TW202207915A - 用於治療由ｃｏｖｉｄ－１９觸發的內皮功能障礙的原花青素 - Google Patents

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Abstract

本發明是關於一種用於醫療目的的天然組合物，且更具體來說，關於一種包含原花青素的組合物，其用於預防或治療由2019冠狀病毒病(COVID-19)觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙，包括自COVID-19康復的有症狀的COVID-19後個體。

Description

用於治療由COVID-19觸發的內皮功能障礙的原花青素
本發明是關於一種用於醫療目的的天然組合物，且更具體來說，關於一種用於預防或治療由2019冠狀病毒病(COVID-19)觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙的包含原花青素的組合物,包括自COVID-19康復的有症狀的COVID-19後個體。
2019冠狀病毒病(COVID-19)定義為由目前稱為嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2；先前稱為2019-nCoV)的新冠狀病毒引起的疾病，其首先在中國湖北省武漢市(Wuhan City, Hubei Province, China)的呼吸道疾病病例的爆發中鑑別出。其最初在2019年12月31日向WHO報告。在2020年1月30日，WHO宣告COVID-19爆發為全球健康緊急事故。在2020年3月11日，WHO宣告COVID-19為全球大流行病，此為自2009年宣告H1N1流感大流行以來的首次此類命名。截至2020年6月9日，已在188個國家及地區中報告超過712萬病例，導致超過406,000例死亡。
常見症狀包括發熱、咳嗽、疲乏、呼吸短促，及嗅覺及味覺喪失。雖然大多數病例導致輕微症狀，但一些可能會因細胞激素風暴、多器官衰竭、敗血性休克及血凝塊而進展為急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
併發症可包括肺炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、多器官衰竭、敗血性休克及死亡。心血管併發症可包括心臟衰竭、心律不整、心臟炎症及血凝塊。表現COVID-19的大致20至30%的人具有反映肝臟損傷的較高的肝酶。神經表現包括癲癇、中風、腦炎及Guillain-Barré症候群(其包括運動功能喪失)。在感染之後，兒童可能會出現兒科多系統發炎性症候群，其具有類似於川崎病(Kawasaki disease)的症狀，此可為致命的。
Varga Zsuzsanna等人「Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19」www.thelancet.com，第395卷，5月2日，2020年描述除呼吸道疾病之外，心血管併發症作為2019冠狀病毒病(COVID-19)的關鍵威脅而快速出現。然而，嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染對心血管共病患者的不相稱作用的基礎機制仍不完全瞭解。SARS-CoV-2使用血管收縮素轉化酶2(ACE2)受體感染宿主，所述受體表現於若干器官中，包括肺、心臟、腎及腸。ACE2受體亦由內皮細胞表現。當前尚不清楚COVID-19中血管紊亂是否歸因於病毒累及內皮細胞。令人感興趣的是，SARS-CoV-2可在活體外直接感染工程化人類血管類器官。實際上，在一系列COVID-19患者中其展示跨不同器官的血管床的內皮細胞參與。作者發現內皮細胞的直接病毒感染及彌漫性內皮炎症的證據。藉由直接病毒感染內皮或免疫介導來募集免疫細胞可導致與細胞凋亡相關的廣泛內皮功能障礙。此等發現展示內皮細胞內病毒成分的存在及發炎細胞的積聚，具有內皮細胞及發炎細胞死亡的證據。此亦表明作為病毒參與及宿主發炎反應的直接結果，SARS-CoV-2感染有助於在若干器官中誘發內皮炎。另外，誘導細胞凋亡及細胞焦亡可能在COVID-19患者的內皮細胞損傷中具有重要作用。COVID-19內皮炎可解釋COVID-19患者的不同血管床中的全身性受損微循環功能及其臨床後遺症。
此亦由Frank Ruschitzka等人在Lancet，「Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19」4月20日，2020年中證實。COVID-19視為肺病。迄今為止，關於為何患者在除肺以外的器官中維持危及生命的器官衰竭，其尚未明確。來自University Hospital Zurich的跨學科團隊已現展示SARS-CoV-2直接引發血管中的炎症且此可導致器官衰竭及甚至死亡。在分析屍檢之後取得的獲自已故COVID-19患者的組織樣品期間，University Hospital Zurich的病理學家已發現患者不僅罹患肺炎症，且亦罹患廣泛範圍的器官中的所有內皮組織炎症。COVID為血管的全身性炎症，且吾人現亦可將所述疾病稱為COVID內皮炎」，Frank教授說，其概述關於心血管醫師、感染性醫師、病理學家及加護醫師已提供的發現。Frank Ruschitzka亦認為COVID-19患者的治療必須解決兩點：「吾人必須解決病毒複製且同時保護及穩定患者血管系統。此主要適用於罹患心血管疾病且已經診斷為具有受損內皮功能的患者，以及適用於具有COVID-19的嚴重進展的已知風險因素的患者。」
Zuhang等人「Procyanidins and butanol extract of Cinnamomi Cortex inhibit SARS-CoV infection」，Antiviral Res.2009年4月; 82(1): 73-81，2009年2月11日在線發佈。doi:10.1016/j.antiviral.2009.02.001，發現肉桂皮層(CC/Fr.2)的丁醇部分在野生型重度急性呼吸道症候群冠狀病毒(wtSARS-CoV)及HIV/SARS-CoV S偽病毒感染中展示中度抑制活性。在經CC及CC/Fr.2預處理的細胞中亦發現對偽病毒的抑制(分別為IC50S ，283.4±16.3及149.5±13.5 μg/ml)，然而，當病毒在攻擊之前藉由提取物處理時，觀測到對wtSARS-CoV的最高活性(分別為IC50S ，43.1±2.8及7.8±0.3 μg/ml；SIs，8.4及23.1)。在自CC部分分離的化合物當中，原花青素A2及原花青素B1顯示中度抗wtSARS-CoV活性(分別為IC50S ，29.9±3.3及41.3±3.4 μM；SIs，37.35及15.69)。作者亦試圖使用運鐵蛋白受體(TfR)作為指示物判定其是否會干擾網格蛋白依賴性內飲路徑。CC/Fr.2抑制TfR的內化，但原花青素不抑制TfR的內化。綜合而言，CC/Fr.2含有可抑制感染(可能干擾內飲作用)的未知物質，且其亦含有不抑制內化但抑制感染的原花青素。因此，CC提取物含有根據化合物或混合物的差異，經由不同機制起作用的抗病毒活性。
JP 2005 314316 A(Kikkoman Corp.)提供(1)含有原花青素、兒茶素或葡萄提取物作為活性組分的新穎抗SARS冠狀病毒藥劑，(2)一種用於預防或治療SARS冠狀病毒感染病的含有原花青素、兒茶素或葡萄提取物作為活性組分的藥劑，(3)含有以上抗SARS冠狀病毒藥劑或用於預防或治療SARS冠狀病毒感染疾病的藥劑的食物、飲料、藥品或化妝品，及(4)含有原花青素、兒茶酚胺或葡萄提取物作為活性組分且經標記以用於預防或改善SARS冠狀病毒感染疾病的食品或飲料。
JP 2007 217410 A(Yoshida Tsutomu,Yamashita Masako)提供一種抗病毒組合物，其消除來自病毒潛伏感染細胞的病毒且促成病毒感染性疾病的基本療法；以及提供一種其含有所述組合物作為活性成分的抗病毒劑及一種抗病毒功能性食物。抗病毒劑具有藉由含有褐藻糖膠或原花青素作為針對病毒潛伏感染細胞的活性成分而具有病毒增殖抑制活性，或藉由含有褐藻糖膠或原花青素作為活性成分具有來自病毒潛伏感染細胞的病毒誘導活性。藉由含有抗病毒組合物來獲得用於治療病毒的藥品或抗病毒功能性食品。尤其較佳地，褐藻糖膠為衍生自褐藻的硫酸化多醣，且原花青素為包含於花生種皮提取物中的一者。
ISTIFLI ERMAN SALIH等人：「In silico analysis of the interactions of certain flavonoids with the receptor-binding domain of 2019 novel coronavirus and cellular proteases and their pharmacokinetic properties」，JOURNAL OF BIOMOLECULAR STRUCTURE&DYNAMICS，2013 年 12 月，提前印刷卷，提前印刷期、2020年10月28日(2020-10-28)，第1-15頁，XP009525294揭示截至2020年10月2019冠狀病毒病(COVID-19)已感染全球超過3500萬人且引起近100萬例死亡。導致COVID-19的微生物命名為嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2或2019-nCoV)。此研究的目標為研究屬於不同類黃酮子組的23種植物化學物質與2019-nCoV的棘狀醣蛋白的受體結合結構域(RBD)及細胞蛋白酶[跨膜絲胺酸蛋白酶2(TMPRSS2)、組織蛋白酶B及L(CatB/L)]的相互作用。相較於其他蛋白質，化合物與CatB及CatL更強相互作用。凡得瓦爾(Van der Waals)鍵及氫鍵在受體-配位體相互作用中起重要作用。由於進行RBCI(相對結合力指數)分析以將類黃酮在其與靶蛋白相互作用方面評級，(-)-表兒茶素沒食子酸酯與所有所研究的蛋白質強烈相互作用。自分子動力學及分子力學Poisson-Boltzmann表面積(MM/PBSA)方法獲得的結果亦支持此資料。根據Lipinski的五規則，(-)-表兒茶素沒食子酸酯展示類似藥物的特性。儘管此分子不能夠越過血腦屏障(BBB)，但得出結論，(-)-表兒茶素沒食子酸酯可在針對2019-nCoV的藥物開發研究中評估為候選分子，因為其並非P-gp(P-糖蛋白)的受質，不抑制細胞色素Ps中的任一者，且未展現出對真核細胞的AMES毒性或肝毒性。
MAEDA TAKAAKI等人：「Anti SARS-CoV Activity of Extracts from Japanese Pepper(Zanthoxylum piperitum(L.)DC.f .inerme Maki no)」，HORTICULTURAL RESEARCH(JAPAN)，JP第10卷，第2期,2011年4月15日(2011-04-15)，第267-272頁，XP009525292揭示日本胡椒(蜀椒(Zanthoxylum piperitum ))原產於日本且具有四個熟知譜系(Asakura、Takahara、Budou及Arima)，它們以其產地或形態命名。使用限制性位點相關DNA測序(RAD-Seq)分析來自多個區域的93種材料，包括此等四種譜系。使用單核苷酸變體分析以將植物分為八組：Asakura及Arima譜系各自具有兩組、Takahara及Budou譜系各具有一組，且存在其它兩組。在一個Asakura組及兩個Arima組中，植物存在於農田及山區，由此表示日本胡椒的人工培養的早期。第二Asakura譜系組與存在於多個區域中的植物密切相關，且此表示此植物的人工培養的第二階段，因為在早期人工培養之後，具有所需性狀的基因相關譜系擴散至外周。此等結果表明日本胡椒的人工培養正在進行中。另外，此研究展示，儘管無刺譜系被視為日本胡椒的亞種，但無刺植物為多系的。
