JP2009532439A - ワクチン - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
Daganら, Infect. Immun. (1998); 66: 2093-2098 Fattom, Vaccine 17: 126 (1999) Roghmannら, 1987, J. Gerontol. 42:265-270 VergheseおよびBerk, 1983 Medicine (Baltimore) 62:271-285 Fedson DS, Muscher DM. In: Plotkin SA, Orenstein WA, 編者. Vaccines. 第4版 PhiladelphiaWB Saunders Co, 2004a: 529-588 Musher DM. 「Streptococcus pneumoniae(肺炎球菌)」 In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (編). Principles and Practice of Infectious diseases (第5版). New York, Churchill Livingstone, 2001, p2128-2147 Wilson, Eur Respir J 2001 17:995-1007 「Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease」. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 1995 Nov;152(5 Pt 2):S77-121 Sethi S, Murphy TF. 「Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease」 in 2000: a state-of-the-art review. Clin Microbiol Rev. 2001 Apr;14(2):336-63
サッカリド-OH+CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル+NH2-Prot→コンジュゲート
サッカリド-アルデヒド+NH2-Prot→シッフ(Schiff)塩基+NaCNBH3→コンジュゲート
サッカリド-COOH+NH2-Prot+EDAC→コンジュゲート
サッカリド-NH2+COOH-Prot+EDAC→コンジュゲート
スペーサー(リンカー)経由の間接カップリング手法:
サッカリド-OH+CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル+NH2----NH2→サッカリド----NH2+COOH-Prot+EDAC→コンジュゲート
サッカリド-OH+CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル+NH2----SH→サッカリド----SH+SH-Prot(曝されたシステインをもつ天然のタンパク質または例えばSPDPによるタンパク質のアミノ基の修飾後に得たタンパク質)→サッカリド-S-S-Prot
サッカリド-OH+CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル+NH2----SH→サッカリド----SH+マレイミド-Prot(アミノ基の修飾)→コンジュゲート
サッカリド-OH+CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル+NH2----SH→サッカリド----SH+ハロアセチル化-Prot→コンジュゲート
サッカリド-COOH+EDAC+NH2----NH2→サッカリド----NH2+EDAC+COOH-Prot→コンジュゲート
サッカリド-COOH+EDAC+NH2----SH→サッカリド----SH+SH-Prot(曝されたシステインをもつ天然のタンパク質または例えばSPDPによるタンパク質のアミノ基の修飾後に得たタンパク質)→サッカリド-S-S-Prot
サッカリド-COOH+EDAC+NH2----SH→サッカリド----SH+マレイミド-Prot(アミノ基の修飾)→コンジュゲート
サッカリド-COOH+EDAC+NH2----SH→サッカリド-SH+ハロアセチル化-Prot→コンジュゲート
サッカリド-アルデヒド+NH2----NH2→サッカリド----NH2+EDAC+COOH-Prot→コンジュゲート
注:前記EDACの代わりに、任意の好適なカルボジイミドを用いてもよい。
OM174 (2-デオキシ-6-o-[2-デオキシ-2-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラ-デカノイルアミノ]-4-o-ホスホノ-β-D-グルコピラノシル]-2-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-α-D-グルコピラノシル二水素リン酸)(WO 95/14026)、
OM294 DP (3S,9R)-3-[(R)-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9(R)-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]デカン-1,10-ジオール,1,10-ビス(二水素リン酸)(WO 99/64301およびWO 00/0462)
OM197 MP-Ac DP (3S,9R)-3-[(R)-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]デカン-1,10-ジオール,1-二水素リン酸-10-(6-アミノヘキサノアート)(WO 01/46127)。
オリゴ2 (配列番号2): TCT CCC AGC GTG CGC CAT (CpG 1758)
オリゴ3(配列番号3): ACC GAT GAC GTC GCC GGT GAC GGC ACC ACG
オリゴ4 (配列番号4): TCG TCG TTT TGT CGT TTT GTC GTT (CpG 2006)
オリゴ5 (配列番号5): TCC ATG ACG TTC CTG ATG CT (CpG 1668)
オリゴ6 (配列番号6): TCG ACG TTT TCG GCG CGC GCC G (CpG 5456)
代わりのCpGオリゴヌクレオチドは上記の好ましい配列中に、重大ではない欠失または付加を有してもよい。本発明で利用されるCpGオリゴヌクレオチドは、当技術分野で公知の任意の方法(例えばEP 468520を参照)により合成することができる。好都合なことに、かかるオリゴヌクレオチドは自動合成機を利用して合成することができる。
