CN116033898A - 用于治疗covid-19引发的内皮功能障碍的原花青素 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于医疗目的的天然组合物，并且更特别地涉及包含原花青素的组合物，用于在预防或治疗由新型冠状病毒肺炎(COVID‑19)引发的内皮炎症和/或全身内皮功能障碍，包括从COVID‑19恢复的有症状的COVID‑19后受试者中使用。

Description

用于治疗COVID-19引发的内皮功能障碍的原花青素
技术领域
本发明涉及用于医疗目的的天然组合物，并且更特别地涉及包含原花青素(procyanidin)的组合物，用于在预防或治疗由新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发的内皮炎症和/或全身内皮功能障碍，包括从COVID-19恢复的有症状的COVID-19后受试者中使用。
背景技术
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)被定义为由目前称为严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2；先前称为2019-nCoV)的新型冠状病毒引起的疾病。2019年12月31日，首次向WHO报告了新型冠状病毒肺炎。2020年1月30日，WHO宣布COVID-19爆发为全球卫生紧急事件。2020年3月11日，WHO宣布COVID-19全球大流行，这是自2009年宣布H1N1流感大流行以来首次这样的命名。截至2020年6月9日，188个国家和地区已报告超过712万例病例，导致超过406,000例死亡。
常见症状包括发热、咳嗽、疲劳、呼吸急促、以及嗅觉和味觉丧失。虽然大多数病例导致轻微的症状，但一些病例可能因细胞因子风暴、多器官衰竭、败血性休克及血块而发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
并发症可以包括肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多器官衰竭、败血性休克及死亡。心血管并发症可以包括心力衰竭、心律不整、心脏炎症及血块。大约20％-30％的人(存在COVID-19)肝酶升高，这反映肝损伤。神经系统表现包括癫痫发作、中风、脑炎及吉兰巴雷综合征(其包括运动功能丧失)。在感染后，儿童可能会发展为小儿多系统炎症综合征，其具有类似于川崎病的症状，并且可能是致命的。
Varga Zsuzsanna等人″Endothelial cell infection and endotheliitis inCOVID-19[COVID-19中的内皮细胞感染和内皮炎]″www.thelancet.com，第395卷，2020年5月2日描述了除呼吸系统疾病之外，心血管并发症正迅速成为新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的主要威胁。然而，严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染对心血管合并症患者不成比例的影响的潜在机制尚不完全清楚。SARS-CoV-2使用血管紧张素转换酶2(ACE2)受体感染宿主，该受体在几种器官(包括肺、心脏、肾及肠)中表达。ACE2受体也由内皮细胞表达。目前尚不清楚COVID-19中的血管紊乱是否是由于病毒累及内皮细胞所致。有趣的是，SARS-CoV-2可以直接体外感染工程化的人类血管类器官。事实上，已在一系列COVID-19患者中证明内皮细胞参与不同器官的血管床。本发明作者发现了内皮细胞直接病毒感染和弥漫性内皮炎症的证据。通过内皮的直接病毒感染或免疫介导的免疫细胞募集可导致与细胞凋亡相关的广泛内皮功能障碍。这些发现表明内皮细胞内病毒成分的存在以及炎症细胞积聚，以及内皮细胞及炎症细胞死亡的证据。这也表明SARS-CoV-2感染促进几种器官中内皮炎的诱发，这是病毒参与和宿主炎症反应的直接结果。此外，细胞凋亡和细胞焦亡的诱导可能在COVID-19患者的内皮细胞损伤中起重要作用。COVID-19内皮炎可以解释COVID-19患者不同血管床中的全身受损微循环功能及其临床后遗症。
Frank Ruschitzka等人Lancet[柳叶刀]，″Endothelial cell infection andendotheliitis in COVID-19[COVID-19中的内皮细胞感染和内皮炎]″2020年4月20日中也证实了这一点。COVID-19被认为是肺病。迄今为止，尚不清楚为何患者会在肺以外的器官中出现危及生命的器官衰竭。苏黎世大学医院(University Hospital Zurich)的一个跨学科团队现在已表明SARS-CoV-2直接引发血管炎症，并且这可能导致器官衰竭甚至死亡。苏黎世大学医院的病理学家在分析尸检后采集的已故COVID-19患者的组织样本时发现，患者不仅患有肺部炎症，而且还在大范围器官中具有所有内皮组织的炎症。Frank Ruschitzka教授在总结了心脏病专家、传染病学家、病理学家和重症监护医师的发现后表示″COVID是血管的全身炎症，并且我们现在也可以将该疾病称为COVID-内皮炎″。Frank Ruschitzka还认为治疗COVID-19患者必须解决两点：″我们必须解决病毒复制的问题并且同时保护并稳定患者的血管系统。这主要适用于患有心血管疾病且已被诊断为内皮功能受损的患者，以及具有COVID-19严重进展的已知风险因素的那些患者″。
Zuhang等人″Procyanidins and butanol extract of Cinnamomi Cortexinhibit SARS-CoV infection[桂皮的原花青素和丁醇提取物抑制SARS-CoV感染]″Antiviral Res.[抗病毒研究]2009年4月；82(1)：73-81，2009年2月11日在线发表，doi：10.1016/j.antiviral.2009.02.001发现桂皮的丁醇部分(CC/Fr.2)在野生型严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(wtSARS-CoV)和HIV/SARS-CoVS假病毒感染中表现出中度抑制活性。在用CC和CC/Fr.2预处理的细胞中也观察到对假病毒的抑制(IC50S分别为283.4±16.3和149.5±13.5μg/ml)，然而，当在攻击前将病毒用提取物处理时，观察到对wtSARS-CoV的最高活性(IC50分别为43.1±2.8和7.8±0.3μg/ml；SI分别为8.4和23.1)。在从CC分离的化合物中，原花青素A2和原花青素B1显示中度抗wtSARS-CoV活性(IC50分别为29.9±3.3和41.3±3.4μM；SI分别为37.35和15.69)。本发明作者也试图使用运铁蛋白受体(TfR)作为指标确定其是否会干扰网格蛋白依赖性内吞途径。CC/Fr.2抑制TfR的内化，但原花青素不抑制。综上所述，CC/Fr.2含有可能抑制感染的未知物质(这可能是通过干扰内吞作用)，并且还含有不抑制内化但抑制感染的原花青素。因此，CC提取物含有根据化合物或混合物的差异，通过不同机制起作用的抗病毒活性。
JP 2005 314316 A(龟甲万公司(Kikkoman Corp.))提供了(1)含有原花色素(proanthocyanidin)、儿茶素或葡萄提取物作为活性组分的新抗SARS冠状病毒剂；(2)用于预防或治疗SARS冠状病毒感染疾病的含有原花色素、儿茶素或葡萄提取物作为活性组分的药剂；(3)含有以上抗SARS冠状病毒剂或用于预防或治疗SARS冠状病毒感染疾病的药剂的食物、饮品、药物或化妆品；以及(4)含有原花色素、儿茶素或葡萄提取物作为活性组分且经标记以用于预防或改善SARS冠状病毒感染疾病的食物或饮品。
JP 2007 217410 A(Yoshida Tsutomu，Yamashita Masako)提供了用于消除来自病毒潜伏感染细胞的病毒并且有助于病毒感染性疾病的基本疗法的抗病毒组合物；并且还提供了含有该组合物作为活性组分的抗病毒剂以及抗病毒功能性食物。该抗病毒剂通过含有作为活性组分的褐藻糖胶或原花色素具有针对病毒潜伏感染细胞的病毒增殖抑制活性，或通过含有作为活性组分的褐藻糖胶或原花色素具有来自病毒潜伏感染细胞的病毒诱导活性。通过含有该抗病毒组合物得到用于治疗病毒的药品或抗病毒功能性食物。特别优选地，褐藻糖胶为源自褐藻的硫酸化多糖，并且原花色素为花生种皮提取物中含有的一种物质。
ISTIFLI ERMAN SALIH等人：″In silico analysis of the interactions ofcertain flavonoids with the receptor-binding domain of 2019novel coronavirusand cellular proteases and their pharmacokinetic properties[某些类黄酮与2019新型冠状病毒的受体结合结构域以及细胞蛋白酶的相互作用及其药代动力学特性的计算机分析]″，JOURNAL OF BIOMOLECULAR STRUCTURE&DYNAMICS[生物分子结构与动力学杂志]2013年12月，提前印刷卷，提前印刷期2020年10月28日(2020-10-28)，第1-15页，XP009525294披露了截至2020年10月，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)已在全球感染超过3500万人并且引起近100万例死亡。引起COVID-19的微生物被命名为严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2或2019-nCoV)。此研究的目的是研究属于不同类黄酮亚组的23种植物化学物质与2019-nCoV的刺突糖蛋白的受体结合结构域(RBD)以及细胞蛋白酶[跨膜丝胺酸蛋白酶2(TMPRSS2)、组织蛋白酶B及L(CatB/L)]的相互作用。与其他蛋白质相比，化合物与CatB及CatL的相互作用更强。范德华力(Van der Waals)及氢键在受体-配体相互作用中起重要作用。进行RBCI(相对结合能力指数)分析以将类黄酮根据其与靶蛋白的相互作用排序的结果是(-)-表儿茶素没食子酸酯与所有研究的蛋白质强烈相互作用。从分子动力学和分子力学泊松-玻尔兹曼表面积(molecular mechanics Poisson-Boltzmann surfacearea，MM/PBSA)方法获得的结果也支持此数据。根据Lipinski五倍率法则，(-)-表儿茶素没食子酸酯显示类药特性。尽管此分子不能穿过血脑屏障(BBB)，但结论是，(-)-表儿茶素没食子酸酯可以作为针对2019-nCoV的药物开发研究的候选分子评估，因为其不是P-gp(P-糖蛋白)的底物，不抑制细胞色素P中的任一者，且不显示出对真核细胞的AMES毒性或肝毒性。
MAEDA TAKAAKI等人：″Anti SARS-CoV Activity of Extracts from JapanesePepper(Zanthoxylum piperitum(L.)DC.f.inerme Makino)[日本胡椒(花椒(Zanthoxylumpiperitum(L.)DC.)f.inerme Makino)提取物的抗SARS-CoV活性]″，HORTICULTURALRESEARCH(JAPAN)[园艺研究(日本)]，日本第10卷，第2期，2011年4月15日(2011-04-15)，第267-272页，XP009525292披露了日本胡椒(花椒)原产于日本并且具有四个熟知谱系(朝仓、高原、Budou和有马)，这些谱系以其产地或形态命名。使用限制性位点相关DNA测序(RAD-Seq)分析来自不同区域的93份材料，包括这四个谱系。使用单核苷酸变体分析将植物分为八组：朝仓及有马谱系各自具有两组，高原及Budou谱系各自具有一组，并且存在其它两组。在一个朝仓组及两个有马组中，植物存在于农田和山区，因此代表日本胡椒驯化的早期阶段。第二个朝仓谱系组与存在于各个地区中的植物密切相关，并且这代表此植物驯化的第二阶段，因为在早期驯化之后，具有理想性状的遗传相关谱系传播至周围。这些结果表明日本胡椒的驯化正在进行中。此外，此研究表明尽管无刺谱系被认为是日本胡椒的亚种，但无刺植物是多源的。
