JP2009535405A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式：
（式中、
Ｒ １ は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ａ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ａ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ａ ；−ＳＯＲ Ａ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ａ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ａ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ａ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ａ ） ３ であり、Ｒ Ａ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ ２ は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ｂ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｂ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ｂ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ｂ ；−ＳＯＲ Ｂ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ｂ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ｂ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ｂ ） ３ であり、Ｒ Ｂ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である；また、
Ｒ ３ は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ｃ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｃ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ｃ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ｃ ；−ＳＯＲ Ｃ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ｃ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ｃ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ｃ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ｃ ） ３ であり、Ｒ Ｃ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である）の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及び誘導体。
（項目２）
上記化合物が、式：
の１つである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ １ が、式：
であって、式中、Ｒ １ ’が、
（式中、ＹはＮＨ又はＯである；Ｌはリンカー部分である；また、Ａはヒストン又はチューブリンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む）である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ １ が、式：
である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ １ ’が、
（式中、ｎは０〜１５を含む整数である）である、項目３又は４に記載の化合物。
（項目６）
ｎが５又は６である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ２ が、式：
（式中、ｍは０〜８を含む整数であり、好ましくは、１〜６を含む；Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＣＨ ２ ，ＮＨ又はＮＲ ２ ’である；また、Ｒ ２ ’は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル、置換又は非置換アリール或いは置換又は非置換ヘテロアリールである）である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
ＸがＯである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
ＸがＳである、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
ｍが１である、項目７に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ２ ’が置換又は非置換ヘテロアリールである、項目７に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ２ が、以下：
の１つから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ２ が、以下：
の１つから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ２ が、
（式中、ＸはＮであり、Ｙは、ＮＨ，Ｓ又はＯである）である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ２ が、
である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ３ が置換又は非置換アリールである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ３ が非置換フェニル部分である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ３ が置換フェニル部分である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
式：
（式中、
ｎは１〜５を含む整数である；また、
Ｒ ３ ’の各出現は独立して、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ｃ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｃ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ｃ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ｃ ；−ＳＯＲ Ｃ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ｃ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ｃ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ｃ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ｃ ） ３ であり、Ｒ Ｃ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である）の項目１に記載の化合物。
（項目２０）
式：
の項目１に記載の化合物。
（項目２１）
式：
のうちの１つの項目１に記載の化合物。
（項目２２）
式：
の項目１に記載の化合物。
（項目２３）
式：
（式中、
