JP2009531281A - 置換ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾセレノフェンおよびインドールおよびそれらのチューブリン重合阻害剤としての使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は一般に、置換ベンゾフラン、ベンゾチオフェンおよびインドールおよびチューブリン重合阻害剤としてのそれらの使用に関する。
Description
発明の分野
本発明は一般に、化合物およびその使用および製造方法に関する。特に、本発明は、有用な治療活性を有することができる化合物、治療方法および医薬の製造におけるこれらの化合物の使用ならびにこれらの化合物を含む組成物に関する。
本発明は一般に、化合物およびその使用および製造方法に関する。特に、本発明は、有用な治療活性を有することができる化合物、治療方法および医薬の製造におけるこれらの化合物の使用ならびにこれらの化合物を含む組成物に関する。
発明の背景
チューブリンは、癌および炎症などの細胞増殖と関連する病態（例えば乾癬）を制御する際の重要な標的である。チューブリンはαおよびβチューブリンと称される二つの関連するタンパク質のヘテロ二量体からなる。チューブリンは重合し、微小管と称される構造を形成する。重合して微小管を形成するチューブリンの能力を阻害する化合物は、微小管の形成に依存する細胞分裂を妨害し、紡錘体を形成する。該化合物の例としては、ビンクリスチンおよびビンブラスチンなどのビンカ・アルカロイドが挙げられる。
チューブリンは、癌および炎症などの細胞増殖と関連する病態（例えば乾癬）を制御する際の重要な標的である。チューブリンはαおよびβチューブリンと称される二つの関連するタンパク質のヘテロ二量体からなる。チューブリンは重合し、微小管と称される構造を形成する。重合して微小管を形成するチューブリンの能力を阻害する化合物は、微小管の形成に依存する細胞分裂を妨害し、紡錘体を形成する。該化合物の例としては、ビンクリスチンおよびビンブラスチンなどのビンカ・アルカロイドが挙げられる。
さらに、微小管の脱重合を阻害する化合物もまた、細胞分裂が完了するために分解されなければならない紡錘体の適切な形成を崩壊させることが多いので、細胞分裂を予防することができる。この方法における分裂工程の妨害は、アポトーシス機序により細胞死を誘発することが多い。この方法にて作用する化合物の例としては、パクリタキセルなどのタキソイドが挙げられる。
これらの抗分裂剤について、非病変組織に対する病変組織についての選択性は、増殖の相対速度に基づき、ここに、病変組織はより急速に増殖する。従って、病変組織は一般に、チューブリンを標的化する薬剤により影響される細胞のライフサイクルの段階である有糸分裂の状態に罹患しやすいので、これらの薬剤の効果に対してより敏感である。しかし、不運なことに、多くの正常で健康な組織もまた、非常に高い増殖速度を有しており（例えば、毛包および胃腸管の粘膜）、従って、これらの組織はこれらの薬剤による化学療法中に損傷しうる。
チューブリンはまた、癌性腫瘍および眼筋障害などの血管の異常形成（新血管形成）に依存するか、またはそれから生じる病態を治療するための標的でもある。これらの場合、血管内皮細胞の細胞骨格は微小管の脱重合により崩壊し、これはチューブリンの微小管を形成するための重合の阻害から生じる。微小管の長さは重合に対する脱重合の速度に依存する。重合の阻害による微小管の脱重合は、内皮細胞形態における変化を引き起こし、次いで血流における閉塞または停止を引き起こす。癌性腫瘍の場合には、病変組織への血流が停止し、腫瘍から酸素および栄養素を奪い、壊死細胞死を引き起こす。血管新生系は、アクチンベースの細胞骨格構造によっても支持される正常で健康な血管内皮細胞よりも微小管細胞骨格に依存するので、これらの薬剤により敏感である。チューブリンのコルヒチン結合部位を標的する多くのチューブリン重合阻害剤（TPI）について、血管標的モダリティは、抗増殖性モダリティよりも低いインビボ濃度にて達成することができる。しかし、理論上、チューブリンのコルヒチン結合ドメインを標的にする薬剤は潜在的デュアルモード薬剤（すなわち抗分裂剤および抗血管剤）である。
チューブリンのコルヒチン結合ドメインに結合するチューブリン重合の最も有効な阻害剤の一つは、シス-スチルベン、コンブレタスタチン（combretastatin）A4 (CA4) (1)である。その不溶性により、CA4は、コンブレタスタチンA4ジナトリウムホスフェート（CA4P）(2)と等価なそのプロドラッグとして投与され、該ホスフェートは急速にインビボにて開裂される。CA4Pは現在、臨床試験の第I相および第II相を受けており、試験されている最も進んだ血管標的化剤である。CA4Pに関するいくつかの欠点、例えば不安定度（不活性なトランス-スチルベンへの異性化可能性）、毒性および急速な除去を考慮して、多くの合成グループが改善された治療指標および改善された薬物動態を示すために設計されうる、より安定な類似体を製造するために探求してきた。近年、多くのTPIはベンゾフラン、インドールもしくはベンゾチオフェン環系（例えばWO1998/39323、WO2001/19794およびWO2001/68654）またはクロメンおよびジヒドロナフタレン環系（例えばWO2005/113532およびWO1998/39323）を含むものであることが認識された。そのような環系はかなり安定で、CA4Pに関する安定性の問題を克服するはずである。不幸なことに、そのような化合物は中程度のチューブリン結合および抗有糸分裂活性のみを示す。従って、CA4よりも安定で、十分な薬理学的特性および／または活性を示す他の化合物を同定することが必要である。
発明の概要
本発明は、式(I)で示される化合物およびその塩：
［式中、
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNRであり（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R1AおよびR1Bはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノであるか、またはR1AおよびR1Bは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノであり；
R1Dはヒドロキシまたはアミノであり；
本発明は、式(I)で示される化合物およびその塩：
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNRであり（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R1AおよびR1Bはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノであるか、またはR1AおよびR1Bは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノであり；
R1Dはヒドロキシまたはアミノであり；
LはC=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ'またはNR'であり（ここに、Z'はH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよいアミノであり；R'はH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルまたは適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R2A〜R2Eはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノもしくは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか、またはR2AとR2B、R2BとR2C、R2CとR2DおよびR2DとR2Eのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
QはH、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR''、SR''またはNR''R''である（ここに、R''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアシルおよび適宜置換されていてもよいオキシアシルまたはNR'''NR'''である（ここに、R'''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリールおよび適宜置換されていてもよいヘテロアリールである））］
を提供する。
を提供する。
本発明はまた、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩：
［式中、
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNRであり（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R1AおよびR1Bはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノであるか、またはR1AおよびR1Bは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノであり；
R1Dはヒドロキシまたはアミノであり；
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNRであり（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R1AおよびR1Bはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノであるか、またはR1AおよびR1Bは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノであり；
R1Dはヒドロキシまたはアミノであり；
LはC=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ'またはNR'であり（ここに、Z'はH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよいアミノであり；R'はH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルまたは適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R2A〜R2Eはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノもしくは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか、またはR2AとR2B、R2BとR2C、R2CとR2DおよびR2DとR2Eのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
QはH、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR''、SR''またはNR''R''である（ここに、R''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアシルおよび適宜置換されていてもよいオキシアシルまたはNR'''NR'''である（ここに、R'''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリールおよび適宜置換されていてもよいヘテロアリールである））］
をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、チューブリン重合を阻害することにより病態を治療する方法も提供する。
をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、チューブリン重合を阻害することにより病態を治療する方法も提供する。
本発明はまた、チューブリン重合を阻害することによる病態の治療のための医薬の製造における、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩：
［式中、
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNRであり（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルまたは適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R1AおよびR1Bはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノであるか、またはR1AおよびR1Bは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノであり；
R1Dはヒドロキシまたはアミノであり；
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNRであり（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルまたは適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R1AおよびR1Bはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノであるか、またはR1AおよびR1Bは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノであり；
R1Dはヒドロキシまたはアミノであり；
LはC=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ'またはNR'であり（ここに、Z'はH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよいアミノであり；R'はH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルまたは適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R2A〜R2Eはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノもしくは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか、またはR2AとR2B、R2BとR2C、R2CとR2DおよびR2DとR2Eのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
QはH、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR''、SR''またはNR''R''である（ここに、R''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアシルおよび適宜置換されていてもよいオキシアシルまたはNR'''NR'''である（ここに、R'''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリールおよび適宜置換されていてもよいヘテロアリールである））］
の使用も提供する。
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好ましい具体的態様の記載
以下の明細書および特許請求の範囲を通して、文脈が必要としないならば、そうでなければ、語句「含む」、および「を含む」および「含んでいる」などの変形は、示された整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の包含を意味するが、そのいずれの他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の排除も意味するものではないことが理解されよう。
以下の明細書および特許請求の範囲を通して、文脈が必要としないならば、そうでなければ、語句「含む」、および「を含む」および「含んでいる」などの変形は、示された整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の包含を意味するが、そのいずれの他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の排除も意味するものではないことが理解されよう。
本明細書におけるいずれの先の刊行物（またはそれに由来する情報）または既知の事項への言及は、その先の刊行物（またはそれに由来する情報）または既知の事項が本明細書が関連する目的の分野における一般的知識の一部を形成するという確認または了解または任意の形式の示唆としてとられず、とられるべきではない。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の、好ましくは1〜10の炭素原子またはより好ましくは1〜6の炭素原子およびさらに好ましくは1〜3の炭素原子を有することができる、一価アルキル基を意味する。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、n-ヘキシルなどが挙げられる。
「アルキレン」は、好ましくは1〜10の炭素原子、より好ましくは1〜6の炭素原子、さらに好ましくは1〜3の炭素原子を有する、二価アルキル基を意味する。そのようなアルキレン基の例としては、メチレン（-CH2-）、エチレン（-CH2CH2-）およびプロピレン異性体（例えば-CH2CH2CH2-および-CH(CH3)CH2-）などが挙げられる。
「アリール」は、単環（例えばフェニル）または複数縮合環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する、不飽和芳香族炭素環式基を意味し、好ましくは6〜14の炭素原子を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
「アリーレン」は、アリール基が上記のとおりである、二価アリール基を意味する。
「アリールオキシ」は、アリール基が上記のとおりである、アリール-O-基を意味する。
「アリールオキシ」は、アリール基が上記のとおりである、アリール-O-基を意味する。
「アリールアルキル」は、アルキレン部分に好ましくは1〜10の炭素原子を有しアリール部分に6〜10の炭素原子を有する、-アルキレン-アリール基を意味する。そのようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチルなどにより例示される。
「アリールアルコキシ」は、アリールアルキル基が上記のとおりである、アリールアルキル-O-基を意味する。そのようなアリールアルコキシ基は、ベンジルオキシなどにより例示される。
「アルコキシ」は、アルキル基が上記のとおりである、アルキル-O-基を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシなどが挙げられる。
「アリールアルコキシ」は、アリールアルキル基が上記のとおりである、アリールアルキル-O-基を意味する。そのようなアリールアルコキシ基は、ベンジルオキシなどにより例示される。
「アルコキシ」は、アルキル基が上記のとおりである、アルキル-O-基を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシなどが挙げられる。
「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であり、好ましくは2〜10の炭素原子、より好ましくは2〜6の炭素原子を有し、少なくとも1、好ましくは1〜2の炭素-炭素二重結合を有することができる、一価アルケニル基を意味する。例としては、エテニル（-CH=CH2）、n-プロペニル（-CH2CH=CH2）、イソ-プロペニル（-C(CH3)=CH2）、ブタ-2-エニル（-CH2CH=CHCH3）などが挙げられる。
「アルケニルオキシ」は、アルケニル基が上記のとおりである、アルケニル-O-基を意味する。
「アルケニレン」は、好ましくは2〜8の炭素原子、より好ましくは2〜6の炭素原子を有する、二価アルケニル基を意味する。例としては、エテニレン（-CH=CH-）およびプロペニレン異性体（例えば-CH2CH=CH-および-C(CH3)=CH-）などが挙げられる。
「アルケニルオキシ」は、アルケニル基が上記のとおりである、アルケニル-O-基を意味する。
「アルケニレン」は、好ましくは2〜8の炭素原子、より好ましくは2〜6の炭素原子を有する、二価アルケニル基を意味する。例としては、エテニレン（-CH=CH-）およびプロペニレン異性体（例えば-CH2CH=CH-および-C(CH3)=CH-）などが挙げられる。
「アルキニル」は、好ましくは2〜10の炭素原子、より好ましくは2〜6の炭素原子を有し、少なくとも1、好ましくは1〜2の炭素-炭素三重結合を有する、アルキニル基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル（-C≡CH）、プロパルギル（-CH2C≡CH）、ペンタ-2-イニル（-CH2C≡CCH2-CH3）などが挙げられる。
「アルキニルオキシ」は、アルキニル基が上記のとおりである、アルキニル-O-基を意味する。
「アルキニレン」は、好ましくは2〜8の炭素原子、より好ましくは2〜6の炭素原子を有する、二価アルキニル基を意味する。例としては、エチニレン（-C≡C-）、プロピニレン（-CH2-C≡C-）などが挙げられる。
「アルキニルオキシ」は、アルキニル基が上記のとおりである、アルキニル-O-基を意味する。
「アルキニレン」は、好ましくは2〜8の炭素原子、より好ましくは2〜6の炭素原子を有する、二価アルキニル基を意味する。例としては、エチニレン（-C≡C-）、プロピニレン（-CH2-C≡C-）などが挙げられる。
「アシル」は、基H-C(O)-、アルキル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-およびヘテロシクリル-C(O)-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「オキシアシル」は、基HOC(O)-、アルキル-OC(O)-、シクロアルキル-OC(O)-、アリール-OC(O)-、ヘテロアリール-OC(O)-およびヘテロシクリル-OC(O)-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノ」は、-NR*R*基（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノアシル」は、-C(O)NR*R*基（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノアシルアミノ」は、-NR*C(O)NR*R*基（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「オキシアシル」は、基HOC(O)-、アルキル-OC(O)-、シクロアルキル-OC(O)-、アリール-OC(O)-、ヘテロアリール-OC(O)-およびヘテロシクリル-OC(O)-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノ」は、-NR*R*基（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノアシル」は、-C(O)NR*R*基（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノアシルアミノ」は、-NR*C(O)NR*R*基（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アシルアミノ」は、-NR*C(O)R*基（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アシルオキシ」は、基-OC(O)-アルキル、-OC(O)-アリール、-C(O)O-ヘテロアリールおよび-C(O)O-ヘテロシクリル（ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノアシルオキシ」は、基-OC(O)NR*-アルキル、-OC(O)NR*-アリール、-OC(O)NR*-ヘテロアリールおよび-OC(O)NR*-ヘテロシクリル（ここに、R*は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アシルオキシ」は、基-OC(O)-アルキル、-OC(O)-アリール、-C(O)O-ヘテロアリールおよび-C(O)O-ヘテロシクリル（ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノアシルオキシ」は、基-OC(O)NR*-アルキル、-OC(O)NR*-アリール、-OC(O)NR*-ヘテロアリールおよび-OC(O)NR*-ヘテロシクリル（ここに、R*は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「オキシアシルアミノ」は、基-NR*C(O)O-アルキル、-NR*C(O)O-アリール、-NR*C(O)O-ヘテロアリールおよびNR*C(O)O-ヘテロシクリル（ここに、R*は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「オキシアシルオキシ」は、基-OC(O)O-アルキル、-O-C(O)O-アリール、-OC(O)O-ヘテロアリールおよび-OC(O)O-ヘテロシクリル（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アシルイミノ」は、基-C(NR*)-R*（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アシルイミノキシ」は、基-O-C(NR*)-R*（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「オキシアシルオキシ」は、基-OC(O)O-アルキル、-O-C(O)O-アリール、-OC(O)O-ヘテロアリールおよび-OC(O)O-ヘテロシクリル（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アシルイミノ」は、基-C(NR*)-R*（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アシルイミノキシ」は、基-O-C(NR*)-R*（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「オキシアシルイミノ」は、基-C(NR*)-OR*（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「シクロアルキル」は、好ましくは3〜8の炭素原子が組み込まれている、単環または複数縮合環を有する環状アルキル基を意味する。そのようなシクロアルキル基としては、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどの単環構造またはアダマンタニルなどの複数環構造が挙げられる。
「シクロアルケニル」は、好ましくは4〜8の炭素原子が組み込まれている、単環および少なくとも一点の内部不飽和を有する、環状アルケニル基を意味する。適切なシクロアルケニル基の例としては、例えばシクロブタ-2-エニル、シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキサ-4-エニル、シクロオクタ-3-エニルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」は、好ましくは3〜8の炭素原子が組み込まれている、単環または複数縮合環を有する環状アルキル基を意味する。そのようなシクロアルキル基としては、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどの単環構造またはアダマンタニルなどの複数環構造が挙げられる。
「シクロアルケニル」は、好ましくは4〜8の炭素原子が組み込まれている、単環および少なくとも一点の内部不飽和を有する、環状アルケニル基を意味する。適切なシクロアルケニル基の例としては、例えばシクロブタ-2-エニル、シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキサ-4-エニル、シクロオクタ-3-エニルなどが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヘテロアリール」は、芳香族性についてのヒュッケル則（すなわち4n + 2π電子を含む）を充たし、好ましくは環（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）内に2〜10の炭素原子と酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される1〜4のヘテロ原子とを有する、一価芳香族ヘテロ環基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えばピリジル、ピロリルまたはそのN-酸化物またはフリル）または複数縮合環（例えばインドリジニル、ベンゾイミダゾリル、クマリニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。
「ヘテロアリール」は、芳香族性についてのヒュッケル則（すなわち4n + 2π電子を含む）を充たし、好ましくは環（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）内に2〜10の炭素原子と酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される1〜4のヘテロ原子とを有する、一価芳香族ヘテロ環基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えばピリジル、ピロリルまたはそのN-酸化物またはフリル）または複数縮合環（例えばインドリジニル、ベンゾイミダゾリル、クマリニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。
「ヘテロシクリル」は、単環または複数縮合環を有する、一価の飽和または不飽和基を意味し、好ましくは1〜8の炭素原子と窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される1〜4のヘテロ原子とを該環内に有する。最も好ましいヘテロ原子は窒素である。
ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例としては、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、トリアゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリール基が上記のとおりである、二価ヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリル基が上記のとおりである、二価ヘテロシクリル基を意味する。
「チオ」は、基H-S-、アルキル-S-、シクロアルキル-S-、アリール-S-、ヘテロアリール-S-およびヘテロシクリル-S-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「チオアシル」は、基H-C(S)-、アルキル-C(S)-、シクロアルキル-C(S)-、アリール-C(S)-、ヘテロアリール-C(S)-およびヘテロシクリル-C(S)-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「ヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリル基が上記のとおりである、二価ヘテロシクリル基を意味する。
「チオ」は、基H-S-、アルキル-S-、シクロアルキル-S-、アリール-S-、ヘテロアリール-S-およびヘテロシクリル-S-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「チオアシル」は、基H-C(S)-、アルキル-C(S)-、シクロアルキル-C(S)-、アリール-C(S)-、ヘテロアリール-C(S)-およびヘテロシクリル-C(S)-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「オキシチオアシル」は、基HO-C(S)-、アルキルO-C(S)-、シクロアルキルO-C(S)-、アリールO-C(S)-、ヘテロアリールO-C(S)-およびヘテロシクリルO-C(S)-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「オキシチオアシルオキシ」は、基HO-C(S)-O-、アルキルO-C(S)-O-、シクロアルキルO-C(S)-O-、アリールO-C(S)-O-、ヘテロアリールO-C(S)-O-およびヘテロシクリルO-C(S)-O-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「ホスホリルアミノ」は、-NR*-P(O)(R**)(OR***)基（ここに、R*はH、アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアリールであり、R**はOR***またはヒドロキシもしくはアミノであり、R***はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、アルキル、アミノ、アルケニル、アリール、シクロアルキルおよびアリールアルキルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「チオアシルオキシ」は、基H-C(S)-O-、アルキル-C(S)-O-、シクロアルキル-C(S)-O-、アリール-C(S)-O-、ヘテロアリール-C(S)-O-およびヘテロシクリル-C(S)-O-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「オキシチオアシルオキシ」は、基HO-C(S)-O-、アルキルO-C(S)-O-、シクロアルキルO-C(S)-O-、アリールO-C(S)-O-、ヘテロアリールO-C(S)-O-およびヘテロシクリルO-C(S)-O-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「ホスホリルアミノ」は、-NR*-P(O)(R**)(OR***)基（ここに、R*はH、アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアリールであり、R**はOR***またはヒドロキシもしくはアミノであり、R***はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、アルキル、アミノ、アルケニル、アリール、シクロアルキルおよびアリールアルキルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「チオアシルオキシ」は、基H-C(S)-O-、アルキル-C(S)-O-、シクロアルキル-C(S)-O-、アリール-C(S)-O-、ヘテロアリール-C(S)-O-およびヘテロシクリル-C(S)-O-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「スルフィニル」は、基H-S(O)-、アルキル-S(O)-、シクロアルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、ヘテロアリール-S(O)-およびヘテロシクリル-S(O)-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「スルホニル」は、基H-S(O)2-、アルキル-S(O)2-、シクロアルキル-S(O)2-、アリール-S(O)2-、ヘテロアリール-S(O)2-およびヘテロシクリル-S(O)2-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「スルフィニルアミノ」は、基H-S(O)-NR*-、アルキル-S(O)-NR*-、シクロアルキル-S(O)-NR*-、アリール-S(O)-NR*-、ヘテロアリール-S(O)-NR*-およびヘテロシクリル-S(O)-NR*-（ここに、R*は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「スルホニルアミノ」は、基H-S(O)2-NR*-、アルキル-S(O)2-NR*-、シクロアルキル-S(O)2-NR*-、アリール-S(O)2-NR*-、ヘテロアリール-S(O)2-NR*-およびヘテロシクリル-S(O)2-NR*-（ここに、R*は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「スルホニル」は、基H-S(O)2-、アルキル-S(O)2-、シクロアルキル-S(O)2-、アリール-S(O)2-、ヘテロアリール-S(O)2-およびヘテロシクリル-S(O)2-（ここに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「スルフィニルアミノ」は、基H-S(O)-NR*-、アルキル-S(O)-NR*-、シクロアルキル-S(O)-NR*-、アリール-S(O)-NR*-、ヘテロアリール-S(O)-NR*-およびヘテロシクリル-S(O)-NR*-（ここに、R*は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「スルホニルアミノ」は、基H-S(O)2-NR*-、アルキル-S(O)2-NR*-、シクロアルキル-S(O)2-NR*-、アリール-S(O)2-NR*-、ヘテロアリール-S(O)2-NR*-およびヘテロシクリル-S(O)2-NR*-（ここに、R*は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「オキシスルフィニルアミノ」は、基HO-S(O)-NR*-、アルキルO-S(O)-NR*-、シクロアルキルO-S(O)-NR*-、アリールO-S(O)-NR*-、ヘテロアリールO-S(O)-NR*-およびヘテロシクリルO-S(O)-NR*-（ここに、R*は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「オキシスルホニルアミノ」は、基HO-S(O)2-NR*-、アルキルO-S(O)2-NR*-、シクロアルキルO-S(O)2-NR*-、アリールO-S(O)2-NR*-、ヘテロアリールO-S(O)2-NR*-およびヘテロシクリルO-S(O)2-NR*-（ここに、R*は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノチオアシル」は、基R*R*N-C(S)-（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「チオアシルアミノ」は、基H-C(S)-NR*-、アルキル-C(S)-NR*-、シクロアルキル-C(S)-NR*-、アリール-C(S)-NR*-、ヘテロアリール-C(S)-NR*-およびヘテロシクリル-C(S)-NR*-（ここに、R*は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「オキシスルホニルアミノ」は、基HO-S(O)2-NR*-、アルキルO-S(O)2-NR*-、シクロアルキルO-S(O)2-NR*-、アリールO-S(O)2-NR*-、ヘテロアリールO-S(O)2-NR*-およびヘテロシクリルO-S(O)2-NR*-（ここに、R*は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノチオアシル」は、基R*R*N-C(S)-（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「チオアシルアミノ」は、基H-C(S)-NR*-、アルキル-C(S)-NR*-、シクロアルキル-C(S)-NR*-、アリール-C(S)-NR*-、ヘテロアリール-C(S)-NR*-およびヘテロシクリル-C(S)-NR*-（ここに、R*は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノスルフィニル」は、R*R*N-S(O)-基（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノスルホニル」は、R*R*N-S(O)2-基（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
