JP6141016B2 - 増殖性疾患の治療のための併用療法 - Google Patents
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Description
本明細書で用いる「チューブリン重合阻害剤」の用語は、チューブリンと直接相互作用を起こしてチューブリン重合を阻害するあらゆる化合物を意味し、その結果として微小管の生理学的機能に干渉するものである。チューブリン重合阻害剤(TPI)は、微小管「不安定化」剤と称されることが多い。そのような化合物は、チューブリンポリマーを安定化し、チューブリンの解重合を阻害するタキサンおよびエポチロンのようなチューブリン相互作用化合物(すなわち、微小管安定化剤)とは対照的なものであるべきである。
(i)合成化合物
・ABT‐751(E7010,アボット(Abbott))
・MPC‐6827(Azixa(商標),ミリアドファーマソーティカルズ(Myriad Pharmaceuticals))
・AEZS‐112(ZEN‐012,エテルナゼンタリス(Eterna Zentaris))
・CYT997(サイトピア(Cytopia))
・MN‐029(デニブリン,メディシノバ/アンジオジーン(MediciNova/Angiogene))
・EPC2407(エピセプト(EpiCept))
・ZIO‐301(インジブリン(Indibulin),ジオファームオンコロジー(Ziopharm Oncology))
(ii)天然生成物誘導体
・ビンフルニン(ジャブロール(Javlor),ピエールファブレメディカメント(Pierre Fabre Medicament))、ならびにその他のビンカアルカロイド(例:ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン)
・コンブレタスタチン
・CA4(Zybrestat(商標),オキシジーン(OXiGENE))
・Oxi4503(オキシジーン)
・AVE8062(AC7700,サノフィアベンティス(Sanofi Aventis))
・エリブリンメシレート(E7389,エイザイ(Eisai))
・ドラスタチン10(NCI)
・タシドチン(Tasidotin)(シンタドチン(synthadotin),ゲンザイム(Genzyme))
・2‐メトキシエストラジオール(2ME2またはPanzem(登録商標),エントレメド(EntreMed))
・E7974(エイザイ)
・NPI‐2358(ネレウスファーマソーティカルズ(Nereus Pharmaceuticals))
Xは、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、またはNRを表し、ここで、Rは、H、O、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいシクロアルケニル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、および所望により置換されていてよいスルホニルから選択され、
R1AおよびR1Bは、各々独立して、H、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよいアシルアミノ、所望により置換されていてよいアシルイミノ、所望により置換されていてよいアシルイミノキシ、所望により置換されていてよいアシルオキシ、所望により置換されていてよいアリールアルキル、所望により置換されていてよいアリールアルコキシ、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルケニルオキシ、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアルキニルオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていてよいアミノアシル、所望により置換されていてよいアミノアシルオキシ、所望により置換されていてよいアミノスルホニル、所望により置換されていてよいアミノチオアシル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいシクロアルケニル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいオキシアシル、所望により置換されていてよいオキシアシルアミノ、所望により置換されていてよいオキシアシルオキシ、所望により置換されていてよいオキシアシルイミノ、所望により置換されていてよいオキシスルフィニルアミノ、所望により置換されていてよいオキシスルホニルアミノ、所望により置換されていてよいオキシチオアシル、所望により置換されていてよいオキシチオアシルオキシ、所望により置換されていてよいスルフィニル、所望により置換されていてよいスルフィニルアミノ、所望により置換されていてよいスルホニル、所望により置換されていてよいスルホニルアミノ、所望により置換されていてよいチオ、所望により置換されていてよいチオアシル、所望により置換されていてよいチオアシルアミノを表すか、またはR1AおよびR1Bは、
一緒になって、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいシクロアルキル、もしくは所望により置換されていてよいシクロアルケニルを形成し;
R1Cは、C1‐3アルコキシ、C1‐3アルキルチオ、C1‐3アルキルアミノ、またはC1‐3ジアルキルアミノを表し、
R1Dは、ヒドロキシまたはアミノを表し、
Lは、C=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ’、もしくはNR’(ここで、Z’は、H、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアリール、もしくは所望により置換されていてよいアミノであり;およびここで、R’は、H、O、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいシクロアルケニル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、もしくは所望により置換されていてよいスルホニルから選択される)を表し、