ROH CHANGHYUN等人：″A facile inhibitor screening of SARS coronavirus Nprotein using nanoparticle-based RNA oligonucleotide[使用基于纳米颗粒的RNA寡核苷酸的筛选SARS冠状病毒N蛋白的简易抑制剂]″，INTERNATIONAL JOURNAL OFNANOMEDICINE[国际纳米医学杂志]，DOVE MEDICAL PRESS[德孚医药出版社]，新西兰，第7卷，2012年1月1日(2012-01-01)，第2173-2179页，XP009525291披露了全球已有数亿人感染严重急性呼吸系统综合征(SARS)，且SARS的全球死亡率显著增加。因此，非常需要开发针对SARS的生物效应的有效药物治疗。本发明作者先前已表明量子点(QD)缀合的RNA寡核苷酸对SARS相关冠状病毒(SARS-CoV)核壳(N)蛋白的特异性识别敏感。在此研究中，本发明作者发现设计的生物芯片可使用基于纳米颗粒的RNA寡核苷酸分析SARS-CoVN蛋白的抑制剂。在检测的多酚化合物中，(-)-儿茶素没食子酸酯和(-)-没食子儿茶素没食子酸酯表现出显著的SARS-CoVN蛋白抑制活性。如通过设计的生物芯片上的QD缀合的RNA寡核苷酸证明的，(-)-儿茶素没食子酸酯和(-)-没食子儿茶素没食子酸酯以集中的方式(concentratedmanner)减弱结合亲和力。在0.05μg mL-1的浓度下，(-)-儿茶素没食子酸酯和(-)-没食子儿茶素没食子酸酯在基于纳米颗粒的RNA寡核苷酸生物芯片系统上显示超过40％的抑制活性。
SALMAN SAAD等人：″Virtual screening of immunomodulatory medicinalcompounds as promising anti-SARS-CoV-2 inhibitors[作为有前途的抗SARS-CoV-2抑制剂的免疫调节药物化合物的虚拟筛选]″，FUTURE VIROLOGY[未来病毒学]，FUTUREMEDICINE LTD.[未来医药有限公司]，英国，第15卷，第5期，2020年4月30日(2020-04-30)，第267-275页，XP009525290。披露了严重急性呼吸系统综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)(恶性病毒性疾病)引起急性呼吸窘迫，导致全球范围内的死亡率和发病率。筛选不同免疫调节药用化合物以阻止它们与SARS-CoV-2病毒蛋白的相互作用。材料与方法：利用Autodockvina针对SARS蛋白酶、刺突蛋白及非结构蛋白(NSP-9，15)分析具有抗病毒能力的免疫调节药用化合物库。结果：在超过300种药用化合物中，仅六种化合物：阿扎诺尔(arzanol)、阿魏酸、染料木素、白藜芦醇、迷迭香酚和百里氢醌显示通过与活性位点残基形成具有低结合能的氢键与SARS病毒蛋白显著相互作用。另外的ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)分析表明这些化合物具有良好的药代动力学特性和低急性毒性。结论：当前的研究提供了令人信服的证据，证明这些药用化合物对SARS-CoV-2病毒具有抗病毒活性并且可以进一步用于治疗此疾病。
所有这些文献都在silica研究中披露。
特别地，引用的文献Zuhang等人、JP 2005 314316 A、JP 2007 217410 A、MAEDATAKAAKI等人及ROH CHANGHYUN等人描述了源自不同来源的原花色素通过抑制SARS-CoV/SARS-CoV2的生长和增殖的抗病毒活性。
另一方面，ISTIFLI ERMAN SALIH等人和SALMAN SAAD等人描述了含有原花色素以具有与SARS-CoV2的蛋白质的高亲和力或结合能力，从而也发挥抗病毒活性的化合物。然而，原花色素的抗病毒活性不在本发明的范围内，并且因此现有技术不适用于此上下文中。
在严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)持续全球大流行期间，从新型冠状病毒肺炎(COVID-19)恢复的患者的数目不断增加。COVID-19可导致具有广谱症状的多器官疾病，包括肺部问题、血栓性并发症和心血管功能障碍、肾功能障碍、胃肠道症状、神经系统问题等。此多效性临床表现归因于内皮功能障碍、凝血病、微循环和炎症问题。但是，即使从急性COVID-19恢复后，仍有许多症状持续存在的报告。现在的一项重大任务是为COVID-19后病症这一日益严重的全球性问题寻找并制定解决方案。
SARS-CoV-2感染后，明显的肺部症状可能会持续存在，特别是已入院并在医院病房接受至少1周治疗的受试者(Nalbandian A，Sehgal K，Gupta A，Madhavan MV，McGroderC，Stevens JS等人，Post-acute COVID-19 syndrome.[急性COVID-19后综合征]NatureMedicine.[自然医学]2021；27(4)：601-15.)。
由于疾病、全身并发症、治疗和插管的组合作用，进入重症监护室的受试者往往有更重要的残留损伤、形态学损伤，特别地呼吸系统损伤。
但是，具有非严重症状的COVID-19患者也会遭受长期影响，如疲劳、复发性头痛、注意力障碍、焦虑或抑郁等(Lopez-Leon S，Wegman-Ostrosky T，Perelman C，SepulvedaR，Rebolledo PA，Cuapio A，等人，More than 50Long-term effects of COVID-19：asystematic review and meta-analysis.[COVID-19的50多种长期影响：系统综述和荟萃分析]，medRxiv.2021：2021.01.27.21250617)。
在病毒感染期间在肺和呼吸道严重受累后，也可能出现永久性肺损伤和瘢痕。据估计，1/3感染SARS-CoV-2的住院患者中普遍存在COVID-19后纤维化(Ahmad Alhiyari M，Ata F，Islam Alghizzawi M，Bint I Bilal A，Salih Abdulhadi A，Yousaf Z.PostCOVID-19fibrosis，an emerging complication of SARS-CoV-2 infection.[COVID-19后纤维化，一种新出现的SARS-CoV 2感染并发症]IDCases2020；23：e01041-e)。病毒感染的长期影响及其后果使大多数患者出现症状、虚弱、睡眠困难，并在很长一段时间(通常超过六个月)内无法正常生活或工作。
原花色素表示发现于根部、树皮和果实中，具有涩味的一组植物多酚。原花色素包括原花青素及原翠雀素的亚组。原花色素为由黄烷亚单元(flavan subunit)构成的生物聚合物。原花青素由儿茶素和表儿茶素单元(也称为单体原花青素)构成。原花色素是通过常规方法，使用溶剂，如水、乙醇或丙酮或液态二氧化碳，从植物材料中提取的。提取物通过溶剂/溶剂萃取、超滤或色谱程序纯化。将纯化的提取物通过溶剂蒸发、冷冻干燥或喷雾干燥浓缩。
来自法国海岸松树皮的富含原花色素的提取物由贺发研究有限公司(HorphagResearch)以商品名
Figure GDA0004143269410000081
销售。该提取物含有70重量％-75重量％的原花青素及其他黄烷醇，如儿茶素、表儿茶素和紫杉叶素，参见Grimm等人″Single and multiple dosepharmacokinetics of maritime pine bark extract(Pycnogenol)after oraladministration to healthy volunteers[健康志愿者口服施用后海岸松树皮提取物(碧萝芷)的单剂量和多剂量药代动力学]″BMC Clinical Pharmacology[BMC临床药理学]，2006年8月3日，6∶4-http：//www.biomedcentral.com/1472-6904/6/4。
其他富含原花色素的提取物可以获得自葡萄籽、柏树球果、可可豆或其他植物材料。已证明
Figure GDA0004143269410000082
松树皮提取物可以刺激内皮一氧化氮合酶并诱导血管舒张(Fitzpatrick，D.F.，Bing，B.，Rohdewald，P.，1998)。
US 2004137081 A1(Rohdewald P.等人)披露了通过每天施用原花色素来源和精氨酸来源，随着时间的推移，性健康(sexual wellness或sexual fimess)增强。这两种来源可以混合成一种组合物或从试剂盒中单独获取。精氨酸来源可为L-精氨酸及天冬氨酸的盐或肽，如精氨酸天冬氨酸盐。原花色素刺激内皮NO合酶，该酶充当从作为精氨酸来源的底物合成一氧化氮的催化剂。随着时间的推移，释放足量的一氧化氮以增强性健康。在两性雄激素水平低的情况下，该组合可含有作为另外的组分的性激素或性激素前体或性激素刺激物或性激素生物利用度增强剂。
血管内皮是一种活跃的旁分泌、内分泌和自分泌器官，对调节血管张力和维持血管稳态是必不可少的。内皮功能障碍是微血管功能障碍的主要决定因素，该微血管功能障碍是通过使血管平衡转向更多血管收缩，随后出现器官缺血、伴有组织水肿的炎症以及促凝状态。
当前，处理病毒复制同时稳定内皮的疗法是有道理的。此策略可能与先前存在内皮功能障碍的脆弱患者特别相关，该内皮功能障碍与男性性行为、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖和已确诊的心血管疾病相关，所有这些都与COVID-19的不良后果有关。
因此，需要一种有效且安全的天然组合物，用于治疗或预防由新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发的内皮炎症和/或全身内皮功能障碍，包括从COVID-19恢复的有症状的COVID-19后受试者。
发明内容
申请人已出人意料地发现，包含原花青素的组合物在预防和/或治疗感染严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的患者的内皮炎症和/或全身内皮功能障碍中显示感兴趣的潜力。此安全天然组合物在治疗和预防新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发的内皮炎症和/或全身内皮功能障碍中特别有前景。
与现有技术文献相反，本发明仅旨在治疗由于新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的内皮功能障碍。本发明中没有关于针对SARS-CoV2自身感染的抗病毒活性或任何作用的活性，但是本发明解决了这样的感染的后果，因此申请人认为引用的文献解决的问题与本发明所处理的那些问题不同。
然而，Weichmann，F.和Rohdewald，P.预测了
Figure GDA0004143269410000101
对SARS-CoV2感染后多维度健康受损患者的支持作用。Int J Antimicrob Agents[国际抗菌药物杂志]，2020.56(6)：第106191页披露了SARS-CoV2强烈影响内皮细胞，引发炎症和/或凝血病，并导致微循环功能障碍，伴随内皮问题和促血栓病症。产生的COVID-19症状包含内皮功能障碍、凝血病、细胞因子风暴、微循环问题及毛细血管渗漏综合征。先前的
