JP2023535870A - Ｃｏｖｉｄ－１９によって誘発される内皮機能障害の治療のためのプロシアニジン - Google Patents

Abstract

本発明は、医療目的のための天然組成物に関し、より具体的には、ＣＯＶＩＤ－１９から回復している症候性ＣＯＶＩＤ－１９後対象を含めて、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／若しくは内皮全身性機能障害の予防又は治療に使用するための、プロシアニジンを含む組成物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、医療目的のための天然組成物に関し、より具体的には、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）から回復している症候性ＣＯＶＩＤ－１９後対象を含めて、ＣＯＶＩＤ－１９によって誘発される内皮炎症及び／若しくは内皮全身性機能障害の予防又は治療に使用するための、プロシアニジンを含む組成物に関する。

新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は、現在重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２；以前は２０１９－ｎＣｏＶと呼ばれていた）と呼ばれる新型コロナウイルスによって引き起こされる疾病として定義され、このウイルスは、中国、湖北省、武漢市において呼吸器疾患症例の大流行の中で最初に特定された。それは、２０１９年８月３１日にＷＨＯに最初に報告された。２０２０年１月３０日に、ＷＨＯは、ＣＯＶＩＤ－１９が世界的な健康上の緊急事態を引き起こすと宣言した。２０２０年３月１１日に、ＷＨＯは、ＣＯＶＩＤ－１９を世界的規模のパンデミックと宣言し、これは、２００９年にＨ１Ｎ１インフルエンザをパンデミックと宣言して以降、ＷＨＯの初めてのそのような指定であった。２０２０年６月９日の時点で、１８８の国及び地域にわたって７１２万を超える症例が報告されており、４０６，０００人を超える死亡をもたらしている。

共通の症状には、発熱、咳、疲労、息切れ、並びに匂い及び味の喪失が含まれる。症例の大部分は軽度の症状をもたらすが、一部は、サイトカインストーム、多臓器不全、敗血症性ショック、及び血餅によっておそらく誘発される急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）へ進行する。

合併症には、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、多臓器不全、敗血症性ショック、及び死亡が含まれてもよい。心血管性の合併症には、心不全、不整脈、心臓炎症、及び血餅が含まれてもよい。ＣＯＶＩＤ－１９を提示する人々の約２０～３０％は、肝損傷を反映する肝酵素の上昇を有する。神経学的症状としては、てんかん、発作、脳炎、及びギラン・バーレ症候群（運動機能の喪失を含む）が挙げられる。感染後、小児は、致命的となる可能性がある、川崎病と同様の症状を有する小児多系統炎症症候群を発症する場合がある。

Ｖａｒｇａ Ｚｓｕｚｓａｎｎａら、「Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｉｔｉｓ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９（ＣＯＶＩＤ－１９における内皮細胞感染及び内皮炎）」、ｗｗｗ．ｔｈｅｌａｎｃｅｔ．ｃｏｍ、第３９５巻、２０２０年５月２日は、心血管性の合併症が、呼吸器疾患に加えて、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）における鍵となる脅威として急速に現れていると記載する。しかしながら、心血管系の併存疾患を有する患者に対する重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の不釣合な効果の根底にある機構は、依然として完全には理解されていないままである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）受容体を使用して宿主に感染し、このアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）受容体は、肺、心臓、腎臓、及び腸を含むいくつかの器官において発現される。ＡＣＥ２受容体は内皮細胞によっても発現される。ＣＯＶＩＤ－１９における血管障害が、ウイルスによる内皮細胞の関与に起因するかどうかは、現在不明である。興味深いことに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、操作されたヒト血管オルガノイドにインビトロで直接感染することができる。実際、ＣＯＶＩＤ－１９を有する一連の患者において、異なる器官の血管床にわたる内皮細胞の関与が実証された。著者らは、内皮細胞の直接的なウイルス感染及びびまん性内皮炎症の証拠を見出した。内皮の直接的なウイルス感染又は免疫媒介のいずれかによる免疫細胞の動員は、アポトーシスに関連する広範な内皮機能障害を生じる可能性がある。これらの知見は、内皮細胞内のウイルス要素の存在及び炎症細胞の蓄積を示し、内皮細胞及び炎症細胞の死の証拠を伴う。これは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が、ウイルスの関与及び宿主炎症反応の直接的な結果として、いくつかの器官における内皮炎の誘導を促進するということも示唆する。加えて、アポトーシス及びピロトーシスの誘導が、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者における内皮細胞損傷において重要な役割を有する可能性がある。ＣＯＶＩＤ－１９－内皮炎は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者における異なる血管床における全身性微小循環機能障害及びその臨床的続発症を説明することができよう。

これは、Ｆｒａｎｋ Ｒｕｓｃｈｉｔｚｋａら、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ、「Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｉｔｉｓ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９（ＣＯＶＩＤ－１９における内皮細胞感染及び内皮炎）」、２０２０年４月２０日によっても確認された。ＣＯＶＩＤ－１９は肺疾患であると考えられた。これまで、患者が肺以外の臓器において生命を脅かす臓器不全を持続している理由については不明であった。Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｚｕｒｉｃｈ（チューリッヒ大学病院）からの学際チームは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が血管における炎症を直接誘発すること、及びこれが臓器不全及び死亡さえももたらす可能性があることを今や示している。剖検後に採取された死亡したＣＯＶＩＤ－１９患者から採取された組織試料の分析中、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｚｕｒｉｃｈの病理学者らは、患者が肺の炎症に罹患しているだけでなく、広範な器官におけるすべての内皮組織の炎症にも罹患していることを発見した。ＣＯＶＩＤは血管の全身性炎症であり、本発明者らは、今ではＣＯＶＩＤを、心臓専門医、感染症専門医、病理学者及び集中治療医が寄与した所見を要約するＦｒａｎｋ Ｒｕｓｃｈｉｔｚｋａ教授が言う「ＣＯＶＩＤ－内皮炎」とも呼ぶことがある。Ｆｒａｎｋ Ｒｕｓｃｈｉｔｚｋａは、ＣＯＶＩＤ－１９患者に対する治療が２つの点に対処しなければならないとも考えている：「我々は、ウイルスの複製に取り組み、同時に患者の血管系を保護及び安定化しなければならない。これは、主に、心血管疾患に罹患し、内皮機能の障害を有すると既に診断されている患者、並びにＣＯＶＩＤ－１９の重度の進行についての既知の危険因子を有する我々の患者の患者に当てはまる」。

Ｚｕｈａｎｇら、「Ｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ ａｎｄ ｂｕｔａｎｏｌ ｅｘｔｒａｃｔ ｏｆ Ｃｉｎｎａｍｏｍｉ Ｃｏｒｔｅｘ ｉｎｈｉｂｉｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（プロシアニジン及び桂皮のブタノール抽出物はＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染を阻害する）」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ． ２００９年４月；８２（１）：７３－８１、２００９年２月１１日にオンライン公開 ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｎｔｉｖｉｒａｌ．２００９．０２．０００１は、桂皮のブタノール画分（ＣＣ／Ｆｒ．２）が、野生型重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ｗｔＳＡＲＳ－ＣｏＶ）及びＨＩＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ Ｓ偽ウイルス感染において中程度の阻害活性を示すことを見出した。偽ウイルスに対する阻害は、ＣＣ及びＣＣ／Ｆｒ．２で前処理した細胞においても見られたが（ＩＣ_５０、それぞれ２８３．４±１６．３及び１４９．５±１３．５μｇ／ｍｌ）、しかしながらｗｔＳＡＲＳ－ＣｏＶに対する最高の活性は、ウイルスを負荷前に上記抽出物で処理した場合に観察された（それぞれ、ＩＣ_５０、４３．１±２．８及び７．８±０．３μｇ／ｍｌ；ＳＩ、８．４及び２３．１）。ＣＣから分画された化合物の中で、プロシアニジンＡ２及びプロシアニジンＢ１は、中程度の抗ｗｔＳＡＲＳ－ＣｏＶ活性を示した（それぞれ、ＩＣ_５０、２９．９±３．３及び４１．３±３．４μＭ；ＳＩ、３７．３５及び１５．６９）。著者らも、インジケーターとしてトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）を使用してプロシアニジン及び桂皮のブタノール画分がクラスリン依存性エンドサイトーシス経路を妨害することができるかどうかを決定しようとした。ＣＣ／Ｆｒ．２はＴｆＲの内部移行を阻害したが、プロシアニジンは阻害しなかった。まとめて考えると、ＣＣ／Ｆｒ．２は、おそらくエンドサイトーシスを妨害することによって感染を阻害することができる未知の物質を含有し、内部移行を阻害しないが感染を阻害するプロシアニジンも含有する。それゆえ、ＣＣ抽出物は、化合物又は混合物の違いに応じて異なる機構を介して作用する抗ウイルス活性を含有する。

特開２００５－３１４３１６号公報（キッコーマン）は、（１）プロアントシアニジン、カテキン又はブドウ抽出物を有効成分として含有する新規抗ＳＡＲＳコロナウイルス剤、（２）プロアントシアニジン、カテキン又はブドウ抽出物を有効成分として含有するＳＡＲＳコロナウイルス感染症の予防剤又は治療剤、（３）上記抗ＳＡＲＳコロナウイルス剤又はＳＡＲＳコロナウイルス感染症の予防剤若しくは治療剤を含有する食品、飲料、医薬又は化粧品と、（４）プロアントシアニジン、カテキン又はブドウ抽出物を有効成分として含有し、ＳＡＲＳコロナウイルス感染症の予防又は改善に用いるように標識された飲食品とを提供する。

特開２００７－２１７４１０号公報（吉田勉、山下雅子）は、ウイルス潜伏感染細胞からウイルスを排除し、ウイルス感染性疾患の基本的な治療に寄与する抗ウイルス組成物を提供し、また、該組成物を有効成分として含有する抗ウイルス剤、及び抗ウイルス機能性食品を提供する。この抗ウイルス剤は、ウイルス潜伏感染細胞に対する有効成分としてフコイダン又はプロアントシアニジンを含有することによりウイルス増殖抑制活性を有し、あるいは有効成分としてフコイダン又はプロアントシアニジンを含有することによりウイルス潜伏感染細胞からのウイルス誘導活性を有する。この抗ウイルス組成物を含有することにより、ウイルスを処置するための医薬又は上記抗ウイルス機能性食品が得られる。とりわけ好ましくは、フコイダンは、褐藻由来の硫酸化多糖類であり、プロアントシアニジンは、落花生皮の抽出物に含まれるものである。

ＩＳＴＩＦＬＩ ＥＲＭＡＮ ＳＡＬＩＨら、「Ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｅｒｔａｉｎ ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ２０１９ ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（あるフラボノイドと新型コロナウイルスの受容体結合ドメイン及び細胞プロテアーゼとの相互作用のインシリコ分析並びにそれらの薬物動態特性）」、ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＢＩＯＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ ＆ ＤＹＮＡＭＩＣＳ、２０１３年１２月、巻、早期出版物（ａｈｅａｄ－ｏｆ－ｐｒｉｎｔ）、早期出版物番号２０２０年１０月２８日（２０２０－１０－２８）、１－１５頁、ＸＰ００９５２５２９４は、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は、２０２０年１０月時点で、世界中で３５００万人より多く感染し、ほぼ１００万人の死亡を引き起こしたことを開示する。ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こす微生物は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又は２０１９－ｎＣｏＶ）と命名された。この研究の目的は、異なるフラボノイドサブグループに属する２３種の植生化学物質と、２０１９－ｎＣｏＶのスパイク糖タンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）及び細胞プロテアーゼ［膜貫通型セリンプロテアーゼ２（ＴＭＰＲＳＳ２）、カテプシンＢ及びＬ（ＣａｔＢ／Ｌ）］との相互作用を調べることであった。これらの化合物は、他のタンパク質よりもＣａｔＢ及びＣａｔＬと強く相互作用した。ファンデルワールス結合及び水素結合は、受容体－リガンド相互作用において重要な役割を果たした。標的タンパク質との相互作用に関してフラボノイドをランク付けするためにＲＢＣＩ（相対結合能指数）分析を行った結果、（－）－没食子酸エピカテキンは、試験したすべてのタンパク質と強く相互作用した。分子動力学及び分子力学ポアソン－ボルツマン（Ｐｏｉｓｓｏｎ－Ｂｏｌｔｚｍａｎｎ）表面積（ＭＭ／ＰＢＳＡ）法から得られた結果も、このデータを支持した。リピンスキーのルールオブファイブ（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ’ｓ ｒｕｌｅ ｏｆ ｆｉｖｅ）によれば、（－）－没食子酸エピカテキンは、薬物様特性を示した。この分子は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができないが、（－）－没食子酸エピカテキンは、Ｐ－ｇｐ（Ｐ－糖タンパク質）の基質ではなく、いずれのシトクロムＰも阻害せず、真核細胞に対してＡＭＥＳ毒性又は肝毒性を示さなかったため、２０１９－ｎＣｏＶに対する薬物開発研究において候補分子として評価することができると結論付けられた。

ＭＡＥＤＡ ＴＡＫＡＡＫＩら、「Ａｎｔｉ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｅｘｔｒａｃｔｓ ｆｒｏｍ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐｅｐｐｅｒ （Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｐｉｐｅｒｉｔｕｍ（Ｌ．）ＤＣ．ｆ．ｉｎｅｒｍｅ Ｍａｋｉｎｏ）（サンショウ（ザントキシルム・ピペリツム（Ｌ．）ＤＣ．ｆ．イネルメ・マキノ）からの抽出物の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ活性）」、ＨＯＲＴＩＣＵＬＴＵＲＡＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ（ＪＡＰＡＮ）、ＪＰ 第１０巻、第２号、２０１１年４月１５日（２０１１－０４－１５）、２６７－２７２頁、ＸＰ００９５２５２９２は、サンショウ、つまりザントキシルム・ピペリツム（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｐｉｐｅｒｉｔｕｍ）、が日本に固有であり、４つの周知の系統（アサクラ（朝倉）、タカハラ（高原）、ブドウ（葡萄）、及びアリマ（有馬））を有することを開示する。これらは、それらの生産地域又は形態にちなんで命名されている。制限酵素部位関連ＤＮＡ配列決定（ＲＡＤ－Ｓｅｑ）を使用して、これらの４つの系統を含む様々な地域由来の９３の系統種を分析した。一塩基バリアント分析を使用して、上記植物を８つの群に分類した。アサクラ系統及びアリマ系統はそれぞれ２つの群を有し、タカハラ系統及びブドウ系統はそれぞれ１つの群を有し、さらに２つの群が存在した。１つのアサクラ群及び２つのアリマ群において、上記植物は農場及び山に存在し、従って、サンショウの栽培化の初期段階を表した。第２のアサクラ系統群は、様々な地域に存在する植物に密接に関連しており、これは、初期の栽培化の後、望ましい形質を有する遺伝的に関連した系統が周囲に広がるため、この植物の栽培化の第２段階を表す。これらの結果は、コショウの栽培化が進行中であることを実証している。加えて、この研究は、とげのない系統がサンショウの亜種と考えられるにもかかわらず、とげのない植物が多系統であることを示す。

