sus propiedades saludables en voluntarios sanos.
Se realizó un estudio clinico-nutricional exploratorio, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, paralelo, con una muestra de voluntarios sanos utilizando la composición citada en el ejemplo 2 con el objetivo de evaluar las propiedades saludables y la tolerabilidad del extracto sobre diferentes parámetros indicadores de riesgo cardiovascular y de estrés oxidativo.
Cada participante en el estudio tomó 700 mg/dia de extracto de uva objeto de la presente invención o placebo durante 8 semanas (56 dias) . Entre una y cuatro semanas previas al inicio de la fase experimental fueron seleccionados los posibles participantes, dicha selección se realizó en función de si cumplían los criterios de inclusión/exclusión del estudio mediante: historia clínica (anamnesis y exploración física) , analítica (hemograma, bioquímica, sistemático y sedimento de orina, y pruebas complementarias (ECG) .
Durante la fase experimental se realizaron tres visitas al centro de realización del estudio, al inicio (visita basal, V0), a mitad (visita intermedia, V28) y al final del estudio (visita final, V56) . Una vez finalizado el periodo experimental, se volvió a realizar una revisión de los voluntarios mediante: exploración física, analítica (hemograma, bioquímica, sistemático y sedimento de orina) y pruebas complementarias (ECG) .
Selección de los voluntarios .
Los voluntarios sometidos al estudio cumplieron los siguientes criterios de inclusión:
Sujetos de ambos sexos con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años ambos inclusive.
Historia clínica, exploración física por aparatos y pruebas de laboratorio dentro de la normalidad (especialmente el tracto gastrointestinal) , sin evidencia de enfermedad significativa, orgánica o psiquiátrica.
Adecuado nivel cultural y de comprensión del estudio clínico
- IMC entre 19 y 30 Kg/m2
Estar de acuerdo en participar voluntariamente en el estudio y consentimiento informado por escrito.
Presentar niveles de LDL-colesterol comprendidos entre 130 y 190 mg/dl. En el caso de presentar dos o más factores de riesgo cardiovascular, presentar niveles de LDL-colesterol comprendidos entre 100 y 190 mg/dl Los criterios de exclusión fueron los siguientes:
Presentar niveles de LDL-colesterol superiores a 190 mg/di
Presentar niveles de triglicéridos superiores a 350 mg/di Haber presentado algún evento isquémico cardiovascular en los últimos 6 meses
Estar o haber estado en tratamiento con medicamentos hipolipemiantes o con cualquier tipo de tratamiento para la hipercolesterolemia durante las 4 semanas previas al inicio del estudio
Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
Presentar hipersensibilidad a algún componente del producto en estudio o del placebo
- Haber participado en el desarrollo de otro ensayo clínico durante los tres meses precedentes al inicio del ensayo actual.
Diseño experimental del estudio .
Cada sujeto ingirió dos cápsulas al día durante 56 días (8 semanas), antes del desayuno con agua o zumo. Los participantes fueron divididos en dos grupos de estudio paralelos, uno de los cuales recibió el extracto mientras que el otro recibió el placebo.
Extracto de uva: Capsulas con el extracto con las especificaciones de composición descritas en el Ejemplo 2. Fueron ingeridos por vía oral.
Extracto control: Placebo, composición: Celulosa microcristalina (315 mg) y Estearato de magnesio (6 mg) . Fueron ingeridos por vía oral.
Todos los participantes en el estudio siguieron una serie de recomendaciones higiénico-dietéticas que les fueron suministradas al inicio del estudio por el Investigador Principal:
No comenzar ni modificar ningún tratamiento hormonal durante el estudio si no estaba debidamente j ustificado .
No cambiar significativamente los hábitos referentes al consumo de café o alcohol. No tomar ni seguir ningún tratamiento que pudiera afectar a los parámetros del estudio (peso, acumulación de grasa, sensación de hambre/saciedad...) Desarrollo del estudio .
Cada voluntario realizó 3 visitas al centro de realización del estudio durante la fase experimental: al inicio (visita 0); a la mitad (visita 28); y al final del estudio (visita 56) .
Durante cada una de las visitas se les realizaron diferentes determinaciones relacionadas con los parámetros en estudio: medida del peso; medidas antropométricas (perímetro de cintura y cadera) ; impedanciometría y un análisis de sangre y orina, en la que fueron analizados diferentes indicadores bioquímicos como perfil lipídico, glucemia basal y distintos marcadores de estrés oxidativo como son la capacidad antioxidante del plasma mediante ORAC, niveles de vitaminas C y E, peroxidación lipídica (TBARs) y f2-isoprostanos en orina, LDL-oxidada y Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF- ) .
Una vez finalizado el periodo experimental, se realizó una revisión de los sujetos participantes mediante: exploración física, analítica (hemograma, bioquímica, sistemático y sedimento de orina) y pruebas complementarias (ECG) .