Figure GDA0004143269410000102
研究数据提供了很好的证据，证明
Figure GDA0004143269410000103
通过改善内皮功能、使微循环功能和血小板活性正常化并稳定、以及发挥抗炎性和抗氧化作用的对患有COVID-19的患者的潜在有益作用。
已证明，导致COVID-19的病毒SARS-CoV2强烈影响内皮细胞，导致内皮活化、促血栓病症和微循环功能障碍，以及炎症及凝血病增加。
原花青素(如
Figure GDA0004143269410000104
)显示通过刺激内皮一氧化氮合酶(eNOS)来改善内皮功能，该内皮一氧化氮合酶增加NO产生，并最终导致血管腔增加、组织灌注充足和血液循环更好。
此外，已证明
Figure GDA0004143269410000105
可以改善微循环灌注系统。在几项临床研究中，皮下组织中O2和CO2的水平、指甲中微血管的直径、以及血流速度在补充
Figure GDA0004143269410000106
后改善。
此外，
Figure GDA0004143269410000107
诱导的内皮NO产生增加还导致血小板活化，从而减少血小板聚集，这降低了血栓形成、中风或心脏病发作的风险。
广泛研究了
Figure GDA0004143269410000108
的强效抗炎活性，显示促炎细胞因子，如COX-1和2、5-LOX、TNF-α、IL-1β、IL-6和NF-κB降低至正常含量。
在发炎期间，产生了大量活性氧，这些活性氧进而为炎性体提供燃料，导致白介素的分泌。已在几项临床研究中研究了
Figure GDA0004143269410000109
的抗氧化活性，显示
Figure GDA00041432694100001010
既能提高血浆抗氧化能力(表示为氧自由基吸收能力)又能降低血浆氧化应激(以血浆自由基测量)。
此外，通过内皮细胞促进吸收的
Figure GDA0004143269410000111
代谢物M1(δ-(3，4-二羟基-苯基)-γ-戊内酯)显示通过降低iNOS(诱导型一氧化氮合酶)表达和过量亚硝酸盐产生来发挥直接的抗炎活性。
在本发明的一方面中，提供了用于在预防或治疗内皮炎症和/或全身内皮功能障碍中使用的组合物，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该组合物包含原花青素和至少一种合适的赋形剂。
优选地，本发明涉及用于在治疗内皮炎症和/或全身内皮功能障碍中使用的经口组合物，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该经口组合物包含源自植物提取物的原花青素和至少一种合适的赋形剂，该植物提取物选自由以下的提取物组成的组：松树皮、葡萄籽、苹果、可可、花生皮、蔓越莓或其组合，其中所述经口组合物是选自由以下组成的组的成分的来源：δ-(3，4-二羟基苯基)-g-戊内酯、δ-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-γ-戊内酯、儿茶素、表儿茶素、阿魏酸、没食子酸、4-羟基苯甲酸、咖啡酸、原儿茶酸、紫杉叶素及其混合物，这些成分负责介导对内皮的抗炎作用。
另一目的是提出用于在治疗内皮炎症和/或全身内皮功能障碍中使用的经口组合物，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该经口组合物包含源自植物提取物的原花青素和至少一种合适的赋形剂，该植物提取物选自由以下的提取物组成的组：松树皮、葡萄籽、苹果、可可、花生皮、蔓越莓或其组合，其中所述经口组合物是选自由以下组成的组的成分的来源：δ-(3，4-二羟基苯基)-g-戊内酯、δ-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-γ-戊内酯、儿茶素、表儿茶素、阿魏酸、没食子酸、4-羟基苯甲酸、咖啡酸、原儿茶酸、紫杉叶素及其混合物，这些成分负责介导对内皮的抗炎作用，其特征在于，将所述经口组合物施用于从COVID-19恢复的有症状的COVID-19后受试者。
在另一方面中，本发明提供了包含本发明的组合物的膳食或食物补充剂、食物制剂、饮料、营养保健品、药剂。
在另一方面，本发明提供了用于在治疗内皮炎症和/或全身内皮功能障碍中使用的经口组合物，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该经口组合物包含选自由以下组成的组的成分的来源：δ-(3，4-二羟基苯基)-g-戊内酯、δ-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-γ-戊内酯、儿茶素、表儿茶素、阿魏酸、没食子酸、4-羟基苯甲酸、咖啡酸、原儿茶酸、紫杉叶素及其混合物，其特征在于，将所述经口组合物施用于从COVID-19恢复的有症状的COVID-19后受试者。
在又另一方面，本发明提供了治疗或预防内皮炎症和/或全身内皮功能障碍的方法，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本发明所述使用的组合物。
优选地，该治疗或预防由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发的内皮炎症和/或全身内皮功能障碍的方法包括向有需要的受试者口服施用有效量的本发明的经口组合物或本发明的药剂，并且其中该有需要的受试者为从COVID-19恢复的有症状的COVID-19后受试者。
本发明的其他目的和优点对于本领域技术人员来说将通过阅读随后的详细描述而变得很清楚，该详细描述参考所附权利要求书进行。
具体实施方式
虽然与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本发明的实践或测试，但是以下描述合适的方法和材料。所有的公开物、专利申请、专利、以及本文提及的其他参考文献通过引用以其全文并入。本文讨论的出版物和申请仅提供其在本申请的提交日期之前的披露内容。本文不应被解释为承认本发明无权凭借先前发明而早于此类出版物。此外，材料、方法和实施例仅为说明性的并且不旨在是限制性的。
在冲突存在的情况下，则以包括定义在内的本说明书为准。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本文主题所属领域的技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，提供以下定义有助于理解本发明。
如说明书和权利要求书中使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式″一个/一种(a/an)″和″该(the)″也包括复数指示物。
在一些情况下，出现宽泛的词和短语，比如″一种(个)或多种(个)″、″至少″、″但不限于″或其他类似的短语，不应被解读为意指在可能不存在此类宽泛短语的情况下旨在或要求更窄的情况。
此外，除非另外说明，否则使用″或″意指″和/或″。
类似地，″包含(comprise/comprises/comprising)″和″包括(include/includes/including)″是可互换的并且不旨在限制。术语″包含″通常以包括的含义使用，即允许存在一个或多个特征或组件/组分。
应进一步理解的是，在各种实施方案的描述中使用术语″包含(comprising)″的情况下，本领域技术人员将理解在一些特定情况下，可以可替代地使用语言″基本上由......组成(consisting essentially of)″或″由......组成(consisting of)″来描述实施方案。
术语″优选的″和″优选地″是指在某些情形下可提供某些益处的本披露的实施方案。然而，在相同或其他情况下，其他实施方案也可以是优选的。此外，一个或多个优选的实施方案的列举并不意味着其他实施方案没有用，并且并不旨在将其他实施方案排除在本披露的范围外。
如本文所用，术语″松树皮提取物″是指法国海岸松树皮提取物，其例如以
Figure GDA0004143269410000131
(贺发公司)市售。术语
Figure GDA0004143269410000132
″松树皮提取物″及″法国海岸松树皮提取物″是可互换的。海岸松(Pinus pinaster/P，pinaster)及海松(Pinus maritima/P.maritime)应理解为是指通常称为″法国海岸松(French Maritime Pine)″的相同生物体。因此，这些术语是可互换的。
如本文所用，术语″提取物″包括使用提取方法从植物、水果或蔬菜获得的任何制剂。
术语″食物制剂″通常是指植物或动物来源或合成来源的材料，其含有用于生物体体内以维持生长、修复及重要过程并提供能量的必须营养素，如碳水化合物、蛋白质、脂肪、维生素、矿物质等。
″膳食或食物补充剂″是指含有如维生素、矿物质、食物、植物药、氨基酸的物质并旨在补充这些物质的正常摄入的产品。膳食补充剂有丸剂、片剂、胶囊、粉末或液体形式并且应口服。
术语″营养保健品″是指为食物或食物的一部分并且提供医疗或健康益处(包括预防和治疗疾病)的任何物质。这样的产品的范围从分离的营养素、膳食补充剂和特定膳食，至基因工程化的设计食物、草本产品和加工食物(如谷类、汤和饮料)。它还指从食物分离或纯化的产品，并且一般以通常与食物无关的药物形式出售，并且证明具有生理益处或提供针对疾病(例如慢性疾病)的保护。
术语″饮料″意指用于饮用的液体，可以是水、调味水、软饮料、酒精饮料、健康饮料、或基于乳制品(牛奶)或果汁的浓缩饮料。
″药学上可接受的赋形剂或载体″是不干扰一种或多种活性组分的药理活性或使其可施用的受试者的身体功能降低但有助于制造剂型或施用组合物的任何材料。药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于麦芽糖糊精、磷酸钙及熔融二氧化硅。药学上可接受的赋形剂还包括调味剂以及各种添加剂，如其他维生素和矿物质，所有溶剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂、甜味剂等，无毒辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，如例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯，以及惰性组分如滑石和硬脂酸镁(其是制造片剂、胶囊和其他剂型的标准赋形剂)。
如本文所用，术语″受试者″或″患者″在本领域中是公认的，并且在本文中可互换使用以指代哺乳动物，包括狗、猫、大鼠、小鼠、猴、牛、马、山羊、绵羊、猪、骆驼，最优选人。在一些实施方案中，受试者是需要治疗的受试者或患有疾病或障碍的受试者。然而，在其他实施方案中，受试者可以是正常受试者。术语不表示特定的年龄或性别。因此，旨在涵盖成人和新生儿受试者，无论是男性还是女性。
术语″有效量″是指获得生理效应所必要的量。该生理效应可以通过一次施用剂量或通过重复施用来实现。当然，施用的剂量可以根据如以下已知因素而变化：特定组合物的生理特征；受试者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的类型；治疗的频率；以及期望的效果，并且可以由本领域技术人员调整。
令人惊讶的是，发现施用在合适的赋形剂中的含有原花青素的组合物在治疗和预防新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发的内皮炎症和/或全身内皮功能障碍中特别有前景。
内皮是内衬在血管和淋巴管内表面的单层鳞状内皮细胞。内皮在管腔中的循环血液或淋巴与血管壁的其余部分之间形成界面。内皮细胞在血管与组织之间形成屏障且控制物质和液体流入和流出组织。与血液直接接触的内皮细胞称为血管内皮细胞，而与淋巴直接接触的那些内皮细胞称为淋巴内皮细胞。血管内皮细胞遍布整个循环系统(从心脏到最小的毛细血管)。