R2A‐R2Eは、各々独立して、H、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよいアシルアミノ、所望により置換されていてよいアシルイミノ、所望により置換されていてよいアシルイミノキシ、所望により置換されていてよいアシルオキシ、所望により置換されていてよいアリールアルキル、所望により置換されていてよいアリールアルコキシ、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルケニルオキシ、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアルキニルオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていてよいアミノアシル、所望により置換されていてよいアミノアシルオキシ、所望により置換されていてよいアミノスルホニル、所望により置換されていてよいアミノチオアシル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいシクロアルケニル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいオキシアシル、所望により置換されていてよいオキシアシルアミノ、所望により置換されていてよいオキシアシルイミノ、所望により置換されていてよいオキシアシルオキシ、所望により置換されていてよいオキシスルフィニルアミノ、所望により置換されていてよいオキシスルホニルアミノ、所望により置換されていてよいオキシチオアシル、所望により置換されていてよいオキシチオアシルオキシ、所望により置換されていてよいスルフィニル、所望により置換されていてよいスルフィニルアミノ、所望により置換されていてよいスルホニル、所望により置換されていてよいスルホニルアミノ、所望により置換されていてよいチオ、所望により置換されていてよいチオアシル、所望により置換されていてよいチオアシルアミノ、または所望により置換されていてよいチオア
シルオキシを表すか;または、R2AおよびR2B、R2BおよびR2C、R2CおよびR2D、ならびにR2DおよびR2Eのいずれかが、一緒になって、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいシクロアルキル、もしくは所望により置換されていてよいシクロアルケニルを形成し、ならびに、
Qは、H、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよいオキシアシル、所望により置換されていてよいアシルアミノ、所望により置換されていてよいアミノアシルアミノ、OR’’、SR’’、もしくはNR’’R’’(ここで、R’’は、各々独立して、H、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいアシル、および所望により置換されていてよいオキシアシルを表す)を表すか、または、NR’’’NR’’’(ここで、R’’’は、各々独立して、H、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアリール、および所望により置換されていてよいヘテロアリールを表す)を表す。
アルキル基、好ましくはメチルおよびエチル;
置換アルキル基、好ましくは、1‐ヒドロキシエチル、1‐チオエチル、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、1‐(ヒドロキシイミノ)エチル、1‐(ヒドロキシイミノ)プロピル、1‐ヒドラジノエチル、1‐ヒドラジノプロピル、ヒドロキシイミノメチル、2‐オキソプロピル、2‐オキソブチル、3‐オキソブチル、3‐オキソペンチル、ニトロメチル、1‐ニトロメチル、および2‐ニトロエチル;
アシル基、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル(所望により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、またはシアノで置換されていてよい);
アルコキシ基、好ましくは、メトキシおよびエトキシ;
オキシアシル基、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル;
アシルオキシ基、好ましくは、アセトキシおよびプロピオキシ;
置換アリールアルキル基、好ましくは、1‐ヒドロキシベンジルおよび1‐チオベンジル;
スルフィニル基、好ましくは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ベンゼンスルフィニル(所望により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタン、またはシアノで置換されていてよい)、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィニル;
スルホニル基、好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンゼンスルホニル(所望により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタン、またはシアノで置換されていてよい)、メトキシカルボ、トリフルオロメタン;
オキシアシルアミノ基、好ましくは、メトキシカルボニルアミド、およびエトキシカルボニルアミド;
オキシチオアシル基、好ましくは、メトキシチオカルボニルおよびエトキシチオカルボニル;
チオアシルオキシ基、好ましくは、チオノアセトキシおよびチオノプロピオノキシ;