ROH CHANGHYUN等人：「A facile inhibitor screening of SARS coronavirus N protein using nanoparticle-based RNA oligonucleotide」，INTERNATIONAL JOURNAL OF NANOMEDICINE，DOVE MEDICAL PRESS，NEW ZEALAND，第7卷，2012年1月1日(2012-01-01)，第2173-2179頁，XP009525291揭示全球數億人已感染嚴重急性呼吸道症候群(SARS)，且SARS全球死亡速率顯著增加。因此，極需要研發有效用於SARS的生物效應的藥物治療。作者先前已顯示，量子點(QD)結合的RNA寡核苷酸對特異性識別SARS相關冠狀病毒(SARS-CoV)核鞘(N)蛋白敏感。在此研究中，作者發現經設計生物晶片可使用基於奈米粒子的RNA寡核苷酸分析SARS-CoV N蛋白的抑制劑。在所檢測的多酚化合物中，(-)-兒茶素沒食子酸酯及(-)-沒食子兒茶素沒食子酸酯展現對SARS-CoV N蛋白的顯著抑制活性。(-)-兒茶素沒食子酸酯及(-)-沒食子兒茶素沒食子酸酯以集中方式減弱結合親和力，如藉由經設計生物晶片上的QDs-結合RNA寡核苷酸證明。在0.05 µg mL-1的濃度下，(-)-兒茶素沒食子酸酯及(-)-沒食子兒茶素沒食子酸酯在基於奈米粒子的RNA寡核苷酸生物晶片系統上展示超過40%抑制活性。
SALMAN SAAD等人：「Virtual screening of immunomodulatory medicinal compounds as promising anti-SARS-CoV-2 inhibitors」，FUTUNK VILOGY，FUTUNK MEDICINE LTD.，UK，第15卷，第5期，2020年4月30日(2020-04-30)，第267-275頁，XP009525290揭示重度急性呼吸道症候群冠狀病毒-2(SARS-CoV-2)，一種惡性病毒疾病，引起急性呼吸窘迫，導致全球範圍內的死亡率及發病率。篩選不同免疫調節藥物化合物以阻止其與SARS-CoV-2病毒蛋白的相互作用。材料&方法：利用Autodock vina針對SARS蛋白酶、刺突蛋白及非結構蛋白質(NSP-9,15)分析具有抗病毒能力的免疫調節藥物化合物庫。結果：在超過300種藥物化合物中，僅六種化合物：arzanol、阿魏酸、金雀異黃酮、白藜蘆醇、迷迭香酚及胸醯氫醌藉由與活性位點殘基形成具有低結合能的氫鍵顯示與SARS病毒蛋白質的顯著相互作用。其他ADMET(吸收、分佈、代謝、排泄及毒性)分析展示此等化合物的良好藥物動力學特性及低急性毒性。結論：當前研究提供有說服力的證據表明此等醫藥化合物針對SARS-CoV-2病毒發揮抗病毒活性且可進一步用於治療此疾病。
所有此等文獻均揭示於二氧化矽研究中。
具體來說，所引用的Zuhang等人、JP 2005 314316 A、JP 2007 217410 A、MAEDA TAKAAKI等人及ROH CHANGHYUN等人的文獻描述衍生自不同來源的原花青素藉由抑制SARS-CoV/SARS-CoV2的生長及增殖而抗病毒的活性。
另一方面，ISTIFLI ERMAN SALIH等人及SALMAN SAAD等人描述含有原花青素的化合物具有與SARS-CoV2的蛋白質的高親和力或結合能力，從而亦發揮抗病毒活性。然而，原花青素的抗病毒活性不為本發明的範疇且現有先前技術因此在此上下文中不適用。
在嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)的持續全球大流行期間，自2019冠狀病毒病(COVID-19)康復的患者的數目不斷增長。COVID-19可導致具有廣泛範圍的症狀的多器官疾病，範圍為肺部問題、血栓性併發症及心血管功能障礙、腎功能障礙、胃腸道症狀、神經問題及更多。此多效性臨床表現歸因於內皮功能障礙、凝血病、微循環及發炎性問題。但是，即使自急性COVID-19康復之後，仍有許多症狀持續存在的報導。現在的一項重大責任是為COVID-19病況後此日益增長的全球性問題尋找且制定解決方案。
SARS-CoV-2感染之後，明顯肺部症狀可持續，尤其在已許可進入醫院且在醫院病房管理至少1週的個體中(Nalbandian A、Sehgal K、Gupta A、Madhavan MV、McGroder C、Stevens JS等人，Post-acute COVID-19 syndrome，Nature Medicine，2021;27(4):601-15)。
許可進入加護病房的個體由於疾病、全身併發症、治療及插管的組合而傾向於具有更重大的殘留、形態學，尤其呼吸道損傷。
但具有非重度症狀的COVID-19患者亦遭受持久作用，諸如疲乏、復發性頭痛、注意力病症、焦慮或抑鬱及更多(Lopez-Leon S、Wegman-Ostrosky T、Perelman C、Sepulveda R、Rebolledo PA、Cuapio A等人More than 50 Long-term effects of COVID-19：a systematic review and meta-analysis.medRxiv，2021：2021.01. 27.21250617)。
在病毒感染期間，在肺及呼吸道明顯受累後亦可見永久性肺損傷及疤痕。COVID-19後纖維化經估計可在1/3的SARS-CoV-2感染的住院患者中為普遍的(Ahmad Alhiyari M、Ata F、Islam Alghizzawi M、Bint I Bilal A、Salih Abdulhadi A、Yousaf Z.，Post COVID-19 fibrosis, an emerging complication of SARS-CoV-2 infection，IDCases，2020 ;23:e01041-e)。病毒感染的長期影響及其後果使得大部分患者有症狀，虛弱，睡眠困難且不能長期過正常生活或工作，常常超過六個月。
原花色素表示一組在根部、樹皮及果實中發現的植物多酚，具有澀味。原花色素包括原花青素及原飛燕草素的子群。原花色素為由黃烷次單元構成的生物聚合物。原花青素由兒茶素及表兒茶素單元（亦稱為單體原花青素）構成。藉由習知方法利用如水、乙醇或丙酮或液體二氧化碳的溶劑自植物材料提取原花色素。藉由溶劑/溶劑萃取、超過濾或層析程序純化提取物。藉由溶劑蒸發、冷凍乾燥或噴霧乾燥濃縮經純化的提取物。
一種來自法國海松樹皮的富含原花色素的提取物由Horphag研究所以商標Pycnogenol®銷售。提取物含有70至75重量%原花青素及其他黃烷醇，諸如兒茶素、表兒茶素及紫衫葉素，參見Grimm等人「Single and multiple dose pharmacokinetics of maritime pine bark extract (Pycnogenol) after oral administration to healthy volunteers」BMC Clinical Pharmacology，2006年8月3日，6:4 - http://www.biomedcentral.com/1472-6904/6/4。
其他富含原花色素的提取物可獲自葡萄籽、柏樹毬果、可可豆或其他植物材料。Pycnogenol®松樹皮提取物已被顯示會刺激內皮氧化氮合成酶且誘導血管擴張 (Fitzpatrick, D. F.、Bing, B.、Rohdewald, P.，1998)。
US2004137081A1(Rohdewald P.等人)揭示，隨時間推移藉由在每日基礎上投與原花青素來源及精胺酸來源而增強性健康(sexual wellness)或性健適(sexual fitness)。兩種來源可摻合至組合物中或與套組分開服用。精胺酸來源可為L-精胺酸及天冬胺酸的鹽或肽，諸如精胺酸天冬胺酸鹽。原花色素刺激內皮NO-合成酶，其充當用於自作為精胺酸來源的受質合成一氧化氮的催化劑。隨時間推移釋放足量的一氧化氮以增強性健康或性健適。在兩種性別中低含量的雄性素的情況下，所述組合可含有性激素或性激素前驅體或性激素刺激物或性激素生物可用性刺激物作為另一成分。
血管內皮為活躍的旁分泌、內分泌及自分泌器官，其對於調節血管張力及維持血管穩態為必不可少的。內皮功能障礙為微血管功能障礙的主要決定因素，其使血管平衡轉向更多的血管收縮，後續器官局部缺血、炎症伴相關組織水腫及促凝狀態。
當前，療法的基本原理為在處理病毒複製的同時使內皮穩定。此策略可尤其與預先存在內皮功能障礙的脆弱患者相關，所述內皮功能障礙與男性性別、吸菸、高血壓、糖尿病、肥胖及已確診心血管疾病相關，所有均與COVID-19的不良結果相關。
因此，需要一種有效且安全的天然組合物，其用於治療或預防由2019冠狀病毒病(COVID-19)觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙，包括自COVID-19康復的有症狀的COVID-19後個體。
申請人已出人意料地發現，包含原花青素的組合物在預防及/或治療經嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染的患者的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙方面顯示令人感興趣的可能性。此安全天然組合物在由2019冠狀病毒病(COVID-19)觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙的治療及預防中尤其有前景。
與先前技術文件相反，本發明僅僅旨在治療由於2019冠狀病毒病(COVID-19)而產生的內皮功能障礙。在本發明中未產生關於抗病毒性的活性或針對SARS-CoV2自身感染的任何作用，但本發明可解決此類感染的後果，因此申請人認為所引用文件解決的問題與本發明所處理的彼等問題不同。
然而，Weichmann, F.及Rohdewald, P.，Projected supportive effects of Pycnogenol® in patients suffering from multi-dimensional health impairments after a SARS-CoV2 infection，Int J Antimicrob Agents，2020，56(6): 第106191頁揭示SARS-CoV2強烈影響內皮細胞，觸發炎症及/或凝血病，且導致微循環功能障礙，伴隨內皮問題及血栓前病狀。COVID-19的所得症狀包含內皮功能障礙、凝血病、細胞激素風暴、微循環問題及毛細管滲漏症候群。來自先前使用Pycnogenol®的研究的資料為罹患COVID-19的患者的改善內皮功能且使微循環功能及血小板活性標準化及穩定且發揮抗炎性及抗氧化作用的潛在有利影響提供良好證據。
已顯示，導致COVID-19的病毒SARS-CoV2強烈影響內皮細胞，導致內皮活化、血栓前病狀及微循環功能障礙，炎症及凝血病增加。