ＲＯＨ ＣＨＡＮＧＨＹＵＮら、「Ａ ｆａｃｉｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ＳＡＲＳ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｕｓｉｎｇ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ－ｂａｓｅｄ ＲＮＡ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ（ナノ粒子ベースのＲＮＡオリゴヌクレオチドを用いたＳＡＲＳコロナウイルスＮタンパク質の容易な阻害剤スクリーニング）」、ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＮＡＮＯＭＥＤＩＣＩＮＥ、ＤＯＶＥ ＭＥＤＩＣＡＬ ＰＲＥＳＳ、ニュージーランド、第７巻、２０１２年１月１日（２０１２－０１－０１）、２１７３－２１７９頁、ＸＰ００９５２５２９１は、世界中で数億人が重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）に感染しており、ＳＡＲＳによる世界的な死亡率が著しく増加していることを開示する。従って、ＳＡＲＳの生物学的効果のための効率的な薬物治療の開発が非常に必要とされている。著者らは、量子ドット（ＱＤ）コンジュゲートＲＮＡオリゴヌクレオチドが、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）ヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質の特異的認識に対して感受性であることを以前に示している。この研究において、著者らは、設計されたバイオチップが、ナノ粒子ベースのＲＮＡオリゴヌクレオチドを使用してＳＡＲＳ－ＣｏＶ Ｎタンパク質の阻害剤を分析できることを見出した。調べたポリフェノール化合物の中で、（－）－没食子酸カテキン及び（－）－没食子酸ガロカテキンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ Ｎタンパク質に対する顕著な阻害活性を示した。（－）－没食子酸カテキン及び（－）－没食子酸ガロカテキンは、設計されたバイオチップ上のＱＤコンジュゲートＲＮＡオリゴヌクレオチドによって証明されるように、濃縮された様式で結合親和性を弱めた。０．０５μｇ ｍＬ－１の濃度で、（－）－没食子酸カテキン及び（－）－没食子酸ガロカテキンは、ナノ粒子ベースのＲＮＡオリゴヌクレオチドバイオチップシステムにおいて４０％を超える阻害活性を示した。

ＳＡＬＭＡＮ ＳＡＡＤら、「Ｖｉｒｔｕａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ａｎｔｉ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（有望な抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤としての免疫調節性医薬化合物の仮想スクリーニング）」、ＦＵＴＵＲＥ ＶＩＲＯＬＯＧＹ、ＦＵＴＵＲＥ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＬＴＤ．、英国、第１５巻、第５号、２０２０年４月３０日（２０２０－０４－３０）、２６７－２７５頁、ＸＰ００９５２５２９０は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）という悪性ウイルス疾患は、世界中で死亡率及び罹患率の原因である急性呼吸窮迫を引き起こすことを開示する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスタンパク質との相互作用を解明するために、異なる免疫調節性医薬化合物がスクリーニングされる。材料及び方法：抗ウイルス能力を有する免疫調節性医薬化合物のライブラリーを、Ａｕｔｏｄｏｃｋ ｖｉｎａを用いてＳＡＲＳプロテアーゼ、スパイクタンパク質及び非構造タンパク質（ＮＳＰ－９、１５）に対して分析した。結果：３００を超える医薬化合物のうち、６つの化合物、アルザノール、フェルラ酸、ゲニステイン、レスベラトロール、ロスマノール及びチモヒドロキノンのみが、低い結合エネルギーで活性部位残基と水素結合を形成することによって、ＳＡＲＳウイルスタンパク質との有意な相互作用を示した。さらにＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、排泄及び毒性）分析は、これらの化合物の良好な薬物動態特性及び低い急性毒性を示した。結び：本研究は、これらの医薬化合物がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに対して抗ウイルス活性を発揮し、この疾患の治療のためにさらに利用できる可能性があるという説得力のある証拠を提供する。

これらの文献はすべて、インシリコ研究を開示する。

特に、引用文献Ｚｕｈａｎｇら、特開２００５－３１４３１６号公報、特開２００７－２１７４１０号公報、ＭＡＥＤＡ ＴＡＫＡＡＫＩら、及びＲＯＨ ＣＨＡＮＧＨＹＵＮらは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の成長及び増殖を阻害することによる、異なる供給源に由来するプロアントシアニジンの抗ウイルス活性を記載している。

他方で、ＩＳＴＩＦＬＩ ＥＲＭＡＮ ＳＡＬＩＨら及びＳＡＬＭＡＮ ＳＡＡＤらは、プロアントシアニジンを含有する化合物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２のタンパク質に対して高い親和性又は結合能力を有し、これにより同様に抗ウイルス活性を発揮することを記載する。しかしながら、プロアントシアニジンの抗ウイルス活性は本発明の範囲ではなく、それゆえ、既存の従来技術はこの文脈には適用されない。

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の進行中の世界的パンデミック中で、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）から回復している患者の数は絶えず増加している。ＣＯＶＩＤ－１９は、肺の問題、血栓性合併症及び心血管機能障害、腎機能障害、胃腸症状、神経学的問題等に及ぶ広範囲の症状を伴う多臓器疾患を生じる可能性がある。この多面的な臨床像は、内皮機能障害、凝固障害、微小循環及び炎症性の問題に起因すると考えられている。しかし、急性ＣＯＶＩＤ－１９からの回復後でさえ、持続性症状の多くの報告がある。今や大きい責務は、ＣＯＶＩＤ－１９後状態のこの成長中の世界的問題に対する解決策を見つけて確立することである。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後、特に入院し、少なくとも１週間病院内で管理された対象において、重大な肺症状が持続する場合がある（Ｎａｌｂａｎｄｉａｎ Ａ、Ｓｅｈｇａｌ Ｋ、Ｇｕｐｔａ Ａ、Ｍａｄｈａｖａｎ ＭＶ、ＭｃＧｒｏｄｅｒ Ｃ、Ｓｔｅｖｅｎｓ ＪＳら、Ｐｏｓｔ－ａｃｕｔｅ ＣＯＶＩＤ－１９ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（急性ＣＯＶＩＤ－１９後症候群）． Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． ２０２１；２７（４）：６０１－１５）。

集中治療室に入院した対象は、疾患、全身性合併症、治療及び挿管の組合せのために、より重要な残留損傷、形態学的損傷、特に呼吸器損傷を有する傾向がある。

しかし、重症ではない症状を有するＣＯＶＩＤ－１９患者も、疲労、再発性頭痛、注意障害、不安又はうつ病及びさらに多くのもの等の長期間持続する影響に苦しむ（Ｌｏｐｅｚ－Ｌｅｏｎ Ｓ、Ｗｅｇｍａｎ－Ｏｓｔｒｏｓｋｙ Ｔ、Ｐｅｒｅｌｍａｎ Ｃ、Ｓｅｐｕｌｖｅｄａ Ｒ、Ｒｅｂｏｌｌｅｄｏ ＰＡ、Ｃｕａｐｉｏ Ａら、Ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ５０ Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ（ＣＯＶＩＤ－１９の５０種を超える長期的効果：系統的レビュー及びメタ分析）． ｍｅｄＲｘｉｖ． ２０２１：２０２１．０１．２７．２１２５０６１７）。

永続的な肺損傷及び瘢痕化も、ウイルス感染の間の顕著な肺及び呼吸器の関与後に見られる場合がある。ＣＯＶＩＤ－１９後線維症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した入院患者の１／３で蔓延していると推定される（Ａｈｍａｄ Ａｌｈｉｙａｒｉ Ｍ、Ａｔａ Ｆ、Ｉｓｌａｍ Ａｌｇｈｉｚｚａｗｉ Ｍ、Ｂｉｎｔ Ｉ Ｂｉｌａｌ Ａ、Ｓａｌｉｈ Ａｂｄｕｌｈａｄｉ Ａ、Ｙｏｕｓａｆ Ｚ． Ｐｏｓｔ ＣＯＶＩＤ－１９ ｆｉｂｒｏｓｉｓ， ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（ＣＯＶＩＤ－１９後線維症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の新興合併症）． ＩＤＣａｓｅｓ． ２０２０；２３：ｅ０１０４１－ｅ）。ウイルス感染の長期効果及びそれらの結果は、ほとんどの患者を症候性にし、睡眠困難を伴って衰弱させ、長期間にわたって、しばしば６ヶ月超にわたって正常な生活又は仕事を行うことができなくする。

プロアントシアニジンは、収斂味を有する根、樹皮及び果実に見られる植物ポリフェノールの群を表す。プロアントシアニジンは、プロシアニジン及びプロデルフィニジンのサブグループを含む。プロアントシアニジンは、フラバンサブユニットから構成されるバイオポリマーである。プロシアニジンは、モノマープロシアニジンとも呼ばれるカテキン及びエピカテキン単位から構成される。プロアントシアニジンは、水、エタノール若しくはアセトン等の溶媒又は二酸化炭素流体を使用する従来の方法によって植物材料から抽出される。抽出物は、溶媒／溶媒抽出、限外濾過又はクロマトグラフィー手順によって精製される。精製した抽出物は溶媒蒸発、凍結乾燥又は噴霧乾燥によって濃縮される。

フランスカイガンショウ（Ｆｒｅｎｃｈ Ｍａｒｉｔｉｍｅ Ｐｉｎｅ）の樹皮からのプロアントシアニジンに富む抽出物は、Ｈｏｒｐｈａｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ホーファグ・リサーチ）により商品名ピクノジェノール（Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ）（登録商標）として流通している。この抽出物は、７０～７５重量％のプロシアニジン及び他のフラバノール、例えばカテキン、エピカテキン及びタキシフォリンを含有する。Ｇｒｉｍｍら、「Ｓｉｎｇｌｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｍａｒｉｔｉｍｅ ｐｉｎｅ ｂａｒｋ ｅｘｔｒａｃｔ （Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ） ａｆｔｅｒ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ（健康なボランティアへの経口投与後の海岸マツ樹皮抽出物（ピクノジェノール）の単回投与及び複数回投与の薬物動態）」、ＢＭＣ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６年８月３日、６：４ － ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｍｅｄｃｅｎｔｒａｌ．ｃｏｍ／１４７２－６９０４／６／４を参照。

他のプロアントシアニジンに富む抽出物は、ブドウ種子、イトスギに由来する球果、カカオ豆又は他の植物材料から得ることができる。ピクノジェノール（登録商標）マツ樹皮抽出物は、内皮一酸化窒素シンターゼを刺激し、血管拡張を誘導することが示されている（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，Ｄ．Ｆ．、Ｂｉｎｇ，Ｂ．、Ｒｏｈｄｅｗａｌｄ，Ｐ．、１９９８）。

米国特許出願公開第２００４１３７０８１Ａ１号明細書（Ｒｏｈｄｅｗａｌｄ Ｐ．ら）は、プロアントシアニジンの供給源及びアルギニンの供給源を毎日投与することによって、セクシャルウェルネス又はセクシャルフィットネスが経時的に増強されることを開示する。両方の供給源は、組成物へとブレンドされてもよいし、又はキットとは別に摂取されてもよい。アルギニンの供給源は、アスパラギン酸アルギニン等のＬ－アルギニン及びアスパラギン酸の塩又はペプチドであってもよい。プロアントシアニジンは、アルギニンの供給源である基質から一酸化窒素を合成するための触媒として機能する内皮ＮＯシンターゼ酵素を刺激する。充分な量の一酸化窒素が経時的に放出されて、セクシャルウェルネス又はセクシャルフィットネスが増強される。両方の性における男性ホルモンのレベルが低い場合、上記組み合わせは、さらなる成分として、性ホルモン若しくは性ホルモン前駆体又は性ホルモン刺激剤又は性ホルモンバイオアベイラビリティエンハンサーを含有してもよい。

血管内皮は、血管緊張の調節及び血管恒常性の維持に不可欠な活性パラ分泌、内分泌、及び自己分泌の器官である。内皮機能障害は、血管平衡をより多くの血管収縮に向かってシフトさせ、その後の臓器虚血、関連する組織浮腫を伴う炎症、及び凝固促進性状態をもたらすことによって、微小血管機能不全の主要な決定因子である。

現在、ウイルスの複製に取り組みつつ内皮を安定化させるための治療法の理論的根拠がある。この戦略は、すべてＣＯＶＩＤ－１９における有害事象と関連する、男性の性別、喫煙、高血圧、糖尿病、肥満、及び確立された心血管疾患と関連する既存の内皮機能障害を有する脆弱な患者に特に関連する可能性がある。

従って、ＣＯＶＩＤ－１９から回復している症候性ＣＯＶＩＤ－１９後対象を含めて、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／若しくは内皮全身性機能障害の治療又は予防のための有効かつ安全な天然組成物が必要とされている。