スルフィニルアミノ基、好ましくは、メチルスルフィニルアミノ、エチルスルフィニルアミノおよびベンゼンスルフィニルアミノ(所望により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタン、またはシアノで置換されていてよい);
アミノ基;
置換アミノ基、好ましくは、L‐バリン、D‐バリン、L‐アラニン、D‐アラニン、アスパラギン酸、およびアラニルセリンの残基、N‐メチルアミノ、ならびにN,N’‐ジメチルアミノ;
スルホニルアミノ基、好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、およびベンゼンスルホニルアミノ(所望により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタン、またはシアノで置換されていてよい);
オキシスルフィニルアミノ基、好ましくは、メトキシスルフィニルアミノおよびエトキシスルフィニルアミノ;
オキシスルホニルアミノ基、好ましくは、メトキシスルホニルアミノおよびエトキシスルホニルアミノ;
所望により置換されていてよいアルケニル基、好ましくは、1‐プロペニル、ビニル、ニトロビニル、シアノビニル、またはトリフルオロビニル、およびスチリル(所望により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタン、またはシアノで置換されていてよい);
アルキニル基、好ましくは、1‐プロピニル、エチニル、またはトリメチルシリルエチニル。
Xは、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、またはNRを表し、ここで、Rは、H、O、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいシクロアルケニル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、および所望により置換されていてよいスルホニルから選択され、
R1AおよびR1Bは、各々独立して、H、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよいアシルアミノ、所望により置換されていてよいアシルイミノ、所望により置換されていてよいアシルイミノキシ、所望により置換されていてよいアシルオキシ、所望により置換されていてよいアリールアルキル、所望により置換されていてよいアリールアルコキシ、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルケニルオキシ、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアルキニルオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていてよいアミノアシル、所望により置換されていてよいアミノアシルオキシ、所望により置換されていてよいアミノスルホニル、所望により置換されていてよいアミノチオアシル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいシクロアルケニル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいオキシアシル、所望により置換されていてよいオキシアシルアミノ、所望により置換されていてよいオキシアシルオキシ、所望により置換されていてよいオキシアシルイミノ、所望により置換されていてよいオキシスルフィニルアミノ、所望により置換されていてよいオキシスルホニルアミノ、所望により置換されていてよいオキシチオアシル、所望により置換されていてよいオキシチオアシルオキシ、所望により置換されていてよいスルフィニル、所望により置換されていてよいスルフィニルアミノ、所望により置換されていてよいスルホニル、所望により置換されていてよいスルホニルアミノ、所望により置換されていてよいチオ、所望により置換されていてよいチオアシル、所望により置換されていてよいチオアシルアミノを表すか、またはR1AおよびR1Bは、
一緒になって、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいシクロアルキル、もしくは所望により置換されていてよいシクロアルケニルを形成し、
R1Cは、C1‐3アルコキシ、C1‐3アルキルチオ、C1‐3アルキルアミノ、またはC1‐3ジアルキルアミノを表し、
R1Dは、ヒドロキシまたはアミノを表し、
R2AおよびR2Eは、独立して、H、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよいアシルアミノ、所望により置換されていてよいアシルイミノ、所望により置換されていてよいアシルイミノキシ、所望により置換されていてよいアシルオキシ、所望により置換されていてよいアリールアルキル、所望により置換されていてよいアリールアルコキシ、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルケニルオキシ、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアルキニルオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていてよいアミノアシル、所望により置換されていてよいアミノアシルオキシ、所望により置換されていてよいアミノスルホニル、所望により置換されていてよいアミノチオアシル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいシクロアルケニル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいオキシアシル、所望により置換されていてよいオキシアシルアミノ、所望により置換されていてよいオキシアシルオキシ、所望により置換されていてよいオキシアシルイミノ、所望により置換されていてよいオキシスルフィニルアミノ、所望により置換されていてよいオキシスルホニルアミノ、所望により置換されていてよいオキシチオアシル、所望により置換されていてよいオキシチオアシルオキシ、所望により置換されていてよいスルフィニル、所望により置換されていてよいスルフィニルアミノ、所望により置換されていてよいスルホニル、所望により置換されていてよいスルホニルアミノ、所望により置換されていてよいチオ、所望により置換されていてよいチオアシル、所望により置換されていてよいチオアシルアミノ、または所望により置換されていてよいチオア