諸如Pycnogenol®的原花青素展示出藉由刺激內皮一氧化氮合成酶(eNOS)改善內皮功能，所述刺激放大NO產生且最終導致血管內腔增加、足夠組織灌注及較佳血液循環。
另外，Pycnogenol®已經展現出得以改善微循環灌注系統。在若干臨床研究中，皮膚下組織中O2及CO2的含量、指甲中微血管的直徑以及血流速度在Pycnogenol®補充之後提高。
此外，Pycnogenol®誘導的內皮NO產生的增加亦引起血小板活化，從而降低血小板凝集，降低血栓形成、中風或心臟病發作的風險。
充分研究Pycnogenol®的強效消炎活性，其顯示出促炎性細胞激素含量，諸如COX-1及2、5-LOX、TNF-α、IL-1β、IL-6及NF-κB降低至正常含量。
在發炎期間，產生多種反應性氧物質，其繼而燃燒炎性體，引起介白素的分泌。已在若干臨床研究中研究Pycnogenol®的抗氧化活性，顯示出增加血漿抗氧化能力(表示為氧自由基吸收能力)且降低以血漿自由基量測的血漿氧化應激。
另外，促進內皮細胞吸收的Pycnogenol®代謝物M1(δ-(3,4-二羥基苯基)-γ-戊內酯)顯示藉由減少iNOS(誘導型一氧化氮合成酶)表現及過量亞硝酸鹽產生施加直接的消炎活性。
在本發明的一個態樣中，提供一種包含原花青素及至少一種適合的賦形劑之組合物，其用於預防或治療由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙。
較佳地，本發明關於一種包含源自於植物提取物的原花青素及至少一種適合的賦形劑的經口組合物，所述植物提取物選自由以下組成的群組：松樹皮、葡萄籽、蘋果、可可豆、花生皮、蔓越莓的提取物或其組合，其中所述經口組合物為選自由以下組成的群組的成分來源：δ-(3,4-二羥基苯基)-g-戊內酯、δ-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-γ-戊內酯、兒茶素、表兒茶素、阿魏酸、五倍子酸、4-羥基苯甲酸、咖啡酸、原兒茶酸、紫衫葉素及其混合物，所述成分負責介導對內皮的消炎作用，所述組合物用於治療由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙。
另一目的為提出一種包含源自於植物提取物的原花青素及至少一種適合賦形劑的經口組合物，所述植物提取物選自由以下組成的群組：松樹皮、葡萄籽、蘋果、可可豆、花生皮、蔓越莓的提取物或其組合，其中所述經口組合物為選自由以下組成的群組的成分來源：δ-(3,4-二羥基苯基)-g-戊內酯、δ-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-γ-戊內酯、兒茶素、表兒茶素、阿魏酸、五倍子酸、4-羥基苯甲酸、咖啡酸、原兒茶酸、紫衫葉素及其混合物，所述成分負責介導對內皮的消炎作用，所述組合物用於治療由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙，其特徵在於所述經口組合物是投與自COVID-19康復的有症狀的COVID-19後個體。
在另一態樣中，本發明提供一種包含本發明的組合物的膳食或食品補充劑、食物料理、飲料、類藥劑營養品、藥劑。
在另一態樣中本發明提供一種包含選自由以下組成的群組的成分的來源的經口組合物：δ-(3,4-二羥基苯基)-g-戊內酯、δ-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-γ-戊內酯、兒茶素、表兒茶素、阿魏酸、五倍子酸、4-羥基苯甲酸、咖啡酸、原兒茶酸、紫衫葉素及其混合物，所述組合物用於治療由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙，其特徵在於所述經口組合物是投與自COVID-19康復的有症狀的COVID-19後個體。
在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙的方法，所述方法包含向有需要的個體投與有效量的根據本發明使用的組合物。
較佳地,所述治療或預防由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙的方法包含向有需要的個體經口投與有效量本發明的經口組合物或本發明的藥劑，且其中有需要的個體為自COVID-19康復的有症狀的COVID-19後個體。
在參照隨附申請專利範圍並審視以下實施方式後，本發明的其他目的及優點對於熟習此項技術者將變得顯而易見。
儘管類似或等效於本文所述的那些方法及材料的方法及材料可用於實踐或測試本發明，但適合的方法及材料將於下文中敘述。本文所提及的所有公開案、專利申請案、專利及其他參考案均以全文引用的方式併入本文中。本文所論述的公開案及申請案僅提供在本申請案的申請日之前的揭示內容。本文中的任何內容均不應解釋為承認本發明無權藉助於先前發明而先於該公開案。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。
在衝突的情況下，以本說明書(包括其特定定義)為主。
除非另有定義，否則本文中所使用的所有技術及科學術語具有與熟習本文標的物所屬技術者通常所瞭解相同的含義。如本文中所使用，提供以下定義以便促進對本發明的理解。
如本說明書及申請專利範圍中所用，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「所述」包括複數個參考物。
在一些情況下，擴張性詞語及片語，諸如「一或多個」、「至少」、「但不限於」或其他類似片語的存在不應理解為意謂在可能不存在此等擴張性片語的情況下預期或需要較狹窄狀況。
此外，除非另外說明，否則使用「或」意謂「及/或」亦然。
類似地，「包含(comprise)」、「包含(comprises)」、「包含(comprising)」、「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(including)」為可互換的且並不意欲為限制性的。術語「包含」通常以包括的含義使用，亦即允許存在一或多種特徵或組分。
更應理解的是，在各種實施例的描述使用術語「包含」的情況下，本領域中熟習此項技術者將理解在一些特定情況中，可使用語言「主要由……組成」或「由……組成」替代性地描述實施例。
術語「較佳(preferred)」及「較佳地(preferably)」是指在某些情形下可提供特定益處的本發明的實施例。然而，在相同或其他情況下，其他實施例亦可為較佳的。此外，一或多個較佳實施例的列舉並不暗示其他實施例不適用，且並不意欲將其他實施例自本發明的範疇排除在外。
如本文所用，術語「松樹皮提取物」是指法國海松樹皮提取物，其例如以Pycnogenol®(Horphag)市售。術語「Pycnogenol®」、「松樹皮提取物」及「法國海松樹皮提取物」為可互換的。海岸松(P.pinaster)及海濱松(P.maritime)應理解為是指通常稱為「法國海松」的相同生物體。因此，此等術語為可互換的。
如本文所用，術語「提取物」包括使用提取方法自植物、水果或蔬菜獲得的任何製劑。
術語「食物料理」一般是指植物或動物來源或合成來源的材料，其含有生物體體內用於維持生長、修復及重要過程且供給能量的必要養分，諸如碳水化合物、蛋白質、脂肪、維生素、礦物質等。
「膳食或食品補充劑」是指含有如維生素、礦物質、食品、植物藥、胺基酸的物質的產品且意欲補充此等物質的日常攝入。飲食補充劑可見於丸劑、錠劑、膠囊、散劑或液體形式中且意欲口服。
術語「類藥劑營養品」是指食品或食品的一部分的任何物質且提供醫療或健康益處，包括預防及治療疾病。此類產品的範圍可自單獨的營養素、膳食補充劑及特定膳食至經基因工程改造的設計食品、草本產品及加工食品，諸如穀類、湯及飲料。其亦指自食物分離或純化且一般以通常不與食物相關的醫藥形式出售且證明具有生理益處或提供針對例如慢性疾病的疾病的保護的產品。
術語「飲料」意謂用於飲用的液體，其可為水、調味水、軟飲料、酒精飲料、健康飲料或基於乳製品(牛奶)或果汁的濃縮飲料。
「醫藥學上可接受的賦形劑或載劑」為不干擾活性成分的藥理學活性或使其可投與的個體的身體功能降級但有助於製造劑型或投與組合物的任何材料。醫藥學上可接受的賦形劑的實例包括(但不限於)麥芽糊精、磷酸鈣及熔融矽石。醫藥學上可接受的賦形劑亦包括調味劑以及各種添加劑(諸如其他維生素及礦物質)、所有溶劑、分散介質、包衣、等張劑及吸收延遲劑、甜味劑及其類似物、無毒輔助物質(諸如潤濕劑或乳化劑)、pH緩衝劑及其類似物，諸如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯及惰性成分(諸如滑石及硬脂酸鎂)，其為錠劑、膠囊及其他劑型的製造中的標準賦形劑。
如本文所用，術語「個體」或「患者」為此項技術中公認的，且在本文中可互換使用以指哺乳動物，包括犬、貓、大鼠、小鼠、猴、牛、馬、山羊、綿羊、豬、駱駝，且最佳人類。在一些實施例中，個體為需要治療的個體或患有疾病或病症的個體。然而，在其他實施例中，個體可為正常個體。所述術語不指示具體年齡或性別。因此，意欲涵蓋雄性或雌性的成年人及新生兒個體。
術語「有效量」是指獲得生理作用所必需的量。生理作用可藉由施用一次劑量或藉由重複施用來達成。當然，所投與劑量將視已知的因數而變化，諸如特定組合物的生理特徵；個體的年齡、健康狀況及體重；症狀的性質及程度；並行治療的類別；治療頻率；及所要作用且可藉由本領域的普通技術人員來調節。
出人意料地的是，投與在適合賦形劑中包含原花青素的組合物在治療及預防由2019冠狀病毒病(COVID-19)觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙方面尤其有前景。
內皮為內襯血管及淋巴血管內表面的單層鱗狀內皮細胞。內皮在內腔中的循環血液或淋巴與血管壁的其餘部分之間形成界面。內皮細胞在血管與組織之間形成屏障且控制物質及流體進入及離開組織的流動。與血液直接接觸的內皮細胞稱為血管內皮細胞，而與淋巴直接接觸的內皮細胞稱為淋巴內皮細胞。血管內皮細胞在整個循環系統中排列，自心臟至最小毛細管。
此等細胞具有獨特功能，包括在諸如腎的腎小球中的流體過濾、血管張力、止血、嗜中性白血球募集及激素運輸。
心臟腔室內表面的內皮稱為心內膜。受損的功能可能會在整個身體中引起嚴重的健康問題。
「內皮炎症」為血管內皮內的免疫反應，其中其變得發炎，亦稱為內皮炎。COVID-19個體可能在廣泛範圍器官中罹患所有內皮組織的炎症。已觀察到，在COVID-19中，內皮炎症導致廣泛內皮功能障礙。COVID-19內皮炎是COVID-19患者的不同血管床中的全身性受損微循環功能及其臨床後遺症的主要原因。
內皮活化涵蓋一系列針對發炎信號的內皮反應，包括血栓抗性變化、血管舒張張力改變及屏障功能喪失。當活化時，內皮快速地促進細胞運輸。白細胞活化及遷移對正常先天性及適應性免疫至關重要。術語內皮功能障礙可應用於內皮細胞表型對宿主造成淨負擔的狀態。針對損傷的內皮反應可導致血管收縮、血管舒張、血管滲漏及炎症。內皮活化可將內部血管表面自非黏附性屏障轉換成補充白細胞、促凝血且進一步引起發炎過程的屏障。
血管炎為一組藉由炎症破壞血管的病症。心肌炎，亦稱為發炎性心肌病，為心肌炎症。血管炎與心肌炎兩者均與內皮活化有關且已在罹患COVID-19的患者中觀察到。