「アミノスルホニル」は、R*R*N-S(O)2-基（ここに、R*はそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載されているとおりである）を意味する。
本明細書において、「適宜置換されていてもよい」は、基が、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、アミノアシル、チオ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、スルホ、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、オキシアシル、オキシム、オキシムエーテル、ヒドラゾン、-NHC(NH)NH2、オキシアシルアミノ、オキシスルホニルアミノ、アミノアシルオキシ、トリハロメチル、トリアルキルシリル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメタンチオ、トリフルオロエテニル、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ-(置換アルキル)アミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロシクリルアミノ、およびアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルなどから選択される異なる置換基を有する非対称二置換アミンから選択される１以上の基でさらに置換または縮合（縮合多環式基を形成するため）されていることがあるか、またはされていないことがあり、固体担持物質への結合（例えばポリマー樹脂上にて置換）も含むことができることを意味する。
適宜置換されていてもよいアミノ基としてはまた、アミノ酸およびペプチド残基も挙げることができる。
適宜置換されていてもよいアミノ基としてはまた、アミノ酸およびペプチド残基も挙げることができる。
いくつかの具体的態様において、R1A-R1BおよびR2A-R2Eは、独立して以下の基から選択される：
アルキル基、好ましくはメチルおよびエチル；
置換アルキル基、好ましくは1-ヒドロキシエチル、1-チオエチル、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、1-(ヒドロキシイミノ)エチル、1-(ヒドロキシイミノ)プロピル、1-ヒドラジノエチル、1-ヒドラジノプロピル、ヒドロキシイミノメチル、2-オキソプロピル、2-オキソブチル、3-オキソブチル、3-オキソペンチル、ニトロメチル、1-ニトロメチルおよび2-ニトロエチル；
アシル基、好ましくはホルミル アセチル、プロピオニル、ベンゾイル（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されていてもよい）；
アルコキシ基、好ましくはメトキシおよびエトキシ；
オキシアシル基、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル；
アシルオキシ基、好ましくはアセトキシおよびプロピオキシ；
置換アリールアルキル基、好ましくは1-ヒドロキシベンジルおよび1-チオベンジル；
スルフィニル基、好ましくはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ベンゼンスルフィニル（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィニル；
スルホニル基、好ましくはメチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンゼンスルホニル（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）、メトキシカルボ、トリフルオロメタン；
オキシアシルアミノ基、好ましくはメトキシカルボニルアミドおよびエトキシカルボニルアミド；
オキシチオアシル基、好ましくはメトキシチオカルボニルおよびエトキシチオカルボニル；
チオアシルオキシ基、好ましくはチオノアセトキシおよびチオノプロピオノキシ；
スルフィニルアミノ基、好ましくはメチルスルフィニルアミノ、エチルスルフィニルアミノおよびベンゼンスルフィニルアミノ（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）；
アミノ基；
置換アミノ基、好ましくはL-バリン、D-バリン、L-アラニン、D-アラニン、アスパラギン酸およびアラニルセリンの残基、N-メチルアミノおよびN,N'-ジメチルアミノ；
スルホニルアミノ基、好ましくはメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびベンゼンスルホニルアミノ（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）；
オキシスルフィニルアミノ基、好ましくはメトキシスルフィニルアミノおよびエトキシスルフィニルアミノ；
オキシスルホニルアミノ基、好ましくはメトキシスルホニルアミノおよびエトキシスルホニルアミノ；
適宜置換されていてもよいアルケニル基、好ましくは1-プロペニル、ビニル、ニトロビニル、シアノビニルまたはトリフルオロビニルおよびスチリル（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）；
アルキニル基、好ましくは1-プロピニル、エチニルまたはトリメチルシリルエチニル。
アルキル基、好ましくはメチルおよびエチル；
置換アルキル基、好ましくは1-ヒドロキシエチル、1-チオエチル、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、1-(ヒドロキシイミノ)エチル、1-(ヒドロキシイミノ)プロピル、1-ヒドラジノエチル、1-ヒドラジノプロピル、ヒドロキシイミノメチル、2-オキソプロピル、2-オキソブチル、3-オキソブチル、3-オキソペンチル、ニトロメチル、1-ニトロメチルおよび2-ニトロエチル；
アシル基、好ましくはホルミル アセチル、プロピオニル、ベンゾイル（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されていてもよい）；
アルコキシ基、好ましくはメトキシおよびエトキシ；
オキシアシル基、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル；
アシルオキシ基、好ましくはアセトキシおよびプロピオキシ；
置換アリールアルキル基、好ましくは1-ヒドロキシベンジルおよび1-チオベンジル；
スルフィニル基、好ましくはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ベンゼンスルフィニル（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィニル；
スルホニル基、好ましくはメチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンゼンスルホニル（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）、メトキシカルボ、トリフルオロメタン；
オキシアシルアミノ基、好ましくはメトキシカルボニルアミドおよびエトキシカルボニルアミド；
オキシチオアシル基、好ましくはメトキシチオカルボニルおよびエトキシチオカルボニル；
チオアシルオキシ基、好ましくはチオノアセトキシおよびチオノプロピオノキシ；
スルフィニルアミノ基、好ましくはメチルスルフィニルアミノ、エチルスルフィニルアミノおよびベンゼンスルフィニルアミノ（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）；
アミノ基；
置換アミノ基、好ましくはL-バリン、D-バリン、L-アラニン、D-アラニン、アスパラギン酸およびアラニルセリンの残基、N-メチルアミノおよびN,N'-ジメチルアミノ；
スルホニルアミノ基、好ましくはメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびベンゼンスルホニルアミノ（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）；
オキシスルフィニルアミノ基、好ましくはメトキシスルフィニルアミノおよびエトキシスルフィニルアミノ；
オキシスルホニルアミノ基、好ましくはメトキシスルホニルアミノおよびエトキシスルホニルアミノ；
適宜置換されていてもよいアルケニル基、好ましくは1-プロペニル、ビニル、ニトロビニル、シアノビニルまたはトリフルオロビニルおよびスチリル（適宜メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）；
アルキニル基、好ましくは1-プロピニル、エチニルまたはトリメチルシリルエチニル。
ある具体的態様において、R2D、R2CおよびR2Bはメトキシであり、Lはカルボニル基（C=O）である。
従って、この具体的態様において、本発明化合物は式(Ia)：
［式中、
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNRであり（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R1AおよびR1Bはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノであるか、またはR1AおよびR1Bは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノであり；
R1Dはヒドロキシまたはアミノであり；
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNRであり（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R1AおよびR1Bはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノであるか、またはR1AおよびR1Bは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノであり；
R1Dはヒドロキシまたはアミノであり；
R2AおよびR2Eは、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノまたは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであり；
QはH、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR''、SR''またはNR''R''である（ここに、R''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアシルおよび適宜置換されていてもよいオキシアシルまたはNR'''NR'''である（ここに、R'''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリールおよび適宜置換されていてもよいヘテロアリールである））］
により示される。
QはH、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR''、SR''またはNR''R''である（ここに、R''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアシルおよび適宜置換されていてもよいオキシアシルまたはNR'''NR'''である（ここに、R'''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリールおよび適宜置換されていてもよいヘテロアリールである））］
により示される。
別の具体的態様において、R1A、R1B、R2AおよびR2EはHであり、R1CはC1-3アルコキシである。
従って、この具体的態様において、本発明化合物は式(Ib)：
［式中、
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNRであり（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R1CはC1-3アルコキシであり；
R1Dはヒドロキシまたはアミノであり；
QはH、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR''、SR''またはNR''R''である（ここに、R''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアシルおよび適宜置換されていてもよいオキシアシルまたはNR'''NR'''である（ここに、R'''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリールおよび適宜置換されていてもよいヘテロアリールである））］
により示される。
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNRであり（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R1CはC1-3アルコキシであり；
R1Dはヒドロキシまたはアミノであり；
QはH、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR''、SR''またはNR''R''である（ここに、R''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアシルおよび適宜置換されていてもよいオキシアシルまたはNR'''NR'''である（ここに、R'''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリールおよび適宜置換されていてもよいヘテロアリールである））］
により示される。
好ましい具体的態様において、R1Cはメトキシである。
式I、IaおよびIbにより示される化合物について、Xは好ましくはO、SおよびNRから選択される。より好ましくは、XはOまたはNRであり、もっとも好ましくはXはOである。
従って、別の具体的態様において、本発明は式II：
［式中、
R1AおよびR1Bはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノであるか、またはR1AおよびR1Bは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノであり；
R1Dはヒドロキシまたはアミノであり；
R1AおよびR1Bはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノであるか、またはR1AおよびR1Bは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノであり；
R1Dはヒドロキシまたはアミノであり；
LはC=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ'またはNR'であり（ここに、Z'はH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよいアミノであり；R'はH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルまたは適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R2A〜R2Eはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノもしくは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか、またはR2AとR2B、R2BとR2C、R2CとR2DおよびR2DとR2Eのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
R2A〜R2Eはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノもしくは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか、またはR2AとR2B、R2BとR2C、R2CとR2DおよびR2DとR2Eのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
QはH、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR''、SR''またはNR''R''である（ここに、R''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアシルおよび適宜置換されていてもよいオキシアシルまたはNR'''NR'''である（ここに、R'''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリールおよび適宜置換されていてもよいヘテロアリールである））］
で示される新規ベンゾフランおよびその医薬的に許容される塩を提供する。
で示される新規ベンゾフランおよびその医薬的に許容される塩を提供する。
この具体的態様において、Lがカルボニル基（C=O）であることが好ましい。さらに、好ましくは、R2D、R2CまたはR2Bのうち少なくとも一つはヒドロキシまたはC1-3アルコキシ基である。より好ましくは、X=Oの場合、Lはカルボニル基であり、R2D、R2CおよびR2Bはメトキシである。さらにより好ましくは、X=Oの場合、Lはカルボニル基であり、R2D、R2CおよびR2Bはメトキシであり、R1A、R1B、R2A、R2EはHである。
さらに、式(I)、(Ia)、(Ib)および(II)の化合物について、QがH、CN、適宜置換されていてもよいC2-4アルキニル、適宜置換されていてもよいC2-6アルケニル、適宜置換されていてもよいC1-4アルキル、ヒドロキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシル、NR''R''、SR''（ここに、R''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいC1-4アルキル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリールである）、NR'''NR'''（ここに、R'''はそれぞれ、独立してH、C1-3アルキルである）、適宜置換されていてもよいアシルアミノまたはハロゲンであることが好ましい。
いくつかの具体的態様において、Qは独立して以下の基から選択される：
H；CN；ハロゲン、好ましくはBrまたはCl；アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル；置換アルキル基、好ましくはアミノ、オキシアシルアミノアルキルおよびオキシスルホニルアミノアルキル；適宜置換されていてもよいアルケニル、好ましくはエテニル、2-アルキルエテニル、2-オキシアシルエテニル、2-アミノアシルエテニル；適宜置換されていてもよいアルキニル、好ましくはエチニル、2-アルキルエチニル；適宜置換されていてもよいオキシアシル；OR''、好ましくはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ；NR''R''、好ましくはNH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、オキシアシルアルキルアミノ、オキシアシルアミノアルキルアミノ、グアニジノアルキルアミノ；SR''、好ましくはアルキルチオ、アミノアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アミノアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、オキシアシルアルキルチオ、オキシアシルアミノアルキルチオ、グアニジノアルキルチオ；ヒドラジン。
H；CN；ハロゲン、好ましくはBrまたはCl；アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル；置換アルキル基、好ましくはアミノ、オキシアシルアミノアルキルおよびオキシスルホニルアミノアルキル；適宜置換されていてもよいアルケニル、好ましくはエテニル、2-アルキルエテニル、2-オキシアシルエテニル、2-アミノアシルエテニル；適宜置換されていてもよいアルキニル、好ましくはエチニル、2-アルキルエチニル；適宜置換されていてもよいオキシアシル；OR''、好ましくはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ；NR''R''、好ましくはNH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、オキシアシルアルキルアミノ、オキシアシルアミノアルキルアミノ、グアニジノアルキルアミノ；SR''、好ましくはアルキルチオ、アミノアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アミノアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、オキシアシルアルキルチオ、オキシアシルアミノアルキルチオ、グアニジノアルキルチオ；ヒドラジン。
本発明化合物は国際特許出願PCT/AU02/00099（WO02/060872）に記載される多成分反応系により製造することができ、該出願の内容は本明細書にそのまま引用される。特に、本発明化合物は、以下の反応式1に記載の一連の反応により製造することができる：
反応式1
［式中、Qは例えば適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、OR''、SR''、NR''R''またはNR'''R'''であり；XはS、NR、OまたはSeであり、LはO、S、SeまたはNR'である］
反応式1
上記反応式1に示されるように、式Iの化合物（ここに、XはNRまたはOである）はそれぞれフェノールまたは保護アミンと末端アルキンとの反応から生じうる。出発フェノールまたはアニリンと末端アルキンは、「ワン・ポット」合成戦略における標的ベンゾ[b]フランまたはインドールを形成するようにヘテロ環形成反応が自発的に起こりうる条件下、一緒にカップリングすることができる。従って、(2)（XM1の場合）を形成するのに必要な金属ベース化合物は、フェノールまたは保護アミンが脱プロトン化して-OM1またはNHM1基を形成するようなものであるべきである。
適切なM1はLi、Na、K、Mg、CsおよびBaならびにそれから形成される種、例えばグリニヤ試薬C1-4アルキルMgHal（Hal=I、ClまたはBr）に基づく。適切な金属種としては、MgCl、MgBrまたはMgIが挙げられる。(1)の式は、対応するフェノールまたは保護アミンを例えばLi2CO3、Na2CO3、K2CO3、MgCO3、CsCO3、BaCO3、MeMgCl、EtMgCl、MeMgBr、EtMgBr、MeMgIおよびEtMgIで処理することにより生じうる。
M2は、水素原子、または当分野にて知られている任意のパラジウムもしくはニッケルクロスカップリングプロトコール、例えばスタンナンを用いた、スチル、薗頭、鈴木もしくは根岸クロスカップリング反応にて用いられる金属種（例えばアリールもしくはアルキルスタンナン、ボロン酸／エステルまたは亜鉛ベース化合物、例えばZnCl、ZnI2、ZnBr2、ZnOTf2）、例えばMg、Zn、Cu、B、Si、Mn、Sn、GeもしくはAlベースの種であることができる。特に適切なM2としては、ZnCl、(アルキル)3Sn、(アリール)3Sn、B(OR)2（ここに、Rは例えばH アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）、MgBr、MgClおよびMgIが挙げられる。好ましくは、パラジウム触媒カップリング反応はまた、トリアルキルアミン塩基などの適切な塩基の存在下における共触媒、例えばCuIも含むことができる。
本発明のこの態様の特に好ましい形態にて、M1およびM2の両方は、ハロゲン化アルキルマグネシウムなどのグリニヤ試薬、例えばC1-4アルキルMgBr、(Cl)または(I)に由来する。従って、適切なM1およびM2としては、MgCl、MgBrおよびMgIが挙げられる。
XがNRである場合、出発アニリンの窒素原子は窒素保護基によりまたはイミンとして適切に保護される。適切な窒素保護基は、有機合成の当業者に知られており、アシル基（例えばアセチル、トリフルオロアセチル）、フェニル、ベンジルおよびベンゾイルを含む。他の適切な窒素保護基は、文献（Protective Group in Organic Synthesis, T.W.Greene and P.Wutz, John Wiley＆Son, 3rd Edition）に見ることができる。
(2)を形成するためのこの第一工程にて用いられるカップリング剤は、好ましくはニッケルまたはパラジウムベースカップリング剤である。適切なカップリング剤は、当分野に知られており、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(ジベンジリデンアセトン)3およびPdCl2(CH3CN)2を含む。
そのようなカップリング反応は一般に、室温、もっとも好ましくは0℃以下の温度にて行う。そのような反応は窒素またはアルゴンのいずれかの不活性雰囲気下にて行うこともまた好ましい。適切な溶媒としては、THFおよびジエチルエーテルなどのエーテル溶媒が挙げられる。
金属化された(2)は、パラジウム触媒の存在下CO雰囲気にて系中でハロゲン-R2と反応し、(4)を形成することができる。これは初期カップリング工程にて存在する不活性反応ガスを排気し、COで置き換えることにより達成することができる。この系にて、初期反応溶媒はより極性な溶媒、例えばDMSOで置き換えることもまた好ましい。初期反応溶媒の除去は真空にて達成することができる。
式(I)、(Ia)または(Ib)のベンゾ[b]チオフェンおよびベンゾ[b]セレノフェンの製造は、ベンゾ[b]フランおよびインドールについて記載される方法の変形を用いて構築する。特に、硫黄またはセレン原子Xは適切な保護基（P）により保護され、チオレートまたはセレノエートのハロゲン化アリールへの競争的カップリングを回避し、キサントンまたはセレノンを得ることができる。適切な硫黄およびセレン保護基は、正電荷を持続することができるものである。例としては、ベンジル、アリルおよびアルキルが挙げられる。この方法はまた、ベンゾ[b]フランおよびインドール（ここに、X=OまたはNRおよびP=ベンジル、アリルおよびアルキル、またはXPはイミンである）の形成についての別法として用いることもできる。
本明細書において、Hal+生成剤はHal+源として有効に作用しうる薬剤である。Hal+生成剤の例としては、I2、Br2、Cl2、IBr、ICl、クロロアセトアミド、ヨードアセトアミド、N-クロロスクシンアミド、N-ブロモスクシンアミドおよびN-ヨードスクシンアミドが挙げられる。好ましくは、反応式1に示されるように、Hal+生成剤はI2である。(2)の環化は(2)をHal+で処理することにより生じうり、(3)を得ることができる。そのような反応は、イオン性液体などの種々の溶媒中にて起こることができる。
(3)がM1-アリールまたはR2-C(O)-Hal部分とカップリングして(4)を生成することは、当分野にて知られているパラジウムを介するカップリングおよび／またはメタレーション技術により行うことができる。例えば、(3)のリチオ化（例えばnBuLiを用いる）は式：
［式中、HalはI、BrまたはCl、好ましくはClである］
で示される化合物とのカップリングを可能とする。別の具体的態様にて、カルボニル化反応を行い、(3)および式：
で示される化合物をCO存在下パラジウム触媒と反応させることにより(4)にアクセスすることができる。
で示される化合物とのカップリングを可能とする。別の具体的態様にて、カルボニル化反応を行い、(3)および式：
化合物(5)は、塩基およびパラジウムまたは銅触媒の存在下、(3)をフェノレート、フェノチオレートもしくはフェノセレノエートアニオンまたは適当に活性化されたアニリンと反応させることにより製造することができる。SO、SO2、SeOおよびSeO2誘導体は、それぞれ対応するスルフィド（すなわち、L=S）およびセレニド（すなわちL=Se）の制御された酸化により製造することができる。
反応式2は本発明化合物への別のアプローチを示す。
反応式2
［式中、Qは例えばH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、OR''、SR''、NR''R''またはNR'''R'''であり、XはS、NR'、OまたはSeである］
反応式2は本発明化合物への別のアプローチを示す。
反応式2
あるいは、(12)で示される本発明化合物は、化合物(6)をアルキン(7)とパラジウムカップリングさせ、文献（ビスhop, B.C.,et al, Synthesis, 1997, 1315）記載の条件下、(8)を形成させることにより製造することができる。一連の反応は、C-3シリルエーテルを脱シリル化および酸化し、ホルミル基を得ることを含む。脱シリル化は水性酸（例えば塩酸）またはフッ化物源を用いることにより行うことができる。酸化はCrO3、MnO2、ジクロロジシアノキノン（DDQ）を用いるか、またはスワン条件下にて行うことができる。式：
で示される化合物の(9)への付加は、標準的1,2-付加条件（例えばM1=LiまたはMg）、次いで第三級アルコールのケトン(10)への酸化により行うことができる。適切な酸化剤としては、CrO3、MnO2、ジクロロジシアノキノン（DDQ）またはスワン条件が挙げられる。(10)のC-2シリル基のQ付加に適切な基への変換は、ICI、IBrまたはBr（(11)がIまたはBrであるハロゲンを有する場合）またはTBAF（(11)がHである場合）と行うことができる。
C-2位が適切なハロゲンを有する場合、(11)は鈴木カップリング条件（例えばM2=B(OH2)）、根岸カップリング条件（例えばM2=Zn）、スチルカップリング条件（例えばM2=Sn(アルキル)3）または他のパラジウムを介するカップリング（ここに、M2=Cu、Zr、Al）によりQ-M2と反応することができる。これらの反応はC-C結合を通した(12)のC-2位へのQの連結を提供する。C-N結合を通した(12)のC-2位へのQの連結はまた、脱プロトン化アミンの直接的求核置換または塩基（例えばトリアルキルアミン、ピリジン、Na2CO3、K2CO3など）存在下でのアミンの(11)との反応によっても可能である。
反応式3は本発明化合物へのさらなるアプローチを示す。
反応式3
［式中、Qは例えばH、例えば適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、OR''、SR''、NR''R''、CNまたはNR'''NR'''であり；XはS、NR'、OまたはSeである］
反応式3
化合物(10)は、反応式2に記載の同様の反応と関連する先に記載の条件下、化合物(6)をアルキン(13)とパラジウムカップリングすることにより製造することができる。(10)のC-2シリル基のハロゲン置換体(11)への変換は、ICI、IBrまたはBr2と行うことができる。続く(11)のQ基とのカップリングは、(11)を求核的CN、NR''R''、SR''またはOR''アニオンと反応させることにより行うことができる。
反応式2および3の両方について、Q=Hである化合物は、化合物(9)または(10)のいずれかのプロトデシリレーションにより製造することができる。
反応式2および3の両方について、Q=Hである化合物は、化合物(9)または(10)のいずれかのプロトデシリレーションにより製造することができる。
本発明の重要な態様は、チューブリン結合活性ならびに選択性および／またはより良い溶解性を有する化合物に関する。特に、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェンまたはベンゾセレノフェンベースTPIのC2位への非環式基の導入は、C-2にてアリール基を有する同じ化合物に対して改善された抗癌特性をもたらしうる。さらに、そのような化合物の有効性が電子供与基がC-6（R1C）に存在するC-7位（R1D）における極性ヘテロ原子の導入によりさらに増大することができることが示されている。
TPI化合物は、主に腫瘍を通して選択的に血流を遮断する性質の結果として、癌の治療に重要である。腫瘍血流を阻害する化合物は一般に、血管破壊剤（VDA）と称される（Tozer, G.M.; Kanthou, C.; Baguler, B.C. Nature Rev., Vol. 5, 2005, 423）。TPIは、腫瘍の血管に並ぶ内皮細胞の細胞骨格の調整における干渉を引き起こす、微小管と関連する特定の細胞シグナリング経路を阻害するのでVDAである。結果として、これらの通常の扁平細胞は、より丸くなり、最終的には血管を通る血流を遮蔽する。これらの薬剤と関連する選択性は、腫瘍血管系が通常の血管系よりもより脆弱で崩壊しやすいという事実に起因する。それにもかかわらず、VDAと関連する多くの用量規定毒性は、健全な組織における血流の減少に原因がある。本発明の重要な態様は、特定のR1DおよびR1C基の組合せがQ基と一緒になって、TPI化合物より大きな有効性および選択性を与えることである（第1表を参照のこと）。これらの好ましい化合物において、選択性は、単にVDAを厳密に調べたときに腫瘍血管系の崩壊に向かう性質に依存するのではなく、VDAの腫瘍内皮細胞および正常な内皮細胞を区別する能力に依存する。健全な組織に見られる正常な内皮細胞は、「休眠」状態であり、腫瘍内皮細胞は「活性化」状態である。ほとんどのVDAは、二つの状態間で区別されず、例えばCA4(1)は休眠および活性化内皮細胞に対して同等に有効である（Figure 1を参照のこと）。しかし、特定のR1DおよびR1C基とともにいくつかの非環式Q基は式I、Ia、IbおよびIIの化合物に対して選択性を与えることができることを発見している（Figure 2を参照のこと）。これらの化合物（例えば第1表の実施例9、11および15の化合物を参照のこと）は、正常な内皮細胞（休眠）よりも腫瘍内皮細胞（活性化）に対してより高い有効性を示す。
実施例11および29の化合物は、チューブリン重合の阻害および腫瘍血管系の遮断にてCA4(1)よりも有意に高い有効性を示した（Figure 3および4を参照のこと）。
別の有利な態様にて、本発明は、式I、Ia、IbおよびIIの化合物における非環式Q基を導入してTPI化合物の溶解性およびADMET（吸収、分散、代謝排出および毒性）特性に影響することを可能にする。これらの薬物の薬物動態学的特性もまた、VDAの最大治療指標に到達するのに重要である。低容積の分散（血管系における薬物の濃度）および短い半減期がVDAに所望であることが報告されている（Rustin, J et al. J. Clin. Oncol. 2003, 21, 2815; Davies P.D. et al. Cancer Res. 2002, 62, 7247）。低容積の分散は、標的組織、内皮血管系への薬物曝露を最大化し、TPIにより悪影響をもたらされうる他の組織（血管系外）への曝露を最小限にする。また、継続的な全身曝露は腫瘍にさらに影響せず、副作用を引き起こしうるので所望でないように、腫瘍血管系はVDAへの曝露に対して非常に素早く遮断する。低容積の分散は、化合物の親水性を増大すること（極性、酸性および／または塩基性基の導入）により達成することができる。短い半減期は高速度のクリアランス（肝クリアランスまたは腎クリアランス）により達成することができ、次いで容易に代謝する基を取り込みおよび／または非常に極性の基を導入することにより（極性化合物は腎臓を通してより容易に除去される）達成することができる。式I、Ia、IbおよびIIの化合物は、Qの非環式性質の大きな変形に耐えることができるが、かなりの有効性を維持する（第1表を参照のこと）。これらの化合物としては、極性官能基（カルボキシレート、アミンおよびアミドなど）を含み、代謝的に不安定な基（例えばグルクロン酸化しうるOHおよびNH基）を含む系が挙げられる。
先に記載のとおり、増大したチューブリン結合活性または抗腫瘍血管活性を有する本発明の好ましい化合物は、治療方法に有用でありうる。特にこれらの化合物は、腫瘍を治療するために用いることができる。本明細書において、用語「腫瘍」は、いずれの悪性癌性腫瘍を定義するためにも用いられ、白血病、黒色腫、結腸癌、肺癌、卵巣癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、CNSおよび直腸癌ならびに他の癌を含むことができる。
チューブリン結合活性を有する本発明化合物はまた、固形腫瘍、例えば乳癌の治療にて用いることもできる。
本発明はまた、腫瘍を治療するための医薬の製造における式(I)、(Ia)、(Ib)または(II)の化合物の使用も提供する。
チューブリン結合活性を有する本発明化合物はまた、固形腫瘍、例えば乳癌の治療にて用いることもできる。
本発明はまた、腫瘍を治療するための医薬の製造における式(I)、(Ia)、(Ib)または(II)の化合物の使用も提供する。
有効量の式(I)、(Ia)、(Ib)または(II)の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、固形腫瘍の治療方法もまた提供される。
しかし、本発明化合物はチューブリン重合が重要な役割を果たすいずれの病状の治療にも使用することができることが理解されよう。
しかし、本発明化合物はチューブリン重合が重要な役割を果たすいずれの病状の治療にも使用することができることが理解されよう。
特に、本化合物は、炎症の治療に用いることができる。そのような炎症病態としては、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、乾癬などのような急性および慢性炎症病態を挙げることができる。
生物活性、例えばチューブリン結合活性を有する本発明化合物は、医薬的に許容される添加剤と一緒に、組成物、特に医薬組成物として製剤化することができる。
本発明化合物は、治療的有効量にて対象に投与される。本明細書において、治療的有効量は、治療される病態の特定の疾患の所望の効果に少なくとも部分的に達するか、またはその初期を遅らせるか、またはその進行を阻害するか、またはその初期もしくは進行を完全に中断もしくは後進させることを含むものである。
生物活性、例えばチューブリン結合活性を有する本発明化合物は、医薬的に許容される添加剤と一緒に、組成物、特に医薬組成物として製剤化することができる。
本発明化合物は、治療的有効量にて対象に投与される。本明細書において、治療的有効量は、治療される病態の特定の疾患の所望の効果に少なくとも部分的に達するか、またはその初期を遅らせるか、またはその進行を阻害するか、またはその初期もしくは進行を完全に中断もしくは後進させることを含むものである。
本明細書において、用語「有効量」は、所望の投与計画により投与されるときに所望の治療活性を提供する化合物の量に関する。投与は分、時間、日、週、月もしくは年間隔にて、またはこれらの期間のいずれか一つにわたって連続的に起こることができる。適切な投与量は、投与量あたり約0.1 ng／体重kg〜1 g／体重kgの範囲内である。典型的な投与量は、投与量あたり1μg〜1 g／体重kgの範囲内、例えば投与量あたり1 mg〜1 g／体重kgの範囲内であることができる。ある具体的態様において、投与量は、投与量あたり1 mg〜500 mg／体重kgの範囲内であることができる。別の具体的態様において、投与量は、投与量あたり1 mg〜250 mg／体重kgの範囲内であることができる。さらに別の好ましい具体的態様において、投与量は、投与量あたり1 mg〜100 mg／体重kgの範囲内、例えば投与量あたり50 mg／体重までであることができる。