特開２００５－３１４３１６号公報 特開２００７－２１７４１０号公報 米国特許出願公開第２００４１３７０８１Ａ１号明細書

Ｖａｒｇａ Ｚｓｕｚｓａｎｎａら、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｉｔｉｓ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９、ｗｗｗ．ｔｈｅｌａｎｃｅｔ．ｃｏｍ、第３９５巻、２０２０年５月２日 Ｆｒａｎｋ Ｒｕｓｃｈｉｔｚｋａら、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｉｔｉｓ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９、２０２０年４月２０日 Ｚｕｈａｎｇら、Ｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ ａｎｄ ｂｕｔａｎｏｌ ｅｘｔｒａｃｔ ｏｆ Ｃｉｎｎａｍｏｍｉ Ｃｏｒｔｅｘ ｉｎｈｉｂｉｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ． ２００９年４月；８２（１）：７３－８１、２００９年２月１１日にオンライン公開 ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｎｔｉｖｉｒａｌ．２００９．０２．０００１ ＩＳＴＩＦＬＩ ＥＲＭＡＮ ＳＡＬＩＨら、Ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｅｒｔａｉｎ ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ２０１９ ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＢＩＯＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ ＆ ＤＹＮＡＭＩＣＳ、２０１３年１２月、巻、早期出版物、早期出版物番号２０２０年１０月２８日（２０２０－１０－２８）、１－１５頁、ＸＰ００９５２５２９４ ＭＡＥＤＡ ＴＡＫＡＡＫＩら、Ａｎｔｉ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｅｘｔｒａｃｔｓ ｆｒｏｍ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐｅｐｐｅｒ （Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｐｉｐｅｒｉｔｕｍ（Ｌ．）ＤＣ．ｆ．ｉｎｅｒｍｅ Ｍａｋｉｎｏ）、ＨＯＲＴＩＣＵＬＴＵＲＡＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ（ＪＡＰＡＮ）、ＪＰ 第１０巻、第２号、２０１１年４月１５日（２０１１－０４－１５）、２６７－２７２頁、ＸＰ００９５２５２９２ ＲＯＨ ＣＨＡＮＧＨＹＵＮら、Ａ ｆａｃｉｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ＳＡＲＳ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｕｓｉｎｇ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ－ｂａｓｅｄ ＲＮＡ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＮＡＮＯＭＥＤＩＣＩＮＥ、ＤＯＶＥ ＭＥＤＩＣＡＬ ＰＲＥＳＳ、ニュージーランド、第７巻、２０１２年１月１日（２０１２－０１－０１）、２１７３－２１７９頁、ＸＰ００９５２５２９１ ＳＡＬＭＡＮ ＳＡＡＤら、Ｖｉｒｔｕａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ａｎｔｉ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＦＵＴＵＲＥ ＶＩＲＯＬＯＧＹ、ＦＵＴＵＲＥ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＬＴＤ．、英国、第１５巻、第５号、２０２０年４月３０日（２０２０－０４－３０）、２６７－２７５頁、ＸＰ００９５２５２９０ Ｎａｌｂａｎｄｉａｎ Ａ、Ｓｅｈｇａｌ Ｋ、Ｇｕｐｔａ Ａ、Ｍａｄｈａｖａｎ ＭＶ、ＭｃＧｒｏｄｅｒ Ｃ、Ｓｔｅｖｅｎｓ ＪＳら、Ｐｏｓｔ－ａｃｕｔｅ ＣＯＶＩＤ－１９ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． ２０２１；２７（４）：６０１－１５ Ｌｏｐｅｚ－Ｌｅｏｎ Ｓ、Ｗｅｇｍａｎ－Ｏｓｔｒｏｓｋｙ Ｔ、Ｐｅｒｅｌｍａｎ Ｃ、Ｓｅｐｕｌｖｅｄａ Ｒ、Ｒｅｂｏｌｌｅｄｏ ＰＡ、Ｃｕａｐｉｏ Ａら、Ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ５０ Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ． ｍｅｄＲｘｉｖ． ２０２１：２０２１．０１．２７．２１２５０６１７ Ａｈｍａｄ Ａｌｈｉｙａｒｉ Ｍ、Ａｔａ Ｆ、Ｉｓｌａｍ Ａｌｇｈｉｚｚａｗｉ Ｍ、Ｂｉｎｔ Ｉ Ｂｉｌａｌ Ａ、Ｓａｌｉｈ Ａｂｄｕｌｈａｄｉ Ａ、Ｙｏｕｓａｆ Ｚ． Ｐｏｓｔ ＣＯＶＩＤ－１９ ｆｉｂｒｏｓｉｓ， ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． ＩＤＣａｓｅｓ． ２０２０；２３：ｅ０１０４１－ｅ Ｇｒｉｍｍら、Ｓｉｎｇｌｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｍａｒｉｔｉｍｅ ｐｉｎｅ ｂａｒｋ ｅｘｔｒａｃｔ （Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ） ａｆｔｅｒ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ、ＢＭＣ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６年８月３日、６：４ － ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｍｅｄｃｅｎｔｒａｌ．ｃｏｍ／１４７２－６９０４／６／４

本出願人らは、驚くべきことに、プロシアニジンを含む組成物が、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に感染した患者における内皮炎症及び／若しくは内皮全身性機能障害の予防並びに／又は治療において興味深い可能性を示すことを見出した。この安全な天然組成物は、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／又は内皮全身性機能障害の治療並びに予防において特に有望である。

先行技術文献とは対照的に、本発明は、単に、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の結果としての内皮機能障害の治療を目的とする。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２自体による感染に対する抗ウイルス性又は何らかの効果に関する活性は本発明においてなされないが、そのような感染の結果は本発明によって対処され、従って出願人らは、引用された文献が本発明で扱われるものとは異なる問題に対処すると考える。

しかしながら、Ｗｅｉｃｈｍａｎｎ，Ｆ．及びＲｏｈｄｅｗａｌｄ，Ｐ．、Ｐｒｏｊｅｃｔｅｄ ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（Ｒ） ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ ｆｒｏｍ ｍｕｌｔｉ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｈｅａｌｔｈ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ａ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染後の多次元的な健康障害に罹患している患者におけるピクノジェノール（登録商標）の見込まれるサポート効果）． Ｉｎｔ Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ、２０２０．５６（６）：１０６１９１頁は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２が内皮細胞に強く影響を及ぼし、炎症及び／又は凝固障害を誘発し、内皮の問題及び血栓形成促進性状態に伴う微小循環機能障害をもたらすことを開示する。結果として生じるＣＯＶＩＤ－１９の症状は、内皮機能障害、凝固障害、サイトカインストーム、微小循環問題、及び毛細血管漏出症候群を含む。ピクノジェノール（登録商標）を用いた以前の研究からのデータは、内皮機能を改善し、微小循環機能及び血小板活性を正常化して安定化し、抗炎症効果及び抗酸化効果を発揮することによる、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している患者に対する潜在的な有益な効果についての良好な証拠を提供する。

ＣＯＶＩＤ－１９に関与するウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ２は、内皮細胞に強く影響を及ぼし、炎症及び凝固障害の増大を伴う内皮活性化、血栓形成促進性状態及び微小循環機能障害をもたらすということが示されている。
ピクノジェノール（登録商標）等のプロシアニジンは、内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）の刺激によって内皮機能を改善することを示した。内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）はＮＯ生成を増幅し、最終的に血管内腔の増大、適切な組織灌流及びより良好な血液循環をもたらす。
加えて、ピクノジェノール（登録商標）は、微小循環灌流系を改善することが示されている。いくつかの臨床研究において、皮膚下の組織におけるＯ２及びＣＯ２のレベル、指の爪における微小血管の直径、並びに血流速度は、ピクノジェノール（登録商標）補充後に改善した。
さらには、ピクノジェノール（登録商標）によって誘導される内皮ＮＯの産生の増加は、血小板活性化ももたらし、これにより血小板凝集を低下させ、これは血栓症、脳卒中又は心臓発作のリスクを低下させる。

ピクノジェノール（登録商標）の強力な抗炎症活性は広範に調べられ、ＣＯＸ－１及び２、５－ＬＯＸ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６並びにＮＦ－κＢ等の炎症誘発性サイトカインのレベルが正常レベルへ低下することが示された。
炎症中に、いくつかの活性酸素種が産生され、これが次にインフラマソームを刺激し、インターロイキンの分泌をもたらす。ピクノジェノール（登録商標）の抗酸化活性は、酸素ラジカル吸収能として表される血漿抗酸化能の増加と、血漿フリーラジカルとして測定される血漿酸化ストレスの減少との両方を示すいくつかの臨床研究において調べられている。
加えて、内皮細胞による取り込みの促進を受けるピクノジェノール（登録商標）代謝産物Ｍ１（δ－（３，４－ジヒドロキシ－フェニル）－γ－バレロラクトン）は、ｉＮＯＳ（誘導性一酸化窒素シンターゼ）発現及び過剰の亜硝酸産生を減少させることによって直接的な抗炎症活性を発揮することが示された。

本発明の１つの態様では、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／若しくは内皮全身性機能障害の予防又は治療に使用するための、プロシアニジンと少なくとも１種の適切な賦形剤とを含む組成物が提供される。

好ましくは、本発明は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／又は内皮全身性機能障害の治療に使用するための、マツ樹皮、ブドウ種子、リンゴ、ココア、落花生皮、クランベリー又はこれらの組み合わせの抽出物からなる群から選択される植物抽出物に由来するプロシアニジンと、少なくとも１種の適切な賦形剤とを含む経口組成物であって、この経口組成物は、内皮に対する抗炎症効果の媒介に関与する、δ－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｇ－バレロラクトン、δ－（３－メトキシ－４－ヒドロキシ－フェニル）－γ－バレロラクトン、カテキン、エピカテキン、フェルラ酸、没食子酸、４－ヒドロキシ安息香酸、カフェ酸、プロトカテク酸、タキシフォリン及びその混合物からなる群から選択される成分の供給源である経口組成物に関する。

別の目的は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／又は内皮全身性機能障害の治療に使用するための、マツ樹皮、ブドウ種子、リンゴ、ココア、落花生皮、クランベリー又はこれらの組み合わせの抽出物からなる群から選択される植物抽出物に由来するプロシアニジンと、少なくとも１種の適切な賦形剤とを含む経口組成物であって、この経口組成物は、内皮に対する抗炎症効果の媒介に関与する、δ－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｇ－バレロラクトン、δ－（３－メトキシ－４－ヒドロキシ－フェニル）－γ－バレロラクトン、カテキン、エピカテキン、フェルラ酸、没食子酸、４－ヒドロキシ安息香酸、カフェ酸、プロトカテク酸、タキシフォリン及びこれらの混合物からなる群から選択される成分の供給源であり、この経口組成物は、ＣＯＶＩＤ－１９から回復している症候性ＣＯＶＩＤ－１９後対象に投与されることを特徴とする経口組成物を提案することである。

別の態様では、本発明は、本発明の組成物を含む健康補助食品又は食品サプリメント、食品調製物、飲料、栄養補助食品、医薬を提供する。

さらなる態様では、本発明は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／又は内皮全身性機能障害の治療に使用するための、δ－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｇ－バレロラクトン、δ－（３－メトキシ－４－ヒドロキシ－フェニル）－γ－バレロラクトン、カテキン、エピカテキン、フェルラ酸、没食子酸、４－ヒドロキシ安息香酸、カフェ酸、プロトカテク酸、タキシフォリン及びこれらの混合物からなる群から選択される成分の供給源を含む経口組成物であって、この経口組成物は、ＣＯＶＩＤ－１９から回復している症候性ＣＯＶＩＤ－１９後対象に投与されることを特徴とする経口組成物を提供する。

なおさらなる態様では、本発明は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／若しくは内皮全身性機能障害を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明に係る使用するための組成物を投与する工程を含む方法を提供する。

好ましくは、当該重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／若しくは内皮全身性機能障害を治療又は予防する方法は、それを必要とする対象に有効量の本発明の経口組成物又は本発明の医薬を経口投与する工程を含み、それを必要とする対象は、ＣＯＶＩＤ－１９から回復している症候性ＣＯＶＩＤ－１９後対象である。

本発明の他の目的及び利点は、添付の特許請求の範囲を参照して進められる以下の詳細な説明の検討から当業者に明らかになるであろう。

本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料が以下に記載される。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書で論じられる刊行物及び出願は、本出願の出願日前のそれらの開示についてのみ提供される。本明細書中のいかなるものも、本発明が、先行発明によりそのような刊行物に先行する権利がないということを認めるものとして解釈されるべきではない。加えて、材料、方法、及び実施例は例示にすぎず、限定することを意図しない。

矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。
特段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本明細書の主題が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、以下の定義は、本発明の理解を容易にするために提供される。

本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈と明らかに矛盾する場合を除いて、複数の指示対象を含む。

いくつかの事例における「１つ以上」、「少なくとも」、「限定されない」又は他の同様の語句等の範囲を広げる単語及び語句の存在は、そのような範囲を広げる語句が存在しない場合がある事例において、より狭いケースが意図されるか又は必要とされることを意味すると解釈されるべきではない。

また、「又は（若しくは）」の使用は、明示的に特段の記載がない限り、「及び／又は（若しくは）」を意味する。

同様に、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」は、交換可能であり、限定することを意図しない。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」は、一般に、ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）という意味で使用され、すなわち、１つ以上の特徴又は構成要素の存在を可能にする。

様々な実施形態の説明が用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」を使用する場合、当業者は、いくつかの特定の事例では、実施形態が代替的に「本質的に…からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という言語を使用して記載することができるということを理解するであろうことをさらに理解されたい。

用語「好ましい」及び「好ましくは」は、特定の状況下で特定の利益をもたらしうる本開示の実施形態を指す。しかしながら、同じ又は他の状況下では、他の実施形態も好ましい場合がある。さらには、１つ以上の好ましい実施形態の列挙は、他の実施形態が有用ではないことを含意せず、本開示の範囲から他の実施形態を排除することを意図しない。

本明細書で使用する場合、用語「マツ樹皮抽出物」は、例えば、ピクノジェノール（登録商標）（Ｈｏｒｐｈａｇ）として市販されているフランスカイガンショウ樹皮抽出物を指す。用語「ピクノジェノール（登録商標）」、「マツ樹皮抽出物」及び「フランスカイガンショウ樹皮抽出物」は交換可能である。ピヌス・ピナステラ（Ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ、Ｐ．ｐｉｎａｓｔｅｒ）及びピヌス・マリチマ（Ｐｉｎｕｓ ｍａｒｉｔｉｍａ、Ｐ．Ｍａｒｉｔｉｍｅ）は、一般に「フランスカイガンショウ（フランス海岸松）」と呼ばれる同じ生物を指すと理解される。従って、これらの用語は交換可能である。

本明細書で使用される用語「抽出物」は、抽出方法を使用して植物、果実又は野菜から得られる任意の調製物を含む。

用語「食品調製物」は、概して、成長、修復、及びバイタルプロセス（生命維持に必要なプロセス）を維持し、エネルギーを供給するために生物の体内で使用される炭水化物、タンパク質、脂肪、ビタミン、ミネラル等の必須栄養素を含有する、植物若しくは動物起源のいずれかの材料、又は合成源の材料を指す。

「健康補助食品又は食品サプリメント」は、ビタミン、ミネラル、食物、植物性物質、アミノ酸のような物質を含有し、これらの物質の通常の摂取を補うことが意図される製品を指す。健康補助食品は、丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤又は液体形態で見出され、経口摂取されることが意図される。

用語「栄養補助食品」は、食品又は食品の一部であり、疾患の予防及び治療を含む医学的又は健康上の利益を提供する任意の物質を指す。このような製品は、単離された栄養素、健康補助食品及び特定の食事から、遺伝子組換えのデザイナー食品、ハーブ製品、並びに穀物、スープ及び飲料等の加工食品までの範囲にあってもよい。用語「栄養補助食品」は、食品から単離又は精製され、通常は食品と関連せず、生理学的利益を有するか、又は例えば慢性疾患のような疾患に対する保護を提供することが実証された医薬形態で一般に販売される製品も指す。

用語「飲料」は、水、風味付けされた水、ソフトドリンク、アルコール飲料、健康ドリンク、又は乳製品（ミルク）若しくはフルーツジュースに基づくような濃縮ドリンクであってもよい、飲料用液体を意味する。