La valoración del efecto del consumo de las cápsulas con extracto de uva sobre los parámetros en estudio fueron llevadas a cabo mediante la evaluación de las diferencias entre los valores iniciales y finales de los parámetros objetivos anteriormente especificados.
La variable principal de valoración fue la evolución del LDL-colesterol al final de la ingesta de los extractos.
Además, fueron evaluadas otras variables como el colesterol total, HDL-colesterol , ratio LDL/HDL, triglicéridos , glucemia basal, peso, medidas antropométricas (perímetro de cintura y perímetro de cadera), porcentaje de grasa corporal; y diversos parámetros relacionados con el estrés oxidativo y la inflamación, como la capacidad antioxidante del plasma, la peroxidación lipidica, F2-isoprostanos en orina, niveles de vitaminas C y E, LDL-ox y TNF- tras los tratamientos.
Asi las variables del estudio fueron las siguientes: Variables principales:
- LDL-colesterol .
Variables secundarias:
- Colesterol total.
- HDL-col.
- LDL/HDL.
- Triglicéridos .
- Glucemia basal.
- Peso.
- Perímetro de cintura y perímetro de cadera.
- % de grasa corporal.
- Capacidad antioxidante del plasma (ORAC) .
- Peroxidación lipidica (TBARs) .
- F2-isoprostanos .
- Niveles de vitaminas C y E.
- LDL-oxidada.
- Factor de necrosis tumoral (TNF-alfa) .
Resul tados
Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el extracto y el extracto placebo en diversas variables del estudio. Así, mejoraron parámetros asociados con el riesgo cardiovascular, como son los niveles de LDL-Colesterol y Colesterol total, también hubo un aumento en la capacidad antioxidante del plasma (ORAC) y en los niveles de vitamina E,
En cuanto al análisis por tratamientos individuales: El extracto de uva indujo una disminución estadísticamente significativa en los niveles de LDL- Colesterol y los niveles de Colesterol Total, que no se observó en el grupo tratado con Placebo.
El consumo del extracto de uva indujo un aumento estadísticamente significativo en la Capacidad antioxidante del plasma (ORAC) , que no se observó en el grupo tratado con Placebo. Como se indica en la Tabla 1.
Tabla 1. Evolución de la variable ORAC, para cada uno de los grupos experimentales en función de la visita.
Figure imgf000025_0001
En cuanto a la seguridad del producto, no fueron detectadas diferencias ni en los niveles de transaminasas ni en los de creatinina entre la ingesta de los dos extractos.
Por todo lo expuesto anteriormente el extracto de uva mostró ejercer actividad antioxidante y mejorar los parámetros relacionados con el riesgo cardiovascular. De esta manera se demostraron las propiedades saludables del extracto de uva así como su buena tolerancia y seguridad.
Los ejemplos expuestos muestran las óptimas características del extracto de uva aquí descrito y los complementos alimenticios que lo comprenden, así como sus propiedades beneficiosas, entre las que cabe destacar su capacidad antioxidante y los efectos cardiovasculares beneficiosos que ejerce sobre la salud humana.
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Claims

REIVINDICACIONES
1 . Extracto seco de uva caracterizado por que comprende al menos un compuesto polifenólico, donde el porcentaje en peso del total de compuestos polifenólicos respecto al total de la composición del extracto está comprendido entre 5% y 70%, incluidos ambos limites.
2 . Extracto según la reivindicación 1, donde el al menos un compuesto polifenólico es seleccionado dentro de un grupo que consiste en flavan-3-ol, mirecitina, quercitina, ácido elágico, y cualquier combinación de los mismos.
3. Extracto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por que comprende la siguiente concentración en peso de polifenoles:
Ácido elágico: entre 0.01 y 10 mg/g de composición del extracto ;
Mirecitina: entre 0.01 y 10 mg/g de composición del extracto ;
- Quercitina: entre 0.01 y 10 mg/g de composición del extracto; y
Flavan-3-oles : entre 0.2 y 25 mg/g de composición del extracto .
4. Extracto según la reivindicación 3, caracterizado por que los flavan-3-oles que comprende el extracto son los siguientes :
• Catequina: entre 0.1 y 10 mg/g de composición del extracto ;
· Epicatequina : entre 0.01 y 2 mg/g de composición del extracto;
• Epigalocatequina : entre 0.1 y 10 mg/g de composición del extracto; y
• Catequina galato: entre 0.001 y 2 mg/g de composición del extracto.
5. Extracto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que comprende la siguiente concentración en peso de polifenoles:
Ácido elágico: entre 0.1-5 mg/g de composición del extracto ;
Mirecitina: entre 0.1-5 mg/g de composición del extracto ;
Quercitina: entre 0.1-5 mg/g de composición del extracto; y
Flavan-3-oles : entre 0.3-12 mg/g de composición del extracto, siendo dichos flavan-3-oles :
• Catequina: entre 0.1-5 mg/g de composición del extracto ;
• Epicatequina : entre 0.05-1 mg/g de composición del extracto;
• Epigalocatequina : entre 0.2-5 mg/g de composición del extracto; y
• Catequina galato: entre 0.01-1 mg/g de composición del extracto.