適切な投与量および投与計画は、主治医により決定することができ、治療される特定の病態、病態の重篤度ならびに対象の一般的な年齢、健康および体重に依存しうる。
適切な投与量および投与計画は、主治医により決定することができ、治療される特定の病態、病態の重篤度ならびに対象の一般的な年齢、健康および体重に依存しうる。
有効成分は単一用量または連続用量にて投与することができる。有効成分は単独投与することができるが、組成物、好ましくは医薬組成物として与えることが好ましい。そのような組成物の製剤は当業者によく知られている。組成物はいずれの適切な担体、希釈剤または賦形剤も含むことができる。これらとしては、すべての従来の溶媒、分散媒体、充填剤、固体担体、コーティング、抗真菌剤および抗菌剤、皮膚透過剤、界面活性剤、等張剤および吸収剤などが挙げられる。本発明の組成物はまた、他の補助的な生理活性剤も含むことができることが理解されよう。
担体は組成物の他の成分と両立可能であり、対象に有害でないという意味において医薬的に「許容され」なければならない。組成物としては、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔および舌下腺など）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内など）投与に適切なものが挙げられる。組成物は都合良く単位剤形にて与えることができ、薬学の分野にてよく知られるいずれの方法によっても製造することができる。そのような方法は、有効成分と１以上の副成分からなる担体とを組み合わせる工程を含む。一般に、組成物は、有効成分と液体担体または細かく分割した固体担体またはその両方とを均一および密接に組み合わせて、必要ならば、生成物を成形することにより製造する。
担体は組成物の他の成分と両立可能であり、対象に有害でないという意味において医薬的に「許容され」なければならない。組成物としては、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔および舌下腺など）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内など）投与に適切なものが挙げられる。組成物は都合良く単位剤形にて与えることができ、薬学の分野にてよく知られるいずれの方法によっても製造することができる。そのような方法は、有効成分と１以上の副成分からなる担体とを組み合わせる工程を含む。一般に、組成物は、有効成分と液体担体または細かく分割した固体担体またはその両方とを均一および密接に組み合わせて、必要ならば、生成物を成形することにより製造する。
経口投与に適切な本発明の組成物は、規定の量の有効成分をそれぞれ含むカプセル、サシェもしくは錠剤などの不連続単位；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体における溶液もしくは懸濁液；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として与えることができる。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしても与えることができる。
錠剤は、適宜１以上の副成分とともに、圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、適宜結合剤（例えば不活性希釈剤、保存剤崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合されていてもよい、散剤または顆粒剤などのフリー・フロー形態（free-flowing form）における有効成分を適切な機械にて圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械にて成形することにより製造することができる。錠剤は、適宜コーティングまたは分割してもよく、所望の放出プロファイルを提供するために変化させた割合にて、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その中の有効成分の遅延放出または制御放出を提供するために製剤化することができる。錠剤は適宜腸溶性コーティングして提供され、胃以外の内臓部分における放出を提供することができる。
錠剤は、適宜１以上の副成分とともに、圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、適宜結合剤（例えば不活性希釈剤、保存剤崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合されていてもよい、散剤または顆粒剤などのフリー・フロー形態（free-flowing form）における有効成分を適切な機械にて圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械にて成形することにより製造することができる。錠剤は、適宜コーティングまたは分割してもよく、所望の放出プロファイルを提供するために変化させた割合にて、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その中の有効成分の遅延放出または制御放出を提供するために製剤化することができる。錠剤は適宜腸溶性コーティングして提供され、胃以外の内臓部分における放出を提供することができる。
口内局所投与に適した組成物としては、着香基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントゴム中に有効成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアゴムなどの不活性成分中に有効成分を含むトローチ；および有効成分を適切な液体担体にて含む洗口剤が挙げられる。
皮膚への局所投与に適した組成物は、いずれの適切な担体または基剤中にも溶解または懸濁した化合物を含み、ローション、ゲル、クリーム、ペースト、軟膏などの形態であることができる。適切な担体としては、鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ろう、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルろう、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。経皮パッチもまた、本発明化合物を投与するために用いることができる。
直腸投与のための組成物は、例えばココアバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールを含む適切な基剤を含む坐剤として与えられうる。
膣内投与に適した組成物は、有効成分に加えて、当分野にて適当であると知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤として与えられうる。
直腸投与のための組成物は、例えばココアバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールを含む適切な基剤を含む坐剤として与えられうる。
膣内投与に適した組成物は、有効成分に加えて、当分野にて適当であると知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤として与えられうる。
非経口投与に適した組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤、および対象とする受容者の血液と等張な組成物を与える溶質を含むことができる水性および非水性の等張滅菌注射溶液；および懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。組成物は、単位用量または複数回用量で封をした容器、例えばアンプルおよびバイアルにて与えることができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（freeze-dried、lyophilised）条件にて貯蔵することができる。即時注射溶液および懸濁液は、先に記載の種類の滅菌の散剤、顆粒剤および錠剤から製造することができる。
好ましい単位投与組成物は、有効成分の上記の日用量もしくは単位、サブ日用量またはその適当なフラクションを含むものである。
好ましい単位投与組成物は、有効成分の上記の日用量もしくは単位、サブ日用量またはその適当なフラクションを含むものである。
特に上記の有効成分に加えて、本発明の組成物は、問題の組成物のタイプを考慮して当分野に一般的な他の薬剤を含むことができることは理解されるべきであり、例えば経口投与に適したものは、結合剤、甘味料、増粘剤、着香料、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤および／または時間遅延剤などのさらなる薬剤を含むことができる。適切な甘味料としては、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンが挙げられる。適切な崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ベントナイト、アルギン酸または寒天が挙げられる。適切な着香料としては、ペパーミント油、ウィンターグリーン、チェリー、オレンジまたはラズベリーフレーバーのオイルが挙げられる。適切なコーティング剤としては、アクリル酸および／またはメタクリル酸および／またはそれらのエステルのポリマーまたはコポリマー、ろう、脂肪アルコール、ゼイン、セラックまたはグルテンが挙げられる。適切な保存剤としては、安息香酸ナトリウム、ビタミンE、アルファ-トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクが挙げられる。適切な時間遅延剤としては、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが挙げられる。
本発明の新規生物活性化合物は、その医薬的に許容される塩として対象に投与することができる。しかし、医薬的に許容されない塩もまた、医薬的に許容される塩の製造における中間体として有用であることがあるので、本発明の範囲内であることは認識されよう。適切な医薬的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸などの医薬的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの医薬的に許容される有機酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの医薬的に許容されるカチオンと形成されるものが挙げられるが、これらに限定されない。特に、本発明は、その範囲内に、カチオン性塩、例えばホスフェート基のナトリウムもしくはカリウム塩またはアルキルエステル（例えばメチル、エチル）を含む。
塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチルおよび硫酸ジエチルなどの薬剤で四級化することができる。
塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの医薬的に許容されるカチオンと形成されるものが挙げられるが、これらに限定されない。特に、本発明は、その範囲内に、カチオン性塩、例えばホスフェート基のナトリウムもしくはカリウム塩またはアルキルエステル（例えばメチル、エチル）を含む。
塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチルおよび硫酸ジエチルなどの薬剤で四級化することができる。
式(I)または(II)の化合物のプロドラッグであるいずれの化合物もまた、本発明の範囲および精神の範囲内であることが認識されよう。用語「プロドラッグ」は、その広い意味にて用いられ、インビボにて本発明化合物に変換されるそれらの誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者が容易に思いつき、例えば遊離ヒドロキシ基（例えばC-7位またはR1Dにて）がエステル、例えばアセテートエステルまたはホスフェートエステルに変換される化合物、または遊離アミノ基（例えばC-7位またはR1Dにて）がアミド（例えばα-アミノ酸アミド）に変換される化合物を含む。本発明化合物のエステル化、例えばアシル化の手順は、当分野にてよく知られており、適当なカルボン酸、無水物または塩化物による適切な触媒または塩基の存在下における処理を含むことができる。特に好ましいプロドラッグは、リン酸ジナトリウムエステルである。本発明の新規化合物のリン酸ジナトリウムエステルは、化合物の溶解性を増大させるのに有用であることができる。これは例えば食塩水などの温和なビヒクル中の化合物の送達を可能とするだろう。リン酸ジナトリウムエステルは、文献（Pettit, G. R., et al, Anticancer Drug Des., 1995, 10, 299）記載の方法に従って製造することができる。
あるいは、Qとして適当な親水基の選択はまた、より良い溶解特性を有する化合物も提供することができる。これはプロドラッグを製造（して溶解性を増大）する必要性を回避するのに役立つだけでなく、腫瘍血管系の薬物動態学的な標的化の増大も引き起こすことができる。Qとして存在しうる可溶化基の例としては、置換アミノ、アミノ酸、テトラゾール、スルホンアミドなどが挙げられる。
本発明化合物は、遊離化合物または溶媒和物（例えば水和物）として結晶形態であることができ、両方の形態は本発明の範囲内であるものである。溶媒和の方法は一般に、当分野内に知られている。
本発明化合物は不斉中心を有することができ、それゆえ二以上の立体異性形態にて存在することができることもまた認識されよう。従って本発明はまた、１以上の不斉中心にて実質的に純粋な異性形態、例えば約90% ee以上、約95%もしくは97% eeまたは99% ee以上の化合物、ならびにそのラセミ混合物を含む混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を用いた不斉合成により製造することができるか、または混合物は、従来の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分割剤の使用により分割することができる。
本発明化合物は不斉中心を有することができ、それゆえ二以上の立体異性形態にて存在することができることもまた認識されよう。従って本発明はまた、１以上の不斉中心にて実質的に純粋な異性形態、例えば約90% ee以上、約95%もしくは97% eeまたは99% ee以上の化合物、ならびにそのラセミ混合物を含む混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を用いた不斉合成により製造することができるか、または混合物は、従来の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分割剤の使用により分割することができる。
さらに、置換パターンに応じて、本発明化合物は互変異性を示すことができる。従って、本発明化合物のすべての可能な互変異性体は本発明の範囲および精神の範囲内である。
増殖性疾患の形態、例えば固形腫瘍は、多因子性である。そのような疾患の治療において、異なる機序を有する薬物を併用することができる（すなわち併用療法）。本発明化合物は、併用療法、例えば他の化学療法または放射線治療による治療との併用に特に有用であることができる。
例えば、本発明化合物を用いた抗腫瘍治療を増強するために、5-FU、オキサリプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドセタキセル、シスプラチンおよびドキソルビシンなどの１以上の他の細胞毒性化合物もまた投与することができる。併用療法はまた、血管形成阻害薬（例えばアバスチン）または別の薬剤もしくは治療（例えば放射線治療）の付加も含むことができる。
血管的に活性な化合物は、好ましくは降圧剤（例えば舌下三亜硝酸グリセリル）または抗低血圧剤との併用にて投与することができる。
そのような治療における併用パートナーは、一つの組合せ単位剤形または別の単位剤形にて、一緒に、一方の投与の後に、別々に投与することができる。
本発明化合物を製造するための本明細書記載の合成方法および工程は、固相合成法および／またはコンビナトリアル・ケミストリーに適しており、個別の化合物または化合物のライブラリーを産生する。
例えば、本発明化合物を用いた抗腫瘍治療を増強するために、5-FU、オキサリプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドセタキセル、シスプラチンおよびドキソルビシンなどの１以上の他の細胞毒性化合物もまた投与することができる。併用療法はまた、血管形成阻害薬（例えばアバスチン）または別の薬剤もしくは治療（例えば放射線治療）の付加も含むことができる。
血管的に活性な化合物は、好ましくは降圧剤（例えば舌下三亜硝酸グリセリル）または抗低血圧剤との併用にて投与することができる。
そのような治療における併用パートナーは、一つの組合せ単位剤形または別の単位剤形にて、一緒に、一方の投与の後に、別々に投与することができる。
本発明化合物を製造するための本明細書記載の合成方法および工程は、固相合成法および／またはコンビナトリアル・ケミストリーに適しており、個別の化合物または化合物のライブラリーを産生する。
候補薬物は伝統的に、個別に合成されてきたが、これは、一連の合成がたとえ数工程でも、多数の化合物をその生物活性について評価しなければならないときには多大な時間がかかり、面倒な方法である。コンビナトリアル合成は多数の分子のライブラリーの生成に影響を与える新興技術であり、小有機ライブラリーの合成および評価にうまく活用されている。これらのライブラリーおよびその出発基質は、遊離溶液中の分子、または好ましくは固相担体、例えばポリマー、ガラス、シリカもしくは他の適切な基質であることができる樹脂、ピン、マイクロタイター・プレート（ウェル）もしくはマイクロチップに連結した分子として存在することができる。化学的多様性は、各工程が多数の化合物を与える可能性があるパラレルまたはスプリット（スプリット・ミックス）合成により達成することができる。液相ライブラリーは、異なる化合物がパラレルに、しばしば自動で、別々の反応容器内にて合成されるパラレル合成により製造することができる。あるいは、一連の合成に用いられる個々の成分の適当な固相担体への担持により、パラレル合成だけでなく、前の工程で製造された化合物を含む固相担体が多くのバッチに分割され、適当な試薬で処理され、再混合することができるスプリット合成も利用することにより、化学的多様性のさらなる創製が可能となる。
基質は、当分野に知られるいずれのリンカーによっても固相担体表面に結合することができる。リンカーは、開裂して担体から基質または最終化合物を放出しうるいずれの成分でもあることができる。
基質は、当分野に知られるいずれのリンカーによっても固相担体表面に結合することができる。リンカーは、開裂して担体から基質または最終化合物を放出しうるいずれの成分でもあることができる。
好ましくは、固相担体はポリマー担体である。固相合成に現在用いられているポリマー担体の例としては、アルケニル樹脂：例えばREM樹脂；BHA樹脂：例えばベンズヒドリルアミン（ポリマー結合塩酸塩、2%架橋）、塩化ベンズヒドリル（ポリマー結合）；Br-官能基化樹脂：例えば臭素化PPOA樹脂、臭素化Wang樹脂；クロロメチル樹脂：例えば塩化4-メトキシベンズヒドリル（ポリマー結合）；CHO-官能基化樹脂：例えばインドール樹脂、ホルミルポリスチレン；Cl-官能基化樹脂：例えばMerrifield樹脂、クロロアセチル（ポリマー結合）；CO2H-官能基化樹脂：例えばカルボキシポリスチレン；I-官能基化樹脂：例えば4-ヨードフェノール（ポリマー結合）；Janda Jels（商標）；MBHA樹脂：例えば塩酸4-メチルベンズヒドリルアミン（ポリマー結合）、4-ヒドロキシメチル安息香酸-4-メチルベンズヒドリルアミン（ポリマー結合）；アミン-官能基化樹脂：例えば(アミノメチル)ポリスチレン、PAL樹脂、Sieberアミド樹脂；ニトロフェニルカーボネート樹脂：例えば4-ニトロフェニルカーボネート（ポリマー結合）；OH-官能基化樹脂：例えば4-ベンジルオキシベンジルアルコール（ポリマー結合）；ヒドロキシメチル樹脂：例えばベンジルアルコール（ポリマー結合）；HMBA樹脂；オキシム樹脂；Rink酸樹脂；トリアジン・ベース樹脂；トリチルアミン樹脂；トリチル樹脂：例えば塩化トリチル（ポリマー結合）、2-クロロトリチルアルコール、1,3-ジアミンプロパントリチルが挙げられる。
従って、個々の化合物または化合物のライブラリーは、固相担体表面に第一化合物基質を初めに結合させることにより合成することができ、これは化合物基質またはそれに結合したリンカー部分と反応しうる基で各表面を適切に誘導体化した多数の固相担体表面を提供することにより行うことができる。次いで結合した第一化合物基質を有する種々の担体表面は、種々の反応条件および第二化合物基質で処理し、結合した化合物のライブラリーを提供することができ、これは、必要ならばさらに第三および次の化合物基質または変化する反応条件で反応させることができる。基質および生成物の結合および脱離は、文献（Johnson, M.G., et al., tetrahedron, 1999, 55, 11641；Han Y., et al. tetrahedron 1999, 55, 11669；およびCollini, M.D., et al., tetrahedron Lett., 1997, 58, 7963）に記載のものと同様の条件下にて行うことができる。
当業者は、本明細書に記載の本発明が特に記載されているもの以外の変形および改変の影響を受けやすいことを認識するだろう。本発明が精神および範囲内のすべてのそのような変形および改変を含むことは理解されよう。本発明はまた、個別または集合的に本明細書に記載または示されているすべての工程、特徴、組成物および化合物、および任意の二以上の該工程または特徴の任意のおよびすべての組合せも含む。
本発明のいくつかの具体的態様は、例示のみの目的であって、先に記載の一般性の範囲を限定するものではない、以下の実施例を参照して記載される。
本発明のいくつかの具体的態様は、例示のみの目的であって、先に記載の一般性の範囲を限定するものではない、以下の実施例を参照して記載される。
生物学的データ
(i)インビトロ研究
第１表：化合物のインビトロデータ：これらは、スルホローダミンB（SRB）またはSystmex細胞カウンティング（CC）アッセイを用いた化合物の増殖抑制研究についての結果である。IC50は正味の細胞増殖を50%抑制するために必要な濃度である。エントリー1〜4、13、36、39および45は比較のために提供され、他のすべてのエントリーは本発明化合物である。
(i)インビトロ研究
第１表：化合物のインビトロデータ：これらは、スルホローダミンB（SRB）またはSystmex細胞カウンティング（CC）アッセイを用いた化合物の増殖抑制研究についての結果である。IC50は正味の細胞増殖を50%抑制するために必要な濃度である。エントリー1〜4、13、36、39および45は比較のために提供され、他のすべてのエントリーは本発明化合物である。
b 癌細胞株はMDA-MB-231である。
c ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）腫瘍型活性化内皮細胞（Tum）および正常休眠型内皮細胞（Norm）。
生物学的実験の一般的記述
チューブリン重合アッセイ：チューブリン重合阻害アッセイは、製造業者の取扱説明書によれば、蛍光ベース検出キット（番号BK011, Cytoskeleton）を用いて行った。1x緩衝液1（緩衝液1：80 mMピペラジン-N,N'-ビス[2-エタンスルホン酸]セキナトリウム（sequisodium）塩；2 mM塩化マグネシウム；0.5 mMエチレングリコール-ビス(b-アミノ-エチルエーテル)N,N,N',N'-四酢酸, pH 6.9, 10uM蛍光レポーター）中に20%グリセロールおよび1 mM GTPを含む2 mg/mlチューブリン溶液に試験化合物を加えた。蛍光は42分間にわたり1分間隔にて測定した。増大した蛍光は、チューブリン重合における増大を示す。モノマーチューブリンサブユニットと比較して、重合チューブリンについての蛍光レポーターの親和性の増大は１０倍ある。結果はチューブリン重合に密接に続く蛍光シグナルである。
チューブリン重合アッセイ：チューブリン重合阻害アッセイは、製造業者の取扱説明書によれば、蛍光ベース検出キット（番号BK011, Cytoskeleton）を用いて行った。1x緩衝液1（緩衝液1：80 mMピペラジン-N,N'-ビス[2-エタンスルホン酸]セキナトリウム（sequisodium）塩；2 mM塩化マグネシウム；0.5 mMエチレングリコール-ビス(b-アミノ-エチルエーテル)N,N,N',N'-四酢酸, pH 6.9, 10uM蛍光レポーター）中に20%グリセロールおよび1 mM GTPを含む2 mg/mlチューブリン溶液に試験化合物を加えた。蛍光は42分間にわたり1分間隔にて測定した。増大した蛍光は、チューブリン重合における増大を示す。モノマーチューブリンサブユニットと比較して、重合チューブリンについての蛍光レポーターの親和性の増大は１０倍ある。結果はチューブリン重合に密接に続く蛍光シグナルである。
増殖アッセイ−休眠型内皮：ヒト臍帯静脈内皮細胞（CC-2519, Clonetics）を、96ウェルプレート中に三重にEBM2（CC-3156, Clonetics）＋0.5%FBS（CC-4101A, Clonetics）＋GA-1000（CC-4381A, Clonetics）中15000細胞／ウェルにてプレートした。細胞は37℃5%CO2にて一晩培養した。次いで培地を化合物または陰性対照を含む新鮮な培地と置き換えた。細胞を48時間培養した。MTTアッセイを行い、細胞数の変化を測定した。つまり、MTT試薬20μlをEBM2 100μl＋0.5%FBSを含む細胞に加え、37℃にて2時間インキュベーションした。吸光度は492nmにて測定した。
増殖アッセイ−活性化内皮：ヒト臍帯静脈内皮細胞（CC-2519, Clonetics）を96ウェルプレート中に三重にEGM2（CC-3162, Clonetics）中2500細胞／ウェルにてプレートした。細胞は37℃5%CO2にて一晩培養した。次いで培地を化合物または陰性対照を含む新鮮な培地と置き換えた。細胞を48時間培養した。MTTアッセイを行い、細胞数の変化を測定した。つまり、MTT試薬20μlをEGM2 100μlを含む細胞に加え、37℃にて2時間インキュベーションした。吸光度は492nmにて測定した。
(ii)インビボ研究
血管破壊アッセイ：雌無胸腺BALB/c-nu/nuマウス（ヌードマウス）を本研究に用いた。マウスは6〜8週齢であり、西オーストラリア州パースのAnimal Resource Centreから購入し、２、３日間慣れさせた。すべての動物は病原菌フリー条件下にて飼育し、南オーストラリアのFlinders大学およびNH＆MRCガイドライン、および科学的目的のための動物の世話および使用のためのオーストラリア実施基準に従い世話した。ヒト乳癌MDA MB 231をヌードマウスの乳房脂肪体における同所性異種移植片として増殖させた。各マウスに皮下、乳房脂肪体のちょうど上部、右前肢の下に、ダルベッコのPBS 50μl中2×106細胞を注射した。100〜150 mm3の直径に達したとき（移植後3週間）、治療のために腫瘍を選択した。試験化合物（実施例29）を生理食塩水に溶解し、400 ulの全容積中150 mg/kg〜1 mg/kgの範囲の濃度にて静脈注射した。腫瘍を有する動物に、試験化合物の注射の24時間後に10 mg/kg Hoechst 33342を静脈注射した。Hoechst 33342注射の1分後に動物を安楽死させた。腫瘍を組織化学的分析のために回収した。全腫瘍横断面にわたるHoechst 33342染色の量を分析することにより腫瘍潅流分析を行った。凍結腫瘍生検の10ミクロン切断面を紫外線フィルター下、視認した。4×対物レンズを用いて、腫瘍切断面の全領域を示して、8ビット単色像を連続して捉えた。単色像の共通領域を重ね合わせることにより、全腫瘍切断面の合成画像を生成させた。同じ腫瘍切断面のヘマトキシリンおよびエオシン-Y染色を行い、非腫瘍領域を同定した。非腫瘍領域をHoechst 33342合成画像にマッピングし、定量分析から除外した。Hoechst 33342染色のピクセル領域および腫瘍領域の全ピクセル領域を測定することにより定量を行った。全腫瘍領域に対するHoechst 33342染色領域の百分率として潅流を示した（Figure 4を参照のこと）。
血管破壊アッセイ：雌無胸腺BALB/c-nu/nuマウス（ヌードマウス）を本研究に用いた。マウスは6〜8週齢であり、西オーストラリア州パースのAnimal Resource Centreから購入し、２、３日間慣れさせた。すべての動物は病原菌フリー条件下にて飼育し、南オーストラリアのFlinders大学およびNH＆MRCガイドライン、および科学的目的のための動物の世話および使用のためのオーストラリア実施基準に従い世話した。ヒト乳癌MDA MB 231をヌードマウスの乳房脂肪体における同所性異種移植片として増殖させた。各マウスに皮下、乳房脂肪体のちょうど上部、右前肢の下に、ダルベッコのPBS 50μl中2×106細胞を注射した。100〜150 mm3の直径に達したとき（移植後3週間）、治療のために腫瘍を選択した。試験化合物（実施例29）を生理食塩水に溶解し、400 ulの全容積中150 mg/kg〜1 mg/kgの範囲の濃度にて静脈注射した。腫瘍を有する動物に、試験化合物の注射の24時間後に10 mg/kg Hoechst 33342を静脈注射した。Hoechst 33342注射の1分後に動物を安楽死させた。腫瘍を組織化学的分析のために回収した。全腫瘍横断面にわたるHoechst 33342染色の量を分析することにより腫瘍潅流分析を行った。凍結腫瘍生検の10ミクロン切断面を紫外線フィルター下、視認した。4×対物レンズを用いて、腫瘍切断面の全領域を示して、8ビット単色像を連続して捉えた。単色像の共通領域を重ね合わせることにより、全腫瘍切断面の合成画像を生成させた。同じ腫瘍切断面のヘマトキシリンおよびエオシン-Y染色を行い、非腫瘍領域を同定した。非腫瘍領域をHoechst 33342合成画像にマッピングし、定量分析から除外した。Hoechst 33342染色のピクセル領域および腫瘍領域の全ピクセル領域を測定することにより定量を行った。全腫瘍領域に対するHoechst 33342染色領域の百分率として潅流を示した（Figure 4を参照のこと）。
腫瘍増殖阻害：MDA-MB-231固形同所性腫瘍を有するBalb/c nu/nuマウスを実施例29の化合物40 mg/kgで処置した。実施例29の処置を全２サイクルで動物に静脈投与した。各サイクルは8日間の投与、次いで３週非投与期間であった。初期腫瘍容積に対する比として示される腫瘍増殖を全72日間にわたり示す。腫瘍増殖ならびに動物健康を処置の1日目の後72日目までの間モニターした。本実験に見られる結果（Figure 5を参照のこと）は２サイクルの実施例29で処置した動物における腫瘍増殖阻害を明らかに示す。実施例29処置動物（n=64）およびビヒクル処置動物（n=20）の間の腫瘍増殖の有意な差異は、早くも4日目（p＜0.001；不対t-試験；Prism（登録商標）分析）から70日目にわたり観察された。
合成プロトコール
実施例1
(6-メトキシ-7-ニトロベンゾフラン-3-イル)(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの製造：
工程1：2-ニトロ-3-メトキシフェノール
乾燥ピリジン15 ml中の2-ニトロレゾルシノール2.01 g（1.3 mmol）の混合物に無水酢酸0.28 ml（1.36 mmol）を0℃にて滴加した。得られた混合物を室温まで昇温させた。室温にて1時間撹拌した後、溶媒を真空下エバポレーションにより留去し、残渣を無水アセトニトリルで10 mlに希釈した。これに無水炭酸カリウム2 gを加え、次いでヨウ化メチル1.5 mlを加えた。得られた懸濁液を室温にて終夜撹拌し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥して粗製の3-メトキシ-2-ニトロフェニルアセテート2.63 gを得た。これをアセトニトリル15 mlに溶解し、濃水酸化アンモニウム2 mlを加えた。得られた混合物を室温にて30分間放置し、溶媒を留去して減圧乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標記化合物1.36 g（62%収率）を赤色結晶として得た；
1H NMR (CDCl3) 3.92 (s, 3H, OMe); 6.51 (d, 1H, CH, J = 8.5Hz); 6.68 (d, 1H, CH, J = 8.5Hz); 7.35 (m, 1H, CH); 10.18 (s, 1H, OH).
実施例1
(6-メトキシ-7-ニトロベンゾフラン-3-イル)(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの製造：
乾燥ピリジン15 ml中の2-ニトロレゾルシノール2.01 g（1.3 mmol）の混合物に無水酢酸0.28 ml（1.36 mmol）を0℃にて滴加した。得られた混合物を室温まで昇温させた。室温にて1時間撹拌した後、溶媒を真空下エバポレーションにより留去し、残渣を無水アセトニトリルで10 mlに希釈した。これに無水炭酸カリウム2 gを加え、次いでヨウ化メチル1.5 mlを加えた。得られた懸濁液を室温にて終夜撹拌し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥して粗製の3-メトキシ-2-ニトロフェニルアセテート2.63 gを得た。これをアセトニトリル15 mlに溶解し、濃水酸化アンモニウム2 mlを加えた。得られた混合物を室温にて30分間放置し、溶媒を留去して減圧乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標記化合物1.36 g（62%収率）を赤色結晶として得た；
1H NMR (CDCl3) 3.92 (s, 3H, OMe); 6.51 (d, 1H, CH, J = 8.5Hz); 6.68 (d, 1H, CH, J = 8.5Hz); 7.35 (m, 1H, CH); 10.18 (s, 1H, OH).
工程2：6-ヨード-3-メトキシ-2-ニトロフェノール
工程1の生成物1.36 g（8 mmol）および炭酸水素ナトリウム0.68 g（8 mmol）の混合物を均一になるまで室温にて超音波にあてた。得られた混合物を0℃まで冷却し、ヨウ素2.04 g（8 mmol）を加えた。室温にて1時間撹拌した後、形成された沈殿物をろ過し、乾燥し、エチルエーテルで再結晶し、純粋な標記化合物2.28 g（96%収率）を橙色結晶として得た；
1H NMR (CDCl3) 3.92 (s, 3H, OMe); 6.41 (d, 1H, CH, J = 9Hz); 7.82 (d, 1H, J = 9Hz); 10.37 (s, 1H, OH).
工程1の生成物1.36 g（8 mmol）および炭酸水素ナトリウム0.68 g（8 mmol）の混合物を均一になるまで室温にて超音波にあてた。得られた混合物を0℃まで冷却し、ヨウ素2.04 g（8 mmol）を加えた。室温にて1時間撹拌した後、形成された沈殿物をろ過し、乾燥し、エチルエーテルで再結晶し、純粋な標記化合物2.28 g（96%収率）を橙色結晶として得た；
1H NMR (CDCl3) 3.92 (s, 3H, OMe); 6.41 (d, 1H, CH, J = 9Hz); 7.82 (d, 1H, J = 9Hz); 10.37 (s, 1H, OH).
工程3：3-メトキシ-2-ニトロ-6-((トリメチルシリル)エチニル)フェノール
GottardoおよびAquirre, Tetrahedron Letter, 2002(43), 7091-7094の改変された手順を用いた。
工程2の生成物0.0982 g（0.33 mmol）、ヨウ化銅8.7 mg、ジクロロビス(トリフェニル)ホスフィンパラジウム13.8 mgおよび無水トリエチルアミン0.5 mlの無水アセトニトリル1.5 ml中の混合物を減圧下脱気し、無水窒素で0℃にて飽和させた。0℃にて約10分間撹拌した後、トリメチルシリルアセチレン0.07 ml（0.495 mmol）を10分にわたって滴加した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌し、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン：酢酸エチル1:1）により精製し、純粋な標記生成物0.05 g（57%収率）を黄色がかった結晶として得た；
1H NMR (CDCl3) 0.25 (s, 9H, SiMe); 3.9 (s, 3H, OMe); 6.5 (d, 1H, CH, J = 8.8Hz); 7.46 (d, 1H, CH, J = 8.8Hz); 8.81 (s, 1H, OH).
GottardoおよびAquirre, Tetrahedron Letter, 2002(43), 7091-7094の改変された手順を用いた。
工程2の生成物0.0982 g（0.33 mmol）、ヨウ化銅8.7 mg、ジクロロビス(トリフェニル)ホスフィンパラジウム13.8 mgおよび無水トリエチルアミン0.5 mlの無水アセトニトリル1.5 ml中の混合物を減圧下脱気し、無水窒素で0℃にて飽和させた。0℃にて約10分間撹拌した後、トリメチルシリルアセチレン0.07 ml（0.495 mmol）を10分にわたって滴加した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌し、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン：酢酸エチル1:1）により精製し、純粋な標記生成物0.05 g（57%収率）を黄色がかった結晶として得た；
1H NMR (CDCl3) 0.25 (s, 9H, SiMe); 3.9 (s, 3H, OMe); 6.5 (d, 1H, CH, J = 8.8Hz); 7.46 (d, 1H, CH, J = 8.8Hz); 8.81 (s, 1H, OH).
工程4：(6-メトキシ-7-ニトロベンゾフラン-3-イル)(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
Huら, J. Org. Chem. 2002, 67, 2365-2368の改変された手順を用いた。
工程3の標記化合物0.04 g（0.151 mmol）および3,4,5-トリメトキシヨードベンゼン0.089 g（0.301 mmol）、無水炭酸カリウム0.1 g（0.73 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム13.1 mg（0.01 mmol）の無水アセトニトリル5 ml中の混合物を減圧下脱気し、一酸化炭素風船下80℃にて24時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通してろ過し、塩化メチレン20 mlで洗浄した。集めたろ液の溶媒を留去し、乾燥し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標記化合物0.0295 g（50%収率）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) 3.9 (s, 6H, OMe); 3.94 (s, 3H, OMe); 4.04 (s, 3H, OMe); 7.14 (s, 2H, 芳香族CH); 7.15 (d, 1H, 芳香族CH J = 9Hz); 8.1 (s, 1H, フランCH); 8.3 (d, 1H, J = 9Hz).