Ｒ １ は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ａ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ａ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ａ ；−ＳＯＲ Ａ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ａ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ａ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ａ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ａ ） ３ であり、Ｒ Ａ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ ２ は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ｂ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｂ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ｂ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ｂ ；−ＳＯＲ Ｂ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ｂ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ｂ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ｂ ） ３ であり、Ｒ Ｂ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である；また、
Ｒ ３ は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ｃ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｃ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ｃ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ｃ ；−ＳＯＲ Ｃ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ｃ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ｃ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ｃ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ｃ ） ３ であり、Ｒ Ｃ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である）の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及び誘導体。
（項目２４）
上記化合物が、式：
の１つである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ １ が、式：
１ であって、式中、Ｒ １ ’が、
（式中、ＹはＮＨ又はＯである；Ｌはリンカー部分である；また、Ａはヒストン又はチューブリンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む）である、項目２３に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ １ が、式：
である、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ １ ’が、
（式中、ｎは０〜１５を含む整数である）である、項目２５又は２６に記載の化合物。
（項目２８）
ｎが５又は６である、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ２ が、式：
（式中、ｍは０〜８を含む整数であり、好ましくは、１〜６を含む；Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＣＨ ２ ，ＮＨ又はＮＲ ２ ’である；また、Ｒ ２ ’は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル、置換又は非置換アリール或いは置換又は非置換ヘテロアリールである）である、項目２３に記載の化合物。
（項目３０）
ＸがＯである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
ＸがＳである、項目２９に記載の化合物。
（項目３２）
ｍが１である、項目２９に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ ２ ’が置換又は非置換ヘテロアリールである、項目２９に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ ２ が、以下：
の１つから選択される、項目２３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ２ が、以下：
の１つから選択される、項目２３に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ ２ が、
（式中、ＸはＮであり、Ｙは、ＮＨ，Ｓ又はＯである）である、項目２３に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ２ が、
である、項目２３に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ３ が置換又は非置換アリールである、項目２３に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ ３ が非置換フェニル部分である、項目２３に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ ３ が置換フェニル部分である、項目２３に記載の化合物。
（項目４１）
式：
（式中、
ｎは１〜５を含む整数である；また、
Ｒ ３ ’の各出現は独立して、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ｃ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｃ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ｃ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ｃ ；−ＳＯＲ Ｃ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ｃ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ｃ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ｃ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ｃ ） ３ であり、Ｒ Ｃ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である）の項目２３に記載の化合物。
（項目４２）
式：
の項目２３に記載の化合物。
（項目４３）
式：
のうちの１つの項目２３に記載の化合物。
（項目４４）
式：
の項目２３に記載の化合物。
（項目４５）
式：
（式中、
Ｒ １ の各出現は独立して、環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ａ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ａ ；−ＳＲ Ａ ；−ＳＯＲ Ａ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ａ ；−Ｎ（Ｒ Ａ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ａ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ａ ） ３ であり、Ｒ Ａ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ ２ は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ｂ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｂ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ｂ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ｂ ；−ＳＯＲ Ｂ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ｂ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ｂ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ｂ ） ３ であり、Ｒ Ｂ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である）の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及び誘導体。