シルオキシを表し;ならびに、
Qは、H、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよいオキシアシル、所望により置換されていてよいアシルアミノ、所望により置換されていてよいアミノアシルアミノ、OR’’、SR’’、もしくはNR’’R’’(ここで、R’’は、各々独立して、H、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいアシル、および所望により置換されていてよいオキシアシルを表す)を表すか、または、NR’’’NR’’’(ここで、R’’’は、各々独立して、H、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアリール、および所望により置換されていてよいヘテロアリールを表す)を表す。
Xは、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、またはNRを表し、ここで、Rは、H、O、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいシクロアルケニル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、および所望により置換されていてよいスルホニルから選択され、
R1Cは、C1‐3アルコキシを表し、
R1Dは、ヒドロキシまたはアミノを表し、
Qは、H、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよいオキシアシル、所望により置換されていてよいアシルアミノ、所望により置換されていてよいアミノアシルアミノ、OR’’、SR’’、もしくはNR’’R’’(ここで、R’’は、各々独立して、H、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアシル、および所望により置換されていてよいオキシアシルを表す)を表すか、または、NR’’’NR’’’(ここで、R’’’は、各々独立して、H、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアリール、および所望により置換されていてよいヘテロアリールを表す)を表す。
R1AおよびR1Bは、各々独立して、H、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよいアシルアミノ、所望により置換されていてよいアシルイミノ、所望により置換されていてよいアシルイミノキシ、所望により置換されていてよいアシルオキシ、所望により置換されていてよいアリールアルキル、所望により置換されていてよいアリールアルコキシ、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルケニルオキシ、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアルキニルオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていてよいアミノアシル、所望により置換されていてよいアミノアシルオキシ、所望により置換されていてよいアミノスルホニル、所望により置換されていてよいアミノチオアシル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいシクロアルケニル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいオキシアシル、所望により置換されていてよいオキシアシルアミノ、所望により置換されていてよいオキシアシルオキシ、所望により置換されていてよいオキシアシルイミノ、所望により置換されていてよいオキシスルフィニルアミノ、所望により置換されていてよいオキシスルホニルアミノ、所望により置換されていてよいオキシチオアシル、所望により置換されていてよいオキシチオアシルオキシ、所望により置換されていてよいスルフィニル、所望により置換されていてよいスルフィニルアミノ、所望により置換されていてよいスルホニル、所望により置換されていてよいスルホニルアミノ、所望により置換されていてよいチオ、所望により置換されていてよいチオアシル、所望により置換されていてよいチオアシルアミノを表すか、またはR1AおよびR1Bは、
一緒になって、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいシクロアルキル、もしくは所望により置換されていてよいシクロアルケニルを形成し、
R1Cは、C1‐3アルコキシ、C1‐3アルキルチオ、C1‐3アルキルアミノ、またはC1‐3ジアルキルアミノを表し、
R1Dは、ヒドロキシまたはアミノを表し、
Lは、C=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ’、もしくはNR’を表し、ここでZ’は、H、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアリール、もしくは所望により置換されていてよいアミノであり;およびここで、R’は、H、O、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいシクロアルケニル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、もしくは所望により置換されていてよいスルホニルから選択され、