Huら, J. Org. Chem. 2002, 67, 2365-2368の改変された手順を用いた。
工程3の標記化合物0.04 g（0.151 mmol）および3,4,5-トリメトキシヨードベンゼン0.089 g（0.301 mmol）、無水炭酸カリウム0.1 g（0.73 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム13.1 mg（0.01 mmol）の無水アセトニトリル5 ml中の混合物を減圧下脱気し、一酸化炭素風船下80℃にて24時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通してろ過し、塩化メチレン20 mlで洗浄した。集めたろ液の溶媒を留去し、乾燥し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標記化合物0.0295 g（50%収率）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) 3.9 (s, 6H, OMe); 3.94 (s, 3H, OMe); 4.04 (s, 3H, OMe); 7.14 (s, 2H, 芳香族CH); 7.15 (d, 1H, 芳香族CH J = 9Hz); 8.1 (s, 1H, フランCH); 8.3 (d, 1H, J = 9Hz).
実施例2
(7-アミノ-6-メトキシベンゾフラン-3-イル)(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの製造
1,2-ジメトキシエタンおよびメタノール（4:1）混合物5 ml中の(6-メトキシ-7-ニトロベンゾフラン-3-イル)(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン0.022 g（0.057 mmol）、ギ酸アンモニウム0.1 gおよび10%パラジウム・カーボン0.1 gの混合物を30分間還流した（TLCで反応を制御）。室温まで冷却した後、混合物をセライトパッドに通してろ過し、塩化メチレンで洗浄した。ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標記化合物0.011 g（55%収率）を無色固体として得た；
1H NMR (CDCl3) δ3.89 (s, 6H, OMe); 3.92 (s, 6H, OMe); 4.01 (broad, s, 2H, NH2); 6.95 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.54Hz); 7.14 (s, 2H, 芳香族CH); 7.46 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.54Hz); 8.0 (s, 1H, フランCH).
(7-アミノ-6-メトキシベンゾフラン-3-イル)(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの製造
1H NMR (CDCl3) δ3.89 (s, 6H, OMe); 3.92 (s, 6H, OMe); 4.01 (broad, s, 2H, NH2); 6.95 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.54Hz); 7.14 (s, 2H, 芳香族CH); 7.46 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.54Hz); 8.0 (s, 1H, フランCH).
実施例3（比較例D）
2-ブロモ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフランの製造
工程1：tert-ブチルジメチルシリル-3-(t-ブチルジメチルシリロキシメチレン)-6-メトキシベンゾフラン（Larockカップリング）
2-ヨード-5-メトキシフェノール1.1 g（4.41 mmol）、1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)プロピン1.5 g（5.28 mmol）、塩化リチウム189 mg（4.45 mmol）および炭酸ナトリウム2.34 g（22.08 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド5 mL中の懸濁液を100℃にて吸引し、窒素で再充填することにより４回脱酸素化した。酢酸パラジウム135 mg（0.60 mmol）を加え、反応容器を窒素で２回脱気した。次いで反応混合物をこの温度で4時間撹拌し（tlcでモニターした）、溶媒を真空蒸留により留去した。残渣を酢酸エチル75 mlに溶解し、よく撹拌し、ろ過し、トリエチルアミン5 mLで処理した。溶液をシリカゲル10 g上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン；95:5:1%）、標記化合物を黄色油状物1.09 g（87%）として得た；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.52 (d, 1H, J = 8.57Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.15Hz), 6.83 (dd, 1H, J = 8.54, 2.18Hz), 4.81 (s, 2H, CH2), 3.83 (s, 3H, OMe), 0.93 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.34 (s, 6H), 0.11 (s, 6H).
2-ブロモ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフランの製造
2-ヨード-5-メトキシフェノール1.1 g（4.41 mmol）、1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)プロピン1.5 g（5.28 mmol）、塩化リチウム189 mg（4.45 mmol）および炭酸ナトリウム2.34 g（22.08 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド5 mL中の懸濁液を100℃にて吸引し、窒素で再充填することにより４回脱酸素化した。酢酸パラジウム135 mg（0.60 mmol）を加え、反応容器を窒素で２回脱気した。次いで反応混合物をこの温度で4時間撹拌し（tlcでモニターした）、溶媒を真空蒸留により留去した。残渣を酢酸エチル75 mlに溶解し、よく撹拌し、ろ過し、トリエチルアミン5 mLで処理した。溶液をシリカゲル10 g上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン；95:5:1%）、標記化合物を黄色油状物1.09 g（87%）として得た；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.52 (d, 1H, J = 8.57Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.15Hz), 6.83 (dd, 1H, J = 8.54, 2.18Hz), 4.81 (s, 2H, CH2), 3.83 (s, 3H, OMe), 0.93 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.34 (s, 6H), 0.11 (s, 6H).
工程2：2-t-ブチルジメチルシリル-3-ホルミル-6-メトキシベンゾフラン
2-t-ブチルジメチルシリル-3-(t-ブチルジメチルシリロキシメチレン)-6-メトキシ-ベンゾフラン1.09 g（2.69 mmol）のメタノール100 ml溶液に、濃塩酸200μLを加え、反応物を30分間撹拌し（tlcでモニターする）、トリエチルアミン2 mLで反応停止処理し、溶媒を真空下蒸留することにより留去した。残渣をジクロロメタン20 mLに溶解し、水10 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下濃縮し、トルエン20 mLで共蒸留した；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 1H, J = 8.57Hz), 7.00 (d, 1H, J = 2.17Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 8.55, 2.22Hz), 4.81 (s, 2H, CH2), 3.84 (s, 3H, OMe), 0.94 (s, 9H), 0.37 (s, 6H).
粗製の黄色ペースト状物（〜985 mg）を乾燥ジクロロメタン4 mLに溶解し、コリン剤の撹拌した溶液（三酸化クロム1.01 g、ピリジン1.65 mLの乾燥ジクロロメタン30 mL溶液）に加えた。懸濁液を10分間撹拌し、ろ過し、残渣をジエチルエーテル20 mLで洗浄した。ろ液をシリカ10 g上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン（90:9:1））により精製し、標記化合物を明黄色油状物として得、これを放置して結晶化させた（485 mg, 68%）；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.25 (s, 1H, CHO), 8.06 (d, 1H, J = 8.61Hz), 7.03 (d, 1H, J = 2.16Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.60, 2.19Hz), 3.84 (s, 3H, OMe), 0.97 (s, 9H), 0.46 (s, 6H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ186.91 (CHO), 174.18, 159.19, 159.17, 132.82, 122.77, 117.34, 113.56, 95.36, 55.60, 27.04, 17.09, -5.24.
2-t-ブチルジメチルシリル-3-(t-ブチルジメチルシリロキシメチレン)-6-メトキシ-ベンゾフラン1.09 g（2.69 mmol）のメタノール100 ml溶液に、濃塩酸200μLを加え、反応物を30分間撹拌し（tlcでモニターする）、トリエチルアミン2 mLで反応停止処理し、溶媒を真空下蒸留することにより留去した。残渣をジクロロメタン20 mLに溶解し、水10 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下濃縮し、トルエン20 mLで共蒸留した；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 1H, J = 8.57Hz), 7.00 (d, 1H, J = 2.17Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 8.55, 2.22Hz), 4.81 (s, 2H, CH2), 3.84 (s, 3H, OMe), 0.94 (s, 9H), 0.37 (s, 6H).
粗製の黄色ペースト状物（〜985 mg）を乾燥ジクロロメタン4 mLに溶解し、コリン剤の撹拌した溶液（三酸化クロム1.01 g、ピリジン1.65 mLの乾燥ジクロロメタン30 mL溶液）に加えた。懸濁液を10分間撹拌し、ろ過し、残渣をジエチルエーテル20 mLで洗浄した。ろ液をシリカ10 g上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン（90:9:1））により精製し、標記化合物を明黄色油状物として得、これを放置して結晶化させた（485 mg, 68%）；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.25 (s, 1H, CHO), 8.06 (d, 1H, J = 8.61Hz), 7.03 (d, 1H, J = 2.16Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.60, 2.19Hz), 3.84 (s, 3H, OMe), 0.97 (s, 9H), 0.46 (s, 6H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ186.91 (CHO), 174.18, 159.19, 159.17, 132.82, 122.77, 117.34, 113.56, 95.36, 55.60, 27.04, 17.09, -5.24.
工程3：2-t-ブチルジメチルシリル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン
3,4,5-トリメトキシヨードベンゼン377 mg（1.27 mmol）の撹拌した乾燥テトラヒドロフラン1 mL溶液に、-78℃にて窒素雰囲気下、n-ブチルリチウム795μL（1.59 mmol, シクロヘキサン中2M溶液）を加え、反応混合物をこの温度にて40分間撹拌した。その後、2-t-ブチルジメチルシリル-3-ホルミル-6-メトキシベンゾフラン310 mg（1.07 mmol）の乾燥テトラヒドロフラン1 mL溶液を反応物にシリンジピペットで滴加した。反応混合物を-60℃にて20分間撹拌した後、0℃まで昇温し、10分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液2 mLで反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで希釈した。有機層を水10 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を得、これをトルエンで共蒸留した。粗製の生成物908 mgを乾燥テトラヒドロフラン10 mLに溶解し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン900 mg（1.59 mmol）で処理した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した後（tlcでモニターした）、シリカ10 g上に充填し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン, 90:9:1）により精製し、標記化合物を明黄色ペースト状物として得、これを放置して結晶化させた（232 mg, 48%）；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.14 (s, 2H, ベンゾイルH), 7.05 (d, 1H, J = 2.45Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8.76, 2.17Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.38Hz), 3.94 (s, 3H, OMe), 3.85 (s, 6H, 2 x OMe), 3.78 (s, 3H, OMe), 1.00 (s, 9H), 0.28 (s, 6H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ190.51 (CO), 164.77, 158.23, 158.12, 152.64, 142.35, 133.19, 131.37, 123.19, 121.04, 119.63, 112.26, 107.03, 104.96, 95.00, 60.47, 55.81, 55.60, 55.13, 26.43, 17.29, -6.09.
3,4,5-トリメトキシヨードベンゼン377 mg（1.27 mmol）の撹拌した乾燥テトラヒドロフラン1 mL溶液に、-78℃にて窒素雰囲気下、n-ブチルリチウム795μL（1.59 mmol, シクロヘキサン中2M溶液）を加え、反応混合物をこの温度にて40分間撹拌した。その後、2-t-ブチルジメチルシリル-3-ホルミル-6-メトキシベンゾフラン310 mg（1.07 mmol）の乾燥テトラヒドロフラン1 mL溶液を反応物にシリンジピペットで滴加した。反応混合物を-60℃にて20分間撹拌した後、0℃まで昇温し、10分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液2 mLで反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで希釈した。有機層を水10 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を得、これをトルエンで共蒸留した。粗製の生成物908 mgを乾燥テトラヒドロフラン10 mLに溶解し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン900 mg（1.59 mmol）で処理した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した後（tlcでモニターした）、シリカ10 g上に充填し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン, 90:9:1）により精製し、標記化合物を明黄色ペースト状物として得、これを放置して結晶化させた（232 mg, 48%）；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.14 (s, 2H, ベンゾイルH), 7.05 (d, 1H, J = 2.45Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8.76, 2.17Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.38Hz), 3.94 (s, 3H, OMe), 3.85 (s, 6H, 2 x OMe), 3.78 (s, 3H, OMe), 1.00 (s, 9H), 0.28 (s, 6H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ190.51 (CO), 164.77, 158.23, 158.12, 152.64, 142.35, 133.19, 131.37, 123.19, 121.04, 119.63, 112.26, 107.03, 104.96, 95.00, 60.47, 55.81, 55.60, 55.13, 26.43, 17.29, -6.09.
工程4：2-ブロモ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフラン
2-t-ブチルジメチルシリル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフラン200 mg（0.44 mmol）の撹拌した1,2-ジクロロエタン2 mL溶液に、0℃にて窒素雰囲気下、臭素23μl（0.44 mmol）を滴加し、反応混合物を10分間撹拌した。その後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸留により留去した。粗生成物をアセトニトリルで再結晶し、標記化合物を無色結晶固体69 mg（37%）として得た；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.45 (d, 1H, J = 8.78Hz), 7.15 (s, 2H, ベンゾイルH), 7.01 (d, 1H, J = 2.18Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 8.74, 2.27Hz), 3.94 (s, 3H, OMe), 3.85 (s, 9H, 3 x OMe); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ188.21 (CO), 158.29, 155.80, 152.72, 142.55, 131.99, 130.69, 120.98, 119.97, 119.67, 112.90, 107.00, 95.30, 60.67, 55.94, 55.43.
2-t-ブチルジメチルシリル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフラン200 mg（0.44 mmol）の撹拌した1,2-ジクロロエタン2 mL溶液に、0℃にて窒素雰囲気下、臭素23μl（0.44 mmol）を滴加し、反応混合物を10分間撹拌した。その後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸留により留去した。粗生成物をアセトニトリルで再結晶し、標記化合物を無色結晶固体69 mg（37%）として得た；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.45 (d, 1H, J = 8.78Hz), 7.15 (s, 2H, ベンゾイルH), 7.01 (d, 1H, J = 2.18Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 8.74, 2.27Hz), 3.94 (s, 3H, OMe), 3.85 (s, 9H, 3 x OMe); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ188.21 (CO), 158.29, 155.80, 152.72, 142.55, 131.99, 130.69, 120.98, 119.97, 119.67, 112.90, 107.00, 95.30, 60.67, 55.94, 55.43.
実施例4
2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフランの製造
工程1：2-t-ブチルジメチルシリル-3-(t-ブチルジメチルシリロキシメチレン)-6-メトキシ-7-イソプロポキシベンゾフラン（Larockカップリング）
2-イソプロポキシ-3-メトキシ-5-ヨードフェノール（4.41 mmol）、1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)プロピン1.5 g（5.28 mmol）、塩化リチウム189 mg（4.45 mmol）および炭酸ナトリウム2.34 g（22.08 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド5 mL懸濁液を100℃にて排気および窒素での再充填により４回脱酸素化した。酢酸パラジウム135 mg（0.60 mmol）を加え、反応容器を窒素で２回脱気した。次いで反応混合物をこの温度にて4時間（tlc）撹拌し、溶媒を真空蒸留により留去した。残渣を酢酸エチル75 mLに溶解し、よく撹拌し、ろ過し、トリエチルアミン5 mLで処理した。溶液をシリカゲル10 g上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン; 95:5:1%）により精製し、標記化合物を黄色油状物1.45 g（96%）として得た；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.24 (d, 1H, J = 8.45Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.47Hz), 4.80 (s, 2H, CH2), 4.73 (m, 1H), 3.88 (s, 3H, OMe), 1.36 (d, 6H, J = 6.17Hz), 0.94 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.35 (s, 6H), 0.12 (s, 6H).
2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフランの製造
2-イソプロポキシ-3-メトキシ-5-ヨードフェノール（4.41 mmol）、1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)プロピン1.5 g（5.28 mmol）、塩化リチウム189 mg（4.45 mmol）および炭酸ナトリウム2.34 g（22.08 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド5 mL懸濁液を100℃にて排気および窒素での再充填により４回脱酸素化した。酢酸パラジウム135 mg（0.60 mmol）を加え、反応容器を窒素で２回脱気した。次いで反応混合物をこの温度にて4時間（tlc）撹拌し、溶媒を真空蒸留により留去した。残渣を酢酸エチル75 mLに溶解し、よく撹拌し、ろ過し、トリエチルアミン5 mLで処理した。溶液をシリカゲル10 g上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン; 95:5:1%）により精製し、標記化合物を黄色油状物1.45 g（96%）として得た；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.24 (d, 1H, J = 8.45Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.47Hz), 4.80 (s, 2H, CH2), 4.73 (m, 1H), 3.88 (s, 3H, OMe), 1.36 (d, 6H, J = 6.17Hz), 0.94 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.35 (s, 6H), 0.12 (s, 6H).
工程2：2-t-ブチルジメチルシリル-3-ホルミル-6-メトキシ-7-イソプロポキシベンゾフラン
2-t-ブチルジメチルシリル-3-(t-ブチルジメチルシリロキシメチレン)-6-メトキシ-7-イソプロポキシベンゾフラン（2.69 mmol）のメタノール100 mL溶液に、濃塩酸200μLを加え、反応物を30分間撹拌し（tlcでモニターした）、トリエチルアミン2 mLで反応停止処理し、溶媒を真空蒸留により留去した。残渣をジクロロメタン20 mLに溶解し、水10 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、トルエン20 mLで共蒸留した。粗生成物を乾燥ジクロロメタン4 mLに溶解し、コリンズ試薬の撹拌した溶液（乾燥ジクロロメタン30 mL中、三酸化クロム1.01 g、ピリジン1.65 mL）に加えた。懸濁液を10分間撹拌し、ろ過し、残渣をジエチルエーテル20 mLで洗浄した。ろ液をシリカ10 g上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン（90:9:1））により精製し、標記化合物を明黄色油状物503 mg（48%）として得た；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.25 (s, 1H, CHO), 7.79 (d, 1H, J = 8.45Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.46Hz), 4.65 (m, 1H), 3.89 (s, 3H, OMe), 1.35 (d, 6H, J = 6.17Hz), 0.97 (s, 9H), 0.45 (s, 6H).
2-t-ブチルジメチルシリル-3-(t-ブチルジメチルシリロキシメチレン)-6-メトキシ-7-イソプロポキシベンゾフラン（2.69 mmol）のメタノール100 mL溶液に、濃塩酸200μLを加え、反応物を30分間撹拌し（tlcでモニターした）、トリエチルアミン2 mLで反応停止処理し、溶媒を真空蒸留により留去した。残渣をジクロロメタン20 mLに溶解し、水10 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、トルエン20 mLで共蒸留した。粗生成物を乾燥ジクロロメタン4 mLに溶解し、コリンズ試薬の撹拌した溶液（乾燥ジクロロメタン30 mL中、三酸化クロム1.01 g、ピリジン1.65 mL）に加えた。懸濁液を10分間撹拌し、ろ過し、残渣をジエチルエーテル20 mLで洗浄した。ろ液をシリカ10 g上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン（90:9:1））により精製し、標記化合物を明黄色油状物503 mg（48%）として得た；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.25 (s, 1H, CHO), 7.79 (d, 1H, J = 8.45Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.46Hz), 4.65 (m, 1H), 3.89 (s, 3H, OMe), 1.35 (d, 6H, J = 6.17Hz), 0.97 (s, 9H), 0.45 (s, 6H).
工程3：2-t-ブチルジメチルシリル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシベンゾフラン
3,4,5-トリメトキシヨードベンゼン377 mg（1.27 mmol）の撹拌した乾燥テトラヒドロフラン1 mL溶液に-78℃にて窒素雰囲気下n-ブチルリチウム795μL（1.59 mmol, シクロヘキサン中2M溶液）を加え、反応混合物をこの温度にて40分間撹拌した。その後、2-t-ブチルジメチルシリル-3-ホルミル-6-メトキシ-7-イソプロキシベンゾフラン（1.07 mmol）の乾燥テトラヒドロフラン1 mL溶液を反応物にシリンジピペットで滴加した。反応混合物を-60℃にて20分間撹拌した後、0℃まで昇温し、10分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液2 mLで反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで希釈した。有機層を水10 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下留去し、残渣を得、これをトルエンで共蒸留した。粗生成物908 mgを乾燥テトラヒドロフラン10 mLに溶解し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン900 mg（1.59 mmol）で処理した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した後（tlcでモニターした）、シリカ10 g上に充填し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン, 90:9:1）により精製し、標記化合物を明黄色油状物498 mg（69%）として得た；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.14 (s, 2H, ベンゾイルH), 6.81 (d, 1H, J = 8.64Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.64Hz), 4.74 (m, 1H), 3.93 (s, 3H, OMe), 3.86 (s, 3H, OMe), 3.78 (s, 6H, 2 x OMe), 1.39 (d, 6H, J = 6.14Hz), 1.01 (s, 9H), 0.26 (s, 6H).
3,4,5-トリメトキシヨードベンゼン377 mg（1.27 mmol）の撹拌した乾燥テトラヒドロフラン1 mL溶液に-78℃にて窒素雰囲気下n-ブチルリチウム795μL（1.59 mmol, シクロヘキサン中2M溶液）を加え、反応混合物をこの温度にて40分間撹拌した。その後、2-t-ブチルジメチルシリル-3-ホルミル-6-メトキシ-7-イソプロキシベンゾフラン（1.07 mmol）の乾燥テトラヒドロフラン1 mL溶液を反応物にシリンジピペットで滴加した。反応混合物を-60℃にて20分間撹拌した後、0℃まで昇温し、10分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液2 mLで反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで希釈した。有機層を水10 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下留去し、残渣を得、これをトルエンで共蒸留した。粗生成物908 mgを乾燥テトラヒドロフラン10 mLに溶解し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン900 mg（1.59 mmol）で処理した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した後（tlcでモニターした）、シリカ10 g上に充填し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン, 90:9:1）により精製し、標記化合物を明黄色油状物498 mg（69%）として得た；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.14 (s, 2H, ベンゾイルH), 6.81 (d, 1H, J = 8.64Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.64Hz), 4.74 (m, 1H), 3.93 (s, 3H, OMe), 3.86 (s, 3H, OMe), 3.78 (s, 6H, 2 x OMe), 1.39 (d, 6H, J = 6.14Hz), 1.01 (s, 9H), 0.26 (s, 6H).
工程4：2-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフラン
2-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-7-イソプロポキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン160 mg（0.31 mmol）の撹拌した乾燥DCM 2 mL溶液に室温にて窒素雰囲気下、固体三塩化アルミニウム83 mg（0.62 mmol）を加え、反応混合物を15分間撹拌した（tlcでモニターした）。塩化アンモニウムの飽和溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸留により留去し、残渣をトルエンによる水の共沸留去により乾燥した。粗生成物をピリジン2 mLに溶解し、酢酸無水物1 mLを加え、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を真空蒸留し、残渣をシリカゲル1 g上に充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶離液, ヘキサン：ジエチルエーテル; 80:20）により精製した（134 mg, 84%）；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.14 (s, 2H, ベンゾイルH), 6.98 (d, 1H, J = 8.72Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.72Hz), 3.93 (s, 3H, OMe), 3.86 (s, 3H, OMe), 3.80 (s, 6H, 2 x OMe), 2.41 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
2-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-7-イソプロポキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン160 mg（0.31 mmol）の撹拌した乾燥DCM 2 mL溶液に室温にて窒素雰囲気下、固体三塩化アルミニウム83 mg（0.62 mmol）を加え、反応混合物を15分間撹拌した（tlcでモニターした）。塩化アンモニウムの飽和溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸留により留去し、残渣をトルエンによる水の共沸留去により乾燥した。粗生成物をピリジン2 mLに溶解し、酢酸無水物1 mLを加え、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を真空蒸留し、残渣をシリカゲル1 g上に充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶離液, ヘキサン：ジエチルエーテル; 80:20）により精製した（134 mg, 84%）；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.14 (s, 2H, ベンゾイルH), 6.98 (d, 1H, J = 8.72Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.72Hz), 3.93 (s, 3H, OMe), 3.86 (s, 3H, OMe), 3.80 (s, 6H, 2 x OMe), 2.41 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
工程5：2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフラン
2-t-ブチルジメチルシリル-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフラン120 mg（0.44 mmol）の撹拌した1,2-ジクロロエタン1 mL溶液に室温にて窒素雰囲気下、臭素12μl（0.44 mmol）を滴加し、反応混合物をこの温度にて10分間撹拌した。その後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸留により留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン：ジエチルエーテル; 8:2〜7:3）により精製し、標記化合物を無色結晶固体91 mg（81%）として得た；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.40 (d, 1H, J = 8.70Hz), 7.14 (s, 2H, ベンゾイルH), 6.98 (d, 1H, J = 8.75Hz), 3.94 (s, 3H, OMe), 3.89 (s, 3H, OMe), 3.86 (s, 6H, 2 x OMe), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ187.95 (CO), 167.71, 152.75, 149.54, 147.49, 142.59, 131.92, 131.80, 123.91, 121.84, 119.89, 117.72, 109.89, 106.92, 60.69, 56.61, 56.00, 20.09.
2-t-ブチルジメチルシリル-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフラン120 mg（0.44 mmol）の撹拌した1,2-ジクロロエタン1 mL溶液に室温にて窒素雰囲気下、臭素12μl（0.44 mmol）を滴加し、反応混合物をこの温度にて10分間撹拌した。その後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸留により留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン：ジエチルエーテル; 8:2〜7:3）により精製し、標記化合物を無色結晶固体91 mg（81%）として得た；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.40 (d, 1H, J = 8.70Hz), 7.14 (s, 2H, ベンゾイルH), 6.98 (d, 1H, J = 8.75Hz), 3.94 (s, 3H, OMe), 3.89 (s, 3H, OMe), 3.86 (s, 6H, 2 x OMe), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ187.95 (CO), 167.71, 152.75, 149.54, 147.49, 142.59, 131.92, 131.80, 123.91, 121.84, 119.89, 117.72, 109.89, 106.92, 60.69, 56.61, 56.00, 20.09.
実施例5（比較例C）
3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフランの製造
2-t-ブチルジメチルシリル-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン30 mg（0.066 mmol）の撹拌したテトラヒドロフラン1 mL溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム76.5μL（0.076 mmol, テトラヒドロフラン中1M溶液）を加えた。反応混合物を室温にて20分間撹拌し（tlcでモニターした）、酢酸エチル10 mLで希釈し、1M 塩酸5 mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル; 7:3）により精製し、標記生成物をクリーム状結晶性固体19.3 mg（86%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.02(d, 1H, J = 8.97 Hz), 8.01(s, 1H, C2H), 7.14(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.05(d, 1H, J = 2.11 Hz), 7.00(dd, 1H, J = 8.63, 2.11Hz), 3.93(s, 3H, OMe), 3.90(s, 6H, 2 x OMe), 3.87(s, 3H, OMe); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ188.71(CO), 158.64, 156.31, 152.82, 150.22, 141.72, 133.97, 122.58, 120.87, 118.12, 113.11, 106.07, 95.53, 60.63, 55.99, 55.40.
3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフランの製造
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.02(d, 1H, J = 8.97 Hz), 8.01(s, 1H, C2H), 7.14(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.05(d, 1H, J = 2.11 Hz), 7.00(dd, 1H, J = 8.63, 2.11Hz), 3.93(s, 3H, OMe), 3.90(s, 6H, 2 x OMe), 3.87(s, 3H, OMe); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ188.71(CO), 158.64, 156.31, 152.82, 150.22, 141.72, 133.97, 122.58, 120.87, 118.12, 113.11, 106.07, 95.53, 60.63, 55.99, 55.40.
実施例6
3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシベンゾフランの製造
工程1：3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシベンゾフラン
2-t-ブチルジメチルシリル-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフラン（0.066 mmol）の撹拌したテトラヒドロフラン1 mL溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム76.5μL（0.076 mmol, テトラヒドロフラン中1M溶液）を加えた。反応混合物を室温にて20分間撹拌し（tlcでモニターした）、酢酸エチル10mLで希釈し、1M 塩酸5 mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル；7:3）により精製し、標記化合物を明黄色ペースト状物23 mgとして得、これを次の工程に直接用いた；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.00(s, 1H, C2H), 7.78(d, 1H, J = 8.60 Hz), 7.15(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.04(d, 1H, J = 8.61 Hz), 4.73(m, 1H), 3.93(s, 3H, OMe), 3.92(s, 3H, OMe), 3.90(s, 6H, 2 x OMe), 1.37(d, 6H, J = 6.14 Hz).
3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシベンゾフランの製造
2-t-ブチルジメチルシリル-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフラン（0.066 mmol）の撹拌したテトラヒドロフラン1 mL溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム76.5μL（0.076 mmol, テトラヒドロフラン中1M溶液）を加えた。反応混合物を室温にて20分間撹拌し（tlcでモニターした）、酢酸エチル10mLで希釈し、1M 塩酸5 mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル；7:3）により精製し、標記化合物を明黄色ペースト状物23 mgとして得、これを次の工程に直接用いた；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.00(s, 1H, C2H), 7.78(d, 1H, J = 8.60 Hz), 7.15(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.04(d, 1H, J = 8.61 Hz), 4.73(m, 1H), 3.93(s, 3H, OMe), 3.92(s, 3H, OMe), 3.90(s, 6H, 2 x OMe), 1.37(d, 6H, J = 6.14 Hz).
工程2：3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシベンゾフラン
3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシベンゾフラン23 mg（0.058 mmol, 使用前にトルエンで共蒸留した）の乾燥ジクロロメタン1 mL溶液を固体塩化アルミニウム16 mg（0.116 mmol）で処理した。反応混合物を室温にて20分間撹拌した（tlcでモニターした）後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル10 mLで抽出した。有機層を水5 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸エチル; 80:19:1）により精製し、標記化合物をクリーム状白色結晶性固体18 mg（86%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.04(s, 1H, C2H), 7.63(d, 1H, J = 8.53 Hz), 7.14(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.02(d, 1H, J = 8.38 Hz), 3.97(s, 3H, OMe), 3.93(s, 3H, OMe), 3.89(s, 6H, 2 x OMe); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ188.73(CO), 152.82, 151.24, 144.54, 143.30, 141.76, 133.97, 130.87, 120.92, 120.62, 112.43, 109.16, 106.06, 60.62, 56.85, 55.97.