（項目４６）
項目１〜４５に記載の１つの化合物及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
（項目４７）
細胞毒性剤を更に含む、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目４８）
プロテアソーム阻害剤を更に含む、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目４９）
上記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目５０）
アグリソーム阻害剤を更に含む、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目５１）
ヒストンデアセチラーゼを項目１〜４５のいずれか一項に記載の化合物に接触させるステップを含む、ヒストンデアセチラーゼを阻害する方法。
（項目５２）
上記ヒストンデアセチラーゼが精製される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
上記ヒストンデアセチラーゼが細胞内に存在する、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
上記ヒストンデアセチラーゼがＨＤＡＣ６である、項目５１に記載の方法。
（項目５５）
チューブリンデアセチラーゼを項目１〜４５に記載の１つの化合物に接触させるステップを含む、チューブリンデアセチラーゼを阻害する方法。
（項目５６）
アグリソームを項目１〜４５に記載の１つの化合物に接触させるステップを含む、アグリソームを阻害する方法。
（項目５７）
増殖性疾患を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の項目１〜４５のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む方法。
（項目５８）
上記対象が哺乳動物である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
上記対象がヒトである、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
上記増殖性疾患が癌である、項目５７に記載の方法。
（項目６１）
上記増殖性疾患が炎症性疾患である、項目５７に記載の方法。
（項目６２）
蛋白質分解障害を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の項目１〜４５のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む方法。
（項目６３）
上記対象が哺乳動物である、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
上記対象がヒトである、項目６２に記載の方法。
（項目６５）
上記蛋白質分解障害が蛋白質沈着障害である、項目６２に記載の方法。
（項目６６）
上記蛋白質分解障害が神経変性障害である、項目６２に記載の方法。
（項目６７）
治療有効量のプロテアソーム阻害剤を投与するステップを更に含む、項目６２に記載の方法。
（項目６８）
上記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））である、項目６２に記載の方法。
（項目６９）
式
の化合物を調製する方法であって、式：
のエポキシアルコールを提供するステップと、
好適な条件下、該エポキシアルコールを、Ｒ Ｂ ＸＨ構造を有する試薬と反応させ、式：
のジオールを生成するステップと、
ニトロ基を還元し、式：
のジオールを生成するステップと、
アミノ基をアシル化剤と反応させ、式：
のジオールを生成するステップと、
好適な条件下、該ジオールを、Ｒ ３ ＣＨ（ＯＭｅ） ２ 構造を有する試薬又は他のアセタールと反応させ、式：
（式中、Ｒ １ ’は−Ｌ−Ａであり、Ｌはリンカー部分である；また、Ａは本明細書で述べるようなヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む；
Ｒ Ｂ は、水素、保護基又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分である；
Ｘは、−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ’） ２ −，−Ｓ−又は−ＮＲ’−であり、Ｒ’は、水素、保護基又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分である；また、
Ｒ ３ は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族又はヘテロ芳香族部分である）の１，３−ジオキサンを生成するステップと
を含む方法。
（項目７０）
式
の化合物を調製する方法であって、式：
のエポキシアルコールを提供するステップと、
好適な条件下、該エポキシアルコールを、Ｒ Ｂ ＸＨ構造を有する試薬と反応させ、式：
のジオールを生成するステップと、
ニトロ基を還元し、式：
のジオールを生成するステップと、
アミノ基をアシル化剤と反応させ、式：
のジオールを生成するステップと、
好適な条件下、該ジオールを、式Ｒ ３ ＣＨＯのアルデヒドと反応させ、式：
（式中、Ｒ １ ’は−Ｌ−Ａであり、Ｌはリンカー部分である；また、Ａは本明細書で述べるようなヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む；
Ｒ Ｂ は、水素、保護基又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分である；
Ｘは、−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ’） ２ −，−Ｓ−又は−ＮＲ’−であり、Ｒ’は、水素、保護基又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分である；また、
Ｒ ３ は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族又はヘテロ芳香族部分である）の１，３−ジオキサンを生成するステップと
を含む方法。
（項目７１）
の化合物を合成する方法であって、式：
のベータ−ヒドロキシケトンを提供するステップと、
該ケトンを還元し、式：
のジオールを生成するステップと、
ニトロ基を還元し、式：
のジオールを生成するステップと、
アミノ基をアシル化剤と反応させ、式：
のジオールを生成するステップと、
好適な条件下、該ジオールを、Ｒ ２ ＣＨ（ＯＭｅ） ２ 構造を有する試薬又は他のアセタールと反応させ、式：
（式中、Ｒ １ ’は−Ｌ−Ａであり、Ｌはリンカー部分である；また、Ａは本明細書で述べるようなヒストン又はチューブリンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む；
Ｒ Ｂ は、水素、保護基又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分である；
Ｘは、−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ’） ２ −，−Ｓ−又は−ＮＲ’−であり、Ｒ’は、水素、保護基又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分である；また、
Ｒ ３ は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族又はヘテロ芳香族部分である）の化合物を生成するステップと
を含む方法。
（項目７２）
の化合物を合成する方法であって、式：
のベータ−ヒドロキシケトンを提供するステップと、
該ケトンを還元し、式：
のジオールを生成するステップと、
ニトロ基を還元し、式：
のジオールを生成するステップと、
アミノ基をアシル化剤と反応させ、式：
のジオールを生成するステップと、
好適な条件下、該ジオールを、式Ｒ ２ ＣＨＯのアルデヒドと反応させ、式：
（式中、Ｒ １ ’は−Ｌ−Ａであり、Ｌはリンカー部分である；また、Ａは本明細書で述べるようなヒストン又はチューブリンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む；