「內皮功能障礙」或正常內皮功能的喪失為血管疾病的標誌，且常常視為動脈粥樣硬化的發展中的關鍵早期事件。導致高血壓及血栓形成的受損的內皮功能常常見於患有冠狀動脈疾病、糖尿病、高血壓、高膽固醇血症以及吸菸者的患者中。內皮功能障礙亦已被顯示可預測未來不良心血管事件且亦存在於諸如類風濕性關節炎及全身性紅斑狼瘡的發炎性疾病中。內皮功能障礙是內皮功能變化的結果。在脂肪(脂質)積聚之後且在受炎症刺激時，內皮細胞變得經活化，其特徵為諸如E-選擇素、VCAM-1及ICAM-1的分子的表現，刺激免疫細胞的黏附。另外，轉錄因子(其為用於增加細胞內蛋白質產生的物質)變得活化；具體來說AP-1及NF-κB，引起諸如IL1、TNFα及IFNγ的細胞激素的表現增加，促進炎症。內皮細胞的此狀態促進脂質及脂蛋白在內膜中積聚，導致動脈粥樣硬化，且隨後募集白血球及血小板，以及平滑肌細胞的增殖，導致形成脂紋。內膜中形成的病變及持續炎症導致內皮的脫落，其干擾內皮屏障，導致損傷及隨之而來的功能障礙。
在血管疾病中，內皮功能障礙為內皮的全身性病理學狀態。除充當半透膜外，內皮亦負責藉由釋放介體，諸如一氧化氮、前列環素及內皮素且控制局部血管收縮素-II活性來維持血管張力及調節氧化應激。
原花色素表示一組類黃酮，其包括原花青素、原飛燕草素及原天竺葵素子群。原花色素為由單體單元兒茶素或表兒茶素組成的均質或異質聚合物，其由4-8或4-6個鍵連接從而存在大量的異構體原花色素。通常，原花色素寡聚物具有2-12個單體單元的鏈長。原花色素可自植物材料合成或提取。原花色素的植物材料來源的非限制性實例包括葡萄籽、葡萄皮、松樹皮、銀杏葉、可可豆、羅望子果、番茄、花生皮、杏仁、蘋果、蔓越莓、藍莓、茶葉。
原花色素表示一組在根部、樹皮及果實中發現的植物多酚，具有澀味。原花色素包括原花青素及原飛燕草素的子群。原花色素為由黃烷次單元構成的生物聚合物。
原花青素由兒茶素及表兒茶素單元(亦稱為單體原花青素)構成。原花青素為類黃酮的原花色素(或縮合單寧)類的成員。其為由兒茶素及表兒茶素分子形成的寡聚化合物。原花色素除兒茶素及表兒茶素以外亦具有五倍子酸。
包括較小生物活性/生物可用性聚合物(4種或大於4種兒茶素)的原花青素代表一組可見於許多植物中的縮合黃烷-3-醇，最值得注意地為蘋果、海松皮、肉桂、野櫻莓果、可可豆、葡萄籽、葡萄皮、花生皮及葡萄(Vitis vinifera，常見葡萄)的紅葡萄酒。然而，覆盆子、蔓越莓、黑醋栗、綠茶、紅茶及其他植物亦含有此等類黃酮，可可豆亦如此。原花青素亦可自無梗花櫟(Quercus petraea)及夏櫟(Q.robur)心材(酒桶橡樹)分離。獲自阿薩伊棕櫚(açaí palm)(巴西莓(Euterpe oleracea))的果實的阿薩伊油富含許多原花青素寡聚物。
平均每份蘋果中原花青素的含量約為葡萄酒中原花青素的八倍，其中一些在紅甜蘋果(Red Delicious)及澳洲青蘋果(Granny Smith)品種中含量最高。
含有原花青素的熟知產品為法國海松樹皮(海岸松(Pinus pinaster))的提取物，其可以商品名Pycnogenol®作為食品補充劑的製劑形式在市場上可得，亦參見美國專利US3,436,407 (MASQUELIER JACQUES)；US 5,720,956 (ROHDEWALD, PETER )及US 6,372,266 (SUZUKI NOBUTAKA等人Horphag Research Ltd.)，所述專利以引用的方式併入本文中。Pycnogenol®為法國海松海岸松，Aiton，Atlantica des Villar亞種的標準化樹皮提取物。此提取物的品質在美國藥典中詳細說明 (USP 28) (Maritime Pine Extract. In: United States Pharmacopeia. Rockville: United States Pharmacopeial Convention，Inc.；2005，第2115- 2116頁)。所述提取物由多酚濃縮物組成，所述多酚亦含於水果及蔬菜中，但濃度較低。多酚由類黃酮(尤其原花青素)及酚酸構成。所有此等成分具有使自由基失活的能力。Rohdewald P.，A review of the French maritime pine bark extract(Pycnogenol®)，a herbal medication with a diverse pharmacology，Int J Clin Pharmacol Ther 2002；40(4)：158-168。介於65-75%之間的Pycnogenol®為包含具有不同鏈長的兒茶素及表兒茶素次單元的原花青素(Rohdewald P.， A review of the French maritime pine bark extract (Pycnogenol®), an herbal medication with a diverse clinical pharmacology，Int J Clin Pharmacol Ther 2002; 40: 158-168)。其他成分為多酚單體、酚酸或肉桂酸及其糖苷(Id.)。根據USP 28，Pycnogenol®提取物經標準化含有介於65%與75%之間的原花青素(70+/-5%原花青素)，所述化合物以相對顯著抗氧化及消炎活性以及其他作用而著稱(Rohdewald P. 「Pycnogenol®，French Maritime Pine Bark extract」，Encyclopedia of Dietary Supplements，2005，第545-553頁)。
在本發明的一個態樣中，提供一種包含原花青素及至少一種適合賦形劑或由其組成的組合物，其用於預防或治療由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙。
本發明的組合物含有20% w/w至95% w/w的原花青素及每100%總體積足夠量的適合的賦形劑(q.s.p.)。較佳地，本發明的組合物包含約30% w/w至80% w/w的原花青素，更佳約40% w/w至80% w/w的原花青素且甚至更佳約60% w/w至80%的原花青素及適合的賦形劑q.s.p.。
根據一較佳實施例，本發明的組合物包含65%至75% w/w的原花青素。Pycnogenol®提取物經標準化以含有介於65%與75%之間的原花青素(70+/-5%原花青素)。因此，例如100 mg本發明的組合物的錠劑含有介於65 mg至75 mg之間的原花青素。
根據本發明的一實施例，內皮炎症選自由以下組成的群組：內皮炎、心肌炎或血管炎。
根據一較佳實施例，所述內皮炎症由嚴重內皮炎組成。
內皮組織為充當血管中的保護屏障且調節及平衡微血管中的各種過程的細胞層。此調節過程的中斷可例如在器官及身體組織中引起循環障礙，導致細胞壞死且因此導致此等器官或組織死亡。
「內皮炎」為血管中的內皮內的免疫反應，其中血管變得發炎。所述病況可導致周圍組織(包括基質)的水腫且可導致刺激及疼痛。
SARS-CoV-2已被顯示不僅會觸發肺部炎症，其隨後引起其他併發症，且亦直接導致全身性內皮炎，即一種體內所有內皮組織的炎症，影響所有血管床-在心臟、大腦、肺及腎血管以及腸道中的血管中。結果為致命的：此導致嚴重的微循環紊亂，其損害心臟、觸發肺栓塞以及大腦及腸道中血管閉塞且亦可導致多器官衰竭，甚至死亡。較年輕患者的內皮組織通常能夠很好地應對病毒發動的攻擊。對於罹患高血壓、糖尿病、心臟衰竭或冠心病的患者而言情況不同，所述患者皆具有一個共同點-其內皮功能顯著減弱。若諸如此等患者的患者感染了SARS-COV-2，則其將尤其處於風險下，因為其本已減弱的內皮功能甚至進一步削弱，尤其在病毒繁殖最多的期間。
「心肌炎」，亦稱為發炎性心肌病，為心肌炎症。症狀可包括呼吸短促、胸痛、運動能力降低及心跳不規律。問題的持續時間可在數小時至數月之間變化。併發症可包括歸因於擴張型心肌症或心跳驟停的心臟衰竭。心肌炎最常歸因於病毒感染。
「血管炎」是一組因炎症而破壞血管的病症。動脈與靜脈兩者均受影響。淋巴管炎(淋巴血管炎症)有時視為一種血管炎。血管炎主要由白細胞遷移及所引起損傷導致。儘管兩者均出現在血管炎中，但靜脈(靜脈炎)或動脈(動脈炎)的炎症自身為單獨實體。
根據本發明的一特定實施例，所述血管炎為川崎樣病。
「川崎病」為導致發熱且主要影響5歲以下兒童的未知病因的症候群。其是一種形式的血管炎，其中血管在整個身體中變得發炎。發熱通常持續超過五天且不受常用藥物的影響。其他常見症狀包括頸部大淋巴結、生殖器區域出現皮疹，以及眼睛、嘴唇、手掌或腳底發紅。在發病的三周內，手及腳的皮膚可能會剝落，之後通常會恢復。在一些兒童中，心臟中會形成冠狀動脈瘤。雖然原因尚不清楚，但可能是由於感染引發了遺傳易感人群的自體免疫反應。其不會在人與人之間傳播。診斷通常基於個人病徵及症狀。可能類似存在的其他病狀包括猩紅熱、青少年類風濕性關節炎及與COVID-19相關的兒科多系統發炎性症候群。
根據Russel M Viner等人，The Lancet，「Kawasaki-like disease:emerging complication during the COVID-19 pandemic」，第395卷，第10239期，第1741-1743頁，2020年6月6日，來自幾個國家的研究已確認，兒童中由COVID-19所致的嚴重疾病及死亡很少，由於缺乏真正的人口分母，無法獲得準確的估計數字。然而，出於兩個原因，注意力現已轉移至兒童的易感染性。首先，兒童傳播COVID-19的程度是各國在封鎖後如何重新開放社區的關鍵。其次，關於與COVID-19相關的兒童新型嚴重川崎樣病的新的擔憂，包括Lucio Verdoni及同事在The Lancet 中意大利爆發的描述，改變吾人對兒童此疾病的理解。Verdoni及同事描述發生在意大利柏加摩(Bergamo)中在該國大流行高峰期(2020年2月18日至4月20日)川崎樣病的十例病例(七例男孩，三例女孩；年齡7·5歲[SD 3·5])，每月發病率比過去5年觀察到的川崎病發病率高大約30倍。
本發明的組合物包含來源於植物提取物或合成材料(亦即合成原花青素)的原花青素。
植物提取物可選自由含有提取物的原花青素組成的群組，所述提取物選自松樹皮、柏樹毬果葡萄籽、蘋果、花生皮、胡桃、石榴、蕃茄、杏仁、茶葉、山楂、可可豆提取物或其組合。
富含原花青素的提取物為天然的且較佳為具有大於50重量%(脫水提取物)原花青素、更佳大於70重量%且甚至更佳大於75重量%原花青素的植物提取物。較佳地，根據本發明的植物提取物來源於松樹皮，且更佳地，植物提取物為Pycnogenol®。
在一個較佳實施例中，包含原花青素的製劑可為松樹皮提取物。松樹樹皮可以來自海岸松，諸如來自Pycnogenol®。在一較佳實施例中，組合物可含有濃度為總重量的10%至100%的原花青素。舉例而言，Pycnogenol®組合物可稀釋或濃縮以含有10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%或95%原花青素。濃縮可使用已知方法(諸如管柱層析法或親和層析法)進行。
根據本發明的實施例，包含原花青素的組合物為一種選自由以下組成的群組的成分的來源：δ-(3,4-二羥基苯基)-g-戊內酯、δ-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-γ-戊內酯、兒茶素、表兒茶素、阿魏酸、五倍子酸、4-羥基苯甲酸、咖啡酸、原兒茶酸、紫衫葉素及其混合物，其中所述成分負責介導對內皮的消炎作用。
不受理論束縛，咸信所述成分藉由經由直接NO淬滅及iNOS(誘導型NO合成酶)下調減少LPS刺激的巨噬細胞中的亞硝酸鹽產量來介導消炎作用。