3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシベンゾフラン23 mg（0.058 mmol, 使用前にトルエンで共蒸留した）の乾燥ジクロロメタン1 mL溶液を固体塩化アルミニウム16 mg（0.116 mmol）で処理した。反応混合物を室温にて20分間撹拌した（tlcでモニターした）後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル10 mLで抽出した。有機層を水5 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸エチル; 80:19:1）により精製し、標記化合物をクリーム状白色結晶性固体18 mg（86%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.04(s, 1H, C2H), 7.63(d, 1H, J = 8.53 Hz), 7.14(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.02(d, 1H, J = 8.38 Hz), 3.97(s, 3H, OMe), 3.93(s, 3H, OMe), 3.89(s, 6H, 2 x OMe); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ188.73(CO), 152.82, 151.24, 144.54, 143.30, 141.76, 133.97, 130.87, 120.92, 120.62, 112.43, 109.16, 106.06, 60.62, 56.85, 55.97.
実施例7
2-t-ブチルジメチルシリル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフランの別の合成
工程1：3-(tert-ブチルジメチルシリル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロピノン
N-ブチル-リチウム（THF中1.7 M, 8.12 mL, 13.8 mmol）をt-ブチル-ジメチル-シリル-アセチレン2.5 mL（13.39 mmol）の撹拌した乾燥THF 10 mL溶液に窒素雰囲気下-78℃にて滴加し、反応混合物を-78〜-60℃にて1時間撹拌した。3,4,5-トリメトキシ-ベンズアルデヒド2.7 g（13.8 mmol）の乾燥THF 5 mL溶液を上記の撹拌した溶液に滴加し、撹拌を20分間続けた。反応物を室温まで昇温し、1時間撹拌し（tlcでモニターした）、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル100 mLで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸留し、トルエンで共蒸留し、粗生成物をクリーム状ペースト状物4.47 gとして得た。上記生成物を乾燥ジクロロメタン200 mLに溶解し、MnO2 2.5 g（28.75 mmol）を加え、懸濁液を終夜撹拌した（tlcでモニターした）。反応物をセライトろ過し、ジクロロメタン50 mLで洗浄し、溶媒を蒸留し、粗生成物をクリーム状ペースト状物4.16 g（93%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.41(s, 2H, ベンゾイル Hs), 3.89(s, 3H, OMe), 3.87(s, 6H, 2 x OMe), 0.99(s, 9H), 0.21(s, 6H).
2-t-ブチルジメチルシリル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフランの別の合成
工程1：3-(tert-ブチルジメチルシリル)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロピノン
N-ブチル-リチウム（THF中1.7 M, 8.12 mL, 13.8 mmol）をt-ブチル-ジメチル-シリル-アセチレン2.5 mL（13.39 mmol）の撹拌した乾燥THF 10 mL溶液に窒素雰囲気下-78℃にて滴加し、反応混合物を-78〜-60℃にて1時間撹拌した。3,4,5-トリメトキシ-ベンズアルデヒド2.7 g（13.8 mmol）の乾燥THF 5 mL溶液を上記の撹拌した溶液に滴加し、撹拌を20分間続けた。反応物を室温まで昇温し、1時間撹拌し（tlcでモニターした）、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル100 mLで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸留し、トルエンで共蒸留し、粗生成物をクリーム状ペースト状物4.47 gとして得た。上記生成物を乾燥ジクロロメタン200 mLに溶解し、MnO2 2.5 g（28.75 mmol）を加え、懸濁液を終夜撹拌した（tlcでモニターした）。反応物をセライトろ過し、ジクロロメタン50 mLで洗浄し、溶媒を蒸留し、粗生成物をクリーム状ペースト状物4.16 g（93%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.41(s, 2H, ベンゾイル Hs), 3.89(s, 3H, OMe), 3.87(s, 6H, 2 x OMe), 0.99(s, 9H), 0.21(s, 6H).
工程2：2-t-ブチルジメチルシラニル-3(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾフラン：上記Larockカップリングと同様の手順；（3.96 g, 60%）、スペクトルデータについて上記実施例6を参照のこと。
実施例8
2-エチニル-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフランの製造
2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフラン50 mg（0.10 mmol）の撹拌したジクロロメタン1 mlおよびトリエチルアミン0.5 ml溶液に、Pd(Ph3P)2Cl2 3.5 mg（5 mol%）を加え、反応容器を３回排気し、窒素を充填した。トリメチルシリルアセチレン30 mg（0.30 mmol）およびヨウ化銅(I) 3 mg（15 mol%）を続けて加え、得られた暗色混合物を2時間室温にて撹拌した。その後、反応物を真空濃縮し、メタノール1 mlおよび水酸化カリウム30 mg（過剰量）で処理した。撹拌を0.5時間続けた後、粗製の混合物をシリカ上で濃縮し、クロマトグラフィーし（シリカゲル, 勾配溶出−2:1 ヘキサン：酢酸エチル, 1:1 ヘキサン：酢酸エチル）、生成物を黄褐色固体10 mg（26%）として得た；
1H NMR (CDCl3) δ7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.51 (s, 1H); LRMS (ESI) m/z＝383 (M + H+).
2-エチニル-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフランの製造
1H NMR (CDCl3) δ7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.51 (s, 1H); LRMS (ESI) m/z＝383 (M + H+).
実施例9
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチルスルファニル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフランの製造
ねじ蓋式バイアル中の2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフラン22 mg（0.046 mmol）のメタノール1 ml懸濁液にナトリウムチオメトキシド16 mg（0.23 mmol）を加え、得られた橙色溶液を反応物が均一になるまで20分間振盪した。粗製の反応混合物をシリカ上で濃縮し、クロマトグラフィーし（シリカゲル, 溶離液＝2:1 ヘキサン：酢酸エチル）、生成物を樹脂状物10 mg（54%）として得、これを終夜冷凍室内にてヘキサン中で放置することにより結晶化することができた；
1H NMR (CDCl3) δ7.08 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 2.66 (s, 3H).
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチルスルファニル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフランの製造
1H NMR (CDCl3) δ7.08 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 2.66 (s, 3H).
実施例10
2-ヒドラジノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフランの製造
2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフラン30 mg（0.062 mmol）のテトラヒドロフラン0.5 ml溶液に、ヒドラジン一水和物15μL（0.3 mmol）を加えた。黄色沈殿物がすぐに形成され、より多くの固体が反応物から分離するまで1時間、不均一な混合物を60℃まで加熱した。冷却後、固体生成物をろ過により集め、エーテルで洗浄し、真空乾燥した（6 mg, 25%）；
1H NMR (d6-DMSO) δ9.70 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
LRMS (ESI) m/z＝389 (M + H+), 372 (M + H+ - NH3).
2-ヒドラジノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフランの製造
1H NMR (d6-DMSO) δ9.70 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
LRMS (ESI) m/z＝389 (M + H+), 372 (M + H+ - NH3).
実施例11
2-メチル-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフランの製造
2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフラン20 mg（0.042 mmol）、メチルボロン酸40 mg（0.67 mmol）の撹拌した1,4-ジオキサン2 mL溶液に、90℃にてテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム11 mg（0.01 mmol）、次いで炭酸水素ナトリウム40 mg（0.48 mmol）の蒸留水0.5 mL溶液を加えた。反応混合物は5分後赤に変わった。2時間（tlc）後、反応混合物を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム2 mLを加え、ジクロロメタン20 mLで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸留することにより留去した。残渣をPTLC（溶離液＝ジクロロメタン／メタノール, 1:1）により精製し、標記化合物（アセテートは反応中に開裂した）を綿状白色固体3 mg（19%）として得た；
2-メチル-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフランの製造
実施例12
2-メチル-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフランの製造の別法（根岸カップリング）
臭化亜鉛592 mg（2.63 mmol）の撹拌した乾燥THF 1.5 mL溶液に、メチルリチウムの溶液（ジエチルエーテル中1.6M溶液, 2.6 mL, 4.15 mmol）を0℃にて加え、反応混合物を2時間撹拌した。固体2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン300 mg（0.63 mmol, 実施例4の化合物）を加え、エーテルを真空留去し、残った懸濁液にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒21 mgおよび触媒量のヨウ化銅(I)を加えた。反応混合物を室温にて36時間撹拌し（tlcでモニターした）、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタン10 mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸留し、生成物をシリカゲルカラム（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル; 8:2）により精製した。生成物をメタノールにて結晶化した（106 mg, 46%）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.09(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.93(d, 1H, J = 8.54 Hz), 6.83(d, 1H, J = 8.56 Hz), 5.70(bs, 1H, OH), 3.93(s, 3H, OMe), 3.92(s, 3H, OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe), 2.54(s, 3H, 2-Me)
2-メチル-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフランの製造の別法（根岸カップリング）
臭化亜鉛592 mg（2.63 mmol）の撹拌した乾燥THF 1.5 mL溶液に、メチルリチウムの溶液（ジエチルエーテル中1.6M溶液, 2.6 mL, 4.15 mmol）を0℃にて加え、反応混合物を2時間撹拌した。固体2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン300 mg（0.63 mmol, 実施例4の化合物）を加え、エーテルを真空留去し、残った懸濁液にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒21 mgおよび触媒量のヨウ化銅(I)を加えた。反応混合物を室温にて36時間撹拌し（tlcでモニターした）、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタン10 mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸留し、生成物をシリカゲルカラム（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル; 8:2）により精製した。生成物をメタノールにて結晶化した（106 mg, 46%）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.09(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.93(d, 1H, J = 8.54 Hz), 6.83(d, 1H, J = 8.56 Hz), 5.70(bs, 1H, OH), 3.93(s, 3H, OMe), 3.92(s, 3H, OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe), 2.54(s, 3H, 2-Me)
実施例13
[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-{(E)-ペンタ-1-エニル)ベンゾフラン-3-イル]-3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノンの製造
上記鈴木反応について（実施例11を参照のこと）、メチルボロン酸をトランス-4,4,5,5-テトラメチル-2-ペンタ-1-エニル-1,3,2-ジオキサボロランで置き換えることを除き、同一の手順により標記化合物を明クリーム状固体24 mg（27%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.12(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.97(d, 1H, J = 8.55 Hz), 6.83(d, 1H, J = 8.61 Hz), 6.87-6.78(m, 1H), 6.45 (and 1H, J = 14.44 Hz), 5.68(b, 1H, OH), 3.93(s, 6H, 2 x OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe), 2.2 - 2.15(m, 2H), 1.50 - 1.41(m, 2H), 0.92(t, 3H, J = 7.41 Hz).
[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-{(E)-ペンタ-1-エニル)ベンゾフラン-3-イル]-3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノンの製造
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.12(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.97(d, 1H, J = 8.55 Hz), 6.83(d, 1H, J = 8.61 Hz), 6.87-6.78(m, 1H), 6.45 (and 1H, J = 14.44 Hz), 5.68(b, 1H, OH), 3.93(s, 6H, 2 x OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe), 2.2 - 2.15(m, 2H), 1.50 - 1.41(m, 2H), 0.92(t, 3H, J = 7.41 Hz).
実施例14
(E)-3-[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-イル]アクリル酸メチルエステルの製造
アセトニトリル：TEA；1 mL：0.5 mLの混合物中の2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン50 mg（0.10 mmol）およびアクリル酸メチル0.5 mL（過剰量）の混合物を窒素で脱気し、酢酸パラジウム10 mgをこれに加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、還流温度にて1時間撹拌し、さらに酢酸パラジウム15 mgを加え、還流を7時間（tlcでモニターした）続けた。メタノール1 mL、次いで炭酸カリウム70 mg（0.51 mmol）を加え、撹拌を1時間続けた。溶媒を蒸留し、粗製物をシリカゲルカラム（溶離液 ヘキサン：ジエチルエーテル；1:1）により精製し、標記化合物を黄色結晶性固体17 mg（37%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.61(d, 1H, J = 15.76 Hz), 7.14(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.98(d, 1H, J = 8.64 Hz), 6.89(d, 1H, J = 8.69 Hz), 6.81(d, 1H, J = 15.78 Hz), 3.96(s, 3H, OMe), 3.95(s, 3H, OMe), 3.81(s, 6H, 2 x OMe), 3.77(bs, 3H, OMe).
(E)-3-[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-イル]アクリル酸メチルエステルの製造
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.61(d, 1H, J = 15.76 Hz), 7.14(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.98(d, 1H, J = 8.64 Hz), 6.89(d, 1H, J = 8.69 Hz), 6.81(d, 1H, J = 15.78 Hz), 3.96(s, 3H, OMe), 3.95(s, 3H, OMe), 3.81(s, 6H, 2 x OMe), 3.77(bs, 3H, OMe).
実施例15
(E)-3-[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-イル]アクリルアミドの製造
上記実施例14について、アクリル酸メチルをアクリルアミドで置き換えることを除き、標記化合物を明黄色固体5 mg（17%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.48(d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.18(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.00(d, 1H, J = 8.65 Hz), 6.94(d, 1H, J = 15.52 Hz), 6.88(d, 1H, J = 8.62 Hz), 4.55(b, 2H, NH2), 3.91(s, 3H, OMe), 3.87(s, 3H, OMe), 3.79(s, 6H, 2 x OMe).
(E)-3-[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-イル]アクリルアミドの製造
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.48(d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.18(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.00(d, 1H, J = 8.65 Hz), 6.94(d, 1H, J = 15.52 Hz), 6.88(d, 1H, J = 8.62 Hz), 4.55(b, 2H, NH2), 3.91(s, 3H, OMe), 3.87(s, 3H, OMe), 3.79(s, 6H, 2 x OMe).
実施例16
2-シアノ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフランの製造
乾燥DMSO 1 mL中の2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフラン25 mg（0.05 mmol）およびシアン化ナトリウム15 mg（0.38 mmol）の混合物を窒素雰囲気下、室温にて3.5時間撹拌し（tlcでモニターした）、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル20 mLで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸留し、粗製物を得、これをシリカゲルカラム（溶離液−ヘキサン：ジエチルエーテル 1:1〜0:100）で精製し、所望の生成物を薄黄色クリーム状固体13 mg（65%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.29(d, 1H, J = 8.71 Hz), 7.19(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.06(d, 1H, J = 8.77 Hz), 5.82(b, 1H, OH), 3.99(s, 3H, OMe), 3.96(s, 3H, OMe), 3.88(s, 6H, 2 x OMe).
2-シアノ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフランの製造
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.29(d, 1H, J = 8.71 Hz), 7.19(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.06(d, 1H, J = 8.77 Hz), 5.82(b, 1H, OH), 3.99(s, 3H, OMe), 3.96(s, 3H, OMe), 3.88(s, 6H, 2 x OMe).
実施例17
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-メチルカルボキシレートの製造
2-シアノ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン20 mg（0.05 mmol）のメタノール：アセトニトリル；2 mL：1 mLの混合物中の溶液に、炭酸カリウム50 mg（0.36 mmol）を加え、反応混合物を16時間、室温にて撹拌した（tlcでモニターした）。溶媒を蒸留し、残渣に飽和塩化アンモニウム溶液2 mLおよび酢酸エチル15 mLを加え、粗製混合物を15分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製物をシリカゲルカラム（溶離液−純粋なジエチルエーテル〜ジエチルエーテル：酢酸エチル 80:20）で精製し、標記化合物を薄黄色クリーム状固体9 mg（42%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.12(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.99(d, 1H, J = 8.57 Hz), 6.93(d, 1H, J = 8.72 Hz), 5.28(b, 1H, OH), 3.96(s, 3H, OMe), 3.93(s, 3H, OMe), 3.81(s, 6H, 2 x OMe), 3.68(bs, 3H, OMe).
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-メチルカルボキシレートの製造
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.12(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.99(d, 1H, J = 8.57 Hz), 6.93(d, 1H, J = 8.72 Hz), 5.28(b, 1H, OH), 3.96(s, 3H, OMe), 3.93(s, 3H, OMe), 3.81(s, 6H, 2 x OMe), 3.68(bs, 3H, OMe).
実施例18
2-(N-メチルアミノ)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフランの製造
2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン20 mg（0.066 mmol）の撹拌したアセトニトリル3 mL溶液にメチルアミンの溶液1 mL（反応体および塩基として過剰量）を加え、沈殿物が現れるまで反応混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留し、粗製物をテトラヒドロフラン2 mLに溶解し、1M 塩酸1 mLを加え、反応混合物を1時間撹拌し、ジクロロメタン10 mLで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留した。粗製物をPTLC（溶離液＝ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン; 2:8:1%）により精製し、標記化合物を黄緑色固体5 mg（29%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.91(broad, 1H, NH), 6.93(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.59(d, 1H, J = 8.56 Hz), 6.46(d, 1H, J = 8.51 Hz), 5.61(bs, 1H, OH), 3.91(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.84(s, 6H, 2 x OMe), 3.28(d, 3H, J = 5.28 Hz).
2-(N-メチルアミノ)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフランの製造
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.91(broad, 1H, NH), 6.93(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.59(d, 1H, J = 8.56 Hz), 6.46(d, 1H, J = 8.51 Hz), 5.61(bs, 1H, OH), 3.91(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.84(s, 6H, 2 x OMe), 3.28(d, 3H, J = 5.28 Hz).
実施例19
(2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの製造
工程1：(2-ベンジルアミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノン：
2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン140 mg（0.29 mmol）を乾燥ピリジン2 mLに溶解し、ベンジルアミン500μL（過剰量）をこれに加え、反応混合物を80℃にて1時間撹拌した。溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、標記化合物を明黄色固体112 mg（83%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.27(b, 1H, NH), 7.39 - 7.32(m, 5Hs, Ar Hs), 6.96(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.61(d, 1H, J = 8.47 Hz), 6.50(d, 1H, J = 8.10 Hz), 4.83(d, 2H, J = 4.95 Hz, ベンジルHs), 3.91(s, 3H, OMe), 3.85(s, 3H, OMe), 3.84(s, 6H, 2 x OMe).
(2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの製造
2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン140 mg（0.29 mmol）を乾燥ピリジン2 mLに溶解し、ベンジルアミン500μL（過剰量）をこれに加え、反応混合物を80℃にて1時間撹拌した。溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、標記化合物を明黄色固体112 mg（83%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.27(b, 1H, NH), 7.39 - 7.32(m, 5Hs, Ar Hs), 6.96(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.61(d, 1H, J = 8.47 Hz), 6.50(d, 1H, J = 8.10 Hz), 4.83(d, 2H, J = 4.95 Hz, ベンジルHs), 3.91(s, 3H, OMe), 3.85(s, 3H, OMe), 3.84(s, 6H, 2 x OMe).
工程2：(2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノン：
酢酸エチル/THF/水/HCl（3mL：2mL：1mL：2滴）の混合物中の2-ベンジルアミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノン105 mg（0.23 mmol）およびPd/C（10%, 100 mg）の混合物を水素雰囲気下、室温にて2.5時間撹拌した（tlcでモニターした）。混合物をセライトろ過し、ジクロロメタン（5 mL x 3）で洗浄し、溶媒を蒸留して生成物を緑黄色固体として得、これをフラッシュカラムで精製し、結晶性黄緑色固体（79 mg, 93%）を得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.98(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.93(bs, 2H, NH2), 6.63(d, 1H, J = 8.18 Hz), 6.52(d, 1H, J = 8.41 Hz), 5.65(bs, 1H, OH), 3.92(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.84(s, 6H, 2 x OMe).
酢酸エチル/THF/水/HCl（3mL：2mL：1mL：2滴）の混合物中の2-ベンジルアミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノン105 mg（0.23 mmol）およびPd/C（10%, 100 mg）の混合物を水素雰囲気下、室温にて2.5時間撹拌した（tlcでモニターした）。混合物をセライトろ過し、ジクロロメタン（5 mL x 3）で洗浄し、溶媒を蒸留して生成物を緑黄色固体として得、これをフラッシュカラムで精製し、結晶性黄緑色固体（79 mg, 93%）を得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.98(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.93(bs, 2H, NH2), 6.63(d, 1H, J = 8.18 Hz), 6.52(d, 1H, J = 8.41 Hz), 5.65(bs, 1H, OH), 3.92(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.84(s, 6H, 2 x OMe).
実施例20
[7-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノンの製造
実施例19（工程1を参照のこと）にてベンジルアミンをエタノールアミンで置き換えた場合、同じ手順により標記化合物を緑黄色固体（29 mg, 67%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.13(b, 1H, NH), 6.94(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.60(d, 1H, J = 8.54 Hz), 6.47(d, 1H, J = 8.55 Hz), 3.94 - 3.89(m, 4H), 3.91(s, 3H, OMe), 3.85(s, 3H, OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe).
[7-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノンの製造
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.13(b, 1H, NH), 6.94(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.60(d, 1H, J = 8.54 Hz), 6.47(d, 1H, J = 8.55 Hz), 3.94 - 3.89(m, 4H), 3.91(s, 3H, OMe), 3.85(s, 3H, OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe).
実施例21
[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノンの製造
実施例20（工程1を参照のこと）にてベンジルアミンをN,N'-ジメチルエチレンジアミンで置き換えた場合、同じ手順により標記化合物を緑黄色固体（25 mg, 54%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.1(b, 1H, NH), 6.95(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.60(d, 1H, J = 8.44 Hz), 6.48(d, 1H, J = 8.48 Hz), 3.90(s, 3H, OMe), 3.84(s, 3H, OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe), 3.82 - 3.83(m, 2H), 2.65(t, 2H, J = 5.63 Hz), 2.34(s, 6H).
[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノンの製造
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.1(b, 1H, NH), 6.95(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.60(d, 1H, J = 8.44 Hz), 6.48(d, 1H, J = 8.48 Hz), 3.90(s, 3H, OMe), 3.84(s, 3H, OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe), 3.82 - 3.83(m, 2H), 2.65(t, 2H, J = 5.63 Hz), 2.34(s, 6H).
実施例22
(2-N,N'-ジメチルアミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノンの製造
2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン40 mg（0.084 mmol）をTHF 1 mLに溶解し、N,N'-ジメチル-アミンの溶液（THF中2M溶液, 0.5 mL）をこれに加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸留し、粗製物をシリカゲルプレート上で精製し、標記化合物を黄色固体（18 mg, 54%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.11(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.61(d, 1H, J = 8.55 Hz), 6.44(d, 1H, J = 8.51 Hz), 3.91(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.84(s, 6H, 2 x OMe).
(2-N,N'-ジメチルアミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノンの製造
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.11(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.61(d, 1H, J = 8.55 Hz), 6.44(d, 1H, J = 8.51 Hz), 3.91(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.84(s, 6H, 2 x OMe).
実施例23
[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-イルアミノ]酢酸の製造
MeCN/水80:20（5 mL）の混合物中の2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン50 mg（0.10 mmol）、グリシン18 mg（0.29 mmol）および炭酸カリウム29 mg（0.21 mmol）の混合物を6時間還流した。溶媒を蒸留し、残渣を水：ジクロロメタン 1:2（30 mL）に取り、20分間撹拌した。水層を分離し、ジクロロメタン20 mLで洗浄し、濃HCl 2滴で酸性化し、ジクロロメタン50 mLで希釈し、30分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸留し、標記化合物を黄色粉末（23 mg, 51%）として得た；
1H NMR (300 MHz, アセトンd6) δ9.09(b, 1H, NH), 6.97(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.74(d, 1H, J = 8.53 Hz), 6.45(d, 1H, J = 8.48 Hz), 4.48(d, 2H, J = 4.28 Hz), 3.82(s, 6H, 2 x OMe), 3.79(s, 3H, OMe), 3.78(s, 3H, OMe).
[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-イルアミノ]酢酸の製造
1H NMR (300 MHz, アセトンd6) δ9.09(b, 1H, NH), 6.97(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.74(d, 1H, J = 8.53 Hz), 6.45(d, 1H, J = 8.48 Hz), 4.48(d, 2H, J = 4.28 Hz), 3.82(s, 6H, 2 x OMe), 3.79(s, 3H, OMe), 3.78(s, 3H, OMe).
実施例24
[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-イルアミノ]酢酸メチルエステルの製造
[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-イルアミノ]酢酸30 mg（0.07 mmol）を乾燥メタノール5 mLに溶解し、塩化トリメチルシリル100μLをこれに加えた。反応物を室温にて6時間撹拌した（tlcでモニターした）。溶媒を真空蒸留し、粗製物をシリカゲルプレート上で精製し、標記化合物を黄色固体（23 mg, 79%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.11(b, 1H, NH), 6.97(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.62(d, 1H, J = 8.56 Hz), 6.51(d, 1H, J = 8.49 Hz), 4.42(d, 1H, J = 6.09 Hz), 3.91(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.84(s, 6H, 2 x OMe), 3.81(s, 3H, OMe).
[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-イルアミノ]酢酸メチルエステルの製造
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.11(b, 1H, NH), 6.97(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.62(d, 1H, J = 8.56 Hz), 6.51(d, 1H, J = 8.49 Hz), 4.42(d, 1H, J = 6.09 Hz), 3.91(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.84(s, 6H, 2 x OMe), 3.81(s, 3H, OMe).
実施例25
[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノンの製造
アセトニトリル：水溶媒混合物（8:2, 5 mL）中の2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン50 mg（0.10 mmol）および3-アミノ-ピリジン30 mg（0.30 mmol）の混合物を6時間撹拌しながら還流した。溶媒を真空蒸留し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物を黄色固体（11 mg, 23%）として得た；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ11.22(s, 1H), 8.77(b, 1H), 8.42(b, 1H), 8.01(bd, 1H), 7.28(b, 1H), 7.03(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.71(d, 1H, J = 8.82 Hz), 6.63(d, 1H, J = 8.37 Hz), 3.94(s, 3H, OMe), 3.90(s, 3H, OMe), 3.86(s, 6H, 2 x OMe).
[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノンの製造
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ11.22(s, 1H), 8.77(b, 1H), 8.42(b, 1H), 8.01(bd, 1H), 7.28(b, 1H), 7.03(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.71(d, 1H, J = 8.82 Hz), 6.63(d, 1H, J = 8.37 Hz), 3.94(s, 3H, OMe), 3.90(s, 3H, OMe), 3.86(s, 6H, 2 x OMe).
実施例26
tert-ブチル-2-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-2-イルアミノ)エチルカーバメートの製造
無水ピリジン0.5 ml中の2-ブロモ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-7-イルアセテート0.05 g（0.1 mmol）およびtert-ブチル 2-アミノエチルカーバメート0.057 g（0.35mmol）（Fontand＆Pignatti J. Label. Compd. Radiopharm., 2002, 45, 899 - 909）の混合物を室温にて窒素雰囲気下、終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで10 mlまで希釈し、飽和塩化アンモニウム、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過および溶媒の留去により、残渣0.054 gを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物をクリーム状固体（0.031 g, 59%）として得た；
1H NMR (CDCl3) δ1.42 (s, 9H, Me BOC); 3.45 (m, 2H, CH2); 3.75(m, 2H, CH2); 3.84 (s, 6H, OMe); 3.86 (s, 3H, OMe); 3.91 (s, 3H, OMe); 4.86 (broad s, 1H, NH); 5.76 (broad s, 1H, OH); 6.47 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.52 Hz); 6.6 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.52 Hz); 6.94 (s, 2H, 芳香族CH); 9.04 (m, 1H, NH).
tert-ブチル-2-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-2-イルアミノ)エチルカーバメートの製造
1H NMR (CDCl3) δ1.42 (s, 9H, Me BOC); 3.45 (m, 2H, CH2); 3.75(m, 2H, CH2); 3.84 (s, 6H, OMe); 3.86 (s, 3H, OMe); 3.91 (s, 3H, OMe); 4.86 (broad s, 1H, NH); 5.76 (broad s, 1H, OH); 6.47 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.52 Hz); 6.6 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.52 Hz); 6.94 (s, 2H, 芳香族CH); 9.04 (m, 1H, NH).
実施例27
[2-(2-アミノエチルアミノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾフラン-3-イル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノントリフルオロ酢酸塩の製造
[2-(2-アミノエチルアミノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾフラン-3-イル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン0.026 g（0.05 mmol）を無水トリフルオロ酢酸1 mlに溶解した。室温にて1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣を無水塩化メチレン2 mlに懸濁し、減圧留去した。残渣を無水塩化メチレン2 mlで洗浄し、標記化合物を黄色がかった固体（0.011g, 42%）として得た；
1H NMR (CD3OD) δ3.31 (tr, 2H, CH2, J = %.84Hz); 3.8 (s, 9H, OMe); 3.83 (s, 3H, OMe); 3.92 (tr, 2H, CH, J = 5.84 Hz); 6.33 (d, 1H 芳香族CH, J = 8.52 Hz); 6.69 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.52 Hz); 6.95 (s, 2H, 芳香族CH).