「薬学的に許容できる賦形剤又は担体」は、活性成分の薬理学的活性を妨害しないか、又はその活性成分を投与することができる対象の身体機能を低下させないが、剤形の作製又は組成物の投与を容易にする任意の材料である。薬学的に許容できる賦形剤の例としては、マルトデキストリン、リン酸カルシウム、及び溶融シリカが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容できる賦形剤としては、香料（風味剤）、並びに様々な添加剤、例えば他のビタミン及びミネラル、すべての溶媒、分散媒、コーティング、等張剤及び吸収遅延剤、甘味料等、非毒性補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、並びに錠剤、カプセル剤及び他の剤形の製造における標準的な賦形剤であるタルク及びステアリン酸マグネシウム等の不活性成分も挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「対象」又は「患者」は、当該技術分野でよく認識されており、本明細書では、イヌ、ネコ、ラット、マウス、サル、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ラクダ、及び最も好ましくはヒトを含む哺乳動物を指すために互換的に使用される。いくつかの実施形態では、この対象は、治療を必要とする対象又は疾患若しくは障害を有する対象である。しかしながら、他の実施形態では、対象は正常対象であってもよい。この用語は、特定の年齢又は性別を意味しない。従って、成体対象及び新生児（仔）対象が、男性（雄）であろうと女性（雌）であろうと、包含されることが意図される。

用語「有効量」は、生理学的効果を得るために必要な量を指す。生理学的効果は、１回の適用用量によって、又は反復適用によって達成されてもよい。投与される投与量は、当然ながら、特定の組成物の生理学的特性；対象の年齢、健康状態及び体重；症状の性質及び程度；併用療法の種類；治療頻度；並びに所望の効果等の既知の因子に応じて変動する可能性があり、当業者によって調整されることが可能である。

驚くべきことに、適切な賦形剤中にプロシアニジンを含む組成物の投与は、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／又は内皮全身性機能障害の治療並びに予防において特に有望であるということが見出された。

内皮は、血管及びリンパ管の内面を覆う単層の扁平内皮細胞である。内皮は、管腔内の循環血液又はリンパ液と管腔（血管）壁の残りの部分との間の界面を形成する。内皮細胞は、管腔（血管）と組織との間に障壁を形成し、組織内外への物質及び流体の流れを制御する。血液と直接接触する内皮細胞は血管内皮細胞と呼ばれるが、リンパ液と直接接触するものはリンパ内皮細胞として知られている。血管内皮細胞は、心臓から最小の毛細血管まで循環系全体を内から覆う。
これらの細胞は、腎臓の糸球体におけるような流体濾過、血管緊張、止血、好中球動員、及びホルモン輸送を含む独特の機能を有する。心腔の内面の内皮は心内膜と呼ばれる。機能障害は、身体全体にわたる深刻な健康問題をもたらしうる。

「内皮炎症」は、血管が内皮炎とも呼ばれる炎症状態になる、血管の内皮内の免疫応答である。ＣＯＶＩＤ－１９対象は、広範な器官におけるすべての内皮組織の炎症に罹患する可能性がある。ＣＯＶＩＤ－１９では、内皮炎症が広範な内皮機能障害をもたらすことが観察されている。ＣＯＶＩＤ－１９内皮炎は、異なる血管床における全身性微小循環機能障害及びＣＯＶＩＤ－１９患者におけるその臨床的続発症の原因である。
内皮活性化は、血栓抵抗性の変化、血管運動緊張の変化、及びバリア機能の喪失を含む炎症シグナルに対する様々な内皮応答を包含する。活性化されると、内皮は迅速に細胞輸送を促進する。白血球活性化及び遊出（血管外移動）は、正常な自然免疫及び適応免疫にとって極めて重要である。内皮機能障害という用語は、内皮細胞表現型が宿主に正味の責任を負う状態に適用されてもよい。損傷に対する内皮応答は、血管収縮、血管拡張、血管漏出、及び炎症をもたらす可能性がある。内皮活性化は、内部血管表面を非接着性障壁から、白血球を動員し、凝固促進性であり、炎症プロセスをさらに促進するものに変えることができる。
血管炎は、炎症によって血管を破壊する一群の障害である。
炎症性心筋症としても知られる心筋炎は、心筋の炎症である。血管炎及び心筋炎の両方は、内皮活性化に関連しており、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している患者において観察されている。

「内皮機能障害」又は適切な内皮機能の喪失は、血管疾患の特徴であり、しばしば、アテローム性動脈硬化症の発症における重要な初期事象と見なされる。高血圧及び血栓症を引き起こす内皮機能の障害は、冠動脈疾患、真性糖尿病、高血圧、高コレステロール血症を有する患者、並びに喫煙者に見られることが多い。内皮機能障害は、将来の有害な心血管事象を予測することも示されており、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデス等の炎症性疾患にも存在する。内皮機能障害は、内皮機能の変化の結果である。脂肪（脂質）の蓄積後に、及び炎症によって刺激されると、内皮細胞は活性化され、これは免疫細胞の接着を刺激するＥ－セレクチン、ＶＣＡＭ－１及びＩＣＡＭ－１等の分子の発現を特徴とする。加えて、細胞内のタンパク質の産生を増加させるように作用する物質である転写因子、具体的にはＡＰ－１及びＮＦ－κＢが活性化され、これは、炎症を促進するＩＬ－１、ＴＮＦα及びＩＦＮγ等のサイトカインの発現の増加をもたらす。内皮細胞のこの状態は、アテローム性動脈硬化症につながる、内膜における脂質及びリポタンパク質の蓄積、そして、その後の白血球及び血小板の動員を促進し、並びに脂肪線条の形成につながる、平滑筋細胞の増殖を促進する。内膜に形成される病変及び持続的な炎症は、内皮の落屑をもたらし、これは内皮バリアを破壊し、損傷及び結果としての機能障害をもたらす。
血管疾患において、内皮機能障害は、内皮の全身性の病理学的状態である。半透膜として作用すると共に、内皮は、一酸化窒素、プロスタサイクリン及びエンドセリン等のメディエータを放出し、局所アンジオテンシン－ＩＩ活性を制御することによって、血管緊張の維持及び酸化ストレスの調節に関与する。

プロアントシアニジンは、サブグループのプロシアニジン、プロデルフィニジン及びプロペラルゴニジンを含む一群のフラボノイドを指す。プロアントシアニジンは、４－８又は４－６連結のいずれかによって連結されるモノマー単位カテキン又はエピカテキンからなる均質又は不均質のポリマーであり、その結果として、多数の異性体プロアントシアニジンが存在する。典型的には、プロアントシアニジンオリゴマーは、２～１２モノマー単位の鎖長を有する。プロアントシアニジンは、合成されてもよく、又は植物材料から抽出されてもよい。プロアントシアニジンの植物材料源の非限定的な例としては、ブドウ種子、ブドウ皮、マツ樹皮、イチョウ葉、カカオ豆、タマリンド、トマト、落花生皮、アーモンド、リンゴ、クランベリー、ブルーベリー、茶葉が挙げられる。
プロアントシアニジンは、収斂味を有する根、樹皮及び果実に見られる一群の植物ポリフェノールを表す。プロアントシアニジンは、プロシアニジン及びプロデルフィニジンのサブグループを含む。プロアントシアニジンは、フラバンサブユニットから構成されるバイオポリマーである。

プロシアニジンは、モノマープロシアニジンとも呼ばれるカテキン及びエピカテキン単位から構成される。プロシアニジンは、フラボノイドのプロアントシアニジン（又は縮合タンニン）クラスのメンバーである。これらは、カテキン及びエピカテキン分子から形成されるオリゴマー化合物である。プロアントシアニジンは、カテキン及びエピカテキンに加えて没食子酸も有する。

プロシアニジンは、より生物活性の低い／生物利用可能性が低いポリマー（４つ以上のカテキン）を含めて、多くの植物、最も顕著にはリンゴ、フランスカイガンショウ樹皮、シナモン、アロニア果実、カカオ豆、ブドウ種子、ブドウ皮、落花生皮及びヨーロッパブドウ（ヴィティス・ヴィニフェラ、Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ）（一般的なブドウ）の赤ワインに見出すことができる一群の縮合フラバン－３－オールを表す。しかしながら、ビルベリー、クランベリー、カシス（クロフサスグリ）、緑茶、紅茶、及び他の植物も、カカオ豆と同様に、これらのフラボノイドを含有する。プロシアニジンは、クエルクス・ペトラエア（フユナラ、Ｑｕｅｒｃｕｓ ｐｅｔｒａｅａ）及びＱ．ロブル（Ｑ．ｒｏｂｕｒ）赤味材（心材）（ワイン樽オーク）から単離することもできる。アサイーヤシ（エウテルペ・オレラケア（Ｅｕｔｅｒｐｅ ｏｌｅｒａｃｅａ））の果実から得られるアサイーオイルは、多数のプロシアニジンオリゴマーに富んでいる。
リンゴは、一食あたり平均して、ワインにおいて見出されるプロシアニジンの量の約８倍の量を含有し、最高量のいくつかは、レッドデリシャス（Ｒｅｄ Ｄｅｌｉｃｉｏｕｓ）及びグラニースミス（Ｇｒａｎｎｙ Ｓｍｉｔｈ）品種において見出される。

ピクノジェノール（登録商標）の名称で食品サプリメントの調製物として商業的に入手可能である、プロシアニジンを含有する周知の製品は、フランスカイガンショウ樹皮（ピヌス・ピナステラ）の抽出物である。米国特許第３，４３６，４０７号明細書（ＭＡＳＱＵＥＬＩＥＲ ＪＡＣＱＵＥＳ）、米国特許第５，７２０，９５６号明細書（ＲＯＨＤＥＷＡＬＤ，ＰＥＴＥＲ）及び米国特許第６，３７２，２６６号明細書（ＳＵＺＵＫＩ ＮＯＢＵＴＡＫＡら、Ｈｏｒｐｈａｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｔｄ．）も参照されたい。これらの特許文献は、参照により本明細書に組み込まれる。ピクノジェノール（登録商標）は、フランスカイガンショウ、ピヌス・ピナステラ、アイトン（Ａｉｔｏｎ）、亜種アトランティカ・デス・ヴィラー（Ａｔｌａｎｔｉｃａ ｄｅｓ Ｖｉｌｌａｒ）の標準化された樹皮抽出物である。この抽出物の品質は、米国薬局方（ＵＳＰ２８）に規定されている（フランスカイガンショウ抽出物。米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）、ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）：米国薬局方協会（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．）；２００５年． ２１１５－２１１６頁収載）。この抽出物は、ポリフェノールの濃縮物からなり、ポリフェノールは、果実及び野菜にも含まれるが、低濃度である。ポリフェノールは、フラボノイド、とりわけプロシアニジン、及びフェノール酸から構成される。これらの構成成分はすべて、フリーラジカルを不活性化する能力を有する。Ｒｏｈｄｅｗａｌｄ Ｐ． Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｒｅｎｃｈ ｍａｒｉｔｉｍｅ ｐｉｎｅ ｂａｒｋ ｅｘｔｒａｃｔ （Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（Ｒ））， ａ ｈｅｒｂａｌ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａ ｄｉｖｅｒｓｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（フランスカイガンショウ樹皮抽出物（ピクノジェノール（登録商標））、多様な薬理を有する植物薬の総説）． Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２００２；４０（４）：１５８－１６８。ピクノジェノール（登録商標）の６５～７５％は、様々な鎖長を有するカテキン及びエピカテキンサブユニットを含むプロシアニジンである（Ｒｏｈｄｅｗａｌｄ Ｐ．、Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｒｅｎｃｈ ｍａｒｉｔｉｍｅ ｐｉｎｅ ｂａｒｋ ｅｘｔｒａｃｔ （Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（Ｒ））， ａ ｈｅｒｂａｌ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａ ｄｉｖｅｒｓｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２００２；４０：１５８－１６８）。他の構成成分は、ポリフェノールモノマー、フェノール酸又は桂皮酸及びそれらのグリコシドである（同書）。ピクノジェノール（登録商標）抽出物は、ＵＳＰ２８に準拠して６５％～７５％のプロシアニジン（７０±５％のプロシアニジン）を含有するように標準化されており、プロシアニジンは、作用の中でもとりわけ、比較的顕著な抗酸化活性及び抗炎症活性について公知である化合物である（Ｒｏｈｄｅｗａｌｄ Ｐ．、「Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（Ｒ）， Ｆｒｅｎｃｈ Ｍａｒｉｔｉｍｅ Ｐｉｎｅ Ｂａｒｋ ｅｘｔｒａｃｔ（ピクノジェノール（登録商標）、フランスカイガンショウ樹皮抽出物）」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｄｉｅｔａｒｙ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ、２００５、５４５－５５３頁）。

本発明の１つの態様では、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／若しくは内皮全身性機能障害の予防又は治療に使用するための、プロシアニジンと少なくとも１種の適切な賦形剤とを含むか又はそれらからなる組成物が提供される。

本発明の組成物は、２０％～９５％ｗ／ｗ（重量／重量）のプロシアニジンと、適切な賦形剤ｑ．ｓ．ｐ．（全量を１００％にするのに充分な量）とを含む。好ましくは、本発明の組成物は、約３０％～８０％ｗ／ｗのプロシアニジン、より好ましくは約４０％～８０％ｗ／ｗのプロシアニジン、さらにより好ましくは約６０％ｗ／ｗ～８０％のプロシアニジンと、全量を１００％にするのに充分な量の適切な賦形剤とを含む。
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、６５％～７５％ｗ／ｗのプロシアニジンを含む。ピクノジェノール（登録商標）抽出物は、６５％～７５％のプロシアニジン（７０±５％プロシアニジン）を含有するように標準化されている。従って、例えば、１００ｍｇの本発明の組成物の錠剤は、６５ｍｇ～７５ｍｇのプロシアニジンを含有する。

本発明の一実施形態によれば、内皮炎症は、内皮炎、心筋炎又は血管炎からなる群から選択される。

好ましい実施形態によれば、上記内皮炎症は重度の内皮炎からなる。

内皮組織は、血管内の保護シールドとして作用して、微小血管内の様々なプロセスを調節及び平衡化する細胞層である。この調節プロセスの破壊は、例えば、器官及び体組織における循環障害を引き起こす可能性があり、この循環障害は細胞壊死をもたらし、従ってこれらの器官又は組織の死をもたらす可能性がある。