根據Grimm等人「Single and multiple dose pharmacokinetics of maritime pine bark extract (Pycnogenol) after oral administration to healthy volunteers」，BMC Clinical Pharmacology，2006年8月3日，6:4- http://www.biomedcentral.com/1472-6904/6/4，在人類志願者單次及重複攝入之後，對標準化海松樹皮提取物(USP品質)的成分及代謝物進行了首次系統的藥物動力學分析。提取物的組分在所有個體的血漿中為生物可用的且可偵測的。到目前為止鑑別出的化合物所計算的藥物動力學參數與來自其他研究的結果類似。另外，首次描述兒茶素、咖啡酸、阿魏酸及M1(δ-(3,4-二羥基-苯基)-γ-戊內酯)的穩態濃度且首次呈現了人類中紫杉葉素的血漿濃度。Pycnogenol的十種到目前為止未知的生物可利用成分及代謝物的偵測揭示發現具有消炎生物功效的活性化合物的可能性。
根據本發明，組合物亦包含至少一種適合的賦形劑，所述適合賦形劑較佳為醫藥學上可接受的賦形劑。
本發明的適合的賦形劑之實例包括(但不限於)抗黏劑、黏合劑(例如，粗晶質纖維素、黃蓍膠或明膠)、塗料、崩解劑、填充劑、稀釋劑、軟化劑、乳化劑、調味劑、著色劑、佐劑、潤滑劑、功能性藥劑(例如營養素)、黏度調節劑、增積劑、助滑劑(例如，膠態二氧化矽)表面活性劑、滲透劑、稀釋劑或任何其他非活性成份或其組合。
舉例而言，本發明的組合物可包括選自由以下組成的群組的賦形劑材料：碳酸鈣、著色劑、增白劑、防腐劑及調味劑、三醋精、硬脂酸鎂、斯特羅特斯(sterotes)、天然或人工調味劑、精油、植物提取物、水果香精、明膠或其組合。
視情況，本發明的製劑可包括其他人工或天然甜味劑、散裝甜味劑或其組合。散裝甜味劑包括熱量與非熱量化合物兩者。散裝甜味劑的非限制性實例包括蔗糖、右旋糖、麥芽糖、糊精、脫水轉化糖、果糖、高果糖玉米糖漿、左旋糖、半乳糖、玉米糖漿固體、塔格糖、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇及麥芽糖醇)、氫化澱粉水解產物、異麥芽酮糖醇(isomalt)、海藻糖及其組合。
視情況，本發明的組合物可進一步包含非類固醇消炎藥，諸如乙醯水楊酸(阿司匹林)。
根據本發明的一較佳實施例，組合物經調適用於經口投與。
較佳地，所述經口投與呈食物料理、膳食補充劑、類藥劑營養品或飲料形式。
或者，本發明提供一種包含如上文所定義的組合物的藥劑。
因此，本發明進一步提供包含本發明的組合物的食物料理、膳食或食品補充劑、類藥劑營養品、飲料、藥劑。如上文所描述，藥劑可進一步包含乙醯水楊酸(阿司匹林)以及醫藥學上可接受的賦形劑。
較佳地，本發明的膳食補充劑、類藥劑營養品或藥劑以25毫克/每日至500毫克/每日、更佳25毫克/每日至300毫克/每日的劑量進行投與。本發明的膳食補充劑、類藥劑營養品或藥劑含有20% w/w至80% w/w的原花青素及適合賦形劑q.s.p.。
較佳地，本發明組合物在於Pycnogenol®提取物，其經標準化以含有介於65%與75%之間的原花青素。因此，100 mg的錠劑可含有65 mg與75 mg之間的原花青素，更佳70 mg的原花青素。
本發明亦提供一種治療或預防由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙的方法，所述方法包含向有需要的個體投與有效量的根據本發明的組合物或藥劑。
較佳地，組合物或藥劑經口投與。
更佳地，組合物或藥劑以25毫克/每日至500毫克/每日、更佳25毫克/每日至300毫克/每日的劑量投與。
所述有需要的個體為動物，較佳為哺乳動物，且更佳為人類。
若意欲用於經口投與，則本發明的組合物或藥劑可呈以下形式：例如錠劑、膠囊型錠劑、丸劑、硬膠囊或軟膠囊、口含錠、扁囊劑、可分配粉末、顆粒劑、懸浮液、酏劑、分散液或經合理調適用於此類投與的任何其他形式。
在一較佳實施例中，根據本發明的組合物包含原花青素作為向個體投與的唯一活性成分。
亦涵蓋包含選自由以下組成的群組的成分的來源的組合物：δ-(3,4-二羥基苯基)-g-戊內酯、δ-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-γ-戊內酯、兒茶素、表兒茶素、阿魏酸、五倍子酸、4-羥基苯甲酸、咖啡酸、原兒茶酸、紫衫葉素及其混合物，所述組合物用於預防或治療由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙。
較佳地，所述成分的來源是源自於包含20%至95% w/w原花青素的製劑。更佳地，所述成分來源是源自於包含65至75 w/w%原花青素的製劑。
根據另一個實施例，本發明提供一種包含來源於植物提取物的原花青素及至少一種適合的賦形劑的經口組合物，所述植物提取物選自由以下組成的群組：松樹皮、葡萄籽、蘋果、可可豆、花生皮、蔓越莓的提取物或其組合，其中所述經口組合物為選自由以下組成的群組的成分的來源：δ-(3,4-二羥基苯基)-g-戊內酯、δ-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-γ-戊內酯、兒茶素、表兒茶素、阿魏酸、五倍子酸、4-羥基苯甲酸、咖啡酸、原兒茶酸、紫衫葉素及其混合物，所述成分負責介導對內皮的消炎作用，所述組合物用於治療由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙。
在一較佳實施例中，本發明提供一種包含來源於植物提取物的原花青素及至少一種適合的賦形劑的經口組合物，所述植物提取物選自由以下組成的群組：松樹皮、葡萄籽、蘋果、可可豆、花生皮、蔓越莓的提取物或其組合，其中所述經口組合物為選自由以下組成的群組的成分來源：δ-(3,4-二羥基苯基)-g-戊內酯、δ-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-γ-戊內酯、兒茶素、表兒茶素、阿魏酸、五倍子酸、4-羥基苯甲酸、咖啡酸、原兒茶酸、紫衫葉素及其混合物，所述成分負責介導對內皮的消炎作用，所述組合物用於治療由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙，其特徵在於所述經口組合物是投與自COVID-19康復的有症狀的COVID-19後個體。
已觀察到由COVID-19觸發的內皮功能障礙常常在SARS-CoV2感染之後數月仍保持在COVID後的患者中 (Riou M,等人，Reduced Flow-Mediated Dilatation Is Not Related to COVID-19 Severity Three Months after Hospitalization for SARS-CoV-2 Infection，Journal of Clinical Medicine，2021; 10(6):1318，https://doi.org/10.3390/jcm10061318)。已提出應評估內皮功能(使用血流介導的擴張技術(FMD))價值，如風險分級與血管後遺症的早期偵測，以及COVID-19患者中的長期心血管併發症。(Evans, P.C.等人，Endothelial Dysfunction in COVID-19: A Position Paper of the ESC Working Group for Atherosclerosis and Vascular Biology, and the ESC Council of Basic Cardiovascular Science，Cardiovasc. Res. 2020)。
因此，已觀察到由COVID-19觸發的內皮功能障礙在SARS-CoV2感染之後在自COVID康復的患者中仍可持續數月。因此，根據本發明的經口組合物得以沒有差別地適用於治療罹患COVID感染的患者的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙，包括COVID-19後的患者或自COVID-19康復的個體。
較佳地，本發明的經口組合物包含20%至95% w/w原花青素且以25毫克/每日至300毫克/每日的劑量投與。
更佳地，經口組合物包含65%至75% w/w的原花青素。
根據一個實施例，全身性內皮功能障礙選自包含以下的群組：內皮血流及微循環功能問題或內皮凝血功能問題。
尤其，所述內皮血流及微循環功能問題選自包含以下的群組：腎功能問題、肺功能問題、肝功能問題、腦認知功能問題、內皮功能障礙相關的血壓問題內皮功能障礙血液速度問題。
具體來說，內皮凝血功能問題選自包含血栓形成、血小板凝集的群組。
尤其，內皮炎症選自包含以下的群組：內皮炎、心肌炎或血管炎。
較佳地，血管炎為川崎樣病。
根據本發明的另一實施例，內皮炎為嚴重內皮炎。
松樹皮提取物較佳為Pycnogenol®。
根據一個實施例，適合的賦形劑為醫藥學上可接受的賦形劑。
有利的是，本發明的經口組合物呈食物料理、膳食補充劑、類藥劑營養品或飲料形式。
根據一個實施例，本發明提供一種包含本發明的經口組合物的藥劑。
較佳地，本發明的所述藥劑或膳食補充劑以25毫克/每日至300毫克/每日的劑量投與。
本發明亦提供一種所述治療或預防由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙的方法，其包含向有需要的個體經口投與有效量本發明的經口組合物或藥劑，且其中所述有需要的個體為自COVID-19康復的有症狀的COVID-19後個體。
較佳地，本發明的經口組合物或藥劑以25毫克/每日至300毫克/每日/患者的劑量投與。
本發明的另一目的為提供一種經口組合物，所述經口組合物包含選自由以下組成的群組的成分的來源：δ-(3,4-二羥基苯基)-g-戊內酯、δ-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-γ-戊內酯、兒茶素、表兒茶素、阿魏酸、五倍子酸、4-羥基苯甲酸、咖啡酸、原兒茶酸、紫衫葉素及其混合物，所述經口組合物用於治療由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的病毒病2019(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙。
根據另一個實施例，一包含選自由以下組成的群組的成分的來源的經口組合物用於治療由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的毒病2019(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙：δ-(3,4-二羥基苯基)-g-戊內酯、δ-(3-甲氧基-4-羥基-苯基) -γ-戊內酯、兒茶素、表兒茶素、阿魏酸、五倍子酸、4-羥基苯甲酸、咖啡酸、原兒茶酸、紫衫葉素及其混合物，其中所述經口組合物是投與自COVID-19康復的有症狀的COVID-19後個體。
較佳地，所述成分的來源是來源於包含20%至95% w/w原花青素的製劑。
更佳地，所述成分的來源是來源於包含65至75 w/w%原花青素的製劑。
在實例1中，申請人確實在3週內與對照相比評估Pycnogenol®改善患有COVID-19的有症狀個體的內皮功能、微循環及發炎性標記IL-6的作用。
兩組所選個體在基線類似。在標準管理(SM)及SM與補充劑的組合下，兩組逐漸地改善。補充有Pycnogenol®的患者相比於對照組患者展示顯著較佳的改善。未觀測到補充劑的副作用；耐受性最佳。所有目標量測中可見隨時間推移的漸進演變。