这些细胞具有独特功能，包括流体过滤(如肾的肾小球中)、血管张力、止血、嗜中性粒细胞募集和激素运输。心腔内表面的内皮称为心内膜。功能受损可能会导致全身出现严重的健康问题。
″内皮炎症″为血管内皮内的免疫反应，其中这些内皮发炎，也称为内皮炎。COVID-19受试者的多个器官中的所有内皮组织可能均出现炎症。已观察到，在COVID-19中，内皮炎症导致广泛内皮功能障碍。COVID-19内皮炎是COVID-19患者不同血管床中的全身受损微循环功能及其临床后遗症的主要原因。
内皮活化涵盖一系列针对炎症信号的内皮反应，包括血栓抗性变化、血管舒缩张力改变和屏障功能丧失。当活化时，内皮快速地促进细胞运输。白细胞活化和迁移对正常先天性和适应性免疫至关重要。术语内皮功能障碍可应用于内皮细胞表型对宿主造成净负担的状态。对损伤的内皮反应可导致血管收缩、血管扩张、血管渗漏和炎症。内皮活化可将血管内表面从非粘附屏障转换成募集白细胞、促凝血以及进一步炎症过程的屏障。
血管炎是一组通过炎症破坏血管的障碍。
心肌炎，也称为炎症性心肌病，是心肌的炎症。血管炎和心肌炎两者均与内皮活化有关并且均已在患有COVID-19的患者中观察到。
″内皮功能障碍″或正常内皮功能的丧失为血管疾病的标志，并且通常被认为是动脉粥样硬化发展的关键早期事件。导致高血压和血栓形成的内皮功能受损常见于患有冠状动脉疾病、糖尿病、高血压、高胆固醇血症患者以及吸烟者中。内皮功能障碍也已被证明可预测未来不良心血管事件，并且也存在于炎性疾病，如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮中。内皮功能障碍是内皮功能改变的结果。在脂肪(脂质)堆积后并且在炎症刺激时，内皮细胞活化，其特征为分子如E-选择素、VCAM-1及ICAM-1的表达，这刺激免疫细胞的粘附。另外，转录因子(其是作用是增加细胞内蛋白质产生的物质)活化；特别地AP-1和NF-κB，导致细胞因子(如IL-1、TNFα和IFNγ)的表达增加，从而促进炎症。内皮细胞的这种状态促进脂质和脂蛋白在内膜中积聚(导致动脉粥样硬化)，和随后的白血球和血小板的募集，以及平滑肌细胞的增殖，导致形成脂纹。内膜中形成的病变和持续炎症导致内皮脱落，这破坏了内皮屏障，导致损伤和随之而来的功能障碍。
在血管疾病中，内皮功能障碍是内皮的全身病理学状态。除充当半透膜外，内皮也负责通过释放介质，如一氧化氮、前列环素和内皮素，并控制局部血管紧张素-II活性来维持血管张力并调节氧化应激。
原花色素表示一组类黄酮，其包括原花青素、原翠雀素和原天竺葵素亚组。原花色素是由单体单元儿茶素或表儿茶素组成的同质或异质聚合物，这些单体单元通过4-8或4-6键连接，从而存在大量异构体原花色素。典型地，原花色素寡聚物的链长为2-12个单体单元。原花色素可由植物材料合成或提取。原花色素的植物材料来源的非限制性实例包括葡萄籽、葡萄皮、松树皮、银杏叶、可可豆、罗望子、蕃茄、花生皮、杏仁、苹果、蔓越莓、蓝莓、茶叶。
原花色素表示发现于根部、树皮和果实中，具有涩味的一组植物多酚。原花色素包括原花青素及原翠雀素的亚组。原花色素为由黄烷亚单元构成的生物聚合物。
原花青素由儿茶素和表儿茶素单元(也称为单体原花青素)构成。原花青素为类黄酮的原花色素(或缩合单宁)类的成员。原花青素为由儿茶素和表儿茶素分子形成的寡聚化合物。除儿茶素和表儿茶素外，原花色素还具有没食子酸。
包括较低生物活性/生物可利用性的聚合物的原花青素(4种或更多种儿茶素)表示-组浓缩的黄烷-3-醇，其可在许多植物，最显著地苹果、海岸松树皮、肉桂、野樱莓果实(aronia fruit)、可可豆、葡萄籽、葡萄皮、花生皮和葡萄(Vitis vinifera)(普通葡萄)的红葡萄酒中发现。然而，覆盆子、蔓越莓、黑醋栗、绿茶、红茶和其他植物也含有这些类黄酮，可可豆也是如此。原花青素也可从无梗花栎(Quercus petraea)及夏栎(Q.robur)心材(酒桶橡树)中分离。获得自巴西莓(
Figure GDA0004143269410000171
palm/Euterpe oleracea)的果实的巴西莓油(
Figure GDA0004143269410000172
oil)富含许多原花青素寡聚物。
平均每份苹果中含有的原花青素的量为葡萄酒中原花青素的约八倍，其中在红苹果(Red Delicious)和绿苹果(Granny Smith)品种中发现了一些最高量。
含有原花青素的众所周知的产品是法国海岸松树皮(海岸松)的提取物，可以以名称
Figure GDA0004143269410000173
作为食物补充剂制剂在市场上获得，也参见美国专利US 3,436,407(MASQUELIER JACQUES)；US 5,720,956(ROHDEWALD，PETER)和US 6,372,266(SUZUKINOBUTAKA等人，贺发研究有限公司)，将这些专利通过引用并入本文。
Figure GDA0004143269410000174
为法国海松海岸松，法国南欧海松树(Aiton，subspecies Atlantica des Villar)的标准化树皮提取物。此提取物的质量在美国药典(USP 28)中有规定(Maritime Pine Extract.[海松提取物]在：United States Pharmacopeia.[美国药典]Rockville：United StatesPharmacopeial Convention，Inc.[罗克维尔：美国药典委员会公司]；2005，第2115-2116页中)。该提取物由多酚浓缩物组成，水果和蔬菜中也含有这些多酚，但浓度较低。多酚由类黄酮(尤其是原花青素)和酚酸构成。所有这些成分都具有灭活自由基的能力。Rohdewald P.Areview of the French maritime pine bark extract
Figure GDA0004143269410000181
a herbalmedication with a diverse pharmacology.[法国海岸松树皮提取物
Figure GDA0004143269410000182
一种具有多种药理学的草药的综述]Int J Clin Pharmacol Ther[国际临床药理学和治疗学杂志]2002；40(4)：158-168。65％-75％之间的
Figure GDA0004143269410000183
为包含具有不同链长的儿茶素和表儿茶素亚单元的原花青素(Rohdewald P.Areview of the French maritimepine bark extract
Figure GDA0004143269410000184
an herbal medication with a diverse clinicalpharmacology.[法国海岸松树皮提取物
Figure GDA0004143269410000185
一种具有多种药理学的草药的综述]Int J Clin Pharmacol Ther[国际临床药理学和治疗学杂志]2002；40：158-168)。其他成分为多酚单体、酚酸或肉桂酸及其糖苷(Id.)。根据USP 28，将
Figure GDA0004143269410000188
提取物标准化以含有65％与75％之间的原花青素(70+/-5％原花青素)，这些化合物已知相对显著抗氧化并具有消炎活性以及其他作用(Rohdewald P.″
Figure GDA0004143269410000186
French MaritimePine Bark extract[
Figure GDA0004143269410000187
法国海岸松树皮提取物]″，Encyclopedia ofDietary Supplements[膳食补充剂百科全书]，2005，第545-553页)。
在本发明的一方面中，提供了用于在预防或治疗内皮炎症和/或全身内皮功能障碍中使用的组合物，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该组合物包含原花青素和至少一种合适的赋形剂或由其组成。
本发明的组合物含有20％至95％w/w的原花青素以及合适的赋形剂q.s.p(每100％总体积的量足够)。优选地，本发明的组合物包含约30％至80％w/w的原花青素、更优选地约40％至80％w/w的原花青素且甚至更优选地约60％至80％w/w的原花青素和合适的赋形剂q.s.p。
根据优选的实施方案，本发明的组合物包含65％至75％w/w的原花青素。将
Figure GDA0004143269410000191
提取物标准化以含有65％与75％之间的原花青素(70+/-5％原花青素)。因此，例如100mg本发明的组合物的片剂含有65mg至75mg之间的原花青素。
根据本发明的实施方案，内皮炎症选自由以下组成的组：内皮炎、心肌炎或血管炎。
根据优选的实施方案，所述内皮炎症由严重内皮炎组成。
内皮组织为充当血管中的保护屏障且调节并平衡微血管中的各种过程的细胞层。此调节过程的中断可以例如在器官及身体组织中引起循环障碍，导致细胞坏死并因此导致这些器官或组织死亡。
″内皮炎″为血管内皮内的免疫反应，其中这些内皮发炎。该病症可以导致周围组织(包括基质)水肿并且可以导致刺激和疼痛。
已证明SARS-CoV-2不仅触发肺部炎症(其随后引起另外的并发症)并且还直接导致全身性内皮炎，该全身性内皮炎是一种体内所有内皮组织的炎症，影响所有血管床(在心脏、大脑、肺和肾血管以及肠道中的血管中的)。后果是致命的：这导致严重的微循环紊乱，从而损害心脏，引发肺栓塞以及大脑和肠道中的血管闭塞，并且还可导致多器官衰竭，甚至死亡。较年轻患者的内皮组织通常能够很好地应对病毒发动的攻击。对于患高血压、糖尿病、心力衰竭或冠心病的患者，情况则不同，所有这些患者都具有一个共同点-其内皮功能明显受损。如果患者(如以上这些患者)感染SARS-COV-2，则他们将面临特别大的风险，因为他们已减弱的内皮功能将被进一步减弱，特别是在病毒繁殖最多的阶段。
″心肌炎″，也称为炎性心肌病，是心肌的炎症。症状可包括呼吸急促、胸痛、运动能力降低、和心律不齐。问题的持续时间可能从数小时到数月不等。并发症可能包括归因于扩张型心肌症或心跳骤停的心力衰竭。心肌炎最经常是由于病毒感染。
″血管炎″是一组通过炎症破坏血管的障碍。动脉与静脉两者都受影响。淋巴管炎(淋巴管炎症)有时被视为一种血管炎。血管炎主要由白细胞迁移和由此引起的损伤导致。尽管两者均发生在血管炎中，但静脉(静脉炎)炎症或动脉炎症(动脉炎)本身是单独实体。
根据本发明的特定实施方案，所述血管炎是川崎样病。
″川崎病″是导致发热并且主要影响5岁以下儿童的未知病因的综合征。川崎病是血管炎的一种形式，其中整个身体的血管都发炎。发热典型地持续五天以上且不受常用药物的影响。其他常见症状包括颈部大淋巴结，生殖器部位出现皮疹，以及眼睛、嘴唇、手掌或脚底发红。在发病的三周内，手和脚的皮肤可能会脱皮，之后典型地会恢复。在一些儿童中，会在心脏中形成冠状动脉瘤。虽然原因尚不清楚，但可能是由于感染引发了遗传易感人群的自身免疫反应。其不会在人与人之间传播。诊断通常基于个人体征和症状。可能类似存在的其他病症包括猩红热、幼年型类风湿关节炎和与COVID-19相关的小儿多系统炎症综合征。