「内皮炎」は、血管が炎症を起こす血管の内皮内の免疫応答である。この状態は、間質を含む周囲組織の浮腫を引き起こす可能性があり、刺激及び疼痛を引き起こす可能性がある。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、後にさらなる合併症を引き起こす肺の炎症を誘発するだけでなく、全身性内皮炎、つまり、心臓、脳、肺及び腎臓の血管の全血管床、並びに腸管の血管に影響を及ぼす体内の全内皮組織の炎症に直接関与するということが示された。結果は致命的である。これは、心臓を損傷し、肺塞栓症及び脳及び腸管における血管閉塞を誘発し、多臓器不全及び死亡にさえもつながる可能性がある重篤な微小循環障害をもたらす。若い患者の内皮組織は、通常、ウイルスによって開始される攻撃にうまく対処することができる。この状況は、高血圧、糖尿病、心不全又は冠動脈心疾患に罹患している患者では異なり、これらの疾患はすべて共通して１つの事柄、それらの内皮機能は著しく損なわれているということ、を有する。これらのような患者がＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２に感染した場合、それら患者は、それらの既に弱まった内皮機能が、とりわけウイルスが最も複製する段階の間にさらに低下するので、特に危険にさらされることになる。

炎症性心筋症としても知られる「心筋炎」は心筋の炎症である。症状としては、息切れ、胸痛、運動能力の低下、及び不規則な心拍を挙げることができる。問題の継続時間は、数時間から数ヶ月まで変動する可能性がある。合併症としては、拡張型心筋症又は心停止による心不全を挙げてもよい。心筋炎は、ウイルス感染による場合が最も多い。

「血管炎」は、炎症によって血管を破壊する一群の障害である。動脈及び静脈の両方が影響を受ける。リンパ管炎（リンパ管の炎症）は、血管炎の一種とみなされることもある。血管炎は、主に白血球遊走及び結果として生じる損傷によって引き起こされる。両方とも血管炎で起こるが、静脈の炎症（静脈炎）又は動脈の炎症（動脈炎）は単独で別々の実体である。

本発明の特定の実施形態によれば、上記血管炎は川崎病類縁疾患である。

「川崎病」は、原因不明の症候群であり、発熱をもたらし、主に５歳未満の小児に影響を及ぼす。これは、血管が身体全体に炎症を起こす血管炎の一形態である。発熱は典型的には５日を超えて続き、通常の薬物療法によって影響されない。他の共通の症状には、首の大きいリンパ節、生殖器領域の発疹、及び目、唇、手のひら、又は足の裏が赤みを帯びることが含まれる。発症の３週間以内に、手及び足からの皮膚が剥がれることもあり、その後、典型的に回復が起こる。一部の小児では、冠動脈瘤が心臓に形成される。原因は不明であるが、遺伝的素因を有する者において自己免疫応答を誘発する感染に起因する可能性がある。それは人々の間で広がらない。診断は、通常、人の徴候及び症状に基づく。同様に現れうる他の状態としては、猩紅熱、若年性関節リウマチ、及びＣＯＶＩＤ－１９に関連する小児多系統炎症症候群が挙げられる。

Ｒｕｓｓｅｌ Ｍ Ｖｉｎｅｒら、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ、「Ｋａｗａｓａｋｉ－ｌｉｋｅ ｄｉｓｅａｓｅ： ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ＣＯＶＩＤ－１９ ｐａｎｄｅｍｉｃ（川崎病類縁疾患：ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックの間の新興合併症）」、第３９５巻、第１０２３９号、１７４１－１７４３頁、２０２０年６月６日によれば、いくつかの国からの研究により、小児の間でＣＯＶＩＤ－１９による重篤な病気及び死亡は稀であることが確認されているが、真の母集団の分母が存在しないため正確な推定値は得られていない。しかしながら、今では、２つの理由から小児の脆弱性に注目が移っている。第一に、小児がＣＯＶＩＤ－１９を伝染する程度は、国がロックダウン後にコミュニティをどのように再開設するかに重要である。第二に、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ誌のＬｕｃｉｏ Ｖｅｒｄｏｎｉ及び共同研究者らのイタリアにおける大流行の記載を含む、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する小児における新規な重篤な川崎病類縁疾患に関する新たな懸念が、小児におけるこの疾患の我々の理解を変える。Ｖｅｒｄｏｎｉ及び共同研究者らは、イタリアのベルガモ（Ｂｅｒｇａｍｏ）において、その国におけるパンデミックのピーク時（２０２０年２月１８日～４月２０日）に起こった川崎病類縁疾患の１０症例（７名の男児、３名の女児；年齢７・５歳［ＳＤ３．５］）を記載しており、月間発生率は、過去５年間にわたって川崎病について観察されたものより約３０倍高い。

本発明の組成物は、植物抽出物に由来するプロシアニジン又は合成材料に由来するプロシアニジン（すなわち、合成プロシアニジン）を含む。

上記植物抽出物は、マツ樹皮、イトスギの球果、ブドウ種子、リンゴ、落花生皮、クルミ、ザクロ、トマト、アーモンド、茶、サンザシ、カカオ又はこれらの組み合わせの抽出物の中から選択される抽出物を含有するプロシアニジンからなる群から選択することができる。
プロシアニジン含有豊富な抽出物は、（乾燥抽出物の）５０重量％超のプロシアニジン、より好ましくは７０重量％超、さらにより好ましくは７５重量％超のプロシアニジンを有する天然で、かつ好ましくは植物の抽出物である。好ましくは、本発明に係る植物抽出物はマツ樹皮に由来し、より好ましくは、植物抽出物はピクノジェノール（登録商標）である。

好ましい実施形態では、プロシアニジンを含む調製物は、マツ樹皮抽出物であってもよい。マツ樹皮は、例えば、ピクノジェノール（登録商標）等のＰ．ピナステラ由来であってもよい。好ましい実施形態では、当該組成物は、総重量の１０％～１００％の濃度でプロシアニジンを含有してもよい。例えば、ピクノジェノール（登録商標）組成物は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％又は９５％のプロシアニジンを含有するように希釈又は濃縮されてもよい。濃縮は、カラムクロマトグラフィー又はアフィニティークロマトグラフィー等の公知の方法を用いて行われてもよい。

本発明の一実施形態によれば、プロシアニジンを含む組成物は、δ－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｇ－バレロラクトン、δ－（３－メトキシ－４－ヒドロキシ－フェニル）－γ－バレロラクトン、カテキン、エピカテキン、フェルラ酸、没食子酸、４－ヒドロキシ安息香酸、カフェ酸、プロトカテク酸、タキシフォリン及びこれらの混合物からなる群から選択される成分の供給源であり、これらの構成成分は、内皮に対する抗炎症効果の媒介に関与する。
理論に束縛されるものではないが、上記構成成分は、直接的なＮＯクエンチング及びｉＮＯＳ（誘導性ＮＯシンターゼ）の下方制御を介してＬＰＳ刺激マクロファージにおける亜硝酸産生を減少させることによって抗炎症効果を媒介すると考えられる。

Ｇｒｉｍｍら、「Ｓｉｎｇｌｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｍａｒｉｔｉｍｅ ｐｉｎｅ ｂａｒｋ ｅｘｔｒａｃｔ （Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ） ａｆｔｅｒ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、ＢＭＣ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６年８月３日、６：４ － ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｍｅｄｃｅｎｔｒａｌ．ｃｏｍ／１４７２－６９０４／６／４によれば、ヒトボランティアによる単回摂取及び反復摂取の後の標準化されたフランスカイガンショウ樹皮抽出物（ＵＳＰ品質）の構成成分及び代謝産物の初めての系統的薬物動態分析が実施された。抽出物の成分は生物学的に利用可能であり、すべての対象の血漿中で検出可能であった。これまでに特定された化合物について計算された薬物動態パラメータは、他の研究からの結果と同等であった。加えて、初めて、カテキン、カフェ酸、フェルラ酸及びＭ１（δ－（３，４－ジヒドロキシ－フェニル）－γ－バレロラクトン）の定常状態濃度が記載され、ヒトにおける最初のタキシフォリン血漿濃度を提示した。ピクノジェノール（登録商標）のこれまで知られていない１０種の生物学的に利用可能な成分及び代謝産物の検出は、抗炎症性の生物有効性を有する活性化合物を見出す可能性を明らかにする。

本発明によれば、当該組成物は、少なくとも１種の適切な賦形剤も含み、好ましくは、この適切な賦形剤は薬学的に許容できる賦形剤である。

本発明の好適な賦形剤の例としては、抗接着剤、結合剤（例えば、大結晶性セルロース、トラガカントゴム、若しくはゼラチン）、コーティング、崩壊剤、充填剤、希釈剤、軟化剤、乳化剤、矯味矯臭剤、着色剤、アジュバント、滑沢剤、機能性剤（例えば、栄養素）、粘度調整剤、増量剤、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、表面活性剤（界面活性剤）、浸透圧剤、希釈剤、若しくは任意の他の非活性成分、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

例えば、本発明の組成物は、炭酸カルシウム、着色剤、増白剤、保存剤、及び香料、トリアセチン、ステアリン酸マグネシウム、ステロート（ｓｔｅｒｏｔｅ）、天然香料若しくは人工香料、精油、植物抽出物、果実エッセンス、ゼラチン、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤材料を含んでもよい。

任意選択で、本発明の調製物は、他の人工甘味料若しくは天然甘味料、増量甘味料、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。増量甘味料は、カロリー化合物及び非カロリー化合物の両方を含む。増量甘味料の非限定的な例としては、スクロース、デキストロース、マルトース、デキストリン、乾燥転化糖、フルクトース、高フルクトースコーンシロップ、レブロース、ガラクトース、コーンシロップ固形物、タガトース、ポリオール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、及びマルチトール）、水素化デンプン加水分解物、イソマルト、トレハロース、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。

任意選択で、本発明の組成物は、アセチルサリチル酸（アスピリン）等の非ステロイド性抗炎症薬をさらに含むことができる。

本発明の好ましい実施形態によれば、当該組成物は経口投与に適合される。
好ましくは、上記経口投与は、食品調製物、健康補助食品、栄養補助食品、又は飲料の形態で行われる。
あるいは、本発明は、上記で定義された組成物を含む医薬を提供する。

従って、本発明はさらに、本発明の組成物を含む食品調製物、健康補助食品又は食品サプリメント、栄養補助食品、飲料、医薬を提供する。上記のように、この医薬は、アセチルサリチル酸（アスピリン）及び薬学的に許容できる賦形剤をさらに含んでもよい。

好ましくは、本発明の健康補助食品、栄養補助食品又は医薬は、２５ｍｇ／日～５００ｍｇ／日、より好ましくは２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日の投与量で投与される。本発明の健康補助食品、栄養補助食品又は医薬は、２０％～８０％ｗ／ｗのプロシアニジン、及び全量を１００％にするのに充分な量の適切な賦形剤を含有する。

好ましくは、本発明の組成物は、６５％～７５％のプロシアニジンを含有するように標準化されているピクノジェノール（登録商標）抽出物からなる。それゆえ、１００ｍｇの錠剤は、６５ｍｇ～７５ｍｇのプロシアニジン、より好ましくは７０ｍｇのプロシアニジンを含有してもよい。

本発明は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／若しくは内皮全身性機能障害を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明に係る組成物又は医薬を投与する工程を含む方法も提供する。

好ましくは、当該組成物又は医薬は経口投与される。
より好ましくは、当該組成物又は医薬は、２５ｍｇ／日～５００ｍｇ／日、より好ましくは２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日の投与量で投与される。

上記治療又は予防を必要とする対象は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。

経口投与が意図される場合では、本発明の組成物又は医薬は、例えば、錠剤、カプレット、丸剤、硬カプセル剤若しくは軟カプセル剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、分配可能な散剤、顆粒剤、懸濁剤、エリキシル剤、分散剤、液剤の形態、又はそのような投与に合理的に適合された任意の他の形態であることができる。

好ましい実施形態では、本発明に係る組成物は、対象に投与される唯一の活性成分としてプロシアニジンを含む。

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／若しくは内皮全身性機能障害の予防又は治療に使用するための、δ－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｇ－バレロラクトン、δ－（３－メトキシ－４－ヒドロキシ－フェニル）－γ－バレロラクトン、カテキン、エピカテキン、フェルラ酸、没食子酸、４－ヒドロキシ安息香酸、カフェ酸、プロトカテク酸、タキシフォリン及びこれらの混合物からなる群から選択される成分の供給源を含む組成物も包含される。

好ましくは、上記成分の供給源は、２０％～９５％ｗ／ｗのプロシアニジンを含む調製物に由来する。より好ましくは、上記成分の供給源は、６５％～７５％ｗ／ｗのプロシアニジンを含む調製物に由来する。

別の実施形態によれば、本発明は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／又は内皮全身性機能障害の治療に使用するための、マツ樹皮、ブドウ種子、リンゴ、ココア、落花生皮、クランベリー又はこれらの組み合わせの抽出物からなる群から選択される植物抽出物に由来するプロシアニジンと、少なくとも１種の適切な賦形剤とを含む経口組成物であって、当該経口組成物は、内皮に対する抗炎症効果の媒介に関与する、δ－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｇ－バレロラクトン、δ－（３－メトキシ－４－ヒドロキシ－フェニル）－γ－バレロラクトン、カテキン、エピカテキン、フェルラ酸、没食子酸、４－ヒドロキシ安息香酸、カフェ酸、プロトカテク酸、タキシフォリン及びこれらの混合物からなる群から選択される成分の供給源である経口組成物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／又は内皮全身性機能障害の治療に使用するための、マツ樹皮、ブドウ種子、リンゴ、ココア、落花生皮、クランベリー又はこれらの組み合わせの抽出物からなる群から選択される植物抽出物に由来するプロシアニジンと、少なくとも１種の適切な賦形剤とを含む経口組成物であって、当該経口組成物は、内皮に対する抗炎症効果の媒介に関与する、δ－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｇ－バレロラクトン、δ－（３－メトキシ－４－ヒドロキシ－フェニル）－γ－バレロラクトン、カテキン、エピカテキン、フェルラ酸、没食子酸、４－ヒドロキシ安息香酸、カフェ酸、プロトカテク酸、タキシフォリン及びこれらの混合物からなる群から選択される成分の供給源であり、当該経口組成物は、ＣＯＶＩＤ－１９から回復している症候性のＣＯＶＩＤ－１９後の対象に投与されることを特徴とする経口組成物を提供する。