R2A‐R2Eは、各々独立して、H、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよいアシルアミノ、所望により置換されていてよいアシルイミノ、所望により置換されていてよいアシルイミノキシ、所望により置換されていてよいアシルオキシ、所望により置換されていてよいアリールアルキル、所望により置換されていてよいアリールアルコキシ、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルケニルオキシ、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアルキニルオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていてよいアミノアシル、所望により置換されていてよいアミノアシルオキシ、所望により置換されていてよいアミノスルホニル、所望により置換されていてよいアミノチオアシル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいシクロアルケニル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいオキシアシル、所望により置換されていてよいオキシアシルアミノ、所望により置換されていてよいオキシアシルイミノ、所望により置換されていてよいオキシアシルオキシ、所望により置換されていてよいオキシスルフィニルアミノ、所望により置換されていてよいオキシスルホニルアミノ、所望により置換されていてよいオキシチオアシル、所望により置換されていてよいオキシチオアシルオキシ、所望により置換されていてよいスルフィニル、所望により置換されていてよいスルフィニルアミノ、所望により置換されていてよいスルホニル、所望により置換されていてよいスルホニルアミノ、所望により置換されていてよいチオ、所望により置換されていてよいチオアシル、所望により置換されていてよいチオアシルアミノ、または所望により置換されていてよいチオア
シルオキシを表すか;または、R2AおよびR2B、R2BおよびR2C、R2CおよびR2D、ならびにR2DおよびR2Eのいずれかが、一緒になって、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいシクロアルキル、もしくは所望により置換されていてよいシクロアルケニルを形成し、ならびに、
Qは、H、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよいオキシアシル、所望により置換されていてよいアシルアミノ、所望により置換されていてよいアミノアシルアミノ、OR’’、SR’’、もしくはNR’’R’’(ここで、R’’は、各々独立して、H、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアシル、および所望により置換されていてよいオキシアシルを表す)を表すか、または、NR’’’NR’’’(ここで、R’’’は、各々独立して、H、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアルケニル、所望により置換されていてよいアルキニル、所望により置換されていてよいアリール、および所望により置換されていてよいヘテロアリールを表す)を表す。
H;
CN;
ハロゲン、好ましくは、BrまたはCl;
アルキル基、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル;
置換アルキル基、好ましくは、アミノ、オキシアシルアミノアルキル、およびオキシスルホニルアミノアルキル;
所望により置換されていてよいアルケニル、好ましくは、エテニル、2‐アルキルエテニル、2‐オキシアシルエテニル、2‐アミノアシルエテニル;
所望により置換されていてよいアルキニル、好ましくは、エチニル、2‐アルキルエチニル;
所望により置換されていてよいオキシアシル;
OR’’、好ましくは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ;
NR’’R’’、好ましくは、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、オキシアシルアルキルアミノ、オキシアシルアミノアルキルアミノ、グアニジノアルキルアミノ;
SR’’、好ましくは、アルキルチオ、アミノアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アミノアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、オキシアシルアルキルチオ、オキシアシルアミノアルキルチオ、グアニジノアルキルチオ;
ヒドラジン。
「アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状であってよく、ならびに好ましくは1から10個の炭素原子、またはより好ましくは1から6個の炭素原子、およびさらにより好ましくは1から3個の炭素原子を有する一価のアルキル基を意味する。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、n‐プロピル、iso‐プロピル、n‐ブチル、iso‐ブチル、n‐ヘキシルなどが挙げられる。
mTORは、主として翻訳開始の制御に関与する細胞内セリン/スレオニンキナーゼである。PI3K/Akt‐依存性リン酸化が、TSC1/TSC2複合体のタンパク質産物であるツベリンを通してシグナルを送り、mTORの活性化が誘発される。mTORは、続いて、下流の標的をリン酸化し、タンパク質翻訳の開始を引き起こす。従って、mTORの活性化を阻害し、その下流標的の下方制御を引き起こす剤はいずれも、本明細書で用いる「mTOR阻害剤」の意味に包含される。
BEZ235(NVP‐BEZ235)、デフォロリムス(AP23573、MK‐8669)、PI‐103、ラパマイシン(シロリムス、ラパミューン)、テムシロリムス(Toricel、CCI‐779)、エベロリムス(アフィニトール、RAD001、サーティカン)、ABT578、SAR543、およびAP23841。