本発明がさらによく理解されるように、次の実施例を記載した。これらの実施例は説明を目的とするだけであって、本発明の範囲をいずれかの方法で限定すると解釈してはならない。
インフルエンザ菌プロテインD
プロテインD発現のための遺伝子構築物
出発物質
プロテインDをコードするDNA
プロテインDは全ての血清型および型を特定できない菌株のインフルエンザ菌(H. influenzae)間で高度に保存している。全プロテインD遺伝子をコードするDNA配列を含有するベクターpHIC348は、Dr. A. Forsgren(Department of Medical Microbiology, University of Lund, Malmoe General Hospital, Malmoe, Sweden)から得たものである。プロテインDのDNA配列はJansonら, (1991) Infect. Immun. 59: 119-125に開示している。
発現ベクターpMG1はpBR322の誘導体(Grossら、1985)であり、これに外来の挿入された遺伝子の転写および翻訳をするためのバクテリオファージλ由来の制御エレメントが導入された(Shatzmanら,1983)。さらに、アンピシリン耐性遺伝子をカナマイシン耐性遺伝子と交換した。
大腸菌株AR58は、N99の形質導入により、SA500誘導体(galE::TN10, λKil- cI857 ΔH1)で先に増殖したP1ファージストックを用いて作製した。N99とSA500は、Dr. Martin Rosenbergの研究室(National Institute of Health)由来の大腸菌K12菌株である。
プロテインDを産生するために、当該タンパク質をコードするDNAを発現ベクターpMG1中にクローニングした。このプラスミドはλファージDNAからのシグナルを利用して挿入された外来遺伝子の転写と翻訳を駆動する。このベクターはプロモーターPL、オペレーターOLおよび2つの利用部位(NutLおよびNutR)を含有し、Nタンパク質が与えられると転写の極性効果を軽減する(Grossら、1985)。PLプロモーターを含有するベクターはプラスミドDNAを安定化するために大腸菌溶原性宿主中に導入される。溶原性宿主菌株はゲノム中に組込まれた複製欠陥λファージDNAを含有する(Shatzman ら、1983)。染色体のλファージDNAは、ベクターのOLリプレッサーと結合するcIリプレッサータンパク質の合成を指令し、RNAポリメラーゼのPLプロモーターとの結合およびそれにより挿入された遺伝子の転写を防止する。発現菌株AR58のcI遺伝子は温度感受性突然変異体を含有して、PLが指令する転写を温度シフトにより制御することができる、すなわち、培養温度の上昇はリプレッサーを不活性化して外来タンパク質の合成を開始する。この発現系は外来タンパク質、とりわけ細胞に毒性でありうる外来タンパク質の合成の制御を可能にする(ShimatakaおよびRosenberg、1981)。
プロテインD担体を産生するために用いるAR58溶原性大腸菌株は標準NIH大腸菌K12菌株N99(F- su- galK2、lacZ- thr-)の誘導体である。これは欠陥溶原性λファージ(galE::TN10, λKil- cI857 ΔH1)を含有する。Kil-表現型は宿主高分子合成のシャットオフを阻止する。cI857突然変異はcIリプレッサーに温度感受性障害を与える。ΔH1欠失はλファージ右オペロンおよび宿主bio、uvr3、およびchlA遺伝子座を除去する。AR58菌株は、N99の形質導入によりSA500誘導体(galE::TN10, λKil- cI857 ΔH1)上で先に増殖したP1ファージストックを用いて作製した。欠陥溶原のN99中への導入は、隣接galE遺伝子中のテトラサイクリン耐性をコードするTN10トランスポゾンの存在の効果により、テトラサイクリンを用いて選択した。
インフルエンザウイルスの非構造S1タンパク質をコードする遺伝子を含有するpMG1ベクター(pMGNSI)を用いてpMGMDPPrDを構築した。プロテインD遺伝子はpHIC348ベクター(Jansonら, 1991 Infect.Immun. 59:119-125)から、NcoIおよびXbaI制限部位を5'および3'末端にそれぞれ含有するPCRプライマーを用いてPCRにより増幅した。次いでNcoI/XbaI断片をpMGNSI中にNcoIとXbaIの間に導入し、こうしてNS1タンパク質のN-端末81アミノ酸と続いてPDタンパク質を含有する融合タンパク質を作製した。このベクターが標識したpMGNS1PrDであった。
----MDP SSHSSNMANT----
NS1 プロテインD
プロテインDは、脂質鎖が通常結合するリーダーペプチドまたはN末端システインを含有しない。従って、このタンパク質は周辺質に排出もされないしリピド化もされないで細胞質中に可溶型で残る。
発酵が終わると細胞を濃縮して凍結する。
回収した細胞からの抽出とプロテインDの精製を次の通り実施した。回収したブロスを冷却し、2回、ほぼ800barの圧力で高圧ホモジナイザーを直接通過させた。
PhtDタンパク質は、ヒスチジン-トリアド(HXXHXHモチーフ)の存在により特徴付けられる肺炎球菌ヒスチジン-トリアド(Pht)タンパク質ファミリーのメンバーである。PhtDは838aa-分子であり、5ヒスチジントリアドを保有する(MedImmune、WO 00/37105;アミノ酸配列は配列番号4を、DNA配列は配列番号5を参照)。PhtDはまた、プロリンリッチ領域を中部(アミノ酸位置348-380)に含有する。PhtDはLXXCモチーフをもつ20aa-N末端シグナル配列を有する。
成熟MedImmune PhtDタンパク質(aa21〜aa838)の遺伝子配列を遺伝子組換えにより、pλプロモーターを保有するインハウスpTCMP14ベクターを用いて大腸菌に移した。大腸菌宿主菌株は、cI857熱感受性リプレッサーを保有してプロモーターの熱誘導を可能にするAR58である。
PhtD精製を次の通り実施した:
・カナマイシンの存在のもとで大腸菌細胞の増殖:30℃で30時間増殖、次いで39.5℃で18時間誘導。
肺炎球菌ニューモリシンを調製し、WO 2004/081515およびWO 2006/032499に記載の通り解毒した。
コンジュゲートの調製
当技術分野で、精製した肺炎球菌多糖の作り方は周知である。これらの実施例のために、多糖を本質的にEP 072513に記載の通りまたは密接に関係する方法で作った。コンジュゲーション前に多糖をマイクロ流体化によって以下に記載のようにサイジングしてもよい。
18Cを担体タンパク質とリンカー(アジピン酸ジヒドラジド(ADH))経由で連結した。多糖血清型18Cはコンジュゲートする前にマイクロ流体化した。