納入時，所有個體中血流介導的擴張(FMD)均較低。2週後，與對照組相比，Pycnogenol®組中FMD顯著較高(p＜0.05相對於對照組)，且3週後，與對照組相比，其繼續改善Pycnogenol®組(p＜0.05相對於對照組)。
亦在藉由釋放閉塞超收縮壓袖帶之後的皮膚流量增加(雷射都卜勒量測值)所量測的反應性充血中觀察到此一改善情況。與對照組的差值在1週之後已具有統計顯著性，且在2週及3週之後持續增加。此不僅證實內皮功能的改善，且亦證實微循環的改善。
關於在基線升高的發炎性標記IL-6，其在3週內逐漸降低。3週後，與對照組相比，Pycnogenol®組中IL-6含量顯著較低(p＜0.05)。與對照組的差值在1週之後已具有統計顯著性。
總之，Pycnogenol®提供用於管理與有症狀的COVID-19症候群相關的關鍵參數的重要解決方案。
在實例2中，申請人確實在3個月內與對照相比評估Pycnogenol®對自COVID-19康復的有症狀個體的COVID-19後症候群的症狀以及改善內皮功能、微循環、發炎性標記及氧化應激的作用。
兩組所選個體在基線類似。在標準管理(SM)及SM與補充劑的組合下，兩組逐漸地改善。補充有Pycnogenol®的患者相比於對照組患者展示顯著較佳的改善。未觀察到補充劑的副作用；耐受性最佳。所有目標量測中可見隨時間推移的漸進演變。
在釋放閉塞超收縮袖帶之後，藉由血流介導的擴張(FMD)及微循環中的手指反應性充血(雷射都卜勒量測)評定所有個體在納入時的內皮功能低下。內皮功能在一個月之後及3個月之後(p＜0.05相對於對照組)在Pycnogenol®組中得到顯著改善。相比於顯示出毛細血管濾過率有所改良的對照組，藉由應變計測得的踝關節腫脹率(RAS)在補充組(p＜0.05)中顯著降低。在納入時，腎皮質流速指示所有患者的灌注降低(較低收縮期及舒張期流速)。與對照組相比，腎皮質流速因補充劑而顯著提高(p＜0.05)，收縮速度及舒張成分有所改善。高敏CRP(hs-CRP)及Il-6血漿含量在3個月內逐漸降低，補充組中的降低顯著更明顯(p＜0.05)。在研究結束時血漿IL-6含量正常的患者數目因補充劑而為較高(p＜0,05)。ESR遵循相同模式，其中補充個體逐漸及更顯著減少(p＜0.02)。相比於對照組，補充組中氧化應激顯著降低(p＜0.05)。在補充組中所有個體中使血壓及心率標準化；在研究結束時補充組中收縮壓顯著較低(p＜0, 05)。在研究結束時，所有其他血液參數(包括血小板及凝血因子)均在正常值內。
總之，經口Pycnogenol®投與提供用於處理與COVID-19後症候群相關的一些病徵及症狀的重要選項。此評估提供了在此病況下使用Pycnogenol®的一些基本原理，在未來幾年中將會具有重要意義。
所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解，本文中所描述的本發明除特定描述的彼等內容外允許進行改變及修改。應理解到，本發明包括所有此類改變和修飾，卻不脫離其精神或必需特徵。本發明亦包括在本說明書中個別地或共同地提及或指示的所有步驟、特徵、組合物及化合物，及所述步驟或特徵的任何及所有組合或其中任何兩者或更多者。本發明因此應被視為在所說明的所有態樣中且不具有限制性，本發明的範疇係由所附申請專利範圍得知，且其中意欲涵蓋等效物的意義及範圍內出現的所有改變。
貫穿本說明書引用多個參考文獻，各參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。
參考以下實例將更充分地理解前述描述。然而，此類實例為實施本發明的例示性方法且並不意欲限制本發明的範疇。
實例1：Pycnogenol®減少有症狀的2019冠狀病毒病(COVID-19)個體的內皮及微循環功能障礙及炎症：
此受控研究的目標在於評估Pycnogenol®與對照組相比對患有COVID-19的患者的內皮功能、微循環及發炎性標記IL-6的作用。
個體、方法
方法：10名有症狀的COVID-19個體在諮詢醫生/醫院的當天納入。一組5名遵循常規康復管理，而5名類似個體除了常見治療4週外每日(以3個50 mg劑量)接受150 mg Pycnogenol®的補充劑。
在罹患COVID-19之前無顯著病史且願意參與的35-70歲之間的COVID-19個體納入登記中。
使用鼻咽樣品藉由反轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)偵測SARS-CoV-2 RNA來診斷COVID-19。
排除標準為任何急性或全身性疾病、藥物或其他補充劑攝入。在3週登記中，10名COVID-19個體接受標準管理(SM)或Pycnogenol®與SM的組合。一組5名遵循常見康復管理，而5名類似個體除了標準管理外每日(以三個50 mg劑量)補充150 mg Pycnogenol®。隨訪持續3週。
在基線、在登記研究結束時第1週、第2週及第3週評定所有患者的研究參數。
補充劑研究為開放的及比較的。
研究終點
在10 am之前，在室溫下(20℃)下，在適應20分鐘之後評定所有研究參數。
考慮以下研究終點：
1、內皮功能&微循環。
a、血流介導的擴張：肱動脈的血流介導的擴張(FMD)為評估內皮功能的建立的非侵入性技術。技術如先前所描述藉由在超收縮閉塞期之後量測肱動脈擴張進行(Enseleit F、Sudano I、Periat D、Winnik S、Wolfrum M、Flammer AJ等人，Effects of Pycnogenol on endothelial function in patients with stable coronary artery disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled, cross-over study，Eur Heart J.，2012;33(13):1589-97) ；使用高解析度超音波量測臂袖松解之前及之後1分鐘的動脈大小。
b、反應性充血：反應性充血為周邊微血管功能的非侵入性評定及內皮功能的評定。雷射都卜勒流量計(LDF)在動脈閉塞之後的數分鐘內非侵入性地量測皮膚流量(規定的LDF單位)。在描述用於評估肱動脈的相同程序期間(在相同測試期間及在相同時間範圍內)在閉塞後量測流量。在閉塞之前休息時量測手指流量作為一分鐘連續記錄的平均值。如先前所描述，在閉塞之後量測到遠端、指腹雷射-都卜勒手指流量增加 (Freccero C、Holmlund F、Bornmyr S、Castenfors J、Johansson AM、Sundkvist G等人，Laser Doppler perfusion monitoring of skin blood flow at different depths in finger and arm upon local heating，Microvasc Res.，2003;66(3):183-9)。此流量增加視為反應性充血的微循環量度，且其在患有嚴重血管疾病或糖尿病性微血管病的患者中降低或消除。其量測為閉塞後的皮膚流量增加(雷射都卜勒流量增加%)。
2、發炎性標記
以pg/mL為單位的介白素-6血漿含量：IL-6含量升高可指示進行中的發炎反應且可與全身感染、局部感染或慢性發炎疾病一致。IL-6視為與發炎反應相關的非特異性標記；其並非任何特定疾病或疾病過程(包括COVID-19)的診斷。
研究期間的主要評定為內皮功能及發炎性標記IL-6。
結果
10名具有中度/嚴重症狀的COVID-19個體納入所述研究中。形成兩組。一組5名患者遵循常規管理而不補充(對照組)，而5名類似個體除了常規管理之外亦接受Pycnogenol®。兩組在納入時為類似的。沒有人中途退出。
未觀察到補充劑的副作用；耐受性最佳。
在研究結束時，所有個體對針對SARS-CoV-2的抗體呈陽性。
所述研究的評定參數的結果展示於表1中。
表1：包括所有評定參數的概述。 *=p＜0.05相對於對照。PY=Pycnogenol®。CON=對照組。
    訪視1 基線 訪視2 第1週 訪視3 第2週 訪視4 第3週
1.內皮功能&微循環
a. FMD [%] PY 6.9±0.9 7.1±0.7 8.46±1.1* 11.14±1.1*
  Con 7.0±0.84 6.7±0.9 6.9±0.8 7.0±0.7
b. 閉塞後反應性充血手指皮膚流量 [增加%] PY 10.6±1.6 13.6±2.0* 16.4±1.6* 18.5±1.5*
  Con 10.6±1.4 10.8±1.3 11.1±1.4 12.5±1.4
2. 發炎性標記
b. IL-6 [PG/ML] PY 9.3±1.7 5.1±2.0* 2.6±0.6* 1.8±0.7*
  CON 9.2±2.3 8.5±2.4 7.4±2.3 6.6±2.2
在納入時，所有納入個體中的血管篩查未展現出顯著血管問題(斑塊、內膜中膜增厚、動脈瘤)。重要的是注意到血管動脈粥樣硬化病變可改變內皮功能。
內皮功能及微循環
納入時，所有個體中血流介導的擴張(FMD)均較低。2週後，與對照組(6.9±0.8%)相比，Pycnogenol®組(8.46±1.1%)中FMD顯著較高(p＜0.05相對於對照組)，且3週後，與對照組(7.0±0.7%)相比，Pycnogenol®組繼續改善(11.14±1.1%)(p＜0.05相對於對照組)。
亦在藉由釋放閉塞超收縮壓袖帶之後的皮膚流量增加(雷射都卜勒量測值)所量測的反應性充血中觀察到此一改善。1週後與對照組的差值已具有統計顯著性(13.6±2.0%相對於10.8±1.3%)且2週(16.4±1.6%相對於10.8±1.3%)及3週(18.5±1.5%相對於12.5±1.4%)後持續增加。此不僅證實內皮功能的改善且亦證實微循環的改善。
關於在基線升高的發炎性標記IL-6，其在3週內逐漸降低。3週後，與對照組相比，Pycnogenol®組中IL-6含量顯著較低(p＜0.05)。一週後，血漿IL-6含量在Pycnogenol®組中自9.3±1.7大幅降至5.1±2.0 pg/ml且3週後降至1.8±0.7 pg/mL。與對照組的差值在1週之後已具有統計顯著性。在對照組中，血漿IL-6含量在1週後自9.2±2.3降至8.5±2.4且在3週後降至6.6±2.2 pg/mL。
總之，Pycnogenol®提供用於管理與有症狀的COVID-19症候群相關的關鍵參數的重要解決方案。
此評估提供了在此病況下使用Pycnogenol®的一些感興趣的基本原理，在未來幾年中將會具有重要意義。
實例2：Pycnogenol®對自2019冠狀病毒病(COVID-19)康復的個體的心血管風險因子(包括內皮功能)及微循環的預防作用
此受控研究的目標在於評估Pycnogenol®與對照組相比對COVID-19後症候群症狀及改善內皮功能及微循環的作用；在此3個月登記研究中在自COVID-19康復的有症狀的個體中研究發炎性標記及血漿反應性氧代謝物。
個體、方法
方法：納入六十名自有症狀的COVID-19康復的個體。一組30名遵循標準康復管理，而30名類似個體除了標準管理外每日(以3個50 mg劑量)接受150 mg Pycnogenol®補充劑。
介於35-70歲之間自COVID-19康復，在COVID-19之前無顯著病史且願意參與的個體納入登記中。除有症狀的及偶發性疼痛治療以及適當維生素及飲食外，不使用藥物治療。