本明細書で用いる「増殖性疾患」の用語は、いずれの腫瘍性疾患をも広く包含するものであり、潜在的に悪性であるもの(前癌性)、または悪性(癌性)であるものが含まれる。従って、この用語は、腫瘍の治療を包含する。
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、パートナー(a)および(b)は、組み合わせて作用させることで、癌細胞の死滅をより良好に引き起こすものと考えられる。図1に示すように、TPIは、非常に血管の多い腫瘍に対して低酸素/細胞毒性ストレスを引き起こし、一方mTOR阻害は、同時に、HIF1aの主導による血管新生/生存反応を抑制して、有益な付加効果または相乗効果をもたらすものと想定される。
2‐ブロモ‐7‐アセトキシ‐3‐(3,4,5‐トリメトキシベンゾイル)‐6‐メトキシベンゾフランの製造
乾燥ジメチルホルムアミド(5mL)中の2‐イソプロポキシ‐3‐メトキシ‐5‐ヨードフェノール(4.41mmol)、1‐(tert‐ブチルジメチルシリル)‐3‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)プロピン(1.5g、5.28mmol)、塩化リチウム(189mg、4.45mmol)、および炭酸ナトリウム(2.34g、22.08mmol)の懸濁液を、100℃にて、窒素の排気と再充填により脱酸素を4回行った。酢酸パラジウム(135mg、0.60mmol)を添加し、反応容器を窒素で2回脱気した。次に、反応混合物をこの温度にて4時間(tlc)攪拌し、真空蒸留によって溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(75mL)に溶解し、よく攪拌し、ろ過し、トリエチルアミン(5mL)で処理した。この溶液をシリカゲル(10g)上へ濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、溶離液=ヘキサン/ジエチルエーテル/トリエチルアミン;95:5:1%)で精製して、表題の化合物を黄色オイルとして得た(1.45g、96%);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.24(d,1H,J=8.45Hz),6.88(d,1H,J=8.47Hz),4.80(s,2H,CH2),4.73(m,1H),3.88(s,3H,OMe),1.36(d,6H,J=6.17Hz),0.94(s,9H),0.92(s,9H),0.35(s,6H),0.12(s,6H)。
メタノール(100mL)中の2‐t‐ブチルジメチルシリル‐3‐(t‐ブチルジメチルシリルオキシメチレン)‐6‐メトキシ‐7‐イソプロポキシベンゾフラン(2.69mmol)の溶液へ、濃塩酸(200μL)を添加し、この反応物を30分間(tlcでモニタリング)攪拌し、トリエチルアミン(2mL)で反応停止し、真空蒸留によって溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し、水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、トルエン(20mL)と共に共蒸留した。粗生成物を乾燥ジクロロメタン(4mL)に溶解し、コリンズ試薬の攪拌溶液(乾燥ジクロロメタン(30mL)中の三酸化クロム(1.01g)、ピリジン(1.65mL))へ添加した。この懸濁液を10分間攪拌し、ろ過し、残渣をジエチルエーテル(20mL)で洗浄した。ろ液をシリカ(10g)上へ濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、溶離液=ヘキサン/ジエチルエーテル/トリエチルアミン(90:9:1)で精製して、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た(503mg、48%);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.25(s,1H,CHO),7.79(d,1H,J=8.45Hz),6.98(d,1H,J=8.46Hz),4.65(m,1H),3.89(s,3H,OMe),1.35(d,6H,J=6.17Hz),0.97(s,9H),0.45(s,6H)。
乾燥テトラヒドロフラン(1mL)中の3,4,5‐トリメトキシヨードベンゼン(377mg、1.27mmol)の攪拌溶液へ、窒素下、−78℃にて、n‐ブチルリチウム(795μL、1.59mmol、シクロヘキサン中の2M溶液)を添加し、この反応混合物をこの温度にて40分間攪拌した。この後、乾燥テトラヒドロフラン(1mL)中の2‐t‐ブチルジメチルシリル‐3‐ホルミル‐6‐メトキシ‐7‐イソプロポキシベンゾフラン(1.07mmol)の溶液を、この反応物へシリンジピペットにより滴下した。この反応混合物を−60℃にて20分間攪拌し、次に0℃まで加温し、10分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(2mL)で反応停止し、酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機層を水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で溶媒を除去することで残渣が得られ、これをトルエンと共に共蒸留した。粗生成物(908mg)を乾燥テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、2,3‐ジクロロ‐5,6‐ジシアノ‐1,4‐ベンゾキノン(900mg、1.59mmol)を添加して処理した。この反応混合物を室温にて16時間(tlcでモニタリング)攪拌し、次にシリカ(10g)へ充填し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、溶離液=ヘキサン/ジエチルエーテル/トリエチルアミン、90:9:1)で精製して、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た(498mg、69%);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.14(s,2H,ベンゾイル Hs),6.81(d,1H,J=8.64Hz),6.77(d,1H,J=8.64Hz) 4.74(m,1H),3.93(s,3H,OMe),3.86(s,3H,OMe),3.78(s,6H,2×OMe),1.39(d,6H,J=6.14Hz),1.01(s,9H),0.26(s,6H)。