破傷風トキソイドを誘導体化するために、精製したTTを0.2M NaCl中に25mg/mlで希釈し、ADHスペーサーを最終濃度0.2Mとなるように加えた。スペーサーの溶解が完了すると、pHを6.2に調節した。次いでEDAC(1-エチル-3-(3-ジメチル-アミノプロピル)カルボジイミド)を加えて最終濃度0.02Mとし、その混合物を1時間、pH調節のもとで攪拌した。縮合反応を少なくとも30分間25℃でpHを9.0まで増加することにより停止した。次いで誘導体化したTTを、残留ADHおよびEDAC試薬を除くために限外濾過した(10kDa CO膜)。TTAHバルクを最後に滅菌濾過し、カップリングステップまで-70℃にて貯蔵した。
コンジュゲーションパラメーターの詳細は表1を参照されたい。
このサッカリドの第2のコンジュゲーション方法(第1の方法は表1に示した直接PS22-PhtDコンジュゲーション方法である)においては、22Fをリンカー(アジピン酸ジヒドラジド(ADH))経由で担体タンパク質に連結した。多糖血清型22Fをコンジュゲーション前にマイクロ流体化した。
活性化とカップリングは温度制御した水浴中で連続攪拌しながら25℃にて実施した。
4/1(w/w)のPhtD/PS22FAH比にするために、0.2M NaCl中の10mg/mlのPhtDをPS22FAH誘導体に加えた。pHをHClにより5.0±0.05に調節した。EDAC溶液(20mg/ml、0.1M Tris-HCl pH 7.5中に)を手作業で10分間に加え(250ml/min)、1mg EDAC/mg PS22FAHとした。得られる溶液を150分間(60分間も行ったが)、25℃で攪拌しかつpHを調節しながらインキュベートした。その溶液を、1M tris-HCl pH 7.5 (最終体積の1/10)を加えることにより中和して30分間25℃とした。
コンジュゲートを、0.15M NaClで平衡化したSephacryl S400HRゲル濾過カラム(18Cに対してはS500HR)を用いてゲル濾過により精製し、小分子(DMAPを含む)ならびにコンジュゲートしなかったPSおよびタンパク質を除去した。色々な反応成分の分子サイズに基づいて、PS-PD、PS-TT、PS-PhtD、PS-ニューモリシンまたはPS-DTコンジュゲートを最初に、続いて遊離PS、次いで遊離PDまたは遊離DT、そして最後にDMAPおよび他の塩(NaCl、グリシン)を溶出した。
行ヘッダーに「マイクロ流体化(μfluid)」と記載している場合、そのサッカリドはコンジュゲートする前にマイクロ流体化によりサイジングされたことを示す。マイクロ流体化後のサッカリドのサイズは表2に掲げた。
それぞのコンジュゲートを特徴付けると、表2に記載の仕様を満たした。多糖含量(μg/ml)はレゾルシノール試験により、タンパク質含量(μg/ml)はLowry試験により測定した。最終PS/PD比(w/w)は濃度比により決定した。
4℃で保つかまたは37℃で7日間貯蔵したコンジュゲートの遊離多糖含量は、α担体タンパク質抗体および飽和硫酸アンモニウムとのインキュベーションと次いで遠心分離の後に得た上清で定量した。
前記コンジュゲート上の抗原性はサンドイッチ型ELISAで分析し、ここで抗体の捕捉および検出はそれぞれα-PSおよびα-タンパク質によった。
コンジュゲートしなかった担体タンパク質は精製ステップ中にコンジュゲートから分離することができる。遊離タンパク質の含量はサイズ排除クロマトグラフィ(TSK 5000-PWXL)と次いでUV検出(214nm)により定量した。溶出条件によって遊離担体タンパク質とそのコンジュゲートの分離が可能である。コンジュゲートバルク中の遊離タンパク質含量を次いで較正曲線を介して決定した(0〜50mg/mlの担体タンパク質)。%遊離担体タンパク質は次式で求めた:%遊離担体=(遊離担体(μg/ml)/(Lowryにより測定した対応する担体タンパク質の全濃度(μg/ml)*100%)。
分子量分布(Kav)と安定性は4℃で保持しかつ37℃で7日間貯蔵したコンジュゲートについてHPLC-SECゲル濾過(TSK5000-PWXL)で測定した。
研究計画
本研究は、インフルエンザ菌由来のプロテインDとそれぞれコンジュゲートした血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19Fおよび23Fを含む11Pn-PDワクチンを用いた(実施例4の表5を参照されたい)。被験者を無作為化して2グループを作って11Pn-PDワクチンまたはHavrixいずれかの4用量をほぼ3、4、5および12-15月齢に受けた。全被験者はGSK BiologicalsのInfanrix-hexa(DTPa-HBV-IPV/Hib)ワクチンを同時に3、4および5月齢に受けた。Infanrix- hexaは投与前に混合したPediarixとHibの組合わせである。「プロトコルによる」分析の有効性フォローアップは第3ワクチン用量の投与後2週に開始し、24〜27月齢まで続けた。肺炎球菌およびインフルエンザ菌の鼻咽頭保有は選択した被験者サブセットで評価した。
全部で4968人の乳児を、2489人を11Pn-PDグループにかつ2479人を対照グループに登録した。2グループ間に、個体群統計学的特徴またはリスク因子の大きな相違はなかった。
プロトコル毎のフォローアップ期間中に、11Pn-PDグループでは全部で臨床AOMの333発症、そして対照グループでは499発症が記録された。表3は11Pn-PDワクチンと先にフィンランドで試験された7価ワクチン(Eskolaら, N Engl J Med 2001; 344: 403-409 および Kilpiら, Clin Infect Dis 2003 37:1155-64)の両方の、AOMならびに色々な肺炎球菌血清型、インフルエンザ菌、NTHi、およびモラクセラ・カタラーリス菌が病因であるAOMのいずれかの発症に対する保護効能を提示する。全AOM疾患負荷の33.6%の統計的に有意なかつ臨床的に関連する減少が11Pn-PDにより病因に関係なく達成された(表3)。11Pn-PDワクチンに含有される11肺炎球菌の血清型のいずれかによるAOM発症に対する全効能は57.6%であった(表3)。
血清型19Fに対する担体タンパク質の選択
使ったELISAアッセイ