根据Russel M Viner等人The Lancet[柳叶刀]，″Kawasaki-like disease：emerging complication during the COVID-19 pandemic[川崎样病：COVID-19大流行期间出现的并发症]″第395卷，第10239期，第1741-1743页，2020年6月6日，来自几个国家的研究已确认，儿童中由于COVID-19的严重疾病和死亡很少，但由于缺乏真正的人口分母，无法准确估计。然而，出于以下两个原因，现在注意力已转移至儿童的脆弱性。首先，儿童传播COVID-19的程度是各国在封锁后如何重新开放社区的关键。其次，对COVID-19相关的儿童中的新型严重川崎样病的新的担忧(包括Lucio Verdoni及其同事在柳叶刀中对意大利疫情爆发的描述)改变了我们对儿童这种疾病的理解。Verdoni及其同事描述了在意大利大流行高峰期(2020年2月18日至4月20日)在贝加莫发生的川崎样病的十例病例(七例男孩、三例女孩；年龄5-7岁[SD 3-5])，其中每月发病率是过去5年观察到的川崎病发病率的大约30倍。
本发明的组合物包含源自植物提取物或合成材料(即，合成原花青素)的原花青素。
植物提取物可以选自由含有提取物的原花青素组成的组，这些提取物选自以下的提取物：松树皮、柏树球果、葡萄籽、苹果、花生皮、核桃、石榴、蕃茄、杏仁、茶、山楂、可可或其组合。
富含原花青素的提取物是天然的并且是优选地具有大于50重量％(干燥提取物)的原花青素、更优选地大于70重量％并且甚至更优选地大于75重量％的原花青素的植物提取物。优选地，根据本发明的植物提取物源自松树皮，并且更优选地，植物提取物是
Figure GDA0004143269410000211
在优选的实施方案中，包含原花青素的制剂可以是松树皮提取物。松树皮可以来自海岸松，如例如来自
Figure GDA0004143269410000212
在优选的实施方案中，组合物可以含有浓度为总重量的10％至100％的原花青素。例如，可以将
Figure GDA0004143269410000213
组合物稀释或浓缩以含有10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或95％原花青素。浓缩可以使用已知方法(如柱层析法或亲和层析法)进行。
根据本发明的实施方案，包含原花青素的组合物是选自由以下组成的组的成分的来源：δ-(3，4-二羟基苯基)-g-戊内酯、δ-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-γ-戊内酯、儿茶素、表儿茶素、阿魏酸、没食子酸、4-羟基苯甲酸、咖啡酸、原儿茶酸、紫杉叶素及其混合物，其中所述成分负责介导对内皮的抗炎作用。
不受理论束缚，据信所述成分通过直接NO淬灭和iNOS(诱导型NO合酶)的下调降低LPS刺激的巨噬细胞中亚硝酸盐的产生来介导抗炎作用。
根据Grimm等人″Single and multiple dose pharmacokinetics of maritimepine bark extract(Pycnogenol)after oral administration to healthy volunteers[健康志愿者口服施用后海岸松树皮提取物(碧萝芷)的单剂量和多剂量药代动力学]″BMCClinical Pharmacology[BMC临床药理学]，2006年8月3日，6：4-http：//www.biomedcentral.com/1472-6904/6/4，首次进行了人类志愿者单次和重复摄入后的标准化海岸松树皮提取物(USP质量)的成分和代谢物的系统药代动力学分析。提取物的组分在所有受试者的血浆中都是生物可利用的且可检测的。针对迄今为止鉴定的化合物计算的药代动力学参数与其他研究的结果具有可比性。此外，首次描述了儿茶素、咖啡酸、阿魏酸和M1(δ-(3，4-二羟基-苯基)-γ-戊内酯)的稳态浓度，并首次呈现了人体中紫杉叶素的血浆浓度。碧萝芷的十种迄今为止未知的生物可利用成分及代谢物的检测揭示了发现具有抗炎生物功效的活性化合物的潜力。
根据本发明，组合物还包含至少一种合适的赋形剂，所述合适的赋形剂优选地是药学上可接受的赋形剂。
本发明的合适的赋形剂的实例包括但不限于抗粘剂、粘合剂(例如，宏晶纤维素、黄蓍胶、或明胶)、包衣、崩解剂、填充剂、稀释剂、软化剂、乳化剂、调味剂、着色剂、辅助剂、润滑剂、功能性药剂(例如，营养素)、粘度调节剂、填充剂、助流剂(例如，胶体二氧化硅)、表面活性剂、渗透剂、稀释剂或任何其他非活性组分、或其组合。
例如，本发明的组合物可以包括选自由以下组成的组的赋形剂材料：碳酸钙、着色剂、增白剂、防腐剂和调味剂、三醋精、硬脂酸镁、sterotes、天然或人工调味剂、精油、植物提取物、水果香精、明胶、或其组合。
任选地，本发明的制剂可以包括其他人工或天然甜味剂、散装甜味剂、或其组合。散装甜味剂包括热量与非热量化合物两者。散装甜味剂的非限制性实例包括蔗糖、右旋糖、麦芽糖、糊精、干燥转化糖、果糖、高果糖玉米糖浆、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆固体、塔格糖、多元醇(例如，山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、和麦芽糖醇)、氢化淀粉水解产物、异麦芽酮糖醇、海藻糖、及其组合。
任选地，本发明的组合物可以进一步包含非甾族抗炎药，如乙酰水杨酸(阿司匹林)。
根据本发明的优选的实施方案，组合物适用于口服施用。
优选地，所述口服施用呈食物制剂、膳食补充剂、营养保健品或饮料形式。
可替代地，本发明提供了包含如上所定义的组合物的药剂。
因此，本发明进一步提供了包含本发明的组合物的食物制剂、膳食或食物补充剂、营养保健品、饮料、药剂。如上所述，药剂可以进一步包含乙酰水杨酸(阿司匹林)以及药学上可接受的赋形剂。
优选地，本发明的膳食补充剂、营养保健品或药剂以25mg/天至500mg/天、更优选地25mg/天至300mg/天的剂量施用。本发明的膳食补充剂、营养保健品或药剂含有20％至80％w/w的原花青素和合适的赋形剂q.s.p。
优选地，本发明组合物由
Figure GDA0004143269410000231
提取物组成，将该
Figure GDA0004143269410000232
提取物标准化以含有65％与75％之间的原花青素。因此，100mg的片剂可以含有65mg与75mg之间的原花青素，更优选地70mg的原花青素。
本发明还提供了治疗或预防内皮炎症和/或全身内皮功能障碍的方法，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据本发明的组合物或药剂。
优选地，口服施用组合物或药剂。
更优选地，组合物或药剂以25mg/天至500mg/天、更优选地25mg/天至300mg/天的剂量施用。
所述有需要的受试者是动物，优选地哺乳动物，并且更优选地人类。
如果意在用于口服施用，则本发明的组合物或药剂可呈以下形式：例如片剂、囊片、丸剂、硬胶囊或软胶囊、锭剂、扁囊剂、可分散性粉末、颗粒、悬浮液、酏剂、分散体、液体、或合理适用于这样的施用的任何其他形式。
在优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含作为向受试者施用的唯一活性组分的原花青素。
还涵盖用于在预防或治疗内皮炎症和/或全身内皮功能障碍中使用的组合物，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该经口组合物包含选自由以下组成的组的成分的来源：δ-(3，4-二羟基苯基)-g-戊内酯、δ-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-γ-戊内酯、儿茶素、表儿茶素、阿魏酸、没食子酸、4-羟基苯甲酸、咖啡酸、原儿茶酸、紫杉叶素及其混合物。
优选地，所述成分的来源是源自于包含20％至95％w/w原花青素的制剂。更优选地，所述成分的来源是源自于包含65％至75％w/w原花青素的制剂。
根据另一实施方案，本发明提供了用于在治疗内皮炎症和/或全身内皮功能障碍中使用的经口组合物，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该经口组合物包含源自植物提取物的原花青素和至少一种合适的赋形剂，该植物提取物选自由以下的提取物组成的组：松树皮、葡萄籽、苹果、可可、花生皮、蔓越莓或其组合，其中所述经口组合物是选自由以下组成的组的成分的来源：δ-(3，4-二羟基苯基)-g-戊内酯、δ-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-γ-戊内酯、儿茶素、表儿茶素、阿魏酸、没食子酸、4-羟基苯甲酸、咖啡酸、原儿茶酸、紫杉叶素及其混合物，这些成分负责介导对内皮的抗炎作用。
在优选的实施方案中，本发明提供了用于在治疗内皮炎症和/或全身内皮功能障碍中使用的经口组合物，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该经口组合物包含源自植物提取物的原花青素和至少一种合适的赋形剂，该植物提取物选自由以下的提取物组成的组：松树皮、葡萄籽、苹果、可可、花生皮、蔓越莓或其组合，其中所述经口组合物是选自由以下组成的组的成分的来源：δ-(3，4-二羟基苯基)-g-戊内酯、δ-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-γ-戊内酯、儿茶素、表儿茶素、阿魏酸、没食子酸、4-羟基苯甲酸、咖啡酸、原儿茶酸、紫杉叶素及其混合物，这些成分负责介导对内皮的抗炎作用，其特征在于，将所述经口组合物施用于从COVID-19恢复的有症状的COVID-19后受试者。
已观察到在COVID后患者中，COVID-19引发的内皮功能障碍经常甚至在SARS-CoV-2感染后持续几个月(Riou M，等人Reduced Flow-Mediated Dilatation Is Not Relatedto COVID-19 Severity Three Months after Hospitalization for SARS-CoV-2Infection.[SARS-CoV 2感染住院三个月后，血流介导的扩张减少与COVID-19严重程度无关]Journal of Clinical Medicine.[临床医学杂志]2021；10(6)：1318.https：//doi.org/10.3390/jcm10061318)。有人提出应评估内皮功能(使用血流介导的扩张技术(FMD))的值，包括风险分层和血管后遗症的早期检测，以及COVID-19患者中的长期心血管并发症(Evans，P.C.；等人Endothelial Dysfunction in COVID-19：A Position Paper ofthe ESC Working Group for Atherosclerosis and Vascular Biology，and the ESCCouncil of Basic Cardiovascular Science.[COVID-19中的内皮功能障碍：ESC动脉粥样硬化和血管生物学的工作组和ESC基础心血管科学理事会的立场文件]Cardiovasc.Res.[心血管研究]2020)。
因此，已观察到在从COVID恢复患者中，由COVID-19引发的内皮功能障碍可在SARS-CoV-2感染后持续几个月。因此，根据本发明的经口组合物无差别地适用于治疗患有COVID感染的患者(包括COVID-19后的患者或从COVID-19恢复的受试者)的内皮炎症和/或全身内皮功能障碍。
优选地，本发明的经口组合物包含20％至95％w/w的原花青素并且以25mg/天至300mg/天的剂量施用。
更优选地，经口组合物包含65％至75％w/w的原花青素。
根据一个实施方案，全身内皮功能障碍选自包含内皮血流及微循环或内皮凝血功能问题的组。
特别地，内皮血流及微循环功能问题选自于包含以下的组：肾功能问题、肺功能问题、肝功能问题、脑认知功能问题、内皮功能障碍相关的血压问题、内皮功能障碍血液流速问题。
特别地，内皮凝血功能问题选自包含血栓形成、血小板聚集的组。
特别地，内皮炎症选自包含内皮炎、心肌炎或血管炎的组。
优选地，血管炎为川崎样病。
根据本发明的另一实施方案，内皮炎为严重内皮炎。
优选地，松树皮提取物为