[2-(2-アミノエチルアミノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾフラン-3-イル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノントリフルオロ酢酸塩の製造
1H NMR (CD3OD) δ3.31 (tr, 2H, CH2, J = %.84Hz); 3.8 (s, 9H, OMe); 3.83 (s, 3H, OMe); 3.92 (tr, 2H, CH, J = 5.84 Hz); 6.33 (d, 1H 芳香族CH, J = 8.52 Hz); 6.69 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.52 Hz); 6.95 (s, 2H, 芳香族CH).
実施例28
1-[2-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-2-イルアミノ)エチル]グアニジンの製造
無水ジメチルアセトアミド0.5 ml中の2-ブロモ-7-アセトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフラン0.02 g（0.046 mmol）およびN-(2-アミノエチル)グアニジン二塩酸塩0.02 g（0.11 mmol, 文献（Fontand＆Pignatti, J. Label. Compd. Radiopharm., 2002, 45, 899 - 909）により製造）の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.032 ml（0.184mmol）を室温にて窒素雰囲気下加えた。得られた混合物を室温にて30時間撹拌した後、溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, アセトニトリル／水 9:1）で精製し、標記化合物を黄色がかった固体（0.006g, 28%）として得た；
1H NMR (CD3OD) δ3.55 (tr, 2H, CH2, J = 6 Hz); 3.7 - 3.86 (m, 14H, OMe x 4, CH2); 4.82 (s, H2O); 6.32 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.47 Hz); 6.69 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.47 Hz); 6.94 (s, 2H, 芳香族CH). MS (m/z) 458.9; 459.9, 460.9.
1-[2-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-2-イルアミノ)エチル]グアニジンの製造
1H NMR (CD3OD) δ3.55 (tr, 2H, CH2, J = 6 Hz); 3.7 - 3.86 (m, 14H, OMe x 4, CH2); 4.82 (s, H2O); 6.32 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.47 Hz); 6.69 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.47 Hz); 6.94 (s, 2H, 芳香族CH). MS (m/z) 458.9; 459.9, 460.9.
実施例29
6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-7-イルリン酸二ナトリウムの製造
工程1：ジベンジル6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-7-イルホスフェート：
無水アセトニトリル2.5 ml中の(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチルベンゾフラン-3-イル)(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン0.081 g（0.22 mmol）、四臭化炭素0.086 g（0.261 mmol）および亜リン酸ジベンジル0.063 ml（0.283 mmol）の混合物に、無水トリエチルアミン0.046 mlを窒素雰囲気下0℃にて滴加した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌した後、酢酸エチルで20 mlまで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル, 9:1）により精製し、標記化合物を無色泡状物（0.13g, 94%）として得た；
1H NMR (CDCl3) δ2.42 (s, 3H, Me-2); 3.83 (s, 1H, OMe); 3.93 (s, 3H, OMe); 5.33 (m, 4H, CH2Ph); 6.89 (d, 芳香族CH, J = 8.7Hz); 7.21 (dd, 1H, 芳香族CH, J = 8.72Hz; J = 1.2Hz); 7.08 (s, 2H, 芳香族CH); 7.29 - 7.43 (m, 10 H, 芳香族CH).
6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-7-イルリン酸二ナトリウムの製造
無水アセトニトリル2.5 ml中の(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチルベンゾフラン-3-イル)(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン0.081 g（0.22 mmol）、四臭化炭素0.086 g（0.261 mmol）および亜リン酸ジベンジル0.063 ml（0.283 mmol）の混合物に、無水トリエチルアミン0.046 mlを窒素雰囲気下0℃にて滴加した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌した後、酢酸エチルで20 mlまで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル, 9:1）により精製し、標記化合物を無色泡状物（0.13g, 94%）として得た；
1H NMR (CDCl3) δ2.42 (s, 3H, Me-2); 3.83 (s, 1H, OMe); 3.93 (s, 3H, OMe); 5.33 (m, 4H, CH2Ph); 6.89 (d, 芳香族CH, J = 8.7Hz); 7.21 (dd, 1H, 芳香族CH, J = 8.72Hz; J = 1.2Hz); 7.08 (s, 2H, 芳香族CH); 7.29 - 7.43 (m, 10 H, 芳香族CH).
工程2：6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-7-イルリン酸二ナトリウム
工程1からの生成物0.122 g（0.193 mmol）の撹拌した無水アセトニトリル1 ml溶液に、ブロモトリメチルシラン0.075 ml（0.58 mmol）を窒素雰囲気下-5℃にて加えた。得られた混合物を0℃にて1時間撹拌した後、溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣を無水メタノールで5 mlまで希釈し、溶液のpHをナトリウムメトキシドの添加により約10まで上げた。得られた混合物の溶媒を減圧留去した後、固体残渣を無水イソプロパノール（4 x 1.5 ml）および無水エタノール（3 x 1.5 ml）で洗浄し、真空乾燥し、標記化合物0.062 g（65%収率）を無色固体として得た；
1H NMR (D2O) δ2.37 (s, 3H, Me-2); 3.76 (s, 6H, OMe); 3.79 (s, 3H, OMe); 3.82 (s, 3H, OMe); 4.66 (s, H2O); 6,93 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.6 Hz); 7.04 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.6 Hz); 7.10 (s, 2H, 芳香族CH).
工程1からの生成物0.122 g（0.193 mmol）の撹拌した無水アセトニトリル1 ml溶液に、ブロモトリメチルシラン0.075 ml（0.58 mmol）を窒素雰囲気下-5℃にて加えた。得られた混合物を0℃にて1時間撹拌した後、溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣を無水メタノールで5 mlまで希釈し、溶液のpHをナトリウムメトキシドの添加により約10まで上げた。得られた混合物の溶媒を減圧留去した後、固体残渣を無水イソプロパノール（4 x 1.5 ml）および無水エタノール（3 x 1.5 ml）で洗浄し、真空乾燥し、標記化合物0.062 g（65%収率）を無色固体として得た；
1H NMR (D2O) δ2.37 (s, 3H, Me-2); 3.76 (s, 6H, OMe); 3.79 (s, 3H, OMe); 3.82 (s, 3H, OMe); 4.66 (s, H2O); 6,93 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.6 Hz); 7.04 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.6 Hz); 7.10 (s, 2H, 芳香族CH).
実施例30
(2-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾフラン-3-イル)(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの製造
工程1：3-オキソ-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロピオン酸
n-ブチルリチウムのシクロヘキサン2M溶液10 mlをビス(トリメチルシリル)マロネート5.08 g（20 mmol）の撹拌した無水エーテル40 ml溶液に窒素雰囲気下-60℃にて10分にわたって滴加した。次いで混合物を0℃まで昇温させ、3,4,5-トリメトキシベンゾイルクロリド2.3 g（10 mmol）の無水エチルエーテル20 ml溶液を一度に加えた。得られた混合物を0℃にて10分間撹拌した後、5%水性炭酸水素ナトリウム100 mlで5分間振盪した。水相を4N冷硫酸でpH＝〜1に酸性化し、エチルエーテル（3 x 100 ml）で抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、乾燥して標記化合物をクリーム状結晶1.82 g（71.6%）として得た；
1H NMR (CDCl3) δ3.8 - 3.92 (m, 9H, OMe); 4.03 (s, 1.8 H, CH2); 5.62 (s, 0.2 H, エノールCH); 7.2 (s, 2H, 芳香族CH).
(2-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾフラン-3-イル)(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノンの製造
n-ブチルリチウムのシクロヘキサン2M溶液10 mlをビス(トリメチルシリル)マロネート5.08 g（20 mmol）の撹拌した無水エーテル40 ml溶液に窒素雰囲気下-60℃にて10分にわたって滴加した。次いで混合物を0℃まで昇温させ、3,4,5-トリメトキシベンゾイルクロリド2.3 g（10 mmol）の無水エチルエーテル20 ml溶液を一度に加えた。得られた混合物を0℃にて10分間撹拌した後、5%水性炭酸水素ナトリウム100 mlで5分間振盪した。水相を4N冷硫酸でpH＝〜1に酸性化し、エチルエーテル（3 x 100 ml）で抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、乾燥して標記化合物をクリーム状結晶1.82 g（71.6%）として得た；
1H NMR (CDCl3) δ3.8 - 3.92 (m, 9H, OMe); 4.03 (s, 1.8 H, CH2); 5.62 (s, 0.2 H, エノールCH); 7.2 (s, 2H, 芳香族CH).
工程2：3-メトキシフェニル 3-オキソ-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロパノエート
無水塩化メチレン2 ml中の工程1の生成物0.27 g（1.06 mmol）および3-メトキシフェノール0.13 g（1.06 mmol）の混合物に、ジイソプロピルカルボジイミド0.16 ml（1.06 mmol）を室温にて加えた。得られた混合物を室温にて24時間撹拌し、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル; 塩化メチレン）により精製し、標記化合物を無色結晶0.185 g（49%）として得た；
1H NMR (CDCl3) δ3.77 (s, 3H, OMe); 3.91 (s, 6H, OMe); 4.17 (s, 3H, OMe); 4.173 (s, 2H, CH2); 6.6 - 6.8 (m, 3H, 芳香族CH); 7.2 - 7.3(m, 3H, 芳香族CH).
無水塩化メチレン2 ml中の工程1の生成物0.27 g（1.06 mmol）および3-メトキシフェノール0.13 g（1.06 mmol）の混合物に、ジイソプロピルカルボジイミド0.16 ml（1.06 mmol）を室温にて加えた。得られた混合物を室温にて24時間撹拌し、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル; 塩化メチレン）により精製し、標記化合物を無色結晶0.185 g（49%）として得た；
1H NMR (CDCl3) δ3.77 (s, 3H, OMe); 3.91 (s, 6H, OMe); 4.17 (s, 3H, OMe); 4.173 (s, 2H, CH2); 6.6 - 6.8 (m, 3H, 芳香族CH); 7.2 - 7.3(m, 3H, 芳香族CH).
工程3：(2-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾフラン-3-イル)(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン
Baummら, Synthetic Communication 1987, 17(14), 1709 - 1716の手順を用いた。工程2の生成物0.0561 g（0.156 mmol）および4-アセトアミドベンゼンスルホニルアジド0.041 g（0.171 mmol）の撹拌した無水アセトニトリル2 ml溶液に、トリエチルアミン0.065 ml（0.47 mmol）を0℃にて加えた。室温にて3時間撹拌した後、溶媒を留去し、減圧乾燥し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, 塩化メチレン）により精製し、3-メトキシフェニル2-ジアゾ-3-オキソ-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロパノエート0.059 g（98%収率）を得た。これを無水塩化メチレン2 mlに溶解し、酢酸ロジウム(III) 3.5 mg（7.9μmol）を窒素雰囲気下、室温にて加えた。得られた混合物は室温にて1時間撹拌した後、深緑色になった。セライトろ過し、新鮮な塩化メチレンで洗浄した後、ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥し、標記化合物を深黄色結晶（0.049g, 91%）として得た；
1H NMR (CDCl3) δ3.8 (s, 3H, OMe); 3.9 (s, 6H, OMe); 3.94 (s, 3H, OMe); 6.58 (dd, 1H, 芳香族CH, J = 2.4Hz; 8.6Hz); 6.76 (d, 1H 芳香族CH; J = 2.4Hz); 7.04 (s, 2H, 芳香族CH); 7.25 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.6Hz).
Baummら, Synthetic Communication 1987, 17(14), 1709 - 1716の手順を用いた。工程2の生成物0.0561 g（0.156 mmol）および4-アセトアミドベンゼンスルホニルアジド0.041 g（0.171 mmol）の撹拌した無水アセトニトリル2 ml溶液に、トリエチルアミン0.065 ml（0.47 mmol）を0℃にて加えた。室温にて3時間撹拌した後、溶媒を留去し、減圧乾燥し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, 塩化メチレン）により精製し、3-メトキシフェニル2-ジアゾ-3-オキソ-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロパノエート0.059 g（98%収率）を得た。これを無水塩化メチレン2 mlに溶解し、酢酸ロジウム(III) 3.5 mg（7.9μmol）を窒素雰囲気下、室温にて加えた。得られた混合物は室温にて1時間撹拌した後、深緑色になった。セライトろ過し、新鮮な塩化メチレンで洗浄した後、ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥し、標記化合物を深黄色結晶（0.049g, 91%）として得た；
1H NMR (CDCl3) δ3.8 (s, 3H, OMe); 3.9 (s, 6H, OMe); 3.94 (s, 3H, OMe); 6.58 (dd, 1H, 芳香族CH, J = 2.4Hz; 8.6Hz); 6.76 (d, 1H 芳香族CH; J = 2.4Hz); 7.04 (s, 2H, 芳香族CH); 7.25 (d, 1H, 芳香族CH, J = 8.6Hz).
実施例31
2-ブチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
この化合物は、ブチルリチウムをメチルリチウムの代わりに用いたことを除き、実施例12記載の手順に従い製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.10 (s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.87 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H, OH), 3.94 (s, 3H, OMe), 3.93 (s, 3H, OMe), 3.82 (s, 6H, 2 x OMe), 2.87 (t, 2H, J = 7.54 Hz), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.38 - 1.70 (m, 2H), 0.87 (t, 3H, J = 7.37 Hz).
2-ブチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.10 (s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.87 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H, OH), 3.94 (s, 3H, OMe), 3.93 (s, 3H, OMe), 3.82 (s, 6H, 2 x OMe), 2.87 (t, 2H, J = 7.54 Hz), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.38 - 1.70 (m, 2H), 0.87 (t, 3H, J = 7.37 Hz).
実施例32
2-エチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
この化合物は、エチルリチウムをメチルリチウムの代わりに用いたことを除き、実施例12記載の手順に従い製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.11 (s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.91 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H, OMe), 3.92 (s, 3H, OMe), 3.82 (s, 6H, 2 x OMe), 2.88 (q, 2H, J = 15.00, 7.52 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.49 Hz).
2-エチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.11 (s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.91 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H, OMe), 3.92 (s, 3H, OMe), 3.82 (s, 6H, 2 x OMe), 2.88 (q, 2H, J = 15.00, 7.52 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.49 Hz).
実施例33
2-ブロモメチル-3-(3,4,5-トリ-メトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-7-アセトキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フラン（実施例11, 985 mg, 2.65 mmol）の撹拌した乾燥ピリジン10 mL溶液に、無水酢酸540μL（5.71 mmol）を窒素雰囲気下加え、0.5時間後、さらに無水酢酸540μL（5.71 mmol）を加え、溶液を1.5時間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をジクロロメタン20 mLに取り、1M HClで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸留し、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムで精製し、標記化合物をクリーム状固体（1.09 gm, 99%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.28 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.90 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H, OMe), 3.87 (s, 6H, 2 x OMe), 3.84 (s, 3H, OMe), 2.51 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-O-アシル-ベンゾ[b]フラン390 mg（0.94 mmol, 上記で得た）を乾燥四塩化炭素10 mLに溶解し、触媒量の過酸化ベンゾイルをこれに加え、次いでN-ブロモスクシンアミド167 mg（0.94 mmol）を加えた。混合物を還流温度にて3時間撹拌し、溶媒を真空蒸留した。残渣をDCM 20 mLに溶解し、10%炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留し、標記化合物をクリーム状白色固体（461 mg, 99%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.28 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.95 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.94 (s, 3H, OMe), 3.89 (s, 3H, OMe), 3.86 (s, 6H, 2 x OMe), 2.43 (s, 3H).
2-ブロモメチル-3-(3,4,5-トリ-メトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-7-アセトキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.28 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.90 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H, OMe), 3.87 (s, 6H, 2 x OMe), 3.84 (s, 3H, OMe), 2.51 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-O-アシル-ベンゾ[b]フラン390 mg（0.94 mmol, 上記で得た）を乾燥四塩化炭素10 mLに溶解し、触媒量の過酸化ベンゾイルをこれに加え、次いでN-ブロモスクシンアミド167 mg（0.94 mmol）を加えた。混合物を還流温度にて3時間撹拌し、溶媒を真空蒸留した。残渣をDCM 20 mLに溶解し、10%炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留し、標記化合物をクリーム状白色固体（461 mg, 99%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.28 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.95 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.94 (s, 3H, OMe), 3.89 (s, 3H, OMe), 3.86 (s, 6H, 2 x OMe), 2.43 (s, 3H).
実施例34
2-ジメチルアミノメチレン-3-(3,4,5-トリ-メトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
2-ブロモメチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-アセトキシ-ベンゾ[b]フラン（実施例33, 25 mg, 0.051 mmol）の撹拌した乾燥THF 0.5 mL溶液にジメチルアミンの溶液0.5 mL（過剰, THF中2M溶液）を加え、混合物を室温にて6時間（tlc）撹拌した。溶媒を蒸留し、粗製物をシリカゲルで精製し、標記化合物を明黄色固体（15 mg, 71%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.14(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.85(s, 2H, Ar-Hs), 3.93(s, 3H, OMe), 3.92(s, 3H, OMe), 3.81(s, 6H, 2 x OMe), 3.75(s, 2H), 2.31(s, 6H).
2-ジメチルアミノメチレン-3-(3,4,5-トリ-メトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.14(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.85(s, 2H, Ar-Hs), 3.93(s, 3H, OMe), 3.92(s, 3H, OMe), 3.81(s, 6H, 2 x OMe), 3.75(s, 2H), 2.31(s, 6H).
実施例35
2-(1H-イミダゾール-1-イル)メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
2-ブロモメチル-3-(3,4,5-トリ-メトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-7-アセトキシ-ベンゾ[b]フラン（実施例33, 35 mg, 0.071 mmol）および炭酸カリウム20 mg（0.15 mmol）の撹拌した乾燥アセトニトリル1.5 mL懸濁液にイミダゾール19 mg（0.28 mmol）を加え、反応混合物を終夜撹拌した（tlc）。溶媒を真空蒸留し、粗製物を酢酸エチルに取り、ろ過し、シリカゲルプレートで精製し、標記化合物を明黄色固体（6 mg, 19%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.66(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.09(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.07(s, 1H), 6.85(d, J = 8.63 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.63 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.00(s, 3H, OMe), 3.95(s, 3H, OMe), 3.79(s, 6H, 2 x OMe).
2-(1H-イミダゾール-1-イル)メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.66(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.09(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.07(s, 1H), 6.85(d, J = 8.63 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.63 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.00(s, 3H, OMe), 3.95(s, 3H, OMe), 3.79(s, 6H, 2 x OMe).
実施例36
2-(5-アミノ-2H-テトラゾール-2-イル)メチル-3-(3,4,5-トリ-メトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
上記実施例にてイミダゾールをアミノテトラゾールで置き換えて、同一の手順により標記化合物を明黄色固体（2 mg, 9%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.20(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.86(d, J = 8.71 Hz, 1H), 6.72(d, J = 8.48 Hz, 1H), 6.01(s, 2H), 5.61(s, 2H), 3.98(s, 3H, OMe), 3.92(s, 3H, OMe), 3.81(s, 6H, 2 x OMe).
2-(5-アミノ-2H-テトラゾール-2-イル)メチル-3-(3,4,5-トリ-メトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.20(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.86(d, J = 8.71 Hz, 1H), 6.72(d, J = 8.48 Hz, 1H), 6.01(s, 2H), 5.61(s, 2H), 3.98(s, 3H, OMe), 3.92(s, 3H, OMe), 3.81(s, 6H, 2 x OMe).
実施例37
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル-3-(3,4,5-トリ-メトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
2-ブロモメチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-アセトキシベンゾ[b]フラン（実施例33, 50 mg, 0.10 mmol）の撹拌した乾燥THF 2 mL溶液に室温にてN-メチルピペラジン24μL（0.22 mmol）を加え、混合物を2時間撹拌した後、ジメチルアミンの溶液0.2 mL（THF中2M溶液, 過剰）を加え、4時間撹拌した。溶媒を蒸留し、粗製物をシリカゲルカラムで精製し、生成物をアセトニトリルで結晶化し、標記化合物を明黄色結晶性固体（22 mg, 46%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.12 (s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.89 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H, 2 x OMe), 3.82 (s, 6H, 2 x OMe), 2.57 (b, 4H), 2.39 (b, 4H), 2.23(s, 3H, NMe).
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル-3-(3,4,5-トリ-メトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.12 (s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.89 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H, 2 x OMe), 3.82 (s, 6H, 2 x OMe), 2.57 (b, 4H), 2.39 (b, 4H), 2.23(s, 3H, NMe).
実施例38
7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-1H-インドールの製造
工程A：2-イソプロポキシ-3-メトキシアニリン：2-ニトログアヤコール（Thompson, M.J.; Zeegerers, P.J. tetrahedron, 1990, 46, 2661; 0.5062 g; 3 mmol）の無水DMF 5 ml溶液に、K2CO3 0.41 g（3 mmol）を加え、得られた混合物を減圧下15分間撹拌し、N2で飽和させた。これに2-ブロモプロパン1 ml（10.6 mmol）を加え、反応フラスコにセプタムで封をし、55℃にて終夜撹拌した。DMFを減圧留去した後、残渣をジエチルエーテル20 mlおよび水10 mlで分液した。有機相を2%水性KOH 5 ml、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を留去して乾燥した。残渣を少量のCH2Cl2に溶解し、SiO2のショートカラムでろ過し、新鮮なCH2Cl2で溶出した。集めたろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥し、2-イソプロポキシ-3-メトキシニトロベンゼン0.62 g（98%収率）をクリーム状シロップ状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 1.26 (d, 6H, J = 6.17 Hz); 3.87 (s, 3H); 4.61 (m, 1H, J = 6.17 Hz); 7.06 (m, 2H); 7.26 (m, 1H).
これをエタノール30 mlに溶解し、得られた混合物を減圧下、脱気した。これに10% Pdカーボン0.22 gを加え、混合物をH2で飽和し、H2風船下、5時間撹拌した。触媒をセライトろ過により除去した。ろ液の溶媒を留去し、乾燥し、標記化合物（0.702 g; 92.5%収率）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 1.28 (d, 6H, J = 6.19 Hz); 3.7 broad s, 2H); 3.79 (s, 3H); 4.45 (m, 1H, J = 6.19 Hz); 6.2 - 6.78 (m, 2H); 6.8(m, 1H).
7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-1H-インドールの製造
1H-NMR (CDCl3) 1.26 (d, 6H, J = 6.17 Hz); 3.87 (s, 3H); 4.61 (m, 1H, J = 6.17 Hz); 7.06 (m, 2H); 7.26 (m, 1H).
これをエタノール30 mlに溶解し、得られた混合物を減圧下、脱気した。これに10% Pdカーボン0.22 gを加え、混合物をH2で飽和し、H2風船下、5時間撹拌した。触媒をセライトろ過により除去した。ろ液の溶媒を留去し、乾燥し、標記化合物（0.702 g; 92.5%収率）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 1.28 (d, 6H, J = 6.19 Hz); 3.7 broad s, 2H); 3.79 (s, 3H); 4.45 (m, 1H, J = 6.19 Hz); 6.2 - 6.78 (m, 2H); 6.8(m, 1H).
工程B：6-ヨード-2-イソプロポキシ-3-メトキシ-N-トリフルオロアセチルアニリン：CF3CO2Agおよび工程Aの生成物0.702 g（3.88 mmol）のCH2Cl2 30 ml懸濁液にI2 0.99 g（3.88 mmol）を0℃にて加えた。0℃にて30分間撹拌した後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を5% Na2S2O5水溶液（2 x 15 ml）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去し、乾燥し、粗製の2-ヨード-2-イソプロポキシ-3-メトキシアニリンを得、これをさらなる精製をせずに用いた。これ（0.84 g; 2.7 mmol）を乾燥ピリジン5 mlに溶解し、これにトリフルオロ酢酸無水物0.41 ml（2.9 mmol）を室温にて加えた。得られた混合物を室温にて2時間撹拌し、溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, ヘキサン／酢酸エチル, 8:2）により精製し、標記化合物（0.675 g; 61%収率）を無色結晶物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 1.21 (d, 6H, J = 6.16 Hz); 3.83 (s, 3H); 4.51(m, 1H, J = 6.16Hz); 6.69 (d, 1H, J = 8.86Hz); 7.51(d, 1H, d, 1H, J = 8.86 Hz); 7.67 (broad s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) 1.21 (d, 6H, J = 6.16 Hz); 3.83 (s, 3H); 4.51(m, 1H, J = 6.16Hz); 6.69 (d, 1H, J = 8.86Hz); 7.51(d, 1H, d, 1H, J = 8.86 Hz); 7.67 (broad s, 1H).
工程C：2-イソプロポキシ-3-メトキシ-6-(プロパ-1-イニル)-N-トリフルオロアセチルアニリン：工程Bの生成物0.275 g（0.681 mmol）、Cl2Pd(PPh3)2 0.058 g（0.083 mmol）、CuI 0.025 g（0.131 mmol）、無水N,N-ジイソプロピルエチルアミン1 mlの無水DMF 5 ml中の混合物を-40℃まで冷却し、減圧下脱気し、乾燥N2で充たした。これに、プロピンガス0.5 g（12.4 mmol）を-40℃にて加えた。反応フラスコをセプタムで封をし、室温まで昇温させ、室温にて終夜撹拌した後、溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, ヘキサン／酢酸エチル, 8:2）により精製し、標記化合物0.171 g（79%収率）をクリーム状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 1.21 (d, 6H, J = 6.16 Hz); 2.00 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.43 (m, 1H, J = 6.16 Hz); 6.79 (d, 1H, J = 8.67 Hz); 7.14 (d, 1H, J = 8.67 Hz); 7.72 (broad s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) 1.21 (d, 6H, J = 6.16 Hz); 2.00 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.43 (m, 1H, J = 6.16 Hz); 6.79 (d, 1H, J = 8.67 Hz); 7.14 (d, 1H, J = 8.67 Hz); 7.72 (broad s, 1H).
工程D：7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-1H-インドール：無水DMF 5 ml中の工程Cの生成物0.171 g（0.54 mmol）、3,4,5-トリメトキシフェニルヨージド0.191 g（0.65 mmol）、Cl2Pd(PPh3)2 0.044 g（0.063 mmol）、乾燥K2CO3 0.23 g（1.62 mmol）の混合物を減圧下脱気し、COガスで充たした。得られた混合物を室温にて終夜CO風船下、激しく撹拌した後、酢酸エチルで50 mlまで希釈し、水（3 x 15 ml）、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去し、乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2 CH2Cl2／酢酸エチル, 9:1）により精製し、標記化合物（0.143 g; 64%収率）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 1.27 (d, 6H, J = 6.14 Hz); 2.51 (s, 3H); 3.79 (s, 6H); 3.85 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.69 (m, 1H, J = 6.14 Hz): 6.76 (d, 1H, J = 8.75 Hz); 7.04 (s, 2H); 7.11 (d, 1H, J = 8.75 Hz); 8.83 (broad m, 1H).
1H-NMR(CDCl3) 1.27 (d, 6H, J = 6.14 Hz); 2.51 (s, 3H); 3.79 (s, 6H); 3.85 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.69 (m, 1H, J = 6.14 Hz): 6.76 (d, 1H, J = 8.75 Hz); 7.04 (s, 2H); 7.11 (d, 1H, J = 8.75 Hz); 8.83 (broad m, 1H).
実施例39
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-1H-インドールの製造：
上記実施例38の工程Dの生成物0.055 g（0.133 mmol）の無水CH2Cl2溶液に、TiCl4 0.04 ml（0.36 mmol）を0℃にて加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、H2O 3 mlを加えて反応停止処理した。二相混合物をCH2Cl2で15 mlに希釈し、有機相を分離し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去して乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2; CH2Cl2／酢酸エチル, 9:1）により精製し、標記化合物0.0365 g（74%収率）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 2.54 (s, 3H); 3.81 (s, 6H); 3.88 (s, 3H); 3.92 (s, 3H), 5.65 (s, 1H); 6.77 (d, 1H, J = 8.71 Hz); 6.96 (d, 1H, J = 8.71 Hz); 7.05 (s, 2H); 8.48 (s, 1H).
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-1H-インドールの製造：
1H-NMR (CDCl3) 2.54 (s, 3H); 3.81 (s, 6H); 3.88 (s, 3H); 3.92 (s, 3H), 5.65 (s, 1H); 6.77 (d, 1H, J = 8.71 Hz); 6.96 (d, 1H, J = 8.71 Hz); 7.05 (s, 2H); 8.48 (s, 1H).
実施例40
3-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチル-1H-インドールの製造：
標記化合物0.003 g（6.3%収率）を実施例39の精製からの副生成物としてクリーム状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 2.58 (s, 3H); 3.85 (s, 6H); 3.9 (s, 3H); 5.67 (s, 1H); 5.86 (s, 1H) 6.75 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 6.94 (d, 1H, J = 8.71 Hz); 7.12 (s, 2H); 8.47 (s, 1H).