22F阻害ELISA法は本質的に2001年、ConcepcionおよびFraschが提案し、そしてHenckaertsら(2006, Clinical and Vaccine Immunology 13:356-360)が報じたアッセイに基づく。概要を説明すると、精製した肺炎球菌多糖をメチル化ヒト血清アルブミンと混合し、Nunc MaxisorpTM(Roskilde、DK)高結合マイクロタイタープレート上で一晩4℃にて吸着させた。プレートをPBS中の10%ウシ胎児血清(FBS)により1時間室温にて攪拌しながらブロックした。血清サンプルを10%FBS、10μg/mL細胞壁多糖(SSI)および2μg/mLの肺炎球菌多糖血清型22F(ATCC)を含有するPBS中に希釈し、そして同じバッファーを用いてマイクロタイタープレート上にさらに希釈した。標準血清89-SFに対して89-SF中の血清型特異的IgG濃縮物を用いて較正した内部参照を、同じ方法で処理して全てのプレートに含ませた。洗浄後、結合した抗体を、ペルオキシダーゼとコンジュゲートした抗-ヒトIgGモノクローナル抗体(Stratech Scientific Ltd.、Soham、UK)を用いて検出し、10%FBS(PBS中の)に希釈し、そして1時間、室温にて攪拌しながらインキュベートした。発色は既製の単一成分テトラメチルベンジジンペルオキシダーゼ酵素イムノアッセイ基質キット(BioRad、Hercules、CA、US)を用いて暗所で室温にて行った。反応をH2SO4 0.18 Mを用いて停止し、光学密度を450nmで読み取った。サンプル中の血清型特異的IgG濃度(μg/mL)を内部参照血清曲線に対する規定限界内の光学密度点を参照することにより計算した(前記内部参照血清曲線はSoftMax ProTM(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)ソフトウエアを用いて計算した4パラメーターロジスチック対数式によりモデル化したものである)。ELISAに対するカットオフは検出限界と定量化限界を考慮すると全血清型に対して0.05μg/mL IgGであった。
2003年6月のWHO諮問会議において、Romero-Steinerら, Clin Diagn Lab Immunol 2003 10 (6): pp1019-1024に記載のOPAアッセイを用いることが推奨された。このプロトコルを用いて、次の試験における血清型のOPA活性を試験した。
研究11Pn-PD&Di-001および11Pn-PD&Di-007は3種の11価ワクチン製剤(表4)を含み、ここで1μgの多糖をプロテインDとコンジュゲートした(19F-PD)代わりに、3μgの19F多糖をジフテリアトキソイドとコンジュゲートした(19F-DT)。研究11Pn-PD、11Pn-PD&Di-001および11Pn-PD&Di-007用のコンジュゲーションパラメーターを表5、6および7にそれぞれ開示する。
1 はじめに
天然の型またはコンジュゲーション用にプロセシングした後の肺炎球菌の莢膜多糖(PS)のエピトープを比較するために、肺炎球菌莢膜型特異的抗体(抗-PnPS Ab)阻害アッセイを開発した。本発明者らのコンジュゲートの特徴付けだけでなく、これらの試験を用いてPrevnar 18C(-CRM)コンジュゲートに存在するO-アセチル化のレベルも研究した。
多糖
・PS18C ox 007:17% O-アセチル含量(NMRによる)
WO 96/05859の実施例4(酢酸による加水分解)に記載の方法と次いで過ヨウ素酸を用いる酸化によって調製した。
マイクロ流体化したPSと続いて過酸化水素による穏やかな加水分解と過ヨウ素酸による酸化によって調製した。
型特異的抗体は、SP1008(11Pn-PD)によりまたはPrevnarにより免疫感作した研究11PnPD&Di007から得た乳児血清をプールすることにより得た。マウスおよびモルモットのプールした血清は、SP1008、PrevnarまたはPS18-DTAHまたはPS18-TTAHコンジュゲート(AH=ADHリンカーをもつ)を含有する実験製剤を用いて免疫感作した動物から得た。
ELISA:
・マイクロプレートを天然の18C PSによりコーティングした。
・古典的オプソニン食作用アッセイで肺炎球菌18C菌株に対して95〜100%死滅を得るように希釈した抗-PnPS 18C Abを、79%O-アセチル化または脱-O-アセチル化したPSの連続2倍希釈液とのプレインキュベーションにより阻害し、そしてオプソニン食作用反応混合物中に導入した。
18C PSのO-アセチル化レベルの重要性を確認する目的で、阻害ELISAおよびオプソニン食作用実験を行った。O-アセチル化の乏しい18C PSは酢酸加水分解および過ヨウ素酸酸化によって得た。阻害ELISAおよびOPAで試験した2つのPSは、PS18C007=17%O-アセチルおよびPS18C011=79%O-アセチルであった。
・SP1008またはPrevnarを用いて免疫感作したマウス由来のプールした血清のELISA阻害(図1)
・SP1008またはPS18-DTAHまたはPS18-TTAHコンジュゲートを含有する実験製剤を用いて免疫感作したマウス由来のプールした血清のELISA阻害(図2)
ELISAはO-アセチル化「天然の」PSをコーティング抗原として、かつ増加する濃度のPS OAc(011)または脱-OAc PS(007)をインヒビターとして使用した。抗-Prevnar Abが79%O-アセチル化または脱-OAcしたPS18Cによって等しく阻害される一方、対照的に、抗-18C-PD、18C-TTAHおよび18C-DTAH血清は脱-OAc PS18Cよりも79%O-アセチル化PS18Cによって容易に阻害されることが印象的であった。
・SP1008またはPrevnarを用いて免疫感作したモルモット由来のプールした血清のELISA 阻害(図4)。
SP1008 または Prevnarを用いて免疫感作した11PnPD&Di007乳児由来のプールした血清の阻害(図7)。
・ELISAおよびオプソニン食作用アッセイの両方において、79%O-アセチル化PS 18Cは、17%O-アセチル化PS 18Cより、11Pn-PD(SP1008)に対するマウスおよび乳児抗体を中和化する優れた能力を示した。
Claims (131)
- 担体タンパク質とコンジュゲートした9種以上、10種以上、11種以上、または13種以上の異なる肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)血清型由来の莢膜サッカリド類を含む肺炎球菌免疫原性組成物であって、80、70、60、50、40、30、20、15または10%以下O-アセチル化しているコンジュゲートした莢膜サッカリド18Cを含んでなる前記免疫原性組成物。
- コンジュゲートした莢膜サッカリド18Cがニューモリシンとコンジュゲートしていない、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートした莢膜サッカリド18CがCRM197とコンジュゲートしていない、請求項1または2に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートした莢膜サッカリド18Cが還元アミノ化化学によってコンジュゲートしていない、請求項1〜3のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートした莢膜サッカリド18Cが還元アミノ化化学によってコンジュゲートしている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 莢膜サッカリド18Cがそのコンジュゲーション前に酸による処理を介して脱O-アセチル化している、請求項1〜5のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 莢膜サッカリド18CがTTとコンジュゲートしていて、必要に応じて、18CがTTとコンジュゲートしている唯一の肺炎球菌莢膜サッカリドである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 異なる肺炎球菌血清型由来の莢膜サッカリド類が2種以上の異なる担体タンパク質とコンジュゲートしている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 18C莢膜サッカリドが担体タンパク質と直接コンジュゲートしている、請求項1〜8のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 18C莢膜サッカリドが担体タンパク質とリンカー経由でコンジュゲートしている、請求項1〜8に記載の免疫原性組成物。