Figure GDA0004143269410000251
根据一个实施方案，合适的赋形剂为药学上可接受的赋形剂。
有利地，本发明的经口组合物呈食物制剂、膳食补充剂、营养保健品或饮料的形式。
根据一个实施方案，本发明提供了包含本发明的经口组合物的药剂。
优选地，本发明的所述药剂或膳食补充剂以25mg/天至300mg/天的剂量施用。
本发明还提供了治疗或预防内皮炎症和/或全身内皮功能障碍的方法，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该方法包括向有需要的受试者口服施用有效量的本发明的经口组合物或药剂，并且其中该有需要的受试者为从COVID-19恢复的有症状的COVID-19后受试者。
优选地，本发明的经口组合物或药剂以25mg/天/患者至300mg/天/患者的剂量施用。
本发明的另一目的是提供用于在治疗内皮炎症和/或全身内皮功能障碍中使用的经口组合物，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该经口组合物包含选自由以下组成的组的成分的来源：δ-(3，4-二羟基苯基)-g-戊内酯、δ-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-γ-戊内酯、儿茶素、表儿茶素、阿魏酸、没食子酸、4-羟基苯甲酸、咖啡酸、原儿茶酸、紫杉叶素及其混合物。
根据另一实施方案，该经口组合物用于治疗由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发的全身内皮功能障碍，该经口组合物包含选自由以下组成的组的成分的来源：δ-(3，4-二羟基苯基)-g-戊内酯、δ-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-γ-戊内酯、儿茶素、表儿茶素、阿魏酸、没食子酸、4-羟基苯甲酸、咖啡酸、原儿茶酸、紫杉叶素及其混合物，其中将所述经口组合物施用于从COVID-19恢复的有症状的COVID-19后受试者。
优选地，所述成分的来源是源自于包含20％至95％w/w原花青素的制剂。
更优选地，所述成分的来源是源自于包含65％至75％w/w原花青素的制剂。
在实施例1中，申请人评估了在3周内与对照相比
Figure GDA0004143269410000271
改善患有COVID-19的有症状受试者的内皮功能、微循环和炎症标志物IL-6的作用。
两组选择的受试者在基线时具有可比性。通过使用SM(标准管理)和SM与补充剂的组合，两组逐渐改善。与对照组患者相比，补充
Figure GDA0004143269410000272
的患者表现出显著更好的改善。未观察到补充剂的副作用；耐受性最佳。在所有目标测量中都可以看到随时间的渐进演变。
纳入时，所有受试者的血流介导的扩张(FMD)均较低。2周后，与对照相比，
Figure GDA0004143269410000273
组的FMD显著更高(相对于对照，p＜0.05)，并且3周后，与对照相比，
Figure GDA0004143269410000274
组的FMD继续改善(相对于对照，p＜0.05)。
在释放闭塞性超收缩压力袖带后在通过皮肤流量增加(激光多普勒测量)测量的反应性充血中也观察到此改善。与对照的差异在1周后已具有统计学意义，并在2周和3周后继续增加。这不仅证实了内皮功能的改善，也证实了微循环的改善。
基线处升高的炎症标志物IL-6在3周内逐渐降低。3周后，与对照相比，
Figure GDA0004143269410000275
组的IL-6水平显著较低(p＜0.05)。与对照组的差异在1周后就具有统计学意义。
总之，
Figure GDA0004143269410000276
提供用于管理与症状性COVID-19综合征相关的关键参数的重要解决方案。
在实施例2中，申请人评估了在3个月内与对照相比
Figure GDA0004143269410000277
对从COVID-19恢复的有症状受试者的COVID-19后综合征的症状的作用以及改善内皮功能、微循环、炎症标志物和氧化应激的作用。
两组选择的受试者在基线时具有可比性。通过使用SM(标准管理)和SM与补充剂的组合，两组逐渐改善。与对照组患者相比，补充
Figure GDA0004143269410000278
的患者表现出显著更好的改善。未观察到补充剂的副作用；耐受性最佳。在所有目标测量中都可以看到随时间的渐进演变。
在释放闭塞性超收缩袖带后，通过血流介导的扩张(FMD)和微循环中的手指反应性充血(激光多普勒测量)评估内皮功能(纳入时所有受试者的内皮功均较低)。在1个月后和3个月后
Figure GDA0004143269410000281
组的内皮功能显著改善(相对于对照，p＜0.05)。与显示毛细血管滤过率改善的对照组相比，补充组的通过应变计测量的踝关节肿胀率(RAS)显著降低(p＜0.05)。在纳入时，肾皮质流速指示所有患者的灌注降低(较低的收缩和舒张流速)。与对照相比，补充剂组的肾皮质流速显著提高(p＜0.05)，其中收缩速度和舒张成分(diastoliccomponent)改善。高敏CRP(hs-CRP)和Il-6血浆水平在3个月内逐渐降低，补充剂组的降低更显著(p＜0.05)。研究结束时血浆IL-6水平正常的患者数量高于补充剂组(p＜0，05)。ESR遵循相同的模式，补充受试者的ESR逐渐下降并且下降更显著(p＜0.02)。与对照组相比，补充组的氧化应激显著降低(p＜0.05)。补充剂组中所有受试者的血压和心率均正常化；在研究结束时，补充组的收缩压显著更低(p＜0，05)。在研究结束时，所有其他血液参数(包括血小板和凝血因子)均在正常值内。
总之，口服施用
Figure GDA0004143269410000282
为管理与COVID-19后综合征相关的一些体征和症状提供了重要选择。此评估为在这种情况下使用
Figure GDA0004143269410000283
提供了一些理由，这在未来几年中将具有重要意义。
本领域的技术人员将理解，本文描述的本发明易于进行除特别描述的那些之外的变化和修改。应当理解，本发明包括所有这些变化和修改而不背离其精神或基本特征。本发明还包括在本说明书中单独或共同提及或指示的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征的任何和所有组合或任何两个或更多个。因此，本披露在所有方面都被认为是说明性的而不是限制性的，本发明的范围由所附权利要求书指示，并且在等效含义和范围内的所有变化都旨在包含在其中。
在本说明书中引用了各种参考文献，其中的每一个都通过引用以其全文并入本文。
参考以下实施例将更充分地理解前述描述。然而，这样的实施例是实施本发明的方法的示例，并不旨在限制本发明的范围。
实施例1：
Figure GDA0004143269410000291
减轻有新型冠状病毒肺炎(COVID-19)症状的受试者的内皮和微循环功能障碍和炎症：
此对照研究的目的是评估与对照组相比
Figure GDA0004143269410000292
对COVID-19患者内皮功能、微循环和炎症标志物IL-6的作用。
受试者、方法
方法：
患有症状性COVID-19的10名受试者在他们咨询医生/医院的当天被纳入。一组5名受试者遵循常规恢复管理，而一组5名可比较的受试者除了接受常规治疗外，还每日补充150mg
Figure GDA0004143269410000293
(3个50mg剂量)，持续4周。
在COVID-19之前无显著病史且愿意参与研究的35-70岁之间的COVID-19受试者纳入登记。
使用鼻咽样本通过逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测SARS-CoV-2 RNA来诊断COVID-19。
排除标准为任何急性或全身疾病、摄入药物或其他补充剂。在3周的登记中，10名COVID-19患者接受了标准管理(SM)或
Figure GDA0004143269410000294
与SM的组合。一组5名受试者遵循标准恢复管理，而一组5名可比较的受试者除了接受标准管理外，还每日补充150mg
Figure GDA0004143269410000295
(3个50mg剂量)。随访持续3周。
在基线，在登记研究结束后1周、2周及3周评估所有患者的研究参数。
补充剂研究为开放性和比较性的。
研究终点
在上午10点之前、在恒温(20℃)的房间中、在20分钟的适应后评估所有研究参数。
考虑以下研究终点：
1.内皮功能和微循环。
a.血流介导的扩张：肱动脉血流介导的扩张(FMD)是一种既定的无创技术，用于评估内皮功能。该技术如先前所描述的(Enseleit F，Sudano I，Periat D，Winnik S，WolfrumM，Flammer AJ，等人，Effects of Pycnogenol on endothelial function in patientswith stable coronary artery disease：a double-blind，randomized，placebo-controlled，cross-over stu dy.[碧萝芷对稳定型冠状动脉疾病患者的内皮功能的作用：双盲、随机、安慰剂对照、交叉研究]Eur Heart J.[欧洲心脏杂志]2012；33(13)：1589-97)通过在超收缩闭塞后测量肱动脉扩张进行；使用高分辨率超声在袖带释放前和释放后1分钟测量动脉大小。
b.反应性充血。反应性充血是外周微血管功能的无创评估和内皮功能的评估。激光多普勒流量计(LDF)无创地测量动脉闭塞后的几分钟内的皮肤流量(定义的LDF单位)。在描述与评估肱动脉相同的程序期间(在相同测试期间和在相同时间范围内)，在闭塞后测量流量。在闭塞之前，在休息时测量手指流量(一分钟连续记录的平均值)。如前所述，闭塞后测量远端牙髓激光多普勒手指流量增加(Freccero C，Holmlund F，Bommyr S，CastenforsJ，Johansson AM，Sundkvist G，等人Laser Doppler perfusion monitoring of skinblood flow at different depths in finger and arm upon local heating.[局部加热后手指和手臂不同深度的皮肤血流的激光多普勒灌注监测]Microvasc Res.[微血管研究]2003；66(3)：183-9)。此流量增加被视为反应性充血的微循环量度，并且该流量在患有严重血管疾病或糖尿病性微血管病的患者中降低或消失。将该流量测量为闭塞后的皮肤流量增加(激光多普勒流量增加％)。
2.炎症标志物
白介素-6血浆水平(pg/mL)。IL-6水平升高可能指示正在进行中的炎性反应，并且可能与全身感染、局部感染或慢性炎性疾病一致。IL-6被视为与炎性反应相关的非特异性标志物；IL-6不能诊断任何特定疾病或疾病过程(包括COVID-19)。
研究期间的主要评估内皮功能及炎症标志物IL-6。
结果
患有中度/严重症状性COVID-19的10名受试者被纳入该研究。形成两组。一组5名患者遵循常规管理无补充(对照组)，而一组5名可比较的受试者除了接受常规管理外还接受
Figure GDA0004143269410000311
两组在纳入时具有对比性。没有人退出。
未观察到补充剂的副作用；耐受性最佳。
在研究结束时，所有受试者的针对SARS-CoV-2的抗体呈阳性。
研究评估参数的结果如表1中所示。
表1：包括所有评估参数的概述。*＝p＜0.05(与对照组相比)。
Figure GDA0004143269410000312
CON＝对照。
Figure GDA0004143269410000313
在纳入时，所有纳入的受试者的血管筛查未显示明显的血管问题(斑块、内中膜增厚、动脉瘤)。重要的是要注意，血管动脉粥样硬化病变可能会改变内皮功能。