6 . Extracto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que comprende la siguiente concentración en peso de polifenoles:
Ácido elágico: entre 1 y 5 mg/g de composición del extracto ;
Mirecitina: entre 0.5 y 4 mg/g de composición del extracto ;
Quercitina: entre 0.5 y 4 mg/g de composición del extracto; y
Flavan-3-oles : entre 1.1 y 10 mg/g de composición del extracto, siendo dichos flavan-3-oles :
• Catequina: entre 0.5 y 5 mg/g de composición del extracto ; • Epicatequina : entre 0.1 y 1 mg/g de composición del extracto;
• Epigalocatequina : entre 0.5 y 4 mg/g de composición del extracto; y
· Catequina galato: entre 0.05 y 1 mg/g de composición del extracto.
7. Extracto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, procedente de uva blanca, de uva tinta, de una mezcla de uva blanca con uva tinta, o de subproductos de un proceso de vinificación.
8. Extracto según la reivindicación anterior, donde los subproductos son seleccionados dentro del grupo compuesto por lias, orujos, hollejos de la uva y cualquier mezcla de los mismos.
9. Extracto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos un segundo componente derivado de la uva o de los subproductos de un proceso de vinificación.
10. Extracto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende el total de polifenoles presentes en la uva.
11. Método de obtención del extracto de uva descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que comprende someter a secado una composición liquida extraída de la uva o de al menos un subproducto derivado de un proceso de vinificación que comprende al menos un compuesto polifenólico, hasta obtener un producto seco que comprende al menos uno de los compuestos polifenólicos , donde el porcentaje en peso del total de compuestos polifenólicos presentes en el extracto está comprendido entre 5% y 70%, incluidos ambos limites, respecto al peso total de la composición del extracto.
12. Método según la reivindicación anterior, donde el secado se lleva a cabo mediante liofilización y/o atomización de la composición liquida extraída de la uva o de al menos un subproducto del proceso de vinificación.
13. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, donde se emplea un excipiente, un diluyente, o un portador en el proceso de secado.
14. Complemento alimenticio que comprende como ingrediente funcional el extracto de uva descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
15. Complemento alimenticio según la reivindicación anterior, donde el extracto de uva constituye el 100% del total de la composición del complemento.
16. Complemento alimenticio según la reivindicación 14, caracterizado por que comprende entre 10 mg y 1 g del extracto de uva.
17. Complemento alimenticio según la reivindicación anterior, que comprende además al menos una substancia fisiológicamente aceptable que presenta propiedades seleccionadas dentro del grupo compuesto por: propiedades nutritivas, antioxidantes, terapéuticas, saborizantes, aromatizantes, colorantes, etc.
18. Complemento alimenticio según una cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17, que comprende además al menos una sustancia seleccionada dentro del grupo compuesto por: Vitaminas, Oligoelementos , fitoquímicos , Colágeno, Colágeno tipo II, Condroitín Sulfato, Ácido Hialurónico, Ácido grasos Omega-3, Hidroxitol, Glutatión, Glucosamina, fitoextractos enriquecidos en proantocianidinas y fitoextractos procedentes de otros productos vegetales.
19. Complemento alimenticio según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, que está envasado a granel o en dosis unitarias.
20. Complemento alimenticio según la reivindicación anterior, que cuando está envasado en dosis unitarias se presenta en forma de tableta, cápsula o pildora.
21. Alimento caracterizado porque comprende en su composición como ingrediente funcional el extracto de uva descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o el complemento alimenticio descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, mezclado con al menos un ingrediente alimenticio.
22. Alimento según la reivindicación anterior, donde el ingrediente alimenticio es uno de los productos seleccionados dentro del grupo compuesto por productos cárnicos, productos lácteos, derivados lácteos, salsas, pasta alimenticia, productos de panificación y repostería u otros, y cualquier mezcla de los mismos.
23. Alimento según la reivindicación 21, caracterizado por que es una bebida, y el extracto de uva o el complemento alimenticio que lo comprende se mezcla con un líquido fisiológicamente aceptable.
24. Extracto de uva según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para reducir los niveles de lipoproteínas-colesterol y de colesterol total en sangre, y/o para aumentar la capacidad antioxidante en plasma y la concentración de vitamina E.
25. Uso del extracto de uva descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de productos funcionales de consumo humano.
26. Uso según la reivindicación anterior, donde los productos de consumo humano son complementos alimenticios o alimentos .
27. Uso del extracto de uva descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de productos cosméticos.
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