在病毒感染之後至少2個月納入個體。使用鼻咽樣品藉由反轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)偵測SARS-CoV-2 RNA來診斷COVID-19。
排除標準為任何急性或全身性疾病、藥物或其他補充劑攝入。在90天記中，60名自診斷出COVID-19康復的個體接受標準管理(SM)或Pycnogenol®與SM的組合。一組30名遵循標準康復管理，而30名類似個體除了標準管理外每日(以3個50 mg劑量)補充150 mg Pycnogenol®。隨訪持續3個月。
在基線、在登記研究結束時第2週、第1個月及第3個月評定所有患者的研究參數。
補充劑研究為開放的及比較的。
研究終點
在10 am之前，在室溫下(20℃)下，在適應20分鐘之後評定所有研究參數。
考慮以下研究終點：
1、內皮功能&微循環：
a、血流介導的擴張：肱動脈的血流介導的擴張(FMD)為評估內皮功能的建立的非侵入性技術。技術如先前所描述藉由在超收縮閉塞期之後量測肱動脈擴張進行(Enseleit F、Sudano I、Periat D、Winnik S、Wolfrum M、Flammer AJ等人，Effects of Pycnogenol on endothelial function in patients with stable coronary artery disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled, cross-over study，Eur Heart J.，2012;33(13):1589-97)；使用高解析度超音波量測臂袖松解之前及之後1分鐘的動脈大小。
b、反應性充血：應性充血為周邊微血管功能的非侵入性評定及內皮功能的評定。雷射都卜勒流量計(LDF)在動脈閉塞之後的數分鐘內非侵入性地量測皮膚流量(規定的LDF單位)。在描述用於評估肱動脈的相同程序期間(在相同測試期間及在相同時間範圍內)在閉塞後量測流量。在閉塞之前休息時量測手指流量作為一分鐘連續記錄的平均值。如先前所描述，在閉塞之後量測到遠端、指腹雷射-都卜勒手指流量增加( Hu S、Belcaro G、Cornelli U、Luzzi R、Cesarone M、Dugall M等人，Effects of Pycnogenol(R) on endothelial dysfunction in borderline hypertensive, hyperlipidemic, and hyperglycemic individuals: the borderline study，Int Angiol.，2015;34(1):43-52)。此流量增加視為反應性充血的微循環量度，且其在患有嚴重血管疾病或糖尿病性微血管病的患者中降低或消除。其量測為閉塞後的皮膚流量增加(雷射都卜勒流量增加%)。
c、踝關節腫脹率(RAS)：此測試對踝關節處的毛細血管過濾進行定量。RAS是使用應變計體積變化描記器(SPG16，Hokanson，USA)來量測，其中所述應變計置放於最小踝關節周長處同時患者靜止30分鐘。接著要求患者移動至站立位置。RAS是藉由考慮仰位及站立後(10及20分鐘)每100 cm3 組織以mL/min計的體積來量測(Belcaro G BA、Hoffman U、Nicolaides AN.，Laser Doppler. Med Orion.，2006)。
d、腎皮質血流是用高解析度彩色雙工量測為動脈的流速(以cm/sec為單位)(Preirus、Hitachi、Japan) (Cesarone MR、De Sanctis MT、Laurora G、Ambrosoli L、Marelli C、Belcaro G，Effects of trandolapril on 24-h ambulatory blood pressure in patients with mild-to-moderate essential hypertension，J Cardiovasc Pharmacol.， 1994;23 增刊4:S65-72) 。
2、發炎性標記&氧化應激：
a、血液高敏C-反應蛋白(hs-CRP)(25)：應用於此研究中的hs-CRP含量的標準：低於1.0 mg/L(心血管疾病的低風險)；介於1.0 mg/L與3.0 mg/L之間的hs-CRP(CVD的中等風險)；大於3.0 mg/L的hs-CRP含量(CVD的高風險)。
b、以pg/mL為單位的介白素-6血漿含量：IL-6含量升高可指示進行中的發炎反應且可與全身感染、局部感染或慢性發炎疾病一致。IL-6視為與發炎反應相關的非特異性標記；其並非任何特定疾病或疾病過程(包括COVID-19)的診斷。
c、介白素-6(IL-6)：具有正常IL-6的患者的比例(值≤1.8 pg/mL)。
d、以mm/hr計的紅血球沈降速率(ESR)：長期以來，血漿ESR一直被用作實驗室測試來評估對炎症的急性期反應。ESR比hs-CRP量測略微更慢且不那麼敏感，然而提供了關於患者炎症狀態的進一步準確及有價值的資訊。(Lapić I、Padoan A、Bozzato D、Plebani M，Erythrocyte Sedimentation Rate and C-Reactive Protein in Acute Inflammation，Am J Clin Pathol. ，2020;153(1):14-29)。在此研究中應用的標準如下：男性＞50歲，正常ESR值小於20；男性＜50歲，正常ESR值小於15；女性＞50歲，ESR值小於30；女性＜50歲，正常ESR值小於20。
e、氧化應激是藉由量測獲自指尖的血滴中的血漿自由基來評定且卡耳(Carr)為單位表示(Cesarone MR、Belcaro G、Carratelli M、Cornelli U、De Sanctis MT、Incandela L等人，A simple test to monitor oxidative stress，Int Angiol.， 1999;18(2):127-30 )。
3、血壓(收縮SBP及舒張DBP)及心率(HR)。
研究期間的主要評定為在每次訪視時的內皮功能及微循環參數。次要臨床結果—全部在納入時變化—包括發炎性標記，諸如hs-CRP及IL-6、氧化應激、血壓/心率。
統計分析：每組至少有20名個體(SM和SM+補充劑)被認為需要評估12週內目標參數的差異。所有結果及資料均視為非參數的；曼-惠特尼(Mann-Whitney)U檢定及ANOVA用於主要症狀/不適及測試。
結果
60名自有症狀的COVID-19康復的個體納入所述研究中。形成兩組。一組30名患者遵循標準管理(SM，對照組)，而30名類似個體除了SM以外亦接受Pycnogenol®。兩組在納入時為類似的。沒有人中途退出。
未觀察到補充劑的副作用；耐受性最佳。
在研究結束時，所有個體對針對SARS-CoV-2的抗體呈陽性。
所述研究的評定參數的結果展示於表2中。
表2：包括所有評定參數的概述 *=p＜0.05相對於對照。PY=Pycnogenol®。CON=對照組。 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 數量PY           30(14 F)                                                  30                    30 CON        30(13F)                                                   30                    30
    訪視1 基線 訪視2 第2週 訪視3 第1個月 訪視4 第3個月
1. 內皮功能&微循環
A. FMD [%] PY 6.5±1.2 6.6±1.0 12.6±0.9* 18.8±2.8*
  CON 7.2±1.0 7.3±2,1 8.0±0.9 8.8±1.4
B. 反應性充血 PY 11.2±2.0 16.0±1.0* 18.0±0.8* 24.2±2.3*
閉塞之後的手指皮膚流量[ 增加%] CON 10.4±2.0 11.0±0.9 13.0±1.0 15.0±1.2
C. RAS 踝關節腫脹率. PY 2.22±0.01   1.23±0.08* 1.22±0.02*
[ 每100 cm3 組織的ml/min] CON 2.26±0.02   2.02±0.04 2.03±0.01
D 腎收縮皮質流速[ CM/SEC] PY 20.2±2.0 21.0±1.5 23.0±1.4* 23.2±2.2*
  CON 19.8±1.6 19.7±0.7 19.6±0.8 20.2±1.0
舒張成分[%] PY 6.1±1 8.0±0.9 11.0±0.4* 14.0±0.9*
  CON 6.4±0.9 7.0±0.9 8.0±0.8 9.2±0.7
2. 發炎性標記& 氧化應激
A. 血漿HS-CRP PY 3.3±0.5 3.0±0.6 1.2±0.6* 1.2±0.3*
[MG/L] CON 3.2±0.4 3.2±0.4 2.7±0.5 2.4±0.2
B. IL-6 [PG/ML] PY 3.0±0.7   1.6±0.5* 1.2±0.3*
  CON 2.8±0.4   2.3±0.3 2.2±0.8
c. 具有正常IL-6 的 患者≤1.8 pg/mL PY 2/30   25/30* 26/30*
  CON 3/30   11/30 16/30
D. ESR [MM/HR] PY 26.6±2.2 18.0±1.1 13.0±1.0* 11.0±3.0*
  CON 27.3±3.0 26.0±0.9 23.0±1.1 19.4±2.2
E. 氧化應激 [ CARR 單位] PY 411±16 365±11* 358±9* 362±8*
  CON 418±13 399±22 384±19 387±22
3. SBP [mmHg] PY 138±3.1 135±3.0 133±3.0 131±2.2*
  CON 139±2.5 138±2.5 137±2.2 137±2.0
兩組中參數均逐漸改善，所有經量測參數皆在SM及SM與補充劑組合的情況下。
在納入時，所有納入個體中的血管篩查未展現出顯著血管問題(斑塊、內膜中膜增厚、動脈瘤)。重要的是注意到血管動脈粥樣硬化病變可改變內皮功能。
在納入時所有個體中的內皮功能&微循環血流介導的擴張(FMD)都較低。其在兩組中顯著改善。1個月之後，與對照組相比(8.0±0.9%)，Pycnogenol®組中的FMD顯著更高(12.6±0.9%)(p＜0.05相對於對照組)，且3個月之後，與對照組相比(8.8±1.4%)，Pycnogenol®組中的FMD甚至更高(18.8±2.8%)(p＜0.05相對於對照組)。
亦在藉由釋放閉塞超收縮壓袖帶之後的皮膚流量增加(雷射都卜勒量測值)所量測的反應性充血中觀測到此改善。2週後與對照組的差值已具有統計顯著性(16.0±1.0相對於11.0±09)且1個月(18.0±0.8%相對於13.0±1.0%)及3個月(24.2±2.3%相對於15.0±1.2%)後繼續增加。此不僅證實內皮功能的改善且亦證實微循環的改善。
每100 cm3 組織以mL/min為單位所量測的平均踝關節腫脹(RAS)率相比於對照組在補充組中顯著降低(p＜0.05)。1個月之後(1.23±0.08相對於2.02±0.04)及3個月之後(1.22±0.02相對於2.03±0.01)，與對照組的差值具有統計顯著性。此顯示毛細管濾過率的顯著改善，此為微循環的重要參數。