内皮功能和微循环。
纳入时，所有受试者的血流介导的扩张(FMD)均较低。2周后，与对照(6.9％±0.8％)相比，
Figure GDA0004143269410000325
组(8.46％±1.1％)的FMD显著更高(相对于对照，p＜0.05)，并且3周后，与对照组(7.0％±0.7％)相比，
Figure GDA0004143269410000326
组(11.14％±1.1％)的FMD继续改善(相对于对照，p＜0.05)。
在释放闭塞性超收缩压力袖带后在通过皮肤流量增加(激光多普勒测量)测量的反应性充血中也观察到此改善。与对照的差异在1周后已经具有统计学意义(13.6％±2.0％相对于10.8％±1.3％)，并在2周后(16.4％±1.6％相对于10.8％士1.3％)和3周后(18.5％±1.5％相对于12.5％±1.4％)继续增加。这不仅证实了内皮功能的改善，也证实了微循环的改善。
基线处升高的炎症标志物IL-6在3周内逐渐降低。3周后，与对照相比，
Figure GDA0004143269410000328
组的IL-6水平显著较低(p＜0.05)。在
Figure GDA0004143269410000327
组中，血浆IL-6水平在一周后从9.3±1.7急剧降至5.1±2.0pg/ml，并且在3周后降至1.8±0.7pg/mL。与对照组的差异在1周后就具有统计学意义。在对照组中，血浆IL-6水平在1周后从9.2±2.3降至8.5±2.4，并且在3周后降至6.6±2.2pg/mL。
总之，
Figure GDA0004143269410000321
提供用于管理与症状性COVID-19综合征相关的关键参数的重要解决方案。
此评估为在这种情况下使用
Figure GDA0004143269410000322
提供了一些有趣的理由，这在未来几年中将具有重要意义。
实施例2：
Figure GDA0004143269410000323
对从新型冠状病毒肺炎(COVID-19)恢复的受试者的心血管风险因素(包括内皮功能)和微循环的预防作用
此对照研究的目的是评估与对照相比
Figure GDA0004143269410000324
对COVID-19后综合征症状以及改善内皮功能和微循环的作用；在这项为期3个月的登记研究中，研究了从COVID-19恢复的有症状受试者的炎症标志物和血浆活性氧代谢产物。
受试者、方法
方法：
纳入从症状性COVID-19恢复的六十名受试者。一组30名受试者遵循标准恢复管理，而一组30名可比较的受试者除了接受标准管理外，还每日补充150mg
Figure GDA0004143269410000331
(3个50mg剂量)。
在COVID-19之前无显著病史且愿意参与研究的35-70岁之间的从COVID-19恢复的受试者纳入登记。除了症状的和偶尔的疼痛治疗，以及适当的维生素和饮食外，不使用药物治疗。
受试者在病毒感染后至少2个月被纳入。使用鼻咽样本通过逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测SARS-CoV-2 RNA来诊断COVID-19。
排除标准为任何急性或全身疾病、摄入药物或其他补充剂。在90天的登记中，从诊断的COVID-19恢复的60名受试者接受了标准管理(SM)或
Figure GDA0004143269410000332
与SM的组合。一组30名受试者遵循标准恢复管理，而一组30名可比较的受试者除了接受标准管理外，还每日补充150mg
Figure GDA0004143269410000333
(3个50mg剂量)。随访持续3个月。
在基线，在登记研究结束后2周、1个月及3个月评估所有患者的研究参数。
补充剂研究为开放性和比较性的。
研究终点
在上午10点之前、在恒温(20℃)的房间中、在20分钟的适应后评估所有研究参数。
考虑以下研究终点：
1.内皮功能和微循环。
a.血流介导的扩张：肱动脉血流介导的扩张(FMD)是一种既定的无创技术，用于评估内皮功能。该技术如先前所描述的(Enseleit F，Sudano I，Periat D，Winnik S，WolfrumM，Flammer AJ，等人，Effects of Pycnogenol on endothelial function in patientswith stable coronary artery disease：a double-blind，randomized，placebo-controlled，cross-over study.[碧萝芷对稳定型冠状动脉疾病患者的内皮功能的作用：双盲、随机、安慰剂对照、交叉研究]Eur Heart J.[欧洲心脏杂志]2012；33(13)：1589-97)通过在超收缩闭塞后测量肱动脉扩张进行；使用高分辨率超声在袖带释放前和释放后1分钟测量动脉大小。
b.反应性充血。反应性充血是外周微血管功能的无创评估和内皮功能的评估。激光多普勒流量计(LDF)无创地测量动脉闭塞后的几分钟内的皮肤流量(定义的LDF单位)。在描述与评估肱动脉相同的程序期间(在相同测试期间和在相同时间范围内)，在闭塞后测量流量。在闭塞之前，在休息时测量手指流量(一分钟连续记录的平均值)。如前所述，闭塞后测量远端牙髓激光多普勒手指流量增加(Hu S，Belcaro G，Comelli U，Luzzi R，CesaroneM，Dugall M，等人Effects of Pycnogenol(R)on endothelial dysfunction inborderline hypertensive，hyperlipidemic，and hyperglycemic individuals：theborderline study.[碧萝芷(R)对临界高血压、高血脂和高血糖个体的内皮功能障碍的作用：临界研究]Int Angiol.[国际血管学]2015；34(1)：43-52)。此流量增加被视为反应性充血的微循环量度，并且该流量在患有严重血管疾病或糖尿病性微血管病的患者中降低或消失。将该流量测量为闭塞后的皮肤流量增加(激光多普勒流量增加％)。
c.踝关节肿胀率(RAS)。此测试量化踝关节处的毛细血管过滤。使用应变计体积描记器(SPG16，Hokanson，美国)测量RAS，其中将该应变计放置于最小踝关节周长处，同时患者仰卧休息30分钟。接着要求患者移动至站立位置。RAS通过考虑仰卧位和站立后(10分钟和20分钟)的体积(mL/min/100cm3组织)来测量(Belcaro G BA，Hoffman U，NicolaidesAN.Laser Doppler.[激光多普勒]Med Orion 2006)。
d.用高分辨率双功能彩超(Preims，日立公司(Hitachi)，日本)测量肾皮质流量，来作为动脉的流速(以cm/sec为单位)(Cesarone MR，De Sanctis MT，Laurora G，Ambrosoli L，Marelli C，Effects of trandolapril on 24-h ambulatory bloodpressure in patients with mild-to-moderate essential hypertension.[群多普利对轻中度原发性高血压患者24小时动态血压的影响]J Cardiovasc Pharmacol.[心血管药理学杂志]1994；23增刊4：S65-72)。
2.炎症标志物和氧化应激
a.血液高敏C-反应蛋白(hs-CRP)(25)。应用于此研究中的hs-CRP水平标准：低于1.0mg/L(心血管疾病风险低)；1.0mg/L与3.0mg/L之间的hs-CRP(CVD的风险中等)；大于3.0mg/L的hs-CRP水平(CVD的风险高)。
b.白介素-6血浆水平(pg/mL)。IL-6水平升高可能指示正在进行中的炎性反应，并且可能与全身感染、局部感染或慢性炎性疾病一致。IL-6被视为与炎性反应相关的非特异性标志物；IL-6不能诊断任何特定疾病或疾病过程(包括COVID-19)。
c.白介素-6(IL-6)：具有正常IL-6的患者的比例(值≤1.8pg/mL)。
d.以mm/hr为单位的红细胞沉降率(ESR)。长期以来，血浆ESR一直被用作实验室测试，以评估对炎症的急性期反应。ESR比hs-CRP测量稍慢且灵敏度低，但提供了患者炎症状态的进一步准确且有价值的信息(
Figure GDA0004143269410000351
I，Padoan A，Bozzato D，Plebani M.ErythrocyteSedimentation Rate and C-Reactive Protein in Acute Inflammation.[急性炎症中的红细胞沉降率和C-反应蛋白]Am J Clin Pathol[美国临床病理学杂志].2020；153(1)：14-29)。此研究中应用的标准如下：男性＞50岁，正常ESR值小于20；男性＜50岁，正常ESR值小于15；女性＞50岁，ESR值小于30；女性＜50岁，正常ESR值小于20。
e.通过测量从指尖采集的一滴血中的血浆自由基来评估氧化应激，并以卡尔单位(Carr Unit)表示(Cesarone MR，Belcaro G，℃arratelli M，Cornelli U，De Sanctis MT，Incandela L，等人A simple test to monitor oxidative stress.[监测氧化应激的简单测试]IntAngiol.[国际血管学]1999；18(2)：127-30)。
3.血压(收缩SBP和舒张DBP)及心率(HR)。
研究期间的主要评估为在每次访视时的内皮功能和微循环参数。次要临床结果-所有在纳入时变化-包括炎症标志物(如hs-CRP和IL-6)、氧化应激、血压/心率。
统计分析。每组(SM和SM+补充)至少20名受试者被认为是评估12周内目标参数差异所必需的。所有结果及数据均被认为是非参数的；曼-惠特尼U测试(Mann-Whitney U-test)和ANOVA用于主要症状/主诉和测试。
结果
从症状性COVID-19恢复的60名受试者被纳入该研究。形成两组。一组30名患者遵循标准管理(SM，对照组)，而一组30名对比受试者除了接受SM外，还接受
Figure GDA0004143269410000361
两组在纳入时具有对比性。没有人退出。
未观察到补充剂的副作用；耐受性最佳。
在研究结束时，所有受试者的针对SARS-CoV-2的抗体呈阳性。
研究评估参数的结果如表2中所示。
表2：包括所有评估参数的概述。*＝p＜0.05(与对照组相比)。
Figure GDA0004143269410000362
CON＝对照。
Figure GDA0004143269410000363
Figure GDA0004143269410000371
两组中的参数均逐渐改善，包括SM和SM与补充的组合的所有测量参数。
在纳入时，所有纳入的受试者的血管筛查未显示明显的血管问题(斑块、内中膜增厚、动脉瘤)。重要的是要注意，血管动脉粥样硬化病变可能会改变内皮功能。
内皮功能和微循环纳入时，所有受试者的血流介导的扩张(FMD)均较低。血流介导的扩张在两组中均显著改善。1个月后，与对照相比(8.0％±0.9％)，
Figure GDA0004143269410000372
组的FMD显著更高(12.6％±0.9％)(相对于对照，p＜0.05)，并且3个月后，与对照相比(8.8％±1.4％)，
Figure GDA0004143269410000373
组的FMD甚至更高(18.8％±2.8％)(相对于对照，p＜0.05)。
在释放闭塞性超收缩压力袖带后在通过皮肤流量增加(激光多普勒测量)测量的反应性充血中也观察到此改善。与对照的差异在2周后已经具有统计学意义(16.0±1.0相对于11.0±09)，并在1个月后(18.0％±0.8％相对于13.0％±1.0％)和3个月后(24.2％±2.3％相对于15.0％±1.2％)继续增加。这不仅证实了内皮功能的改善，也证实了微循环的改善。