- リンカーが二官能性である、請求項10に記載の免疫原性組成物。
- リンカーがADHである、請求項10または11に記載の免疫原性組成物。
- リンカーが担体タンパク質とカルボジイミド化学により、好ましくはEDACを用いて結合している、請求項10〜12のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 担体タンパク質がリンカーとコンジュゲートする前に、サッカリドがリンカーとコンジュゲートしている、請求項10〜13のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- サッカリドがリンカーとコンジュゲートする前に、担体タンパク質がリンカーとコンジュゲートしている、請求項10〜13のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 18Cサッカリドが担体タンパク質またはリンカーとCDAP化学を用いてコンジュゲートしている、請求項1〜15のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 18Cサッカリドが担体タンパク質またはリンカーと還元アミノ化を用いてコンジュゲートしている、請求項1〜16のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 担体タンパク質:18Cサッカリドの比が1:5〜5:1、1:1〜4:1、1.5:1〜3:1、または2:1〜2.5:1(w/w)である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 18CサッカリドのMwが20x103以上、必要に応じて5x105以下である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 18CサッカリドのMwが20x103〜100x103である、請求項19に記載の免疫原性組成物。
- 18Cサッカリドが天然の多糖であるかまたはサイジングされている、請求項1〜20のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 18Cサッカリドがマイクロ流体化によりサイジングされている、請求項21に記載の免疫原性組成物。
- 18Cサッカリドが酸加水分解によりサイジングされている、請求項21に記載の免疫原性組成物。
- 18Cサッカリドコンジュゲートの用量が1〜10μg、1〜5μg、または1〜3μgのサッカリドである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 18Cサッカリドコンジュゲートの用量が3μgのサッカリドである、請求項24に記載の免疫原性組成物。
- さらにインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)由来のプロテインDを、必要に応じて、肺炎球菌莢膜サッカリドの担体タンパク質として含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- ワクチンがジフテリアトキソイド(DT)またはCRM197とコンジュゲートした血清型19F莢膜サッカリドを含み、必要に応じて19Fがジフテリアトキソイド(DT)またはCRM197とコンジュゲートしている組成物中の唯一のサッカリドである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の肺炎球菌免疫原性組成物。
- 血清型19F莢膜サッカリドがジフテリアトキソイドとコンジュゲートしている、請求項27に記載の免疫原性組成物。
- 19F莢膜サッカリドが担体タンパク質と直接コンジュゲートしている、請求項27または28に記載の免疫原性組成物。
- 19F莢膜サッカリドが担体タンパク質とリンカー経由でコンジュゲートしている、請求項27または28に記載の免疫原性組成物。
- リンカーが二官能性である、請求項30に記載の免疫原性組成物。
- リンカーがADHである、請求項30または31に記載の免疫原性組成物。
- リンカーが担体タンパク質とカルボジイミド化学により、好ましくはEDACを用いて結合している、請求項30〜32のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- サッカリドがリンカーとコンジュゲートされた後に、担体タンパク質がリンカーとコンジュゲートしている、請求項30〜33のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 担体タンパク質がリンカーとコンジュゲートされた後に、サッカリドがリンカーとコンジュゲートしている、請求項30〜33のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 19FサッカリドがCDAP化学を用いて担体タンパク質またはリンカーとコンジュゲートしている、請求項27〜35のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 担体タンパク質:19Fサッカリドの比が1.4〜1.5:1(w/w)である、請求項27〜36のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 19FサッカリドのMwが100x103以上、そして必要に応じて5x105以下である、請求項27〜37のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 19FサッカリドのMwが125x103〜150x103である、請求項38に記載の免疫原性組成物。