Ｒ Ｂ は、水素、保護基又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分である；
Ｘは、−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ’） ２ −，−Ｓ−又は−ＮＲ’−であり、Ｒ’は、水素、保護基又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分である；また、
Ｒ ３ は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族又はヘテロ芳香族部分である）の化合物を生成するステップと
を含む方法。
（項目７３）
構造：
を有するベータ−ヒドロキシケトンを提供する上記ステップが、好適な条件下にて、式：
のアルデヒドを、式：
のケトンと反応させて上記ベータ−ヒドロキシケトンを形成するステップを含む、項目７１又は７２に記載の方法。
（項目７４）
Ｒ ３ が、置換又は非置換アリール又はヘテロアリールである、項目７１，７２又は７３に記載の方法。
（項目７５）
Ｒ ３ が置換又は非置換フェニルである、項目７１，７２又は７３に記載の方法。
（項目７６）
上記ベータ−ヒドロキシケトンが、式：
である、項目７１，７２又は７３に記載の方法。
本発明は、新規のヒストンデアセチラーゼ及びチューブリンデアセチラーゼ阻害剤並びにこれらの化合物を調製し、且つ使用する方法を提供する。これらの化合物は、特に、癌のような増殖性疾患、炎症性疾患、感染症、蛋白質分解障害及びアルツハイマー病のような蛋白質沈着障害の処置に有用である。一部の化合物は、特に、ＨＤＡＣの１つのクラス又はメンバーを特異的に阻害するのに有用である。他の化合物は、特に、チューブリンデアセチラーゼ（ＴＤＡＣ）の１つのクラス又はメンバーを特異的に阻害するのに有用である。更に別の化合物はアグリソームによる蛋白質の分解を阻害するのに有用である。
（項目１）
式：
（式中、
Ｒ １ は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ａ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ａ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ａ ；−ＳＯＲ Ａ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ａ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ａ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ａ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ａ ） ３ であり、Ｒ Ａ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ ２ は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ｂ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｂ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ｂ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ｂ ；−ＳＯＲ Ｂ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ｂ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ｂ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ｂ ） ３ であり、Ｒ Ｂ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である；また、
Ｒ ３ は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ｃ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｃ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ｃ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ｃ ；−ＳＯＲ Ｃ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ｃ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ｃ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ｃ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ｃ ） ３ であり、Ｒ Ｃ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である）の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及び誘導体。
（項目２）
上記化合物が、式：
の１つである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ １ が、式：
であって、式中、Ｒ １ ’が、
（式中、ＹはＮＨ又はＯである；Ｌはリンカー部分である；また、Ａはヒストン又はチューブリンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む）である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ １ が、式：
である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ １ ’が、
（式中、ｎは０〜１５を含む整数である）である、項目３又は４に記載の化合物。
（項目６）
ｎが５又は６である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ２ が、式：
（式中、ｍは０〜８を含む整数であり、好ましくは、１〜６を含む；Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＣＨ ２ ，ＮＨ又はＮＲ ２ ’である；また、Ｒ ２ ’は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル、置換又は非置換アリール或いは置換又は非置換ヘテロアリールである）である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
ＸがＯである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
ＸがＳである、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
ｍが１である、項目７に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ２ ’が置換又は非置換ヘテロアリールである、項目７に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ２ が、以下：
の１つから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ２ が、以下：
の１つから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ２ が、
（式中、ＸはＮであり、Ｙは、ＮＨ，Ｓ又はＯである）である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ２ が、
である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ３ が置換又は非置換アリールである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ３ が非置換フェニル部分である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ３ が置換フェニル部分である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
式：
（式中、
ｎは１〜５を含む整数である；また、