ＣＯＶＩＤ－１９によって誘発される内皮機能障害は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の数ヶ月後でさえもＣＯＶＩＤ後患者においてしばしば持続することが観察されている（Ｒｉｏｕ Ｍら、Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｆｌｏｗ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｉｌａｔａｔｉｏｎ Ｉｓ Ｎｏｔ Ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ＣＯＶＩＤ－１９ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｔｈｒｅｅ Ｍｏｎｔｈｓ ａｆｔｅｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（血流依存性血管拡張の低下はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による入院の３ヶ月後のＣＯＶＩＤ－１９重症度には関連しない）． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． ２０２１；１０（６）：１３１８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３９０／ｊｃｍ１００６１３１８）。（血流依存性血管拡張（ＦＭＤ）を使用する）内皮機能は、リスク層別化として及び血管後遺症の早期検出において、並びにＣＯＶＩＤ－１９患者における長期の心血管性の合併症について、その価値について評価されるべきであることが提案されている（Ｅｖａｎｓ，Ｐ．Ｃ．ら、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９： Ａ Ｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｐａｐｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ＥＳＣ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ａｎｄ ｔｈｅ ＥＳＣ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ（ＣＯＶＩＤ－１９における内皮機能障害：アテローム性動脈硬化症及び血管生物学についてのＥＳＣワーキンググループ並びに基礎心臓血管科学のＥＳＣ会議の方針説明書）． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ． ２０２０。
このように、ＣＯＶＩＤ－１９によって誘発される内皮機能障害は、ＣＯＶＩＤから回復している患者において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の数ヶ月後に依然として持続しうることが観察された。従って、本発明に係る経口組成物は、ＣＯＶＩＤ－１９から回復しているＣＯＶＩＤ－１９後の患者又は対象を含むＣＯＶＩＤ感染症に罹患している患者の内皮炎症及び／又は内皮全身性機能障害の治療における使用によく適している。

好ましくは、本発明の経口組成物は、２０％～９５％ｗ／ｗのプロシアニジンを含み、２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日の投与量で投与される。
より好ましくは、当該経口組成物は、６５％～７５％ｗ／ｗのプロシアニジンを含む。

１つの実施形態によれば、内皮全身性機能障害は、内皮血流及び微小循環の機能障害又は内皮凝固機能障害を含む群から選択される。

特に、内皮血流及び微小循環の機能障害は、腎機能障害、肺機能障害、肝機能障害、脳認知機能障害、内皮機能障害関連血圧障害、内皮機能障害血流速度障害を含む群から選択される。

具体的には、内皮凝固機能障害は、血栓症、血小板凝集を含む群から選択される。

特に、内皮炎症は、内皮炎、心筋炎又は血管炎を含む群から選択される。

好ましくは、上記血管炎は川崎病類縁疾患である。

本発明の別の実施形態によれば、上記内皮炎は重篤な内皮炎である。

好ましくは、上記マツ樹皮抽出物は、ピクノジェノール（登録商標）である。

１つの実施形態によれば、上記適切な賦形剤は、薬学的に許容できる賦形剤である。

有利には、本発明の経口組成物は、食品調製物、健康補助食品、栄養補助食品、又は飲料の形態にある。

１つの実施形態によれば、本発明は、本発明の経口組成物を含む医薬を提供する。

好ましくは、本発明の医薬又は健康補助食品は、２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日の投与量で投与される。

本発明は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／若しくは内皮全身性機能障害を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の経口組成物又は医薬を経口投与する工程を含み、治療又は予防を必要とする対象は、ＣＯＶＩＤ－１９から回復している症候性ＣＯＶＩＤ－１９後対象である方法も提供する。

好ましくは、本発明の経口組成物又は医薬は、患者あたり２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日の投与量で投与される。

本発明のさらなる目的は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／又は内皮全身性機能障害の治療に使用するための、δ－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｇ－バレロラクトン、δ－（３－メトキシ－４－ヒドロキシ－フェニル）－γ－バレロラクトン、カテキン、エピカテキン、フェルラ酸、没食子酸、４－ヒドロキシ安息香酸、カフェ酸、プロトカテク酸、タキシフォリン及びこれらの混合物からなる群から選択される成分の供給源を含む経口組成物を提供することである。

別の実施形態によれば、δ－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｇ－バレロラクトン、δ－（３－メトキシ－４－ヒドロキシ－フェニル）－γ－バレロラクトン、カテキン、エピカテキン、フェルラ酸、没食子酸、４－ヒドロキシ安息香酸、カフェ酸、プロトカテク酸、タキシフォリン及びこれらの混合物からなる群から選択される成分の供給源を含む経口組成物は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮全身性機能障害の治療に使用するためのものであり、当該経口組成物は、ＣＯＶＩＤ－１９から回復している症候性のＣＯＶＩＤ－１９後の対象に投与される。

好ましくは、上記成分の供給源は、２０％～９５％ｗ／ｗのプロシアニジンを含む調製物に由来する。
より好ましくは、上記成分の供給源は、６５％～７５％ｗ／ｗのプロシアニジンを含む調製物に由来する。

実施例１において、出願人らは、ＣＯＶＩＤ－１９を有する症候性被験者における３週間にわたる内皮機能、微小循環、及び炎症マーカーＩＬ－６の改善において、対照と比較してピクノジェノール（登録商標）の効果を実際に評価した。
選択された被験者の２つの群はベースラインでは同等であった。これらの群は、ＳＭ（標準管理）及び当該サプリメントと組み合わせたＳＭの両方で漸進的に改善した。ピクノジェノール（登録商標）を補充した患者は、対照群の患者と比較して有意に良好な改善を示した。サプリメント投与からの副作用は観察されなかった。忍容性は最適であった。経時的な漸進的進展は、すべての標的測定項目において目に見えるほどであった。
血流依存性血管拡張（ＦＭＤ）は、試験対象となった時には、すべての被験者において低かった。２週間後、ＦＭＤは、対照と比較してピクノジェノール（登録商標）群において有意に高く（対照に対してｐ＜０．０５）、３週間後、対照と比較してピクノジェノール（登録商標）群において改善し続けた（対照に対してｐ＜０．０５）。
この改善は、閉塞により収縮期圧を超える血圧を与えるカフの解放後の皮膚フラックス増加（レーザードップラー測定）によって測定された反応性充血においても観察された。対照との差は、１週間後に既に統計的に有意であり、２週間後及び３週間後にも増加し続けた。これは、内皮機能の改善だけでなく、微小循環の改善も確認する。

ベースラインで上昇していた炎症マーカーＩＬ－６に関しては、炎症マーカーＩＬ－６は３週間にわたって徐々に減少した。３週間後、ＩＬ－６レベルは、対照と比較してピクノジェノール（登録商標）群において有意に低かった（ｐ＜０．０５）。対照群との差は、すでに１週間後に統計的に有意である。

結論として、ピクノジェノール（登録商標）は、症候性ＣＯＶＩＤ－１９症候群に関連する重要なパラメータを管理するための重要な解決策を提供する。

実施例２において、出願人らは、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群の症状に対する、並びにＣＯＶＩＤ－１９から回復している症候性被験者における内皮機能、微小循環、炎症マーカー及び酸化ストレスの３ヶ月にわたる改善における、対照と比較したピクノジェノール（登録商標）の効果を実際に評価した。
選択された被験者の２つの群はベースラインでは同等であった。これらの群は、ＳＭ（標準管理）及び当該サプリメントと組み合わせたＳＭの両方で漸進的に改善した。ピクノジェノール（登録商標）を補充した患者は、対照群の患者と比較して有意に良好な改善を示した。サプリメント投与からの副作用は観察されなかった。忍容性は最適であった。経時的な漸進的進展は、すべての標的測定項目において目に見えるほどであった。

内皮機能は、試験対象となった時にはすべての被験者において低く、閉塞により収縮期圧を超える血圧を与えるカフの解放後の血流依存性血管拡張（ＦＭＤ）及び微小循環における指反応性充血（レーザードップラー測定）によって評価された。内皮機能は、ピクノジェノール（登録商標）群において１ヶ月後及び３ヶ月後に有意に改善された（対照に対してｐ＜０．０５）。歪みゲージによるくるぶし腫脹率（ＲＡＳ）は、対照と比較して、サプリメント投与群において有意に減少し（ｐ＜０．０５）、これは毛細血管浸透率の改善を示す。試験対象となった時に、腎皮質流速は、すべての患者において灌流の減少（より低い収縮期及び拡張期の流速）を示した。腎皮質流速は、上記サプリメントを用いると、対照と比較して有意に増加し（ｐ＜０．０５）、収縮期速度及び拡張期成分の改善があった。高感度ＣＲＰ（ｈｓ－ＣＲＰ）及びＩｌ－６血漿レベルは、サプリメント群において有意により顕著な減少（ｐ＜０．０５）を伴って、３ヶ月にわたって漸進的に低下した。試験の終了時に正常な血漿ＩＬ－６レベルを有する患者の数は、サプリメントを用いた場合により多かった（ｐ＜０．０５）。ＥＳＲは、サプリメント投与された被験者において進行性かつより有意な減少を伴って同じパターンに従った（ｐ＜０．０２）。酸化ストレスは、対照群と比較してサプリメント投与群において有意に減少した（ｐ＜０．０５）。血圧及び心拍数は、サプリメント群のすべての被験者において正常化した。収縮期圧は、試験終了時にサプリメント投与群において有意に低かった（ｐ＜０．０５）。他のすべての血液パラメータ（血小板及び凝固因子を含む）は、試験の終了時に正常値以内であった。

結論として、経口ピクノジェノール（登録商標）投与は、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群に関連する徴候及び症状のいくつかを管理するための意義ある選択肢を提供した。この評価は、今後数年に顕著な重要性を有することになる上記状態におけるピクノジェノール（登録商標）の使用についてのいくつかの理論的根拠を提供する。

当業者は、本明細書に記載される発明が、具体的に記載されるもの以外に容易に変形及び改変されることを理解するであろう。本発明は、その趣旨又は本質的特徴から逸脱しない範囲で、すべてのそのような変形例及び改変例を含むことを理解されたい。本発明は、個々に又は集合的に、本明細書において言及又は示される工程、特徴、組成物及び化合物のすべて、並びにそれらの工程若しくは特徴の任意の及びすべての組み合わせ又は任意の２つ以上をも含む。それゆえ、本開示は、すべての態様において例示されたものであって限定的ではないとみなされるべきであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって示され、均等物の意味及び範囲内に入るすべての変更は、その中に包含されることが意図される。

様々な参考文献が本明細書を通して引用され、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

上記の説明は、以下の実施例を参照してより完全に理解されるであろう。しかしながら、そのような実施例は、本発明を実施する方法の例示であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

実施例１：ピクノジェノール（登録商標）は、症候性新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を有する被験者における内皮及び微小循環の機能不全及び炎症を減少させる
この対照研究の目的は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している患者における内皮機能、微小循環及び炎症マーカーＩＬ－６に対するピクノジェノール（登録商標）の効果を対照と比較して評価することであった。

被験者、方法
方法
症候性ＣＯＶＩＤ－１９を有する１０名の被験者を、医師／病院に相談した日に試験対象とした。５名の１群は通常の回復管理に従ったが、５名の比較被験者には、４週間の通常の処置に加えて、１５０ｍｇのピクノジェノール（登録商標）のサプリメントを毎日（５０ｍｇの３用量で）投与した。

ＣＯＶＩＤ－１９の前に重大な病歴を有さず、参加する意思がある、３５～７０歳の間のＣＯＶＩＤ－１９を有する被験者を登録簿に含めた。
ＣＯＶＩＤ－１９の診断は、鼻咽頭試料を用いた逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡの検出によって行った。
除外基準は、任意の急性又は全身性疾患、薬物の摂取又は他のサプリメント投与を受けたことであった。３週間の登録において、ＣＯＶＩＤ－１９を有する１０名の被験者は、標準管理（ＳＭ）又はＳＭと組み合わせたピクノジェノール（登録商標）のいずれかを受けた。５名の被験者の１群は標準的な回復管理に従ったが、５名の比較被験者には、標準管理に加えて、１５０ｍｇのピクノジェノール（登録商標）を毎日（５０ｍｇの３用量で）補充した。経過観察（フォローアップ）は３週間であった。
すべての患者の試験パラメータを、ベースライン、１週間、２週間及び登録試験の終了時の３週間で評価した。
サプリメント試験はオープン及び比較的であった。

試験エンドポイント
すべての試験パラメータは、午前１０時前、恒温（２０℃）の室内で、順化の２０分後に評価した。
以下の試験エンドポイントを考慮した。

１． 内皮機能及び微小循環
ａ． 血流依存性血管拡張：上腕動脈の血流依存性血管拡張（ＦＭＤ）は、内皮機能を評価するための確立された非侵襲的技術である。この技術は、収縮期の閉塞を超える閉塞の期間の後に上腕動脈拡張を測定することによって、以前に記載されたのと同様に実施した（Ｅｎｓｅｌｅｉｔ Ｆ、Ｓｕｄａｎｏ Ｉ、Ｐｅｒｉａｔ Ｄ、Ｗｉｎｎｉｋ Ｓ、Ｗｏｌｆｒｕｍ Ｍ、Ｆｌａｍｍｅｒ ＡＪら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ ｏｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｔａｂｌｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ： ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｃｒｏｓｓ－ｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ（安定な冠動脈疾患を抱える患者における内皮機能に対するピクノジェノールの効果：二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー試験）． Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１２；３３（１３）：１５８９－９７）。動脈サイズは、高分解能超音波を使用して、上腕カフ解放の前及び１分後に測定した。
ｂ． 反応性充血。反応性充血は、末梢微小血管機能の非侵襲的評価であり、内皮機能の評価のためのものである。レーザードップラー流量計（ＬＤＦ）は、動脈閉塞後の皮膚フラックス（定義されたＬＤＦ単位）を数分で非侵襲的に測定する。閉塞後、上腕動脈を評価するために記載したのと同じ手順中（同じ試験中及び同じ時間枠内）にフラックスを測定した。指フラックスを、１分間の連続記録の平均として、閉塞前に安静時に測定した。遠位のパルスレーザー－ドップラー指フラックス増加を、閉塞後に以前に記載されたように測定した（Ｆｒｅｃｃｅｒｏ Ｃ、Ｈｏｌｍｌｕｎｄ Ｆ、Ｂｏｒｎｍｙｒ Ｓ、Ｃａｓｔｅｎｆｏｒｓ Ｊ、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ ＡＭ、Ｓｕｎｄｋｖｉｓｔ Ｇら、Ｌａｓｅｒ Ｄｏｐｐｌｅｒ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ｓｋｉｎ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ａｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｄｅｐｔｈｓ ｉｎ ｆｉｎｇｅｒ ａｎｄ ａｒｍ ｕｐｏｎ ｌｏｃａｌ ｈｅａｔｉｎｇ（局所加熱時の指及び腕の異なる深さにおける皮膚血流のレーザードップラー灌流モニタリング）． Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ Ｒｅｓ． ２００３；６６（３）：１８３－９）。このフラックス増加は、反応性充血の微小循環性尺度と考えられ、重篤な血管疾患又は糖尿病性微小血管障害を有する患者において減少又は消失する。これは、閉塞後の皮膚フラックス増加として測定した（レーザードップラーフラックス増加％）。