- 19Fサッカリドが天然の多糖であるかまたはx5以下のファクタでサイジングされている、請求項27〜39のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 19Fサッカリドがマイクロ流体化によりサイジングされている、請求項27〜40のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 19Fサッカリドコンジュゲートの用量が1〜10μg、1〜5μg、または1〜3μgのサッカリドである、請求項27〜41のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 19F莢膜サッカリドが50、60、70、80、または90%を越えてN-アセチル化している、請求項27〜42のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも8種の莢膜サッカリド類が担体タンパク質とコンジュゲートしている、請求項1〜43のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 担体タンパク質がジフテリアトキソイドでなくおよび/または破傷風トキソイドでもない、請求項44に記載の免疫原性組成物。
- 担体タンパク質がインフルエンザ菌プロテインDである、請求項44または45に記載の免疫原性組成物。
- 2種の異なる担体タンパク質を含む、請求項1〜46のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 3種、4種または5種の異なる担体タンパク質を含む、請求項1〜47のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- DT、CRM197、TT、断片C、dPly、PhtA、PhyB、PhtD、PhtE、PhtDE、OmpC、PsaA、PspC、CbpA、PorBおよびインフルエンザ菌プロテインDからなる群より選択される1以上のまたは全ての担体タンパク質を含む、請求項1〜48のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- DTまたはCRM197を担体タンパク質として含む、請求項1〜49のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- TTを担体タンパク質として含む、請求項1〜50のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- PDを担体タンパク質として含む、請求項1〜51のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- ニューモリシンを担体タンパク質として、または代わりに遊離タンパク質として含む、請求項1〜52のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- PhtA、PhtB、PhtD、PhtEまたはPhtDEを担体タンパク質として、または代わりに遊離タンパク質として含む、請求項1〜53のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも血清型4、6B、9V、14、18C、19Fおよび23F由来の莢膜サッカリド類がコンジュゲートした莢膜サッカリド類として存在する、請求項1〜54のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 血清型4由来の莢膜サッカリドが50、60、70、80、90%を越えてN-アセチル化している、請求項55に記載の免疫原性組成物。
- 血清型9V由来の莢膜サッカリドが50、60、70、80、90%を越えてN-アセチル化されおよび/または50、60、70、80、90%を越えてO-アセチル化している、請求項55または56に記載の免疫原性組成物。
- 血清型14由来の莢膜サッカリドが50、60、70、80、90%を越えてN-アセチル化されている、請求項55〜57のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- さらに血清型1由来の莢膜サッカリドをコンジュゲートした莢膜サッカリドとして含む、請求項55〜58のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 血清型1由来の莢膜サッカリドが50、60、70、80、90%を越えてN-アセチル化している、請求項59に記載の免疫原性組成物。
- 血清型1由来の莢膜サッカリドが50、60、70、80、90%を越えてO-アセチル化している、請求項59または60に記載の免疫原性組成物。
- さらに血清型5由来の莢膜サッカリドをコンジュゲートした莢膜サッカリドとして含む、請求項55〜61のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 血清型5由来の莢膜サッカリドが50、60、70、80、90%を越えてN-アセチル化している、請求項62に記載の免疫原性組成物。
- さらに血清型7F由来の莢膜サッカリドをコンジュゲートした莢膜サッカリドとして含む、請求項55〜63のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 血清型7F由来の莢膜サッカリドが50、60、70、80、90%を越えてN-アセチル化されおよび/または50、60、70、80、90%を越えてO-アセチル化している、請求項64に記載の免疫原性組成物。
- 血清型1、4、5、6B、7F、9V、14および23F由来の莢膜サッカリド類が全てプロテインDとコンジュゲートしている、請求項55〜65のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- さらにコンジュゲートしたサッカリドとして存在する血清型3由来の莢膜サッカリドを含む、請求項55または66に記載の免疫原性組成物。
- 血清型3由来の莢膜サッカリドがプロテインDとコンジュゲートしている、請求項67に記載の免疫原性組成物。
- 血清型6Aおよび/または15B由来のコンジュゲートした莢膜サッカリドをさらに含む、請求項55〜68のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートした血清型19A由来の莢膜サッカリドをさらに含む、請求項55〜69のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートした血清型22F由来の莢膜サッカリドをさらに含む、請求項55〜70のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートした血清型8由来の莢膜サッカリドをさらに含む、請求項55〜71のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートした血清型12F由来の莢膜サッカリドをさらに含む、請求項55〜72のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1つの莢膜サッカリド類が担体タンパク質と直接コンジュゲートしている、請求項55〜73のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1つの莢膜サッカリド類が担体タンパク質とリンカー経由でコンジュゲートしている、請求項55〜74のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- リンカーが二官能性である、請求項75に記載の免疫原性組成物。