Ｒ ３ ’の各出現は独立して、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ｃ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｃ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ｃ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ｃ ；−ＳＯＲ Ｃ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ｃ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ｃ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ｃ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ｃ ） ３ であり、Ｒ Ｃ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である）の項目１に記載の化合物。
（項目２０）
式：
の項目１に記載の化合物。
（項目２１）
式：
のうちの１つの項目１に記載の化合物。
（項目２２）
式：
の項目１に記載の化合物。
（項目２３）
式：
（式中、
Ｒ １ は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ａ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ａ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ａ ；−ＳＯＲ Ａ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ａ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ａ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ａ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ａ ） ３ であり、Ｒ Ａ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ ２ は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ｂ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｂ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ｂ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ｂ ；−ＳＯＲ Ｂ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ｂ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ｂ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ｂ ） ３ であり、Ｒ Ｂ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である；また、
Ｒ ３ は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ｃ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｃ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ｃ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ｃ ；−ＳＯＲ Ｃ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ｃ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ｃ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ｃ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ｃ ） ３ であり、Ｒ Ｃ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である）の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及び誘導体。
（項目２４）
上記化合物が、式：
の１つである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ １ が、式：
１ であって、式中、Ｒ １ ’が、
（式中、ＹはＮＨ又はＯである；Ｌはリンカー部分である；また、Ａはヒストン又はチューブリンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む）である、項目２３に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ １ が、式：
である、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ １ ’が、
（式中、ｎは０〜１５を含む整数である）である、項目２５又は２６に記載の化合物。
（項目２８）
ｎが５又は６である、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ２ が、式：
（式中、ｍは０〜８を含む整数であり、好ましくは、１〜６を含む；Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＣＨ ２ ，ＮＨ又はＮＲ ２ ’である；また、Ｒ ２ ’は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル、置換又は非置換アリール或いは置換又は非置換ヘテロアリールである）である、項目２３に記載の化合物。
（項目３０）
ＸがＯである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
ＸがＳである、項目２９に記載の化合物。
（項目３２）
ｍが１である、項目２９に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ ２ ’が置換又は非置換ヘテロアリールである、項目２９に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ ２ が、以下：
の１つから選択される、項目２３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ２ が、以下：
の１つから選択される、項目２３に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ ２ が、
（式中、ＸはＮであり、Ｙは、ＮＨ，Ｓ又はＯである）である、項目２３に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ２ が、
である、項目２３に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ３ が置換又は非置換アリールである、項目２３に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ ３ が非置換フェニル部分である、項目２３に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ ３ が置換フェニル部分である、項目２３に記載の化合物。
（項目４１）
式：
（式中、
ｎは１〜５を含む整数である；また、
Ｒ ３ ’の各出現は独立して、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ｃ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｃ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ｃ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ｃ ；−ＳＯＲ Ｃ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ｃ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ｃ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ｃ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ｃ ） ３ であり、Ｒ Ｃ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である）の項目２３に記載の化合物。