与对照相比，补充组测量的平均踝关节肿胀率(RAS)(mL/min/100cm3组织)显著降低(p＜0.05)。1个月后(1.23±0.08相对于2.02±0.04)和3个月后(1.22±0.02相对于2.03±0.01)，与对照的差值具有统计学意义。这表明毛细血管滤过率(微循环的重要参数)显著改善。
纳入时，所有患者的肾皮质流速都较低，表明灌注显著降低(收缩峰值流量较低和舒张流速分量较低)。与对照相比，补充剂组的收缩速度显著提高，其中相对于对照组的收缩速度是从19.8±1.6至20.2±1.0cm/sec，补充剂组的收缩速度是从20.2±2.0至23.2±2.2cm/sec显著改善。与对照相比，
Figure GDA0004143269410000381
组的舒张成分(其是以百分比表示的舒张流速与收缩流速的比)显著提高两倍以上(从6.1％±1％至14％±0.9％)，而对照组的舒张成分是从6.4％±0.9％至9.2％±0.7％。
关于炎症标志物，hs-CRP和IL-6的血浆水平在基线时升高，在3个月内逐渐下降。3个月后，与对照相比，
Figure GDA0004143269410000382
组的hs-CRP和IL-6水平显著较低(p＜0.05)。1个月后，hs-CRP从3.3±0.5降至1.2±0.5mg/L，并且3个月后维持在1.2±0.3mg/L，而对照的hs-CRP从3.2±0.4降至2.4±0.2mg/L，差异显著。
Figure GDA0004143269410000383
组的血浆IL-6水平也在一个月后从3.0±0.7急剧降至1.6±0.5，并在3个月后降至1.2±0.3pg/mL。与对照组的差异在1个月和3个月时具有统计学意义。在对照组中，血浆IL-6水平在1个月后从2.8±0.4降至2.3±0.3，并且在3个月后降至2.2±0.8pg/mL。
与对照相比，1个月和3个月后补充剂组中IL-6水平在正常范围内(即≤1.8pg/mL)的患者比例也更高(p＜0，05)(11/30和16/30相对于25/30和26/30)。
3个月后，与对照患者(从27.3±3.0至19.4±2.2mm/hr)相比，补充受试者的ESR遵循相同模式(从26.6±2.2至11.0±3.0mm/hr)，下降更快且更显著(p＜0.02)。
通过测量血浆自由基(PFR)评估血浆氧化应激。与对照组(从418±13至387±22卡尔单位)(随着时间的推移，其显示更低且更慢的改善速率)相比，补充组(从411±16至362±8卡尔单位)的以卡尔单位表示的PFR水平显著降低(p＜0.05)。
在研究结束时，所有其他血液参数(包括血小板和凝血因子)均在正常值内。
生理学测试。监测血压和心率。补充剂组中所有受试者的血压和心率均正常化；研究结束时，补充组的收缩血压(SBP)显著更低(p＜0.05)(补充剂组从138±3.1至131±2.2，相对于对照组从139±2.5至137±2.0)。
讨论
COVID-19的即时和长期后遗症很多并且是正在研究的问题，这些后遗症包括神经系统症状(如嗅觉和味觉丧失、头痛、焦虑和抑郁)、肌肉障碍(如虚弱和疲劳)、各种形式的血管炎、肾功能障碍、凝血病、以及甚至肺纤维化。
COVID-19后患者的临床情况包括恢复期的常见症状。
将更严重的情况命名为″长期COVID″病症，其具有临床上严重的症状和体征、血液测试异常、改变的远期生活质量评估(Karnofsky performance scale)指数，所有均持续数月。在这些情况下，临床表现损害正常生活方式和标准活动水平。研究了具有一种或多种持续COVID-19症状的COVID-19后至少3个月的长期恢复期的患病率，该患病率在32％和96％之间变化很大。
尚未明确建立临床情况的管理，并且也没有真正的指南。缓解恢复期症状可能是一个需要在短时间内解决的重大问题。仍需要特定的评估方法，并且该方法正在开发中。
大部分医师尝试制定主要与个体受试者和症状控制相关的治疗计划。
恢复患者中可能长时间存在高水平的炎症。
Figure GDA0004143269410000401
是在几种预防和临床条件下研究的‘软’、安全、天然的抗炎和抗氧化剂。这种具有高安全性和高度标准化成分的天然药剂用于控制炎症。如果可能的话，天然衍生产品可以提供安全的解决方案，以避免持续使用具有不良影响的药物如NSAID或皮质类固醇。
Figure GDA0004143269410000402
通过其经证实的对内皮的抗炎作用促成了这些有益效果。
Figure GDA0004143269410000403
主要由原花青素和小分子(如儿茶素、阿魏酸、咖啡酸和紫杉叶素)组成。
Figure GDA0004143269410000404
的原花青素通过肠道细菌代谢成较小分子，包括代谢物M1(δ-(3，4-二羟基-苯基)-γ-戊内酯)。这些化合物可在补充有
Figure GDA0004143269410000405
的志愿者的血浆中检测到。发现代谢物M1选择性地并入血细胞和内皮细胞中，其中其通过促进摄取而高度富集，在细胞内显示抗炎作用。由于COVID-19被描述为″内皮病″，已证明
Figure GDA0004143269410000406
通过其直接作用于内皮的抗炎特性来支持从SARS-CoV2感染恢复。
此外，已证明
Figure GDA0004143269410000407
摄入后的血浆中发现的一些类黄酮是血管紧张素转换酶2(ACE2)的潜在抑制剂，ACE2是SARS-CoV-2感染所必需的受体蛋白。
本研究显示，与对照组相比，从COVID-19恢复并补充
Figure GDA0004143269410000408
的患者具有改善的内皮和微循环功能，以及血液中更低的炎症水平。
基于这些对健康的各种有益影响，建议将
Figure GDA0004143269410000409
用作医师在目前尚无明确或有效解决方案的情况下的有价值工具。
总之，
Figure GDA00041432694100004010
为管理与COVID-19后综合征相关的一些体征及症状提供了重要解决方案。
此评估为在这种情况下使用
Figure GDA00041432694100004011
提供了一些有趣的理由，这在未来几年中将具有重要意义。

Claims (21)

1.一种用于在治疗内皮炎症和/或全身内皮功能障碍中使用的经口组合物，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该经口组合物包含源自植物提取物的原花青素和至少一种合适的赋形剂，该植物提取物选自由以下的提取物组成的组：松树皮、葡萄籽、苹果、可可、花生皮、蔓越莓或其组合，其中所述经口组合物是选自由以下组成的组的成分的来源：δ-(3，4-二羟基苯基)-g-戊内酯、δ-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-γ-戊内酯、儿茶素、表儿茶素、阿魏酸、没食子酸、4-羟基苯甲酸、咖啡酸、原儿茶酸、紫杉叶素及其混合物，这些成分负责介导对内皮的抗炎作用。
2.一种用于在治疗内皮炎症和/或全身内皮功能障碍中使用的经口组合物，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该经口组合物包含源自植物提取物的原花青素和至少一种合适的赋形剂，该植物提取物选自由以下的提取物组成的组：松树皮、葡萄籽、苹果、可可、花生皮、蔓越莓或其组合，其中所述经口组合物是选自由以下组成的组的成分的来源：δ-(3，4-二羟基苯基)-g-戊内酯、δ-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-γ-戊内酯、儿茶素、表儿茶素、阿魏酸、没食子酸、4-羟基苯甲酸、咖啡酸、原儿茶酸、紫杉叶素及其混合物，这些成分负责介导对内皮的抗炎作用，其特征在于，将所述经口组合物施用于从COVID-19恢复的有症状的COVID-19后受试者。
3.如权利要求1或2所述使用的经口组合物，其中所述经口组合物包含20％至95％w/w的原花青素并且以25mg/天至300mg/天的剂量施用。
4.如权利要求1-3中任一项所述使用的经口组合物，其中所述经口组合物包含65％至75％w/w的原花青素。
5.如权利要求1-4中任一项所述使用的经口组合物，其中所述全身内皮功能障碍选自包含内皮血流和微循环或内皮凝血功能问题的组。
6.如权利要求5所述使用的经口组合物，其中所述内皮血流和微循环功能问题选自包含以下的组：肾功能问题、肺功能问题、肝功能问题、脑认知功能问题、内皮功能障碍相关的血压问题、内皮功能障碍血液流速问题。
7.如权利要求5所述使用的经口组合物，其中所述内皮凝血功能问题选自包含血栓形成、血小板聚集的组。
8.如权利要求1-7中任一项所述使用的经口组合物，其中所述内皮炎症选自包含内皮炎、心肌炎或血管炎的组。
9.如权利要求8所述使用的经口组合物，其中所述血管炎为川崎样病。
10.如权利要求8所述使用的经口组合物，其中所述内皮炎为严重内皮炎。
11.如权利要求1至10中任一项所述使用的经口组合物，其中该松树皮提取物为
Figure FDA0003999572340000021
12.如权利要求1至11中任一项所述使用的经口组合物，其中该合适的赋形剂为药学上可接受的赋形剂。
13.如权利要求1至12中任一项所述使用的经口组合物，其中该经口组合物呈食物制剂、膳食补充剂、营养保健品或饮料的形式。
14.一种药剂，其包含如权利要求1至12中任一项所述使用的经口组合物。
15.如权利要求14所述的药剂或如权利要求13所述的膳食补充剂，其特征在于，所述药剂或膳食补充剂以25mg/天至300mg/天的剂量施用。
16.一种治疗或预防内皮炎症和/或全身内皮功能障碍的方法，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该方法包括向有需要的受试者口服施用有效量的如权利要求1至13中任一项所述使用的经口组合物或如权利要求14所述的药剂，并且其中该有需要的受试者为从COVID-19恢复的有症状的COVID-19后受试者。
17.如权利要求16所述的方法，其中如权利要求1至13中任一项所述使用的经口组合物或如权利要求14所述的药剂以25mg/天至300mg/天的剂量施用。
18.一种用于在治疗内皮炎症和/或全身内皮功能障碍中使用的经口组合物，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该经口组合物包含选自由以下组成的组的成分的来源：δ-(3，4-二羟基苯基)-g-戊内酯、δ-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-γ-戊内酯、儿茶素、表儿茶素、阿魏酸、没食子酸、4-羟基苯甲酸、咖啡酸、原儿茶酸、紫杉叶素及其混合物。
19.一种用于在治疗内皮炎症和/或全身内皮功能障碍中使用的经口组合物，该内皮炎症和/或全身内皮功能障碍由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引发，该经口组合物包含选自由以下组成的组的成分的来源：δ-(3，4-二羟基苯基)-g-戊内酯、δ-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-γ-戊内酯、儿茶素、表儿茶素、阿魏酸、没食子酸、4-羟基苯甲酸、咖啡酸、原儿茶酸、紫杉叶素及其混合物，其特征在于，将所述经口组合物施用于从COVID-19恢复的有症状的COVID-19后受试者。
20.如权利要求18或19所述使用的经口组合物，其中所述成分的来源是源自于包含20％至95％w/w原花青素的制剂。
21.如权利要求18或19所述使用的经口组合物，其中所述成分的来源是源自于包含65％至75％w/w原花青素的制剂。
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