２． 炎症マーカー
インターロイキン－６血漿レベル（ｐｇ／ｍＬ）。ＩＬ－６レベルの上昇は、進行中の炎症反応を示している可能性があり、全身感染症、局所感染症、又は慢性炎症性疾患と一致しうる。ＩＬ－６は、炎症反応に関連する非特異的マーカーと考えられる。これは、任意の特定の疾患又は疾患プロセス（ＣＯＶＩＤ－１９を含む）を診断しない。

試験中の一次評価は、内皮機能及び炎症マーカーＩＬ－６であった。

結果
中等度／重度の症候性ＣＯＶＩＤ－１９を有する１０名の被験者を試験に含めた。２つのグループを形成した。５名の患者の１群は、サプリメント投与なしで通常の管理に従った（対照群）が、５名の比較被験者は、通常の管理に加えてピクノジェノール（登録商標）を投与された。２つの群は、試験対象となった時には同等であった。脱落はなかった。
サプリメント投与の副作用は観察されなかった。忍容性は最適であった。
試験の終わりに、すべての被験者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体について陽性であった。
試験の評価パラメータの結果を表１に示す。

試験対象となった時に、血管スクリーニングは、すべての組み入れ被験者において顕著な血管問題（プラーク、内膜中膜肥厚、動脈瘤）を示さなかった。これは、血管アテローム性動脈硬化病変が内皮機能を変化させることがあるので、留意することが重要である。

内皮機能及び微小循環
血流依存性血管拡張（ＦＭＤ）は、試験対象となった時には、すべての被験者において低かった。２週間後、ＦＭＤは、対照（６．９±０．８％）と比較してピクノジェノール（登録商標）群において有意に高く（８．４６±１．１％）（対照に対してｐ＜０．０５）、３週間後、対照（７．０±０．７％）と比較してピクノジェノール（登録商標）群において改善し続けた（１１．１４±１．１％）（対照に対してｐ＜０．０５）。
この改善は、閉塞により収縮期圧を超える血圧を与えるカフの解放後の皮膚フラックス増加（レーザードップラー測定）によって測定した反応性充血においても観察された。対照との差は、１週間後（１３．６±２．０％対１０．８±１．３％）にすでに統計的に有意であり、２週間後（１６．４±１．６％対１０．８±１．３％）及び３週間後（１８．５±１．５％対１２．５±１．４％）に増加し続けた。これは、内皮機能の改善だけでなく、微小循環の改善も確認する。

ベースラインで上昇していた炎症マーカーＩＬ－６に関しては、炎症マーカーＩＬ－６は３週間にわたって徐々に減少した。３週間後、ＩＬ－６レベルは、対照と比較してピクノジェノール（登録商標）群において有意に低かった（ｐ＜０．０５）。血漿ＩＬ－６レベルは、ピクノジェノール（登録商標）群において、９．３±１．７から１週間後に５．１±２．０ｐｇ／ｍＬに、３週間後に１．８±０．７ｐｇ／ｍＬに劇的に減少した。対照群との差は、すでに１週間後に統計的に有意である。対照群において、血漿ＩＬ－６レベルは、９．２±２．３から１週間後に８．５±２．４に減少し、３週間後に６．６±２．２ｐｇ／ｍＬに減少した。

結論として、ピクノジェノール（登録商標）は、症候性ＣＯＶＩＤ－１９症候群に関連する重要なパラメータを管理するための重要な解決策を提供する。
この評価は、今後数年に顕著な重要性を有することになる上記状態でのピクノジェノール（登録商標）の使用についてのいくつかの興味深い理論的根拠を提供する。

実施例２：新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）から回復している被験者における心血管リスク因子（内皮機能を含む）及び微小循環に対するピクノジェノール（登録商標）の予防効果
この対照研究の目的は、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群の症状に対する、並びに内皮機能及び微小循環の改善におけるピクノジェノール（登録商標）の効果を対照と比較して評価することであった。炎症マーカー及び血漿反応性酸素代謝産物を、ＣＯＶＩＤ－１９から回復している症候性被験者におけるこの３ヶ月間の登録試験において調べた。

被験者、方法
方法：
症候性ＣＯＶＩＤ－１９から回復している６０名の被験者が含まれた。３０名の１群は標準的な回復管理に従ったが、３０名の比較被験者には、標準管理に加えて１５０ｍｇのピクノジェノール（登録商標）のサプリメントを毎日（５０ｍｇの３用量で）投与した。

ＣＯＶＩＤ－１９の前に重大な病歴を有さず、参加する意思がある、３５～７０歳の間のＣＯＶＩＤ－１９から回復している被験者を登録簿に含めた。症候性及び時折の疼痛処置、並びに適切なビタミン及び食事を除いて、薬物処置は使用しなかった。
被験者は、ウイルス感染の少なくとも２ヶ月後に組み入れられた。ＣＯＶＩＤ－１９の診断は、鼻咽頭試料を用いた逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡの検出によって行った。
除外基準は、任意の急性又は全身性疾患、薬物の摂取又は他のサプリメント投与を受けたことであった。９０日の登録において、診断されたＣＯＶＩＤ－１９から回復している６０名の被験者は、標準管理（ＳＭ）又はＳＭと組み合わせたピクノジェノール（登録商標）のいずれかを受けた。３０名の被験者の１群は標準的な回復管理に従ったが、３０名の比較被験者には、標準的な管理に加えて、１５０ｍｇのピクノジェノール（登録商標）を毎日（５０ｍｇの３用量で）補充した。経過観察は３ヶ月間であった。

すべての患者の試験パラメータを、ベースライン、２週間、１ヶ月及び登録試験の終了時の３ヶ月で評価した。
サプリメント試験はオープン及び比較的であった。

試験エンドポイント
すべての試験パラメータは、午前１０時前、恒温（２０℃）の室内で、順化の２０分後に評価した。
以下の試験エンドポイントを考慮した。

１． 内皮機能及び微小循環
ａ． 血流依存性血管拡張：上腕動脈の血流依存性血管拡張（ＦＭＤ）は、内皮機能を評価するための確立された非侵襲的技術である。この技術は、収縮期の閉塞を超える閉塞の期間の後に上腕動脈拡張を測定することによって、以前に記載されたのと同様に実施した（Ｅｎｓｅｌｅｉｔ Ｆ、Ｓｕｄａｎｏ Ｉ、Ｐｅｒｉａｔ Ｄ、Ｗｉｎｎｉｋ Ｓ、Ｗｏｌｆｒｕｍ Ｍ、Ｆｌａｍｍｅｒ ＡＪら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ ｏｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｔａｂｌｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ： ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｃｒｏｓｓ－ｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ． Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１２；３３（１３）：１５８９－９７）。動脈サイズは、高分解能超音波を使用して、上腕カフ解放の前及び１分後に測定した。
ｂ． 反応性充血。反応性充血は、末梢微小血管機能の非侵襲的評価であり、内皮機能の評価のためのものである。レーザードップラー流量計（ＬＤＦ）は、動脈閉塞後の皮膚フラックス（定義されたＬＤＦ単位）を数分で非侵襲的に測定する。閉塞後、上腕動脈を評価するために記載したのと同じ手順中（同じ試験中及び同じ時間枠内）にフラックスを測定した。指フラックスを、１分間の連続記録の平均として、閉塞前に安静時に測定した。遠位のパルスレーザー－ドップラー指フラックス増加を、閉塞後に以前に記載されたように測定した（Ｈｕ Ｓ、Ｂｅｌｃａｒｏ Ｇ、Ｃｏｒｎｅｌｌｉ Ｕ、Ｌｕｚｚｉ Ｒ、Ｃｅｓａｒｏｎｅ Ｍ、Ｄｕｇａｌｌ Ｍら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｐｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（Ｒ） ｏｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ， ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ， ａｎｄ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ： ｔｈｅ ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ ｓｔｕｄｙ（ボーダーライン高血圧、高脂血、及び高血糖の個体における内皮機能障害に対するピクノジェノール（登録商標）の効果：ボーダーライン研究）． Ｉｎｔ Ａｎｇｉｏｌ． ２０１５；３４（１）：４３－５２）。このフラックス増加は、反応性充血の微小循環性尺度と考えられ、重篤な血管疾患又は糖尿病性微小血管障害を有する患者において減少又は消失する。これは、閉塞後の皮膚フラックス増加として測定した（レーザードップラーフラックス増加％）。
ｃ． くるぶし腫脹率（ＲＡＳ）。この試験は、くるぶしにおける毛細管浸透を数値化する。ＲＡＳは、歪みゲージプレチスモグラフ（ＳＰＧ１６、Ｈｏｋａｎｓｏｎ（ホカンソン）、米国）を使用して、患者が３０分間仰臥位で休んでいる間ゲージを最小足首周囲に置いて、測定した。次いで、患者は、立位に移動するように求められる。ＲＡＳは、仰臥位及び立位後（１０分及び２０分）の体積を、組織１００ｃｍ^３あたりのｍＬ／分で考慮することによって測定される（Ｂｅｌｃａｒｏ Ｇ ＢＡ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｕ、Ｎｉｃｏｌａｉｄｅｓ ＡＮ． Ｌａｓｅｒ Ｄｏｐｐｌｅｒ． Ｍｅｄ Ｏｒｉｏｎ． ２００６）。
ｄ． 腎皮質流速は、高分解能カラーデュプレックス（Ｐｒｅｉｒｕｓ、日立、日本）を用いて動脈の流速（ｃｍ／秒）として測定した（Ｃｅｓａｒｏｎｅ ＭＲ、Ｄｅ Ｓａｎｃｔｉｓ ＭＴ、Ｌａｕｒｏｒａ Ｇ、Ａｍｂｒｏｓｏｌｉ Ｌ、Ｍａｒｅｌｌｉ Ｃ、Ｂｅｌｃａｒｏ Ｇ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ ｏｎ ２４－ｈ ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ－ｔｏ－ｍｏｄｅｒａｔｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（軽度～中等度の本態性高血圧症を有する患者における自由行動下２４時間血圧に対するトランドラプリルの効果）．Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９４；２３ 補遺４：Ｓ６５－７２）。

２． 炎症マーカー及び酸化ストレス
ａ． 血液高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）（２５）。この試験に適用したｈｓ－ＣＲＰレベルの標準は以下の通りであった：１．０ｍｇ／Ｌ未満（心血管疾患の低リスク）；１．０ｍｇ／Ｌ～３．０ｍｇ／Ｌのｈｓ－ＣＲＰ（ＣＶＤの中程度のリスク）；３．０ｍｇ／Ｌを超えるｈｓ－ＣＲＰレベル（ＣＶＤの高いリスク）。
ｂ． インターロイキン－６血漿レベル（ｐｇ／ｍＬ）。ＩＬ－６レベルの上昇は、進行中の炎症反応を示している可能性があり、全身感染症、局所感染症、又は慢性炎症性疾患と一致しうる。ＩＬ－６は、炎症反応に関連する非特異的マーカーと考えられる。これは、任意の特定の疾患又は疾患プロセス（ＣＯＶＩＤ－１９を含む）を診断しない。
ｃ． インターロイキン－６（ＩＬ－６）：正常なＩＬ－６（値≦１．８ｐｇ／ｍＬ）を有する患者の割合。
ｄ． 赤血球沈降速度（ＥＳＲ）（ｍｍ／時間）。血漿ＥＳＲは、長期間にわたって炎症に対する急性期応答を評価するための実験室試験として使用されている。ＥＳＲは、ｈｓ－ＣＲＰ測定よりもわずかに遅く、感度が低いが、患者の炎症状態に関するさらに正確で貴重な情報を提供する（Ｌａｐｉｃ Ｉ、Ｐａｄｏａｎ Ａ、Ｂｏｚｚａｔｏ Ｄ、Ｐｌｅｂａｎｉ Ｍ． Ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ Ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｒａｔｅ ａｎｄ Ｃ－Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ（急性炎症における赤血球沈降速度及びＣ反応性タンパク質）．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ． ２０２０；１５３（１）：１４－２９）。この試験に適用した基準は以下の通りであった：５０歳を超える男性、正常ＥＳＲ値は２０未満である；５０歳未満の男性、正常ＥＳＲ値は１５未満である；５０歳を超える女性、ＥＳＲ値は３０未満である；５０歳未満の女性、正常なＥＳＲ値は２０未満である。
ｅ． 酸化ストレスは、指先から採取した血液の液滴中の血漿フリーラジカルを測定することによって評価し、Ｃａｒｒ単位で表す（Ｃｅｓａｒｏｎｅ ＭＲ、Ｂｅｌｃａｒｏ Ｇ、Ｃａｒｒａｔｅｌｌｉ Ｍ、Ｃｏｒｎｅｌｌｉ Ｕ、Ｄｅ Ｓａｎｃｔｉｓ ＭＴ、Ｉｎｃａｎｄｅｌａ Ｌら、Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｔｅｓｔ ｔｏ ｍｏｎｉｔｏｒ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ（酸化ストレスをモニタリングするための簡単な試験）． Ｉｎｔ Ａｎｇｉｏｌ． １９９９；１８（２）：１２７－３０）。

３． 血圧（収縮期ＳＢＰ及び拡張期ＤＢＰ）並びに心拍数（ＨＲ）。

試験中の一次評価は、各来診時の内皮機能及び微小循環パラメータであった。二次的な臨床成績（すべて試験対象となった時に変化した）には、ｈｓ－ＣＲＰ及びＩＬ－６等の炎症マーカー、酸化ストレス、血圧／心拍数が含まれた。

統計分析。各群（ＳＭ及びＳＭ＋サプリメント投与）について少なくとも２０名という数の被験者が、１２週間にわたる標的パラメータの差異を評価するのに必要であると考えられた。すべての結果及びデータはノンパラメトリックとみなした。マン・ホイットニー（Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ）のＵ検定及びＡＮＯＶＡを、主要な症状／病訴及び試験のために使用した。

結果
症候性ＣＯＶＩＤ－１９から回復している６０名の被験者を試験に含めた。２つのグループを形成した。３０名の患者の１群は標準管理（ＳＭ、対照群）に従ったが、３０名の比較被験者はＳＭに加えてピクノジェノール（登録商標）を投与された。２つの群は、試験対象となった時には同等であった。脱落はなかった。
サプリメント投与の副作用は観察されなかった。忍容性は最適であった。
研究の終わりに、すべての被験者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体について陽性であった。
試験の評価パラメータの結果を表２に示す。