納入時腎皮質流速在所有患者中均較低，指示灌注顯著降低(收縮峰值流量較低及舒張流速分量較低)。補充組相比於對照組顯著增加，其中相對於對照組中19.8±1.6提高至20.2±1.0 cm/sec，補充組收縮速度自20.2±2.0顯著提高至23.2±2.2 cm/sec。Pycnogenol®組中舒張成分與自6.4±0.9提高至9.2±0.7%的對照組相比顯著增加超過兩倍(自6.1±1提高至14±0.9%)，舒張成分是表示為百分比的舒張流速與收縮流速的比率。
關於發炎性標記，hs-CRP及IL-6的血漿含量，在基線時較高，在3個月內逐漸減少。3個月之後，與對照組相比，Pycnogenol®組中hs-CRP與IL-6含量顯著較低(p＜0.05)。對於hs-CRP，與自3.2±0.4降至2.4±0.2 mg/L的對照組相比，1個月之後的差值為顯著的，自3.3±0.5 mg/L降至1.2±0.5 mg/L，且3個月之後，其保持在1.2±0.3 mg/L。Pycnogenol®組中血漿IL-6含量亦在一個月之後自3.0±0.7大幅降至1.6±0.5，且3個月之後降至1.2±0.3 pg/mL。與對照組的差值在1個月與3個月已具有統計顯著性。在對照組中，血漿IL-6含量在1個月後自2.8±0.4降至2.3±0.3且在3個月後降至2.2±0.8 pg/mL。
與對照組相比，1個月及3個月之後補充組中IL-6含量在正常範圍內(亦即≤1.8 pg/mL)的患者比例亦較高(p＜0, 05)(25/30及26/30相對於11/30及16/30)。
3個月之後，ESR遵循相同模式，相比於對照患者(自27.3±3.0至19.4±2.2 mm/hr)，補充個體(自26.6±2.2至11.0±3.0 mm/hr)更漸進且更顯著(p＜0.02)減少。
藉由量測血漿自由基(PFR)評定血漿氧化應激。與對照組(自418±13至387±22卡耳單位)相比，以卡耳單位表示的PFR含量在補充組(自411±16至362±8卡耳單位)中顯著降低(p＜0.05)，隨時間推移顯示出更低更慢的改善速率。
在研究結束時，所有其他血液參數(包括血小板及凝血因子)均在正常值內。
生理學測試：監測血壓及心率。血壓及心率在補充劑組中的所有個體中標準化；在研究結束時補充組中收縮血壓(SBP)顯著較低(p＜0.05) (補充組是自138±3.1至131±2.2，對比於此，對照組是自139±2.5至137±2.0)。
討論
COVID-19立即及長期的後遺症眾多，包括神經症狀–諸如嗅覺及味覺喪失、頭痛、焦慮及抑鬱、肌肉病症(如虛弱及疲乏)、血管炎的形成、腎功能障礙、凝血病及甚至肺纖維化，且為進行中的研究問題。
COVID-19後患者的臨床情形包括恢復期的常見症狀。
將更嚴重的情況命名為「長時間-COVID」的病況，具有臨床上嚴重症狀及病徵、血液測試中的異常、改變的卡諾夫斯基(Karnofsky)表現量表指數，全部持續數月。在此等情況下，臨床表現會損害正常生活方式及標準活動等級。研究COVID-19後至少3個月的長期恢復且具有一或多種持久COVID-19症狀的發病率且在32%與96%之間變化很大。
尚未明確建立臨床情況的管理且不存在真正的指導原則。緩解恢復期症狀可為一個需要在短時間段內解決的重大問題。仍需要特定評估方法且所述方法在研發中。
大部分醫師嘗試制定主要與個別個體及症狀控制相關的治療計劃。
在長時間段內，高程度的炎症可能會在康復患者身上發現。
Pycnogenol®為在若干預防及臨床條件中進行研究的『柔性』、安全、天然的抗炎性及抗氧化劑。具有高安全性水準及高度標準化組合物的此天然藥劑用於控制炎症。天然衍生產物在可能時可提供安全溶液以避免持續使用具有不良作用的藥物，諸如NSAID或皮質類固醇。
Pycnogenol®藉由其經證實的對內皮的消炎作用促成此等有利影響。Pycnogenol® 主要由原花青素及小分子(諸如兒茶素、阿魏酸、咖啡酸及紫衫葉素組成。Pycnogenol®的原花青素藉由腸道細菌代謝成較小分子，包括代謝物M1(δ-(3,4-二羥基-苯基)-γ-戊內酯)。此等化合物可在補充有Pycnogenol® 的志願者的血漿中偵測到。發現代謝物M1選擇性地併入血細胞及內皮細胞中，其中其藉由促進攝入而高度富集，展示細胞內的消炎作用。由於COVID-19描述為「內皮病」，故Pycnogenol® 顯示藉由其直接施加於內皮中的消炎特性而支持自SARS-CoV2感染康復。
另外，可見於攝入Pycnogenol® 之後的血漿中的一些類黃酮已被顯示為血管收縮素轉化酶2(ACE2)的潛在抑制劑，所述受體蛋白質為SARS-CoV-2感染所必需的。
本研究顯示，自COVID-19康復且補充有Pycnogenol® 的患者相比於對照組具有改善的內皮及微循環功能及血液中的較低炎症水準。
基於此等對健康的各種有利影響，提出Pycnogenol® 用作醫師在目前尚無明顯或重要解決方案的病況中的有價值工具。
總之，Pycnogenol®提供一個用於處理與COVID-19後症候群相關的一些病徵及症狀的重要解決方案。
此評估提供了在此病況下使用Pycnogenol®的一些感興趣的基本原理，在未來幾年中將會具有重要意義。
無
無

Claims (21)

  1. 一種包含源自於植物提取物的原花青素及至少一種適合的賦形劑的經口組合物，所述植物提取物係選自由以下組成的群組：松樹皮、葡萄籽、蘋果、可可豆、花生皮、蔓越莓的提取物或其組合，其中所述經口組合物為選自由以下組成的群組的成分的來源：δ-(3,4-二羥基苯基)-g-戊內酯、δ-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-γ-戊內酯、兒茶素、表兒茶素、阿魏酸、五倍子酸、4-羥基苯甲酸、咖啡酸、原兒茶酸、紫衫葉素及其混合物，所述成分負責介導對內皮的消炎作用，所述經口組合物用於治療由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙。
  2. 一種包含源自於植物提取物的原花青素及至少一種適合的賦形劑的經口組合物，所述植物提取物選自由以下組成的群組：松樹皮、葡萄籽、蘋果、可可豆、花生皮、蔓越莓的提取物或其組合，其中所述經口組合物為選自由以下組成的群組的成分的來源：δ-(3,4-二羥基苯基)-g-戊內酯、δ-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-γ-戊內酯、兒茶素、表兒茶素、阿魏酸、五倍子酸、4-羥基苯甲酸、咖啡酸、原兒茶酸、紫衫葉素及其混合物，所述成分負責介導對內皮的消炎作用，所述經口組合物用於治療由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙，其特徵在於，所述經口組合物是投與自COVID-19康復的有症狀的COVID-19後個體。
  3. 如請求項1或2所述的供使用的經口組合物，其中所述經口組合物包含20%至95% w/w的原花青素且以25毫克/每日至300毫克/每日的劑量投與。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的供使用的經口組合物，其中所述經口組合物包含65% w/w至75% w/w的原花青素。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的供使用的經口組合物，其中所述全身性內皮功能障礙係選自包含內皮血流及微循環功能問題或內皮凝血功能問題的群組。
  6. 如請求項5所述的供使用的經口組合物，其中所述內皮血流及微循環功能問題係選自於包含以下的群組：腎功能問題、肺功能問題、肝功能問題、腦認知功能問題、內皮功能障礙相關的血壓問題、內皮功能障礙血液速度問題。
  7. 如請求項5所述的供使用的經口組合物，其中所述內皮凝血功能問題係選自包含血栓形成、血小板凝集的群組。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的供使用的經口組合物，其中所述內皮炎症係選自包含內皮炎、心肌炎或血管炎的群組。
  9. 如請求項8所述的供使用的經口組合物，其中所述血管炎為川崎樣病（Kawasaki-like disease）。
  10. 如請求項8所述的供使用的經口組合物，其中所述內皮炎為嚴重內皮炎。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的供使用的經口組合物，其中所述松樹皮提取物為Pycnogenol®。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的供使用的經口組合物，其中所述適合的賦形劑為醫藥學上可接受的賦形劑。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的供使用的經口組合物，其中所述經口組合物係呈食物料理、膳食補充劑、類藥劑營養品或飲料形式。
  14. 一種藥劑，其包含如請求項1至12中任一項所述的供使用的經口組合物。
  15. 如請求項14所述的藥劑或如請求項13所述的膳食補充劑，其特徵在於所述藥劑或膳食補充劑係以25毫克/每日至300毫克/每日的劑量投與。
  16. 一種治療或預防由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙的方法，所述方法包含向有需要的個體經口投與有效量的如請求項1至13中任一項所述的供使用的經口組合物或如請求項14所述的藥劑，且其中所述有需要的個體為自COVID-19康復的有症狀的COVID-19後個體。
  17. 如請求項16所述的方法，其中如請求項1至13中任一項所述的供使用的經口組合物或如請求項14所述的藥劑是以25毫克/每日至300毫克/每日的劑量投與。
  18. 一種經口組合物，其包含選自由以下組成的群組的成分的來源：δ-(3,4-二羥基苯基)-g-戊內酯、δ-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-γ-戊內酯、兒茶素、表兒茶素、阿魏酸、五倍子酸、4-羥基苯甲酸、咖啡酸、原兒茶酸、紫衫葉素及其混合物，所述經口組合物係用於治療由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙。
  19. 一種經口組合物，其包含選自由以下組成的群組的成分的來源：δ-(3,4-二羥基苯基)-g-戊內酯、δ-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-γ-戊內酯、兒茶素、表兒茶素、阿魏酸、五倍子酸、4-羥基苯甲酸、咖啡酸、原兒茶酸、紫衫葉素及其混合物，所述經口組合物係用於治療由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染誘發的2019冠狀病毒病(COVID-19)所觸發的內皮炎症及/或全身性內皮功能障礙，其特徵在於所述經口組合物是投與自COVID-19康復的有症狀的COVID-19後個體。
  20. 如請求項18或19所述的供使用的經口組合物，其中所述成分的來源是源自於包含20%至95% w/w原花青素的製劑。
  21. 如請求項18或19所述的供使用的經口組合物，其中所述成分的來源是源自於包含65%至75% w/w原花青素的製劑。
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