（項目４２）
式：
の項目２３に記載の化合物。
（項目４３）
式：
のうちの１つの項目２３に記載の化合物。
（項目４４）
式：
の項目２３に記載の化合物。
（項目４５）
式：
（式中、
Ｒ １ の各出現は独立して、環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ａ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ａ ；−ＳＲ Ａ ；−ＳＯＲ Ａ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ａ ；−Ｎ（Ｒ Ａ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ａ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ａ ） ３ であり、Ｒ Ａ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ ２ は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲ Ｂ ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｂ ；−ＣＯ ２ Ｒ Ｂ ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ Ｂ ；−ＳＯＲ Ｂ ；−ＳＯ ２ Ｒ Ｂ ；−ＮＯ ２ ；−Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ Ｂ ；或いは−Ｃ（Ｒ Ｂ ） ３ であり、Ｒ Ｂ の各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である）の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及び誘導体。
（項目４６）
項目１〜４５に記載の１つの化合物及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
（項目４７）
細胞毒性剤を更に含む、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目４８）
プロテアソーム阻害剤を更に含む、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目４９）
上記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目５０）
アグリソーム阻害剤を更に含む、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目５１）
ヒストンデアセチラーゼを項目１〜４５のいずれか一項に記載の化合物に接触させるステップを含む、ヒストンデアセチラーゼを阻害する方法。
（項目５２）
上記ヒストンデアセチラーゼが精製される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
上記ヒストンデアセチラーゼが細胞内に存在する、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
上記ヒストンデアセチラーゼがＨＤＡＣ６である、項目５１に記載の方法。
（項目５５）
チューブリンデアセチラーゼを項目１〜４５に記載の１つの化合物に接触させるステップを含む、チューブリンデアセチラーゼを阻害する方法。
（項目５６）
アグリソームを項目１〜４５に記載の１つの化合物に接触させるステップを含む、アグリソームを阻害する方法。
（項目５７）
増殖性疾患を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の項目１〜４５のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む方法。
（項目５８）
上記対象が哺乳動物である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
上記対象がヒトである、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
上記増殖性疾患が癌である、項目５７に記載の方法。
（項目６１）
上記増殖性疾患が炎症性疾患である、項目５７に記載の方法。
（項目６２）
蛋白質分解障害を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の項目１〜４５のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む方法。
（項目６３）
上記対象が哺乳動物である、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
上記対象がヒトである、項目６２に記載の方法。
（項目６５）
上記蛋白質分解障害が蛋白質沈着障害である、項目６２に記載の方法。
（項目６６）
上記蛋白質分解障害が神経変性障害である、項目６２に記載の方法。
（項目６７）
治療有効量のプロテアソーム阻害剤を投与するステップを更に含む、項目６２に記載の方法。
（項目６８）
上記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））である、項目６２に記載の方法。
（項目６９）
式
の化合物を調製する方法であって、式：
のエポキシアルコールを提供するステップと、
好適な条件下、該エポキシアルコールを、Ｒ Ｂ ＸＨ構造を有する試薬と反応させ、式：
のジオールを生成するステップと、
ニトロ基を還元し、式：
のジオールを生成するステップと、
アミノ基をアシル化剤と反応させ、式：
のジオールを生成するステップと、
好適な条件下、該ジオールを、Ｒ ３ ＣＨ（ＯＭｅ） ２ 構造を有する試薬又は他のアセタールと反応させ、式：
（式中、Ｒ １ ’は−Ｌ−Ａであり、Ｌはリンカー部分である；また、Ａは本明細書で述べるようなヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む；
Ｒ Ｂ は、水素、保護基又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分である；
Ｘは、−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ’） ２ −，−Ｓ−又は−ＮＲ’−であり、Ｒ’は、水素、保護基又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分である；また、
Ｒ ３ は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族又はヘテロ芳香族部分である）の１，３−ジオキサンを生成するステップと
を含む方法。
（項目７０）
式
の化合物を調製する方法であって、式：
のエポキシアルコールを提供するステップと、
好適な条件下、該エポキシアルコールを、Ｒ Ｂ ＸＨ構造を有する試薬と反応させ、式：
のジオールを生成するステップと、
ニトロ基を還元し、式：
のジオールを生成するステップと、
アミノ基をアシル化剤と反応させ、式：
のジオールを生成するステップと、
好適な条件下、該ジオールを、式Ｒ ３ ＣＨＯのアルデヒドと反応させ、式：
（式中、Ｒ １ ’は−Ｌ−Ａであり、Ｌはリンカー部分である；また、Ａは本明細書で述べるようなヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む；
Ｒ Ｂ は、水素、保護基又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分である；
Ｘは、−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ’） ２ −，−Ｓ−又は−ＮＲ’−であり、Ｒ’は、水素、保護基又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分である；また、
Ｒ ３ は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族又はヘテロ芳香族部分である）の１，３−ジオキサンを生成するステップと
を含む方法。
（項目７１）
の化合物を合成する方法であって、式：
のベータ−ヒドロキシケトンを提供するステップと、
該ケトンを還元し、式：
のジオールを生成するステップと、
ニトロ基を還元し、式：
のジオールを生成するステップと、
アミノ基をアシル化剤と反応させ、式：