- リンカーがADHである、請求項75または76に記載の免疫原性組成物。
- リンカーが担体タンパク質とカルボジイミド化学により、好ましくはEDACを用いて結合している、請求項75〜77のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- サッカリドがリンカーとコンジュゲートされた後に、担体タンパク質がリンカーとコンジュゲートしている、請求項75〜78のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 担体タンパク質がリンカーとコンジュゲートされた後に、サッカリドがリンカーとコンジュゲートしている、請求項75〜78のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1つの莢膜サッカリド類がCDAP化学を用いて担体タンパク質および/またはリンカーと結合している、請求項1〜80のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1つの莢膜サッカリド類が担体タンパク質および/またはリンカーと還元アミノ化を用いてコンジュゲートしている、請求項1〜81のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 莢膜サッカリド3が担体タンパク質および/またはリンカーと還元アミノ化を用いてコンジュゲートしている、請求項82に記載の免疫原性組成物。
- 莢膜サッカリド1が担体タンパク質および/またはリンカーと還元アミノ化を用いてコンジュゲートしている、請求項82または83に記載の免疫原性組成物。
- 担体タンパク質:サッカリド類の比が1:2〜2.5:1(w/w)である、請求項1〜84のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- サッカリド類のMwが50x103を越えて、必要に応じて1x106を下回る、請求項1〜85のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 300x103〜400x103のMwを有する血清型1莢膜サッカリドを含む、請求項86に記載の免疫原性組成物。
- 75x103〜125x103のMwを有する血清型4莢膜サッカリドを含む、請求項86または87に記載の免疫原性組成物。
- 350x103〜450x103のMwを有する血清型5莢膜サッカリドを含む、請求項86〜88のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 1000x103〜1400x103のMwを有する血清型6B莢膜サッカリドを含む、請求項86〜89のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 200x103〜300x103のMwを有する血清型7F莢膜サッカリドを含む、請求項86〜90のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 250x103〜300x103のMwを有する血清型9V莢膜サッカリドを含む、請求項86〜91のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 200x103〜250x103のMwを有する血清型14莢膜サッカリドを含む、請求項86〜92のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 900x103〜1000x103のMwを有する血清型23F莢膜サッカリドを含む、請求項86〜93のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 血清型5、6Bおよび23Fを天然の莢膜サッカリドコンジュゲートとして含む、請求項1〜94のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 莢膜サッカリドコンジュゲートの用量が1〜10μg、1〜5μg、または1〜3μgのサッカリド/コンジュゲートである、請求項1〜95のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 血清型4、18Cおよび19F由来の莢膜サッカリド類のコンジュゲートを3μgのサッカリド/コンジュゲートの用量で含む、請求項1〜96のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 血清型1、5、6B、7F、9V、14および23Fのコンジュゲートを1μgのサッカリド/コンジュゲートの用量で含む、請求項1〜97のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- さらにコンジュゲートしている肺炎球菌サッカリド類の血清型と異なる血清型のコンジュゲートしていない肺炎球菌サッカリド類を含み、コンジュゲートしているおよびコンジュゲートしていないサッカリド血清型の数が23以下である、請求項1〜98のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- さらに1以上のコンジュゲートしていないまたはコンジュゲートしている肺炎球菌タンパク質を含む、請求項1〜99のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 1以上のコンジュゲートしていない肺炎球菌タンパク質を含む、請求項100に記載の免疫原性組成物。
- 前記1以上の肺炎球菌タンパク質がポリヒスチジントリアドファミリー(PhtX)、コリン結合タンパク質ファミリー(CbpX)、CbpXトランケート、LytXファミリー、LytXトランケート、CbpXトランケート-LytXトランケートキメラタンパク質、解毒したニューモリシン(Ply)、PspA、PsaA、Sp128、Sp101、Sp130、Sp125およびSp133から選択される、請求項100または101に記載の免疫原性組成物。