3-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチル-1H-インドールの製造：
1H-NMR (CDCl3) 2.58 (s, 3H); 3.85 (s, 6H); 3.9 (s, 3H); 5.67 (s, 1H); 5.86 (s, 1H) 6.75 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 6.94 (d, 1H, J = 8.71 Hz); 7.12 (s, 2H); 8.47 (s, 1H).
実施例41
6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-トシロキシ-ベンゾ[b]チオフェンの製造
工程A：ベンジル2-ヨード-6-イソプロポキシ-5-メトキシフェニルスルフィド：実施例37工程Bの生成物0.4 g（1.16 mmol）のヒドラジンの20% iPrOH 10 ml溶液中の混合物をN2雰囲気下4時間還流し、溶媒を留去して減圧乾燥した。残渣をジエチルエーテルで30 mlに希釈し、H2O（2 x 5 ml）、食塩水10 mlで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去して減圧乾燥し、2-アミノ-3-イソプロポキシ-4-メトキシ-ヨードベンゼン0.256 g（71%）を得、これをさらなる精製をせずに用いた。これをH2O 1.2 mlおよび48% HBF4 0.8 mlの混合物と室温にて15分間撹拌した。得られた混合物を0℃まで冷却し、これにH2O 0.5 ml中のNaNO2 0.069g（1 mmol）を0℃にて撹拌しながら10分間滴加した。これを室温まで昇温し、沈殿物をろ別し、H2O 1 ml、ジエチルエーテル1 mlで洗浄し、減圧乾燥して関連するジアゾニウム中間体0.23 g（69%）を得た。これをEtOC(S)SK 0.1 g（0.62 mmol）のアセトン1.5 ml溶液に0℃にて10分間少しずつ加えた。0℃にて30分間撹拌した後、撹拌を室温にて45分間続け、混合物の溶媒を留去して減圧乾燥した。残渣をジエチルエーテルで15 mlに希釈し、H2O 10 ml、2% KOH 2 ml、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣をMeOH 2 mlに溶解し、KOH 0.3 g（5.3 mmol）を加えた。室温にて1時間撹拌した後、混合物の溶媒を留去し、減圧乾燥し、残渣をCH2Cl2 2 mlおよびH2O 1 mlで分液した。これに臭化ベンジル0.14 ml（0.96 mmol）およびn-Bu4NHSO4 0.05 gを加え、得られた混合物を1時間激しく撹拌し、CH2Cl2で15 mlに希釈した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2; ヘキサン／酢酸エチル 9.5:0.5）により精製し、純粋な標記化合物0.123g（52%）を無色シロップ状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 1.33 (d, 6H, J = 6.18 Hz); 3.8 (s, 3H); 4.12 (s, 2H); 4.62 (m, 1H, J = 6.18 Hz); 6.58 (d, 1H, J = 8.71 Hz); 7.14-7.32 (m, 5H); 7.5 (d, 1H, J = 8.71 Hz).
6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-トシロキシ-ベンゾ[b]チオフェンの製造
1H-NMR (CDCl3) 1.33 (d, 6H, J = 6.18 Hz); 3.8 (s, 3H); 4.12 (s, 2H); 4.62 (m, 1H, J = 6.18 Hz); 6.58 (d, 1H, J = 8.71 Hz); 7.14-7.32 (m, 5H); 7.5 (d, 1H, J = 8.71 Hz).
工程B：ベンジル6-イソプロポキシ-5-メトキシ-2-(プロパ-1-イニル)フェニルスルフィド：工程Aの生成物0.123 g（0.296 mmol）、Cl2Pd(PPh3)2 0.040 g（0.057 mmol）、CuI 0.014 g（0.073 mmol）の無水トリエチルアミン3 ml中の混合物を-40℃まで冷却し、減圧下脱気し、乾燥N2で飽和した。これにプロピンガス0.45 g（11.2 mmol）を-40℃にて加えた。反応フラスコにセプタムで封をし、室温まで昇温させ、室温にて3時間撹拌し、ジエチルエーテルで20 mlに希釈し、固体を沈殿させ、ろ別した。ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, ヘキサン, ヘキサン／酢酸エチル, 9:1）により精製し、標記化合物0.065 g（67%収率）を無色シロップ状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 1.26 (d, 6H, J = 6.17 Hz); 2.09 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 4.2 (s, 2H); 4.44 (m, 1H, J = 6.17 Hz); 6.73 (d, 1H, J = 8.53 Hz); 7.12 (d, 1H, J = 8.53 Hz); 7.15 - 7.4 (m, 5H).
1H-NMR (CDCl3) 1.26 (d, 6H, J = 6.17 Hz); 2.09 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 4.2 (s, 2H); 4.44 (m, 1H, J = 6.17 Hz); 6.73 (d, 1H, J = 8.53 Hz); 7.12 (d, 1H, J = 8.53 Hz); 7.15 - 7.4 (m, 5H).
工程C：3-ヨード-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェン：工程Bの生成物が比較例Dの工程Bにおけるベンジル5-メトキシ-2-(プロパ-1-イニル)フェニルスルフィドと置き換えられた場合、同一の方法により標記化合物を67%収率で重無色シロップ状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 1.32 (d, 6H, J = 6.14 Hz); 2.53 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 4.69 (m, 1H, J = 6.14 Hz); 7.07 (d, 1H, J = 8.66 Hz); 7.28 (d, 1H, J = 8.66 Hz).
1H-NMR (CDCl3) 1.32 (d, 6H, J = 6.14 Hz); 2.53 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 4.69 (m, 1H, J = 6.14 Hz); 7.07 (d, 1H, J = 8.66 Hz); 7.28 (d, 1H, J = 8.66 Hz).
工程D：7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェン：3-ヨード-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェンが比較例Dの工程Cにおける3-ヨード-6-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェンと置き換えられた場合、同一の方法により標記化合物を67%収率で重無色シロップ状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 1.33 (d, 6H, J = 6.14 Hz); 2.51 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.69 (m, 1H, J = 6.14 Hz); 6.84(, 1H); 6.96 (d, 1H, J = 8.51 Hz); 7.27 (d, 1H, J = 8.51 Hz).
1H-NMR (CDCl3) 1.33 (d, 6H, J = 6.14 Hz); 2.51 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.69 (m, 1H, J = 6.14 Hz); 6.84(, 1H); 6.96 (d, 1H, J = 8.51 Hz); 7.27 (d, 1H, J = 8.51 Hz).
工程E：6-メトキシ-2-メチル-7-トシロキシ-ベンゾ[b]チオフェン：工程Dの生成物0.033 g（0.0941 mmol）のCH2Cl2 1 ml中の混合物に、TiCl4 0.02 ml（0.182 mmol）をN2雰囲気下、室温にて加えた。室温にて10分間撹拌した後、混合物をCH2Cl2で15 mlに希釈し、H2O 5 mlで反応停止処理し、有機相を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥し、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン0.0256 g（100%）を得た。これをCH2Cl2で1.mlに希釈し、これに塩化トシル0.03 g（0.158 mmol）、次いでトリエチルアミン0.022 ml（0.158 mmol）を加えた。得られた混合物を室温にて1時間撹拌し、H2Oで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混合物（9.5:0.5）で結晶化することにより精製し、標記化合物0.035 g（68%）をクリーム状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) 2.45 (s, 3H); 2.48 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 6.83 (s, 1H); 7.32 (d, 2H, J = 8.27 Hz); 7.43 (d, 1H, J = 8.62 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.62 Hz).
1H-NMR (CDCl3) 2.45 (s, 3H); 2.48 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 6.83 (s, 1H); 7.32 (d, 2H, J = 8.27 Hz); 7.43 (d, 1H, J = 8.62 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.62 Hz).
工程F：6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-トシロキシ-ベンゾ[b]チオフェン：6-メトキシ-2-メチル-7-トシロキシ-ベンゾ[b]チオフェンが比較例Cの工程Dにおける6-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェンと置き換えられた場合、同一の方法により標記化合物を68%収率にて重無色シロップ状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 2.42 (s, 3H); 2.46 (s, 3H); 3.61 (s, 3H); 3.82 (s, 6H); 3.93 (s, 3H): 6.91 (d, 1H, J = 8.87 Hz); 7.09 (s, 2H); 7.34 (d, 2H, J = 8.19 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.87 Hz); 7.88 (d, 2H, J = 8.19 Hz).
1H-NMR (CDCl3) 2.42 (s, 3H); 2.46 (s, 3H); 3.61 (s, 3H); 3.82 (s, 6H); 3.93 (s, 3H): 6.91 (d, 1H, J = 8.87 Hz); 7.09 (s, 2H); 7.34 (d, 2H, J = 8.19 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.87 Hz); 7.88 (d, 2H, J = 8.19 Hz).
実施例42
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]チオフェンの製造
THF 0.5 ml中の実施例41の生成物0.035 g（0.00645mmol）およびMeOH中の1% NaOH（0.52 ml; 0.0129 mmol）の混合物を30℃にてN2雰囲気下、終夜撹拌し、CF3CO2Hを滴加して酸性化した。この溶媒を留去し、乾燥し、ジエチルエーテルで15 mlに希釈し、0.1M HCl 2 ml、5% NaHCO3 2 ml、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, CH2Cl2）により精製し、純粋な標記化合物0.007 g（28%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) 2.47 (s, 3H); 3.83 (s, 6H); 3.92 (s, 6H); 5.94 (s, 1H); 6.93 (d, 1H, J = 8.69Hz); 7.05 (d, 1H, J = 8.69Hz); 7.1 (s, 2H).
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]チオフェンの製造
1H-NMR (CDCl3) 2.47 (s, 3H); 3.83 (s, 6H); 3.92 (s, 6H); 5.94 (s, 1H); 6.93 (d, 1H, J = 8.69Hz); 7.05 (d, 1H, J = 8.69Hz); 7.1 (s, 2H).
実施例43
2-[(N-メチル-2-アミノ-酢酸メチルエステル)-メテニル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
乾燥DMF：DIEA（3 mL：0.5 mL）の混合物中の実施例33の2-ブロモメチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-アセトキシ-ベンゾ[b]フラン185 mg（0.38 mmol）およびサルコシン-メチル-エステル-塩酸塩156 mg（1.11 mmol）の混合物を室温にて終夜（tlc）撹拌した。溶媒を留去し、粗製の残渣をTHF 1 mLに溶解し、ジメチルアミン0.5 mL（過剰）をこれに加え、室温にて2時間撹拌した。溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、生成物を明黄色ペースト状物132 mg（75%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.13(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.85(s, 2H, Ar-Hs), 4.02 (s, 2H), 3.93 (s, 6H, 2 x OMe), 3.81 (s, 6H, 2 x OMe), 3.64 (s, 3H, OMe), 3.88 (s, 2H), 2.45 (s, 3H, NMe).
2-[(N-メチル-2-アミノ-酢酸メチルエステル)-メテニル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.13(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.85(s, 2H, Ar-Hs), 4.02 (s, 2H), 3.93 (s, 6H, 2 x OMe), 3.81 (s, 6H, 2 x OMe), 3.64 (s, 3H, OMe), 3.88 (s, 2H), 2.45 (s, 3H, NMe).
実施例44
2-[(N-メチル-2-アミノ酢酸)メテニル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
上記実施例43のエステル120 mg（0.25 mmol）をTHF：水（3 mL; 2:1）に溶解し、LiOHの溶液（12 mg, 水0.25 mL中0.5 mmol）をこれに加え、混合物を室温にて3時間撹拌した。溶媒を留去して1 mLにし、ジクロロメタン10 mLで希釈した。化合物をジクロロメタンに入れたときに溶液が黄色になったときに、トリフルオロ酢酸40μL（0.52 mmol）を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、生成物を明黄色固体として得、これをヘキサン／DCMで結晶化し、汚い色の固体66 mg（57%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.10(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.07(d, J = 8.62 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.58 Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.92(s, 3H, OMe), 3.82(s, 3H, OMe), 3.76(s, 6H, 2 x OMe), 2.96(s, 3H, NMe).
2-[(N-メチル-2-アミノ酢酸)メテニル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.10(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.07(d, J = 8.62 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.58 Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.92(s, 3H, OMe), 3.82(s, 3H, OMe), 3.76(s, 6H, 2 x OMe), 2.96(s, 3H, NMe).
実施例45
2-N-(アミノエタンスルホンアミド)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
実施例19工程1のベンジル-アミンをアミノエタンスルホンアミドHClで置き換えた場合、同一の手順により標記化合物を黄色固体25 mg（25%）として、2-アミノ-3-(3,4,5-トリ-メトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フラン（実施例19 27 mg, 35%）とともに得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 9.21(bs, 1H, NH), 6.94(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.62(d, J = 8.61 Hz, 1H), 6.51(d, J = 8.47 Hz, 1H), 5.1(b, 2H), 4.15(q, 2H, J = 12.32, 6.38 Hz), 3.91(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe), 3.54(t, 2H, J = 6.18 Hz).
2-N-(アミノエタンスルホンアミド)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 9.21(bs, 1H, NH), 6.94(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.62(d, J = 8.61 Hz, 1H), 6.51(d, J = 8.47 Hz, 1H), 5.1(b, 2H), 4.15(q, 2H, J = 12.32, 6.38 Hz), 3.91(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe), 3.54(t, 2H, J = 6.18 Hz).
実施例46
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジ-メトキシ-ベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]フランの製造：
実施例11の2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン100 mg（0.27 mmol）を乾燥ジクロロメタン5 mLに溶解し、固体三塩化アルミニウム72 mg（0.54 mmol）をこれに加えた。さらに三塩化アルミニウム72 mg（0.54 mmol）を加えて混合物を2時間撹拌し、撹拌をさらに2時間（tlc）続けた。塩化アルミニウムの飽和溶液で反応停止処理し、DCM 20 mLで希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムで精製した。化合物をメタノールで結晶化し、生成物を白色固体として得た（42 mg, 44%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.16 (s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.91 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H, OH), 5.68 (s, 1H, OH), 3.91 (s, 3H, OMe), 3.87 (s, 6H, 2 x OMe), 2.54 (s, 3H, Me).
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジ-メトキシ-ベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]フランの製造：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.16 (s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.91 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H, OH), 5.68 (s, 1H, OH), 3.91 (s, 3H, OMe), 3.87 (s, 6H, 2 x OMe), 2.54 (s, 3H, Me).
実施例47
多成分カップリングによる2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造のさらなる別法：
工程1：2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾ[b]フラン：
2-イソプロポキシ-3-メトキシ-6-ヨードフェノール308 mg（1.00 mmol）の撹拌した乾燥テトラヒドロフラン2 mL溶液に、臭化1-プロピニルマグネシウム溶液（5, 6 mL, 3 mmol, THF中0.5M溶液）を0℃にて窒素雰囲気下、滴加した。ジクロロ-ビス-トリフェニルホスフィンパラジウム触媒40 mg（0.06 mmol）を加え、反応混合物を70℃まで3時間（tlc）加熱した。溶媒を真空下留去し、残渣を真空乾燥した。乾燥ジメチルスルホキシド8 mLを加え、窒素雰囲気を一酸化炭素で置き換えた。3,4,5-トリメトキシヨードベンゼン6（310 mg 1.05 mmol）を加え、反応混合物を90℃にて17時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（2 x 25 mL）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル; 8:2-7:3）により精製し、標記化合物をクリーム状白色固体として得た。生成物をメタノールで結晶化した。収率−290 mg, 70%；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.10(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.07(d, 1H), 6.85(d, 1H, J = 8.57), 4.74 - 4.68(m, 1H), 3.93(s, 3H, OMe), 3.87(s, 3H, OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe), 2.52(s, 3H, Me), 1.37(d, 6H, J = 6.18 Hz).
多成分カップリングによる2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造のさらなる別法：
工程1：2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾ[b]フラン：
2-イソプロポキシ-3-メトキシ-6-ヨードフェノール308 mg（1.00 mmol）の撹拌した乾燥テトラヒドロフラン2 mL溶液に、臭化1-プロピニルマグネシウム溶液（5, 6 mL, 3 mmol, THF中0.5M溶液）を0℃にて窒素雰囲気下、滴加した。ジクロロ-ビス-トリフェニルホスフィンパラジウム触媒40 mg（0.06 mmol）を加え、反応混合物を70℃まで3時間（tlc）加熱した。溶媒を真空下留去し、残渣を真空乾燥した。乾燥ジメチルスルホキシド8 mLを加え、窒素雰囲気を一酸化炭素で置き換えた。3,4,5-トリメトキシヨードベンゼン6（310 mg 1.05 mmol）を加え、反応混合物を90℃にて17時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（2 x 25 mL）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶離液＝ヘキサン／ジエチルエーテル; 8:2-7:3）により精製し、標記化合物をクリーム状白色固体として得た。生成物をメタノールで結晶化した。収率−290 mg, 70%；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.10(s, 2H, ベンゾイル Hs), 7.07(d, 1H), 6.85(d, 1H, J = 8.57), 4.74 - 4.68(m, 1H), 3.93(s, 3H, OMe), 3.87(s, 3H, OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe), 2.52(s, 3H, Me), 1.37(d, 6H, J = 6.18 Hz).
工程2：2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フラン：
2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾ[b]フラン30 mg（0.073 mmol）の0℃にて撹拌した乾燥ジクロロメタン1 mL溶液に、三塩化ホウ素溶液（DCM中1M溶液, 73μL, 0.073 mmol）を加え、反応混合物を室温まで昇温し、撹拌を2時間（tlc）続けた。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタン5 mLで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物を灰白色結晶性固体として得、これをメタノールで再結晶し、生成物を白色結晶物質として得た。収率- 25 mg, 93% (Note 1)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.09(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.93(d, 1H, J = 8.54 Hz), 6.83(d, 1H, J = 8.56 Hz), 5.70(bs, 1H, OH), 3.93(s, 3H, OMe), 3.92(s, 3H, OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe), 2.54(s, 3H, 2-Me).
Note：2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾ[b]フラン1.25 gmおよび三塩化ホウ素溶液（DCM中1M溶液, 3.1 mL）でスケールアップしたときの同様の反応により標記化合物930 mg（83%）を得た。
2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾ[b]フラン30 mg（0.073 mmol）の0℃にて撹拌した乾燥ジクロロメタン1 mL溶液に、三塩化ホウ素溶液（DCM中1M溶液, 73μL, 0.073 mmol）を加え、反応混合物を室温まで昇温し、撹拌を2時間（tlc）続けた。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタン5 mLで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物を灰白色結晶性固体として得、これをメタノールで再結晶し、生成物を白色結晶物質として得た。収率- 25 mg, 93% (Note 1)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.09(s, 2H, ベンゾイル Hs), 6.93(d, 1H, J = 8.54 Hz), 6.83(d, 1H, J = 8.56 Hz), 5.70(bs, 1H, OH), 3.93(s, 3H, OMe), 3.92(s, 3H, OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe), 2.54(s, 3H, 2-Me).
Note：2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾ[b]フラン1.25 gmおよび三塩化ホウ素溶液（DCM中1M溶液, 3.1 mL）でスケールアップしたときの同様の反応により標記化合物930 mg（83%）を得た。
実施例48
Friedel-Craftsアシル化による2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造のさらなる別法：
工程1：2-メチル-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン：
DMF／ジイソプロピルエチルアミン（12 mL：1.5 mL）の混合物中の3-ヨード-6-メトキシ-1,2-フェニレンジアセテート[（ジアセチルグルシノール（diacetylglucinol）のI2およびCF3CO2Ag 1 gm（2.86 mmol）によるヨード化により製造 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.59(d, 1H, J = 8.88 Hz), 6.66(d, 1H, J = 8.94 Hz), 3.81(s, 3H, OMe), 2.34(s, 3H), 2.27(s, 3H)]の溶液を窒素ガスで脱気し、溶液を-40℃に冷却した。プロピンガス（約3 gm, 過剰）を30分間にわたってこの撹拌した溶液に通した。この混合物にPd(PPh3)2Cl2 120 mg、次いでヨウ化銅(I) 40 mgを加え、混合物を室温まで昇温し、さらに40時間（tlc）撹拌した。この溶液にジメチルアミン4 mL（THF中1M溶液）を加え、混合物を室温にてさらに18時間撹拌した。溶媒を真空下留去し、残渣を酢酸エチル50 mLに取った。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗製の化合物を得、これをNMRにより同定した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3: D2O交換) δ- 6.82(d, 1H, J = 8.58 Hz), 6.39(d, 1H, J = 8.60 Hz), 3.85(s, 3H, OMe), 2.08(s, 3H, Me).
Friedel-Craftsアシル化による2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フランの製造のさらなる別法：
工程1：2-メチル-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン：
DMF／ジイソプロピルエチルアミン（12 mL：1.5 mL）の混合物中の3-ヨード-6-メトキシ-1,2-フェニレンジアセテート[（ジアセチルグルシノール（diacetylglucinol）のI2およびCF3CO2Ag 1 gm（2.86 mmol）によるヨード化により製造 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ- 7.59(d, 1H, J = 8.88 Hz), 6.66(d, 1H, J = 8.94 Hz), 3.81(s, 3H, OMe), 2.34(s, 3H), 2.27(s, 3H)]の溶液を窒素ガスで脱気し、溶液を-40℃に冷却した。プロピンガス（約3 gm, 過剰）を30分間にわたってこの撹拌した溶液に通した。この混合物にPd(PPh3)2Cl2 120 mg、次いでヨウ化銅(I) 40 mgを加え、混合物を室温まで昇温し、さらに40時間（tlc）撹拌した。この溶液にジメチルアミン4 mL（THF中1M溶液）を加え、混合物を室温にてさらに18時間撹拌した。溶媒を真空下留去し、残渣を酢酸エチル50 mLに取った。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗製の化合物を得、これをNMRにより同定した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3: D2O交換) δ- 6.82(d, 1H, J = 8.58 Hz), 6.39(d, 1H, J = 8.60 Hz), 3.85(s, 3H, OMe), 2.08(s, 3H, Me).
上記粗生成物を乾燥THF 6 mLに溶解し、TBAF 1 mL（THF中1M溶液）をこれに加え、混合物を8時間還流しながら撹拌した。溶媒を真空下留去し、残渣をDCM 20 mLに溶解し、1M HCl溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、粗製物をシリカゲルカラム（溶離液＝ヘキサン：ジエチルエーテル；100:0〜60:40）で精製し、純粋な生成物(17)を明クリーム状ペースト状物390 mg（77%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3: D2O交換) δ- 6.89(d, 1H, J = 8.37 Hz), 6.39(d, 1H, J = 8.38 Hz), 6.26 (s, 1H, 3H), 5.61(bs, 1H, OH), 3.91(s, 3H, OMe), 2.42(s, 3H, Me).
1H NMR (300 MHz, CDCl3: D2O交換) δ- 6.89(d, 1H, J = 8.37 Hz), 6.39(d, 1H, J = 8.38 Hz), 6.26 (s, 1H, 3H), 5.61(bs, 1H, OH), 3.91(s, 3H, OMe), 2.42(s, 3H, Me).
工程2：2-メチル-6-メトキシ-7-(4-トルイルスルホネート)ベンゾ[b]フラン：
上記工程1からの2-メチル-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン180 mg（1 mmol）を乾燥ピリジン2 mLおよびp-トルエン-スルホニル-クロリド228 mg（1.2 mmol）に溶解し、混合物を80℃にて6時間撹拌した。溶媒を留去し、粗製物を酢酸エチル15 mLに取り、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗製物を得、これをシリカゲルカラム（溶離液 = ヘキサン：酢酸エチル：ジエチルエーテル; 80:0:20〜70:10:20）で精製し、化合物（3, 128 mg, 39%＋出発物質）を明黄色ペースト状物として得、これを室温にて放置して固めた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3: D2O交換) δ- 7.84(d, 2H, J = 7.71 Hz), 7.29(d, 2H, J = 8.05 Hz), 7.21(d, 1H, J = 8.49 Hz), 6.78(d, 1H, J = 8.47 Hz), 6.22(s, 1H, 3H), 3.69(s, 3H, OMe), 2.42(s, 3H, Me), 2.25(s, 3H, Me).
上記工程1からの2-メチル-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン180 mg（1 mmol）を乾燥ピリジン2 mLおよびp-トルエン-スルホニル-クロリド228 mg（1.2 mmol）に溶解し、混合物を80℃にて6時間撹拌した。溶媒を留去し、粗製物を酢酸エチル15 mLに取り、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗製物を得、これをシリカゲルカラム（溶離液 = ヘキサン：酢酸エチル：ジエチルエーテル; 80:0:20〜70:10:20）で精製し、化合物（3, 128 mg, 39%＋出発物質）を明黄色ペースト状物として得、これを室温にて放置して固めた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3: D2O交換) δ- 7.84(d, 2H, J = 7.71 Hz), 7.29(d, 2H, J = 8.05 Hz), 7.21(d, 1H, J = 8.49 Hz), 6.78(d, 1H, J = 8.47 Hz), 6.22(s, 1H, 3H), 3.69(s, 3H, OMe), 2.42(s, 3H, Me), 2.25(s, 3H, Me).
工程3：2-メチル-3(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-(4-メチル-ベンゼン-スルホネート)ベンゾ[b]フラン：
上記工程2からの2-メチル-6-メトキシ-7-(4-メチルベンゼンスルホネート)ベンゾ[b]フラン65 mg（0.2 mmol）を乾燥ジクロロメタン2 mLおよび3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル-クロリド55 mg（0.24 mmol）に溶解した後、塩化スズ(II) 28μL（0.24 mmol）を加え、混合物を還流温度にて8時間撹拌し、さらに酸塩化物20 mgを加え、反応をさらに6時間（tlc）続けた。反応物をジクロロメタン15 mLで希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗製物を得、これをシリカゲルカラム（溶離液＝ヘキサン：ジエチルエーテル; 80:0〜70:30）で精製し、生成物（70 mg, 68%）を明黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3: D2O交換) δ7.86 (d, 2H, J = 8.31 Hz), 7.34-7.22 (重なったダブレット, 3H), 7.06 (s, 2H, ベンゾイル H), 6.83 (d, 1H, J = 8.73 Hz), 3.93 (s, 3H, OMe), 3.84 (s, 6H, 2 x OMe), 3.68(s, 3H, OMe), 2.46 (s, 3H, Me), 2.39 (s, 3H, Me).
Note：同じ反応を、出発ベンゾフラン240 mg、酸塩化物254 mg、塩化スズ(IV) 101 uLを用いて行った（収率 = 297 mg, 78%）。
上記工程2からの2-メチル-6-メトキシ-7-(4-メチルベンゼンスルホネート)ベンゾ[b]フラン65 mg（0.2 mmol）を乾燥ジクロロメタン2 mLおよび3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル-クロリド55 mg（0.24 mmol）に溶解した後、塩化スズ(II) 28μL（0.24 mmol）を加え、混合物を還流温度にて8時間撹拌し、さらに酸塩化物20 mgを加え、反応をさらに6時間（tlc）続けた。反応物をジクロロメタン15 mLで希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗製物を得、これをシリカゲルカラム（溶離液＝ヘキサン：ジエチルエーテル; 80:0〜70:30）で精製し、生成物（70 mg, 68%）を明黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3: D2O交換) δ7.86 (d, 2H, J = 8.31 Hz), 7.34-7.22 (重なったダブレット, 3H), 7.06 (s, 2H, ベンゾイル H), 6.83 (d, 1H, J = 8.73 Hz), 3.93 (s, 3H, OMe), 3.84 (s, 6H, 2 x OMe), 3.68(s, 3H, OMe), 2.46 (s, 3H, Me), 2.39 (s, 3H, Me).