のジオールを生成するステップと、
好適な条件下、該ジオールを、Ｒ ２ ＣＨ（ＯＭｅ） ２ 構造を有する試薬又は他のアセタールと反応させ、式：
（式中、Ｒ １ ’は−Ｌ−Ａであり、Ｌはリンカー部分である；また、Ａは本明細書で述べるようなヒストン又はチューブリンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む；
Ｒ Ｂ は、水素、保護基又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分である；
Ｘは、−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ’） ２ −，−Ｓ−又は−ＮＲ’−であり、Ｒ’は、水素、保護基又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分である；また、
Ｒ ３ は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族又はヘテロ芳香族部分である）の化合物を生成するステップと
を含む方法。
（項目７２）
の化合物を合成する方法であって、式：
のベータ−ヒドロキシケトンを提供するステップと、
該ケトンを還元し、式：
のジオールを生成するステップと、
ニトロ基を還元し、式：
のジオールを生成するステップと、
アミノ基をアシル化剤と反応させ、式：
のジオールを生成するステップと、
好適な条件下、該ジオールを、式Ｒ ２ ＣＨＯのアルデヒドと反応させ、式：
（式中、Ｒ １ ’は−Ｌ−Ａであり、Ｌはリンカー部分である；また、Ａは本明細書で述べるようなヒストン又はチューブリンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む；
Ｒ Ｂ は、水素、保護基又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分である；
Ｘは、−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ’） ２ −，−Ｓ−又は−ＮＲ’−であり、Ｒ’は、水素、保護基又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分である；また、
Ｒ ３ は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族又はヘテロ芳香族部分である）の化合物を生成するステップと
を含む方法。
（項目７３）
構造：
を有するベータ−ヒドロキシケトンを提供する上記ステップが、好適な条件下にて、式：
のアルデヒドを、式：
のケトンと反応させて上記ベータ−ヒドロキシケトンを形成するステップを含む、項目７１又は７２に記載の方法。
（項目７４）
Ｒ ３ が、置換又は非置換アリール又はヘテロアリールである、項目７１，７２又は７３に記載の方法。
（項目７５）
Ｒ ３ が置換又は非置換フェニルである、項目７１，７２又は７３に記載の方法。
（項目７６）
上記ベータ−ヒドロキシケトンが、式：
である、項目７１，７２又は７３に記載の方法。
本発明は、新規のヒストンデアセチラーゼ及びチューブリンデアセチラーゼ阻害剤並びにこれらの化合物を調製し、且つ使用する方法を提供する。これらの化合物は、特に、癌のような増殖性疾患、炎症性疾患、感染症、蛋白質分解障害及びアルツハイマー病のような蛋白質沈着障害の処置に有用である。一部の化合物は、特に、ＨＤＡＣの１つのクラス又はメンバーを特異的に阻害するのに有用である。他の化合物は、特に、チューブリンデアセチラーゼ（ＴＤＡＣ）の１つのクラス又はメンバーを特異的に阻害するのに有用である。更に別の化合物はアグリソームによる蛋白質の分解を阻害するのに有用である。
Claims (18)
- 式：
（式中、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；或いは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；或いは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢの各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である；また、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；或いは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である）の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及び誘導体。 - 前記化合物が、式：
の１つである、請求項１に記載の化合物。 - Ｒ１が、式：
であって、式中、Ｒ１’が、
（式中、ＹはＮＨ又はＯである；Ｌはリンカー部分である；また、Ａはヒストン又はチューブリンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む）である、請求項１に記載の化合物。 - Ｒ１が、式：
である、請求項３に記載の化合物。 - Ｒ１’が、
（式中、ｎは０〜１５を含む整数である）である、請求項３又は４に記載の化合物。 - Ｒ２が、式：
（式中、ｍは０〜８を含む整数であり、好ましくは、１〜６を含む；Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＣＨ２，ＮＨ又はＮＲ２’である；また、Ｒ２’は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル、置換又は非置換アリール或いは置換又は非置換ヘテロアリールである）である、請求項１に記載の化合物。 - ＸがＯまたはＳである、請求項６に記載の化合物。
- Ｒ２が、以下：
の１つから選択される、請求項１に記載の化合物。 - 式：
（式中、
ｎは１〜５を含む整数である；また、
Ｒ３’の各出現は独立して、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；或いは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である）の請求項１に記載の化合物。 - 式：
の請求項１に記載の化合物。 - 式：
のうちの１つの請求項１に記載の化合物。 - 式：
（式中、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；或いは−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；或いは−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢの各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である；また、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状脂肪族；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロ脂肪族；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アシル；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状アリール；置換又は非置換、分岐状又は非分岐状ヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；或いは−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；又はヘテロアリールチオ部分である）の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及び誘導体。 - 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- ヒストンデアセチラーゼまたはチューブリンデアセチラーゼを阻害するための組成物であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 前記ヒストンデアセチラーゼがＨＤＡＣ６である、請求項１４に記載の組成物。
- 増殖性疾患を有する対象を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 蛋白質分解障害を有する対象を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 治療有効量のプロテアソーム阻害剤を更に含む、請求項１４、１６、または１７に記載の組成物。
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