- ニューモリシンを含む、請求項100〜102のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- PhtXタンパク質を含む、請求項101〜103のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- ニューモリシンを遊離または担体タンパク質(例えば肺炎球菌莢膜サッカリドに対する)として含む、請求項1〜104のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- PhtXタンパク質を遊離または担体タンパク質(例えば肺炎球菌莢膜サッカリドに対する)として含む、請求項1〜105のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記PhtXタンパク質がPhtDまたはPhtBDまたはPhtDE融合タンパク質である、請求項106に記載の免疫原性組成物。
- さらにアジュバントを含む、請求項1〜107のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントがTh1応答の優先インデューサーである、請求項108に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントがQS21、MPL(登録商標)または免疫賦活性オリゴヌクレオチドから選択される1以上の成分を含む、請求項108または109に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントがQS21およびMPLを含む、請求項108〜110のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントがリポソーム製剤である、請求項111に記載の免疫原性組成物。
- アジュバント水中油型製剤である、請求項111に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1〜107のいずれか1項に記載の免疫原性組成物を含み、かつさらに請求項109〜113のいずれか1項に記載のアジュバントを同時または逐次投与のために含むワクチンキット。
- 請求項1〜113のいずれか1項に記載の免疫原性組成物および製薬上許容される賦形剤を含むワクチン。
- 請求項1〜113のいずれか1項に記載の免疫原性組成物を製薬上許容される賦形剤と混合するステップを含んでなる、請求項115に記載のワクチンの製造方法。
- ヒト宿主を肺炎球菌感染が病因である疾患に対して免疫感作する方法であって、該宿主に請求項1〜113のいずれか1項に記載の免疫原性組成物または請求項115に記載のワクチンの免疫保護用量を投与するステップを含んでなる前記方法。
- 肺炎球菌感染が病因である疾患の治療または予防に使用する、請求項1〜113のいずれか1項に記載の免疫原性組成物または請求項115に記載のワクチン。
- 肺炎球菌感染が病因である疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項1〜113のいずれか1項に記載の免疫原性組成物または請求項115に記載のワクチンの使用。
- O-アセチル化血清型18C菌株および脱-O-アセチル化血清型18C菌株による肺炎球菌感染が病因である疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項1〜113のいずれか1項に記載の免疫原性組成物または請求項115に記載のワクチンの使用。
- 血清型19A菌株による肺炎球菌感染が病因である疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、血清型19Fの莢膜サッカリドコンジュゲートを含むが血清型19A由来の莢膜サッカリドを含まない請求項1〜113のいずれか1項に記載の免疫原性組成物または請求項115に記載のワクチンの使用。
- 乳児に中耳炎に対する保護免疫応答を惹起する方法であって、別々のまたは組合わせた成分として、逐次的にまたは同時に、(i)請求項1〜115のいずれか1項に記載の免疫原性組成物またはワクチンおよび(ii)遊離であってもまたはコンジュゲートしていてもよいインフルエンザ菌由来のプロテインDの投与を含んでなる前記方法。
- 請求項1〜113のいずれか1項に記載の免疫原性組成物または請求項115に記載のワクチンを投与することにより乳児に肺炎球菌に対する保護免疫応答を惹起する方法。
- 高齢者に肺炎球菌に対する保護免疫応答を惹起する方法であって、逐次的にまたは同時に、(i)請求項1〜113のいずれか1項に記載の免疫原性組成物または請求項115に記載のワクチン、(ii)PhtXファミリーおよびニューモリシンからなる群より選択される1以上の肺炎球菌表面タンパク質を投与することによる前記方法。
- 請求項1〜113のいずれか1項に記載の免疫原性組成物または請求項115に記載のワクチンを投与することにより、乳児に中耳炎に対する保護免疫応答を惹起する方法。
- 乳児に中耳炎に対する保護免疫応答を惹起する方法であって、別々のまたは組合わせた成分として、逐次的にまたは同時に、(i) 請求項115に記載のワクチン、(ii)PhtXファミリーおよびニューモリシンからなる群より選択される1以上の肺炎球菌表面タンパク質を投与することによる前記方法。
- 9種以上、10種以上、11種以上、または13種以上の異なる肺炎球菌血清型由来であって、担体タンパク質とコンジュゲートした莢膜サッカリド類(ここで、1(または2または3)以下でも以上でもない莢膜サッカリドは破傷風トキソイドとコンジュゲートしている)を含む肺炎球菌免疫原性組成物を含む第1容器、およびDTPaまたはDTPwワクチンを含む第2容器を含むワクチンキット。
- 9種以上、10種以上、11種以上、または13種以上の異なる肺炎球菌血清型由来であって、担体タンパク質とコンジュゲートしている莢膜サッカリド類(ここで、1(または2または3)以下でも以上でもない莢膜サッカリドは破傷風トキソイドとコンジュゲートしている)を含む肺炎球菌免疫原性組成物を含む第1容器、およびMenACWY(コンジュゲートした髄膜炎菌(N. meningitidis)A、C、W135およびYの莢膜サッカリド類)を含む第2容器(ここで、第2容器中の1以上または全てのコンジュゲートした莢膜サッカリド類は破傷風トキソイドとコンジュゲートしている)を含むワクチンキット。
- 第1容器中の血清型18Cの莢膜サッカリドが破傷風トキソイドとコンジュゲートしている、請求項127または128のワクチンキット。
- 第1容器中の免疫原性組成物が請求項1〜113に記載の免疫原性組成物である、請求項127〜129のいずれか1項に記載のワクチンキット。
- 第1および第2容器のワクチンの免疫保護量を同時に投与するステップを含んでなる、患者に請求項127〜130のいずれか1項に記載のワクチンキットを用いて免疫感作する方法。
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