上記パラメータは、すべての測定したパラメータについて、ＳＭ及びサプリメント投与と組み合わせたＳＭの両方で、両方の群において漸進的に改善した。
試験対象となった時に、血管スクリーニングは、すべての組み入れ被験者において顕著な血管問題（プラーク、内膜中膜肥厚、動脈瘤）を示さなかった。これは、血管アテローム性動脈硬化病変が内皮機能を変化させることがあるので、留意することが重要である。

内皮機能及び微小循環 血流依存性血管拡張（ＦＭＤ）は、試験対象となった時にはすべての被験者において低かった。これは、両方の群において有意に改善した。１ヶ月後、ＦＭＤは、対照（８．０±０．９％）と比較してピクノジェノール（登録商標）群において有意に高く（１２．６±０．９％）（対照に対してｐ＜０．０５）、３ヶ月後、対照（８．８±１．４％）と比較してピクノジェノール（登録商標）群においてさらに高かった（１８．８±２．８％）（対照に対してｐ＜０．０５）。
この改善は、閉塞により収縮期圧を超える血圧を与えるカフの解放後の皮膚フラックス増加（レーザードップラー測定）によって測定した反応性充血においても観察された。対照との差は、２週間後（１６．０±１．０対１１．０±０９）にすでに統計的に有意であり、１ヶ月後（１８．０±０．８％対１３．０±１．０％）及び３ヶ月後（２４．２±２．３％対１５．０±１．２％）に増加し続けた。これは、内皮機能の改善だけでなく、微小循環の改善も確認する。
組織１００ｃｍ^３あたりのｍＬ／分で測定した平均のくるぶし腫脹率（ＲＡＳ）は、対照と比較してサプリメント投与群において有意に減少した（ｐ＜０．０５）。対照との差は、１ヶ月後（１．２３±０．０８対２．０２±０．０４）及び３ヶ月後（１．２２±０．０２対２．０３±０．０１）に統計的に有意であった。これは、微小循環の重要なパラメータである毛細血管浸透率の有意な改善を示した。

試験対象となった時の腎皮質流速は、すべての患者において低く、灌流の顕著な減少を示した（より低い収縮期ピーク流速成分及びより低い拡張期流速成分）。これは、対照と比較して、当該サプリメントを用いて有意に増加し、対照群における１９．８±１．６から２０．２±１．０ｃｍ／秒に対して、サプリメント群については２０．２±２．０から２３．２±２．２ｃｍ／秒への収縮期速度の有意な改善があった。パーセンテージとして表した拡張期流速対収縮期流速の比である拡張期成分は、６．４±０．９から９．２±０．７％に増加した対照と比較して、ピクノジェノール（登録商標）群において２倍を超えて（６．１±１から１４±０．９％）有意に増加した。

炎症マーカーに関して、ベースラインで上昇していたｈｓ－ＣＲＰ及びＩＬ－６の血漿レベルは、３ヶ月にわたって徐々に低下した。３ヶ月後、ｈｓ－ＣＲＰ及びＩＬ－６の両方のレベルは、対照と比較してピクノジェノール（登録商標）群において有意に低かった（ｐ＜０．０５）。差は、ｈｓ－ＣＲＰについては、３．２±０．４から２．４±０．２ｍｇ／Ｌに減少した対照と比較して、３．３±０．５から１．２±０．５ｍｇ／Ｌに減少した１ヶ月後に有意であり、１．２±０．３ｍｇ／Ｌのままであった３ヶ月後に有意であった。血漿ＩＬ－６レベルも、ピクノジェノール（登録商標）群において、３．０±０．７から１ヶ月後に１．６±０．５に、３ヶ月後に１．２±０．３ｐｇ／ｍＬに劇的に減少した。対照群との差は、１ヶ月及び３ヶ月で統計的に有意である。対照群において、血漿ＩＬ－６レベルは、２．８±０．４から１ヶ月後に２．３±０．３に減少し、３ヶ月後に２．２±０．８ｐｇ／ｍＬに減少した。

正常範囲内のＩＬ－６レベル（すなわち、≦１．８ｐｇ／ｍＬ）を有する患者の割合も、対照と比較して、当該サプリメントを用いると１ヶ月後及び３ヶ月後により高かった（ｐ＜０．０５）（２５／３０及び２６／３０対１１／３０及び１６／３０）。
３ヶ月後、ＥＳＲは同じパターンに従い、対照患者（２７．３±３．０から１９．４±２．２ｍｍ／時間）と比較して、サプリメント投与を受けた被験者（２６．６±２．２から１１．０±３．０ｍｍ／時間）においてより進行性でより有意な（ｐ＜０．０２）減少を示した。
血漿酸化ストレスは、血漿フリーラジカル（ＰＦＲ）の測定によって評価した。Ｃａｒｒ単位で表したＰＦＲのレベルは、対照群（４１８±１３から３８７±２２Ｃａｒｒ単位）と比較してサプリメント投与群（４１１±１６から３６２±８Ｃａｒｒ単位）において有意に減少し（ｐ＜０．０５）、対照群は、経時的なより低くより遅い改善速度を示した。
他のすべての血液パラメータ（血小板及び凝固因子を含む）は、試験の終了時には正常値以内であった。

生理学的試験。血圧及び心拍数をモニタリングした。これらは、サプリメント群のすべての被験者において正常化した。収縮期血圧（ＳＢＰ）は、試験終了時にサプリメント投与群において有意に低かった（ｐ＜０．０５）（対照群における１３９±２．５から１３７±２．０に対してサプリメントを用いると１３８±３．１から１３１±２．２）。

考察
ＣＯＶＩＤ－１９の即時的及び長期的な結果は多数あり、これには、神経学的症状、例えば、匂い及び味の喪失、頭痛、不安及びうつ病、筋障害、例えば衰弱及び疲労、血管炎の諸形態、腎機能障害、凝固障害並びにさらには肺線維症が含まれ、研究が進行しているところである。
ＣＯＶＩＤ－１９後の患者の臨床状況は、回復期の通常の症状を含む。
より重篤な状況は、すべて数ヶ月続く、臨床的に重篤な症状及び徴候、血液検査における異常、カルノフスキー（Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ）・パフォーマンススケール指数の変化を伴う「長期ＣＯＶＩＤ」状態と名付けられている。これらの場合、この臨床像は、正常なライフスタイル及び標準的な活動レベルを損なう。１つ以上の持続性ＣＯＶＩＤ－１９症状を伴うＣＯＶＩＤ－１９の少なくとも３ヶ月後の長期の回復期の有病率を調査したところ、３２％～９６％の間で大きく変動した。
この臨床状況の管理はまだ明確に確立されておらず、実際のガイドラインはない。回復期の症状の軽減は、短期間で対処するための重大な問題であるかもしれない。特定の評価方法が依然として必要であり、開発中である。
ほとんどの医師は、主として個々の対象及び症状管理に関連する治療計画を行おうと試みる。
高レベルの炎症が、回復している患者に長期間にわたって存在する可能性がある。
ピクノジェノール（登録商標）は、いくつかの予防的及び臨床的状態において研究される「ソフト」で安全な天然の抗炎症剤及び抗酸化剤である。高レベルの安全性及び高度に標準化された組成を有するこの天然薬剤は、炎症を制御するために使用される。可能であれば、天然由来の産物は、ＮＳＡＩＤ又はコルチコステロイド等の有害作用を有する薬物の定常的な使用を回避するための安全な解決策を提供する可能性がある。

ピクノジェノール（登録商標）は、内皮に対するその証明された抗炎症効果によってこれらの有益な効果に寄与する。ピクノジェノール（登録商標）は、主にプロシアニジン及び小分子、例えばカテキン、フェルラ酸、カフェ酸及びタキシフォリンからなる。ピクノジェノール（登録商標）中のプロシアニジンは、腸内細菌によって、代謝産物Ｍ１（δ－（３，４－ジヒドロキシ－フェニル）－γ－バレロラクトン）を含むより小さい分子に代謝される。これらの化合物は、ピクノジェノール（登録商標）を補充したボランティアの血漿中で検出することができた。代謝産物Ｍ１は、血液細胞及び内皮細胞によって選択的に取り込まれることが見出され、これらの細胞で取り込みの促進によって高度に濃縮され、その細胞内で抗炎症効果を示す。ＣＯＶＩＤ－１９は「内皮疾患」として記載されたので、ピクノジェノール（登録商標）は、内皮において直接発揮されるその抗炎症特性によってＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染からの回復を支援（サポート）することが示された。

加えて、ピクノジェノール（登録商標）摂取後に血漿中に見出されるフラボノイドのいくつかは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に必要な受容体タンパク質であるアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）の潜在的阻害剤であることが示された。
本研究は、ＣＯＶＩＤ－１９から回復しており、ピクノジェノール（登録商標）を補充された患者が、対照群と比較して、改善された内皮機能及び微小循環機能並びにより低いレベルの血中炎症を有することを示す。
健康に対するこれらの様々な有益な効果に基づいて、ピクノジェノール（登録商標）は、現時点で明確な又は重要な解決策を有さない状態で医師のための貴重なツールとして使用されることが提案される。

結論として、ピクノジェノール（登録商標）は、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群に関連する徴候及び症状のいくつかを管理するための重要な解決策を提供する。
この評価は、今後数年に顕著な重要性を有することになる上記状態でのピクノジェノール（登録商標）の使用についてのいくつかの興味深い理論的根拠を提供する。

Claims (21)

1. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／又は内皮全身性機能障害の治療に使用するための、マツ樹皮、ブドウ種子、リンゴ、ココア、落花生皮、クランベリー又はこれらの組み合わせの抽出物からなる群から選択される植物抽出物に由来するプロシアニジンと、少なくとも１種の適切な賦形剤とを含む経口組成物であって、前記経口組成物は、内皮に対する抗炎症効果の媒介に関与する、δ－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｇ－バレロラクトン、δ－（３－メトキシ－４－ヒドロキシ－フェニル）－γ－バレロラクトン、カテキン、エピカテキン、フェルラ酸、没食子酸、４－ヒドロキシ安息香酸、カフェ酸、プロトカテク酸、タキシフォリン及びこれらの混合物からなる群から選択される成分の供給源である、使用するための経口組成物。
2. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／又は内皮全身性機能障害の治療に使用するための、マツ樹皮、ブドウ種子、リンゴ、ココア、落花生皮、クランベリー又はこれらの組み合わせの抽出物からなる群から選択される植物抽出物に由来するプロシアニジンと、少なくとも１種の適切な賦形剤とを含む経口組成物であって、前記経口組成物は、内皮に対する抗炎症効果の媒介に関与する、δ－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｇ－バレロラクトン、δ－（３－メトキシ－４－ヒドロキシ－フェニル）－γ－バレロラクトン、カテキン、エピカテキン、フェルラ酸、没食子酸、４－ヒドロキシ安息香酸、カフェ酸、プロトカテク酸、タキシフォリン及びこれらの混合物からなる群から選択される成分の供給源であり、前記経口組成物は、ＣＯＶＩＤ－１９から回復している症候性ＣＯＶＩＤ－１９後対象に投与されることを特徴とする、使用するための経口組成物。
3. 前記経口組成物が、２０％～９５％ｗ／ｗのプロシアニジンを含み、２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日の投与量で投与される請求項１又は請求項２に記載の使用するための経口組成物。
4. 前記経口組成物が６５％～７５％ｗ／ｗのプロシアニジンを含む請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の使用するための経口組成物。
5. 前記内皮全身性機能障害が、内皮血流及び微小循環の機能障害又は内皮凝固機能障害を含む群から選択される請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の使用するための経口組成物。
6. 前記内皮血流及び微小循環の機能障害が、腎機能障害、肺機能障害、肝機能障害、脳認知機能障害、内皮機能障害関連血圧障害、内皮機能障害血流速度障害を含む群から選択される請求項５に記載の使用するための経口組成物。
7. 前記内皮凝固機能障害が、血栓症、血小板凝集を含む群から選択される請求項５に記載の使用するための経口組成物。
8. 前記内皮炎症が、内皮炎、心筋炎又は血管炎を含む群から選択される請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の使用するための経口組成物。
9. 前記血管炎が川崎病類縁疾患である請求項８に記載の使用するための経口組成物。
10. 前記内皮炎が重篤な内皮炎である請求項８に記載の使用するための経口組成物。
11. 前記マツ樹皮抽出物がピクノジェノール（登録商標）である請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の使用するための経口組成物。
12. 前記適切な賦形剤が薬学的に許容できる賦形剤である請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の使用するための経口組成物。
13. 前記経口組成物が、食品調製物、健康補助食品、栄養補助食品、又は飲料の形態にある請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の使用するための経口組成物。
14. 請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の使用するための経口組成物を含む医薬。
15. 前記医薬又は健康補助食品が２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日の投与量で投与されることを特徴とする請求項１４に記載の医薬又は請求項１３に記載の健康補助食品。
16. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／若しくは内皮全身性機能障害を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の使用するための経口組成物又は請求項１４に記載の医薬を経口投与する工程を含み、前記必要とする対象は、ＣＯＶＩＤ－１９から回復している症候性ＣＯＶＩＤ－１９後対象である方法。
17. 請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の使用するための経口組成物又は請求項１４に記載の医薬が２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日の投与量で投与される請求項１６に記載の方法。
18. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／又は内皮全身性機能障害の治療に使用するための、δ－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｇ－バレロラクトン、δ－（３－メトキシ－４－ヒドロキシ－フェニル）－γ－バレロラクトン、カテキン、エピカテキン、フェルラ酸、没食子酸、４－ヒドロキシ安息香酸、カフェ酸、プロトカテク酸、タキシフォリン及びこれらの混合物からなる群から選択される成分の供給源を含む、使用するための経口組成物。
19. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染によって誘導される新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）によって誘発される内皮炎症及び／又は内皮全身性機能障害の治療に使用するための、δ－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｇ－バレロラクトン、δ－（３－メトキシ－４－ヒドロキシ－フェニル）－γ－バレロラクトン、カテキン、エピカテキン、フェルラ酸、没食子酸、４－ヒドロキシ安息香酸、カフェ酸、プロトカテク酸、タキシフォリン及びこれらの混合物からなる群から選択される成分の供給源を含む経口組成物であって、前記経口組成物は、ＣＯＶＩＤ－１９から回復している症候性ＣＯＶＩＤ－１９後対象に投与されることを特徴とする使用するための経口組成物。
20. 前記成分の供給源が、２０％～９５％ｗ／ｗのプロシアニジンを含む調製物に由来する請求項１８又は請求項１９に記載の使用するための経口組成物。
21. 前記成分の供給源が、６５％～７５％ｗ／ｗのプロシアニジンを含む調製物に由来する請求項１８又は請求項１９に記載の使用するための経口組成物。