Note：同じ反応を、出発ベンゾフラン240 mg、酸塩化物254 mg、塩化スズ(IV) 101 uLを用いて行った（収率 = 297 mg, 78%）。
工程4：2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フラン（実施例11）：
上記工程3からの2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-(4-メチル-ベンゼン-スルホネート)ベンゾ[b]フランを溶媒の混合物（THF/MeOH；4 mL:10 mL）に溶解し、これに水酸化ナトリウム32 mgを加え、混合物を還流しながら6時間撹拌した。溶媒を留去し、粗製物をジクロロメタン20 mLに取り、水（20 mL x 2）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、生成物（150 mg, 76%）を得た。
上記工程3からの2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-(4-メチル-ベンゼン-スルホネート)ベンゾ[b]フランを溶媒の混合物（THF/MeOH；4 mL:10 mL）に溶解し、これに水酸化ナトリウム32 mgを加え、混合物を還流しながら6時間撹拌した。溶媒を留去し、粗製物をジクロロメタン20 mLに取り、水（20 mL x 2）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、生成物（150 mg, 76%）を得た。
実施例49
POCl3を用いた実施例29の製造の別法：
新たに蒸留したPOCl3 0.125 ml（1.34 mmol）の無水CH2Cl2 1 ml溶液に、実施例11（0.2 g；0.54 mmol）およびトリエチルアミン0.12 ml（0.86 mmol）の無水CH2Cl2 1 ml中の混合物を-5〜0℃にてN2雰囲気下、撹拌しながら滴加した。0℃にて10分間撹拌した後、混合物の溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣を無水トルエン2 mlに懸濁し、室温にて5分間撹拌し、溶媒を留去して減圧乾燥した。残渣を減圧下にて30分間保存した後、アセトニトリル2 ml中に再懸濁した。これをすぐに0.5M水性NaOH 5 mlに加えた。得られた混合物の溶媒を留去し、減圧乾燥し、残渣を水2.mlに懸濁した。0.5 M NaOHで溶液のpHを〜10に調節した後、得られた溶液をWhatmanグラスマイクロファイバーフィルターに通してろ過し、微量の固体物質を除去した。ろ液を約0.5 mlに濃縮し、濃HClでpH〜1まで酸性化した。水の除去および過剰のHClを容易にするために、混合物をアセトニトリルで繰り返し希釈して5 mlとし、溶媒を留去し、乾燥した後（x 3）、CH2Cl2で希釈し、溶媒を留去した。形成された残渣を減圧下30分間保存し、メタノール／CH2Cl2混合物（5:95；10 ml）に懸濁し（NOTE 2）、不溶性NaClをろ別した。ろ液の溶媒を留去し、乾燥して結晶性残渣をヘキサン／CH2Cl2混合物（1:1；10 ml）で洗浄し、乾燥して遊離酸をわずかにクリーム状の固体0.209 g（87%）として得た。
1H NMR (CDCl3/CD3OD 1:1) 2.5 (s, 3H); 3.29 (m, CD3OD); 3.81(s, 6H); 3.87(s, 3H); 3.88(s, 3H); 4.6(s, HDO); 6.91(d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.08(s, 2H); 7.12(d, 1H, J = 8.7Hz); 7.55(s, CDCl3); LC, 保持時間 = 1.19 min (+99%); MS 452.8 (MH2 +1).
遊離酸をメタノール2 mlに懸濁し、0.5 M NaOHを加えることにより得られた懸濁液のpHを〜10に調節した。この工程中に、混合物は徐々に均一になった。これを約1 mlに濃縮し、アセトニトリル10 mlを加えることにより生成物を沈殿させた。固体を新鮮なアセトニトリル、無水エチルエーテルで洗浄し、一定質量まで減圧乾燥し、純粋な標記化合物0.215 g（94%収率）をクリーム状固体として得た。
1H NMR (D2O) δ7.09 (s, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 8.68 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.68 Hz), 4.66 (HDO), 3.8 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 2.36 (s, 3H). LC, 保持時間 = 1.19 (+99%). MS 452.8 (MH2-2Na + 1). C20H19Na2O10P x 0.5 H2Oについての分析値: Na 9.10%; P 6.13%; 実測値Na 9.09%; P 9.26%.
POCl3を用いた実施例29の製造の別法：
新たに蒸留したPOCl3 0.125 ml（1.34 mmol）の無水CH2Cl2 1 ml溶液に、実施例11（0.2 g；0.54 mmol）およびトリエチルアミン0.12 ml（0.86 mmol）の無水CH2Cl2 1 ml中の混合物を-5〜0℃にてN2雰囲気下、撹拌しながら滴加した。0℃にて10分間撹拌した後、混合物の溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣を無水トルエン2 mlに懸濁し、室温にて5分間撹拌し、溶媒を留去して減圧乾燥した。残渣を減圧下にて30分間保存した後、アセトニトリル2 ml中に再懸濁した。これをすぐに0.5M水性NaOH 5 mlに加えた。得られた混合物の溶媒を留去し、減圧乾燥し、残渣を水2.mlに懸濁した。0.5 M NaOHで溶液のpHを〜10に調節した後、得られた溶液をWhatmanグラスマイクロファイバーフィルターに通してろ過し、微量の固体物質を除去した。ろ液を約0.5 mlに濃縮し、濃HClでpH〜1まで酸性化した。水の除去および過剰のHClを容易にするために、混合物をアセトニトリルで繰り返し希釈して5 mlとし、溶媒を留去し、乾燥した後（x 3）、CH2Cl2で希釈し、溶媒を留去した。形成された残渣を減圧下30分間保存し、メタノール／CH2Cl2混合物（5:95；10 ml）に懸濁し（NOTE 2）、不溶性NaClをろ別した。ろ液の溶媒を留去し、乾燥して結晶性残渣をヘキサン／CH2Cl2混合物（1:1；10 ml）で洗浄し、乾燥して遊離酸をわずかにクリーム状の固体0.209 g（87%）として得た。
1H NMR (CDCl3/CD3OD 1:1) 2.5 (s, 3H); 3.29 (m, CD3OD); 3.81(s, 6H); 3.87(s, 3H); 3.88(s, 3H); 4.6(s, HDO); 6.91(d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.08(s, 2H); 7.12(d, 1H, J = 8.7Hz); 7.55(s, CDCl3); LC, 保持時間 = 1.19 min (+99%); MS 452.8 (MH2 +1).
遊離酸をメタノール2 mlに懸濁し、0.5 M NaOHを加えることにより得られた懸濁液のpHを〜10に調節した。この工程中に、混合物は徐々に均一になった。これを約1 mlに濃縮し、アセトニトリル10 mlを加えることにより生成物を沈殿させた。固体を新鮮なアセトニトリル、無水エチルエーテルで洗浄し、一定質量まで減圧乾燥し、純粋な標記化合物0.215 g（94%収率）をクリーム状固体として得た。
1H NMR (D2O) δ7.09 (s, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 8.68 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.68 Hz), 4.66 (HDO), 3.8 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 2.36 (s, 3H). LC, 保持時間 = 1.19 (+99%). MS 452.8 (MH2-2Na + 1). C20H19Na2O10P x 0.5 H2Oについての分析値: Na 9.10%; P 6.13%; 実測値Na 9.09%; P 9.26%.
実施例50（比較例F）
6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-1H-インドールの製造：
2-ヨード-5-メトキシ-N-トリフルオロアセチルアニリン（Flynn et al, J.Med.Chem., 2002, 45(12), 2670; 0.508 g; 1.5 mmol）、Cl2Pd(PPh3)2 0.102 g（0.145 mmol）；CuI 0.016 g（0.085 mmol）、無水N,N-ジイソプロピルエチルアミン1 mlの無水DMF10 ml中の混合物を-40℃まで冷却し、減圧下、脱気し、乾燥N2で飽和した。これにプロピンガス0.53 g（13.3 mmol）を-40℃にて加えた。反応フラスコにセプタムで封をし、室温まで昇温し、3時間撹拌した。減圧下、過剰のプロピンを除去した後、これにヨウ化3,4,5-トリメトキシフェニル0.5 g（1.7 mmol）、次いで乾燥K2CO3 0.621 g（4.5 mmol）を加えた。得られた混合物を減圧下、脱気し、COガスで飽和させ、CO風船圧下3時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで50 mlに希釈し、H2O（2 x 15 ml）、食塩水10 mlで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2；CH2Cl2）により精製し、純粋な標記化合物0.295 g（55%）を黄色結晶として得た：
1H-NMR (CDCl3) 2.52 (s, 3H,); 3.8 (m, 9H); 3.91 (s, 3H); 6.73 (dd, 1H, J = 2,22, 8.75 Hz); 6.79 (d, 1H, J = 2.22 Hz); 7.06 (s, 2H); 7.35 (d, 1H, J = 8.75 Hz); 8.6 (broad s, 1H, NH).
6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-1H-インドールの製造：
1H-NMR (CDCl3) 2.52 (s, 3H,); 3.8 (m, 9H); 3.91 (s, 3H); 6.73 (dd, 1H, J = 2,22, 8.75 Hz); 6.79 (d, 1H, J = 2.22 Hz); 7.06 (s, 2H); 7.35 (d, 1H, J = 8.75 Hz); 8.6 (broad s, 1H, NH).
実施例51（比較例G）
6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]チオフェンの製造：
工程A：ベンジル5-メトキシ-2-(プロパ-1-イニル)フェニルスルフィド：
実施例38の工程Cにて、ベンジル2-ヨード-5-メトキシフェニルスルフィド（Flynn et al, Org. Lett. 2001, 3(5), 651）を6-ヨード-2-イソプロポキシ-3-メトキシ-N-トリフルオロアセチルアニリンの代わりに用い、反応時間を72時間に延長した場合、同様の方法により標記化合物を69%収率にてクリーム状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 2.1 (s, 2H); 3.7 (s, 3H); 4.17 (s, 2H); 6.61 (dd, 1H, J = 2.53, 8.5 Hz); 6.72 (d, 1H, J = 2.53 Hz); 7.2 - 7.33 (m, 5H); 7.38 (d, 1H, J = 8.5 Hz).
6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]チオフェンの製造：
実施例38の工程Cにて、ベンジル2-ヨード-5-メトキシフェニルスルフィド（Flynn et al, Org. Lett. 2001, 3(5), 651）を6-ヨード-2-イソプロポキシ-3-メトキシ-N-トリフルオロアセチルアニリンの代わりに用い、反応時間を72時間に延長した場合、同様の方法により標記化合物を69%収率にてクリーム状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 2.1 (s, 2H); 3.7 (s, 3H); 4.17 (s, 2H); 6.61 (dd, 1H, J = 2.53, 8.5 Hz); 6.72 (d, 1H, J = 2.53 Hz); 7.2 - 7.33 (m, 5H); 7.38 (d, 1H, J = 8.5 Hz).
工程B：3-ヨード-6-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェン：
工程Aの生成物0.156 g（0.58 mmol）のCH2Cl2 1 ml溶液に、I2 0.147g（0.58 mmol）を加え、混合物を室温にて1時間撹拌した後、5% Na2S2O5水溶液（2 x 5 ml）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ別し、ろ液の溶媒を留去して乾燥し、粗製の2-ヨード-2-イソプロポキシ-3-メトキシアニリンを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, ヘキサン, ヘキサン／酢酸エチル 9.5：0.5）により精製し、標記化合物0.0863 g（47%）を無色シロップ状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 2.58 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 6.99 (dd, 1H, J = 2.33, 8.8 Hz); 7.19 (d, 1H, J = 2.33 Hz); 7.51 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
工程Aの生成物0.156 g（0.58 mmol）のCH2Cl2 1 ml溶液に、I2 0.147g（0.58 mmol）を加え、混合物を室温にて1時間撹拌した後、5% Na2S2O5水溶液（2 x 5 ml）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ別し、ろ液の溶媒を留去して乾燥し、粗製の2-ヨード-2-イソプロポキシ-3-メトキシアニリンを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, ヘキサン, ヘキサン／酢酸エチル 9.5：0.5）により精製し、標記化合物0.0863 g（47%）を無色シロップ状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 2.58 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 6.99 (dd, 1H, J = 2.33, 8.8 Hz); 7.19 (d, 1H, J = 2.33 Hz); 7.51 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
工程C：6-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェン：
t-BuLi（ペンタン中1.7M；0.32 ml; 0.54 mmol）を3-ヨード-6-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェン0.0863 g（0.27 mmol）の無水THF 2.5 ml溶液に-78℃にてN2雰囲気下加えた。混合物を0℃まで昇温し、飽和NH4Cl 1 mlを加えて反応停止処理した。これをジエチルエーテルで15 mlに希釈し、5% NaHCO3 10 mlで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ別し、ろ液の溶媒を留去し、乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, ヘキサン, ヘキサン／酢酸エチル 9.5:0.5）で精製し、標記化合物0.024 g（50%収率）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 2.53 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 6.86 (s, 1H); 6.92 (dd, 1H, J = 2.24, 8.87 Hz); 7.222 (d, 1H, J = 2.24 Hz); 7.51 (d, 1H, J = 8.67 Hz).
t-BuLi（ペンタン中1.7M；0.32 ml; 0.54 mmol）を3-ヨード-6-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェン0.0863 g（0.27 mmol）の無水THF 2.5 ml溶液に-78℃にてN2雰囲気下加えた。混合物を0℃まで昇温し、飽和NH4Cl 1 mlを加えて反応停止処理した。これをジエチルエーテルで15 mlに希釈し、5% NaHCO3 10 mlで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ別し、ろ液の溶媒を留去し、乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, ヘキサン, ヘキサン／酢酸エチル 9.5:0.5）で精製し、標記化合物0.024 g（50%収率）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 2.53 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 6.86 (s, 1H); 6.92 (dd, 1H, J = 2.24, 8.87 Hz); 7.222 (d, 1H, J = 2.24 Hz); 7.51 (d, 1H, J = 8.67 Hz).
工程D：6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]チオフェン：
1,2-ジクロロエタン1 ml中の6-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェン0.024 g（0.132 mmol）および塩化3,4,5-トリメトキシベンゾイル0.052 g（0.225 mmol）の混合物に、SnCl4 0.023 mlを加えた。得られた混合物を40℃にて1時間撹拌し、H2O 1 mlで反応停止処理し、ジエチルエーテルで15 mlに希釈し、5% NaHCO3 5 ml、食塩水10 mlで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2; ヘキサン／酢酸エチル 9:1）で精製し、標記化合物0.020 g（41%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) 2.47 (s, 3H); 3.8 (s, 6H); 3.84 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 6.90 (dd, 1H, J = 2.4, 8.89 Hz); 7.1 (s, 2H); 7.24 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.42 (d, 1H, J = 8.89 Hz).
1,2-ジクロロエタン1 ml中の6-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェン0.024 g（0.132 mmol）および塩化3,4,5-トリメトキシベンゾイル0.052 g（0.225 mmol）の混合物に、SnCl4 0.023 mlを加えた。得られた混合物を40℃にて1時間撹拌し、H2O 1 mlで反応停止処理し、ジエチルエーテルで15 mlに希釈し、5% NaHCO3 5 ml、食塩水10 mlで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去し、減圧乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2; ヘキサン／酢酸エチル 9:1）で精製し、標記化合物0.020 g（41%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) 2.47 (s, 3H); 3.8 (s, 6H); 3.84 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 6.90 (dd, 1H, J = 2.4, 8.89 Hz); 7.1 (s, 2H); 7.24 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.42 (d, 1H, J = 8.89 Hz).
実施例52
3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[b]フランの製造：
工程1：2-t-ブチルジメチルシラニル-3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾ[b]フラン：
実施例4（工程3）にて3,4,5-トリメトキシヨードベンゼンを3,5-ジ-メトキシヨードベンゼンで置き換えた場合、同一の手順により標記化合物を明黄色ペースト状物（102 mg, 49%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.00 (d, J = 2.32 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 2.31 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.86 (s, 3H, OMe), 3.78 (s, 6H, 2 x OMe), 1.38 (d, 6H, J = 6.16 Hz), 1.01(s, 9H), 0.27(s, 6H).
3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[b]フランの製造：
実施例4（工程3）にて3,4,5-トリメトキシヨードベンゼンを3,5-ジ-メトキシヨードベンゼンで置き換えた場合、同一の手順により標記化合物を明黄色ペースト状物（102 mg, 49%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.00 (d, J = 2.32 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 2.31 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.86 (s, 3H, OMe), 3.78 (s, 6H, 2 x OMe), 1.38 (d, 6H, J = 6.16 Hz), 1.01(s, 9H), 0.27(s, 6H).
工程2：3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾ[b]フラン：
実施例6（工程1）と同様の手順により標記化合物（57 mg, 83%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H, C2H), 7.82 (d, 1H, J = 8.59 Hz), 7.04 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.31 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 2.30 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.91 (s, 3H, OMe), 3.83 (s, 6H, 2 x OMe), 1.36 (d, 6H, J = 6.15 Hz).
実施例6（工程1）と同様の手順により標記化合物（57 mg, 83%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H, C2H), 7.82 (d, 1H, J = 8.59 Hz), 7.04 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.31 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 2.30 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.91 (s, 3H, OMe), 3.83 (s, 6H, 2 x OMe), 1.36 (d, 6H, J = 6.15 Hz).
工程3：3-(3,5-ジメトキシベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[b]フラン：
実施例6（工程2）と同様の手順により標記化合物をクリーム状結晶性固体21 mg（49%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H, C2H), 7.69 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.03 Hz, 2H), 6.67 (broad t, 1H), 5.70 (broad s, 1H, OH), 3.97 (s, 3H, OMe), 3.83 (s, 6H, 2 x OMe); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ189.48(CO), 160.50, 152.09, 144.56, 143.32, 140.79, 130.84, 120.87, 120.48, 112.53, 109.22, 106.27, 104.28, 56.84, 55.25.
実施例6（工程2）と同様の手順により標記化合物をクリーム状結晶性固体21 mg（49%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H, C2H), 7.69 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.03 Hz, 2H), 6.67 (broad t, 1H), 5.70 (broad s, 1H, OH), 3.97 (s, 3H, OMe), 3.83 (s, 6H, 2 x OMe); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ189.48(CO), 160.50, 152.09, 144.56, 143.32, 140.79, 130.84, 120.87, 120.48, 112.53, 109.22, 106.27, 104.28, 56.84, 55.25.
実施例53
3-(ペンタフルオロベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシベンゾ[b]フランの製造：
工程1：2-t-ブチルジメチルシラニル-3-(ペンタフルオロベンゾイル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシベンゾ[b]フラン：
実施例4（工程3）にて3,4,5-トリメトキシヨードベンゼンをペンタフルオロヨードベンゼンで置き換えた場合、同一の手順を求核付加反応にて用いたが、酸化工程が異なり、以下の通りに行った［得られた粗製物180 mgをトルエンで共蒸留し、乾燥ジクロロメタン5 mLに溶解し、ピリジン-ジクロメート266 mg（0.71 mmol）を少しずつ加え、反応混合物を終夜（tlc）撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、溶媒をデカンテーションし、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸留し、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムで精製し、標記化合物を明黄色ペースト状物として得た（156 mg, 35%）］。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.82 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.86 (s, 3H, OMe), 1.37 (d, 6H, J = 6.15 Hz), 1.03 (s, 9H), 0.42 (s, 6H).
3-(ペンタフルオロベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシベンゾ[b]フランの製造：
実施例4（工程3）にて3,4,5-トリメトキシヨードベンゼンをペンタフルオロヨードベンゼンで置き換えた場合、同一の手順を求核付加反応にて用いたが、酸化工程が異なり、以下の通りに行った［得られた粗製物180 mgをトルエンで共蒸留し、乾燥ジクロロメタン5 mLに溶解し、ピリジン-ジクロメート266 mg（0.71 mmol）を少しずつ加え、反応混合物を終夜（tlc）撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、溶媒をデカンテーションし、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸留し、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムで精製し、標記化合物を明黄色ペースト状物として得た（156 mg, 35%）］。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.82 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.86 (s, 3H, OMe), 1.37 (d, 6H, J = 6.15 Hz), 1.03 (s, 9H), 0.42 (s, 6H).
工程2：3-(ペンタフルオロベンゾイル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-ベンゾ[b]フラン：
実施例6（工程1）と同様の手順により標記化合物を明黄色ペースト状物（31 mg, 83%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.89 (s, 1H, C2H), 7.83 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.93 (s, 3H, OMe), 1.35 (d, 6H, J = 6.16 Hz).
実施例6（工程1）と同様の手順により標記化合物を明黄色ペースト状物（31 mg, 83%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.89 (s, 1H, C2H), 7.83 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.93 (s, 3H, OMe), 1.35 (d, 6H, J = 6.16 Hz).
工程3：3-(ペンタフルオロベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシベンゾ[b]フラン：
実施例6（工程2）と同様の手順により標記化合物をクリーム状結晶性固体21 mg（63%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.93 (s, 1H, C2H), 7.70 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 5.73 (bs, 1H, OH), 3.98 (s, 3H, OMe).
実施例6（工程2）と同様の手順により標記化合物をクリーム状結晶性固体21 mg（63%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.93 (s, 1H, C2H), 7.70 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 5.73 (bs, 1H, OH), 3.98 (s, 3H, OMe).
Claims (29)
- 式(I)で示される化合物またはその塩：
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNRであり（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R1AおよびR1Bはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノであるか、またはR1AおよびR1Bは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノであり；
R1Dはヒドロキシまたはアミノであり；
LはC=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ'またはNR'であり（ここに、Z'はH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよいアミノであり；R'はH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルまたは適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R2A〜R2Eはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノもしくは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか、またはR2AとR2B、R2BとR2C、R2CとR2DおよびR2DとR2Eのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
QはH、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR''、SR''またはNR''R''である（ここに、R''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアシルおよび適宜置換されていてもよいオキシアシルまたはNR'''NR'''である（ここに、R'''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリールおよび適宜置換されていてもよいヘテロアリールである））］。 - 式(Ia)で示される化合物またはその塩：
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNRであり（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R1AおよびR1Bはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノであるか、またはR1AおよびR1Bは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノであり；
R1Dはヒドロキシまたはアミノであり；
R2AおよびR2Eは、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノまたは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであり；
QはH、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR''、SR''またはNR''R''である（ここに、R''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアシルおよび適宜置換されていてもよいオキシアシルまたはNR'''NR'''である（ここに、R'''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリールおよび適宜置換されていてもよいヘテロアリールである））］。 - R1A、R1B、R2AおよびR2EがHである、請求項２記載の式(Ia)の化合物。
- 式(Ib)で示される化合物またはその塩：
XはO、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNRであり（ここに、RはH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルおよび適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R1CはC1-3アルコキシであり；
R1Dはヒドロキシまたはアミノであり；
QはH、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR''、SR''またはNR''R''である（ここに、R''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアシルおよび適宜置換されていてもよいオキシアシルまたはNR'''NR'''である（ここに、R'''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリールおよび適宜置換されていてもよいヘテロアリールである））］。 - 式(II)で示される化合物またはその塩：
R1AおよびR1Bはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノであるか、またはR1AおよびR1Bは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
R1CはC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノであり；
R1Dはヒドロキシまたはアミノであり；
LはC=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ'またはNR'であり（ここに、Z'はH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリールまたは適宜置換されていてもよいアミノであり；R'はH、O、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルまたは適宜置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
R2A〜R2Eはそれぞれ、独立してH、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノ、適宜置換されていてもよいアシルイミノキシ、適宜置換されていてもよいアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールアルキル、適宜置換されていてもよいアリールアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルケニルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアルキニルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシル、適宜置換されていてもよいアミノアシルオキシ、適宜置換されていてもよいアミノスルホニル、適宜置換されていてもよいアミノチオアシル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルイミノ、適宜置換されていてもよいオキシアシルオキシ、適宜置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいオキシチオアシル、適宜置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、適宜置換されていてもよいスルフィニル、適宜置換されていてもよいスルフィニルアミノ、適宜置換されていてもよいスルホニル、適宜置換されていてもよいスルホニルアミノ、適宜置換されていてもよいチオ、適宜置換されていてもよいチオアシル、適宜置換されていてもよいチオアシルアミノもしくは適宜置換されていてもよいチオアシルオキシであるか、またはR2AとR2B、R2BとR2C、R2CとR2DおよびR2DとR2Eのいずれかは一緒になって、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
QはH、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアシル、適宜置換されていてもよいオキシアシル、適宜置換されていてもよいアシルアミノ、適宜置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR''、SR''またはNR''R''である（ここに、R''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアシルおよび適宜置換されていてもよいオキシアシルまたはNR'''NR'''である（ここに、R'''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニル、適宜置換されていてもよいアリールおよび適宜置換されていてもよいヘテロアリールである））］。 - Lがカルボニル基（C=O）であり、R2D、R2CまたはR2Bのうち少なくとも一つがヒドロキシまたはC1-3アルコキシ基である、請求項５記載の式(II)の化合物。
- Lがカルボキシル基（C=O）であり、R2D、R2CおよびR2Bがメトキシである、請求項５記載の式(II)の化合物。
- Lがカルボニル基（C=O）であり、R2D、R2CおよびR2Bがメトキシであり、R1A、R1B、R2AおよびR2EがHである、請求項５記載の式(II)の化合物。
- Lがカルボニル基（C=O）であり、R2D、R2CおよびR2Bがメトキシであり、R1A、R1B、R2AおよびR2EがHであり、R1Cがヒドロキシである、請求項５記載の式(II)の化合物。
- QがH、CN、適宜置換されていてもよいC2-4アルキニル、適宜置換されていてもよいC2-6アルケニル、適宜置換されていてもよいC1-4アルキル、ヒドロキシ、適宜置換されていてもよいオキシアシル、NR''R''、SR''（ここに、R''はそれぞれ、独立してH、適宜置換されていてもよいC1-4アルキル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリールである）、NR'''NR'''（ここに、R'''はそれぞれ、独立してH、C1-3アルキルである）、適宜置換されていてもよいアシルアミノまたはハロゲンである、請求項５〜９のいずれか記載の式(II)の化合物。
- 以下の化合物：
(7-アミノ-6-メトキシベンゾフラン-3-イル)(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン；
2-ブロモ-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフラン；
3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシベンゾフラン；
2-エチニル-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン；
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチルスルファニル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン；
2-ヒドラジノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン；
2-メチル-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフラン；
[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-{(E)-ペンタ-1-エニル)ベンゾフラン-3-イル]-3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノン；
(E)-3-[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-イル]アクリル酸メチルエステル；
(E)-3-[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-イル]アクリルアミド；
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-2-メチルカルボキシレート；
2-(N-メチルアミノ)-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-ベンゾフラン；
(2-アミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン；
[7-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノン；
[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノン；
(2-N,N'-ジメチルアミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノン；
[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-イルアミノ]酢酸；
[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン-2-イルアミノ]酢酸メチルエステル；
[7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ベンゾフラン-3-イル]-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)メタノン；
tert-ブチル-2-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-2-イルアミノ)エチルカーバメート；
[2-(2-アミノエチルアミノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾフラン-3-イル](3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン；
1-[2-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-2-イルアミノ)エチル]グアニジン；
2-ブチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-エチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-ジメチルアミノメチレン-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(1H-イミダゾール-1-イル)メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(5-アミノ-2H-テトラゾール-2-イル)メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フラン；
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-1H-インドール；
3-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール；
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾ[b]チオフェン；
2-[(N-メチル-2-アミノ-酢酸メチルエステル)メテニル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-[(N-メチル-2-アミノ-酢酸)メテニル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-N-(アミノエタンスルホンアミド)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フラン；
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジ-メトキシ-ベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]フラン；
およびその塩から選択される、請求項１記載の式(I)の化合物。 - 以下の化合物：
2-ジメチルアミノメチレン-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(1H-イミダゾール-1-イル)メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
tert-ブチル-2-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-2-イルアミノ)エチルカーバメート；
2-(5-アミノ-2H-テトラゾール-2-イル)メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル-3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-[(N-メチル-2-アミノ-酢酸)メテニル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フラン；
2-N-(アミノエタンスルホンアミド)-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]フラン；
およびその塩から選択される、請求項１記載の式(I)の化合物。 - 2-メチル-7-ヒドロキシ-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシベンゾフランまたはその塩である、請求項１記載の式(I)の化合物。
- 6-メトキシ-2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-7-イルリン酸二ナトリウムである、請求項１記載の式(I)の化合物。
- 請求項１記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療を必要とする患者に投与する工程を含む、チューブリン重合を阻害することにより病態を治療する方法。
- 請求項２記載の式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療を必要とする患者に投与する工程を含む、チューブリン重合を阻害することにより病態を治療する方法。
- 請求項４記載の式(Ib)の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療を必要とする患者に投与する工程を含む、チューブリン重合を阻害することにより病態を治療する方法。
- 請求項５記載の式(II)の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療を必要とする患者に投与する工程を含む、チューブリン重合を阻害することにより病態を治療する方法。
- 病態が固形腫瘍である、請求項１５〜１８のいずれか記載の方法。
- チューブリン重合を阻害することにより病態を治療するための医薬の製造における請求項１〜９のいずれか記載の化合物の使用。
- 病態が固形腫瘍である、請求項２０記載の使用。
- 式(I)の化合物と組み合わせて少なくとも一つの他の細胞毒性化合物を投与する工程をさらに含む、請求項１５記載の方法。
- 式(Ia)の化合物と組み合わせて少なくとも一つの他の細胞毒性化合物を投与する工程をさらに含む、請求項１６記載の方法。
- 式(Ib)の化合物と組み合わせて少なくとも一つの他の細胞毒性化合物を投与する工程をさらに含む、請求項１７記載の方法。
- 式(II)の化合物と組み合わせて少なくとも一つの他の細胞毒性化合物を投与する工程をさらに含む、請求項１８記載の方法。
- 式(I)の化合物と組み合わせて降圧剤または抗低血圧剤を投与する工程をさらに含む、請求項１５記載の方法。
- 式(Ia)の化合物と組み合わせて降圧剤または抗低血圧剤を投与する工程をさらに含む、請求項１６記載の方法。
- 式(Ib)の化合物と組み合わせて降圧剤または抗低血圧剤を投与する工程をさらに含む、請求項１７記載の方法。
- 式(II)の化合物と組み合わせて降圧剤または抗低血圧剤を投与する工程をさらに含む、請求項１８記載の方法。
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