乾燥DCM(2mL)中の2‐(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐7‐イソプロポキシ‐3‐(3,4,5‐トリメトキシベンゾイル)‐6‐メトキシ‐ベンゾフラン(160mg、0.31mmol)の攪拌溶液へ、窒素下、室温にて、固体三塩化アルミニウム(83mg、0.62mmol)を添加し、この反応混合物を15分間(tlcでモニタリング)攪拌した。この反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去し、トルエンとの共沸によって水を除去して、残渣を乾燥させた。粗生成物をピリジン(2mL)に溶解し、無水酢酸(1mL)を添加し、反応混合物を室温にて2時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣をシリカゲル(1g)へ充填し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶離液 ヘキサン:ジエチルエーテル;80:20)で精製した(134mg、84%);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.14(s,2H,ベンゾイル Hs),6.98(d,1H,J=8.72Hz),6.85(d,1H,J=8.72Hz),3.93(s,3H,OMe),3.86(s,3H,OMe),3.80(s,6H,2×OMe),2.41(s,3H),0.99(s,9H),0.25(s,6H)。
1,2‐ジクロロエタン(1mL)中の2‐t‐ブチルジメチルシリル‐7‐アセトキシ‐3‐(3,4,5‐トリメトキシベンゾイル)‐6‐メトキシベンゾフラン(120mg、0.44mmol)の攪拌溶液へ、窒素下、室温にて、臭素(12μl、0.44mmol)を滴下し、この反応混合物をこの温度にて10分間攪拌した。この後、反応物を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止し、酢酸エチル(20mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶離液=ヘキサン:ジエチルエーテル;8:2〜7:3)で精製して、表題の化合物を無色結晶固体として得た(91mg、81%);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.40(d,1H,J=8.70Hz),7.14(s,2H,ベンゾイル‐Hs),6.98(d,1H,J=8.75Hz),3.94(s,3H,OMe),3.89(s,3H,OMe),3.86(s,6H,2×OMe),2.43(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 187.95(CO),167.71,152.75,149.54,147.49,142.59,131.92,131.80,123.91,121.84,119.89,117.72,109.89,106.92,60.69,56.61,56.00,20.09。
2‐メチル‐7‐ヒドロキシ‐3‐(3,4,5‐トリメトキシベンゾイル)‐6‐メトキシベンゾフランの製造
1,4‐ジオキサン(2mL)中の2‐ブロモ‐7‐アセトキシ‐3‐(3,4,5‐トリメトキシベンゾイル)‐6‐メトキシベンゾフラン(20mg、0.042mmol)、メチルボロン酸(40mg、0.67mmol)の攪拌溶液へ、90℃にて、テトラキス‐トリフェニルホスフィンパラジウム(11mg、0.01mmol)を添加し、続いて蒸留水(0.5mL)中の炭酸水素ナトリウム(40mg、0.48mmol)の溶液を添加した。この反応混合物は5分後に赤色に変色した。2時間後(tlc)、この反応混合物を室温まで戻し、飽和塩化アンモニウム(2mL)を添加し、ジクロロメタン(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣をPTLC(溶離液=ジクロロメタン/メタノール、1:1)で精製して、表題の化合物(反応の過程でアセテートが開裂)を綿毛状白色固体として得た;(3mg、19%)。
乾燥THF(1.5mL)中の臭化亜鉛(592mg、2.63mmol)の攪拌溶液へ、0℃にて、メチルリチウムの溶液(ジエチルエーテル中の1.6M溶液、2.6mL、4.15mmol)を添加し、この反応混合物を2時間攪拌した。固体の2‐ブロモ‐7‐アセトキシ‐3‐(3,4,5‐トリメトキシベンゾイル)‐6‐メトキシベンゾフラン(300mg、0.63mmol)を添加し、真空下でエーテルを除去し、残りの懸濁液へ、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(21mg)および触媒量のヨウ化銅(I)を添加した。この反応混合物を室温にて36時間(tlcでモニタリング)攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、ジクロロメタン(10mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空留去し、生成物を、シリカゲルカラム(溶離液=ヘキサン/酢酸エチル;8:2)で精製した。生成物をメタノールで結晶化した(106mg、46%);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.09(s,2H,ベンゾイル Hs),6.93(d,1H,J=8.54Hz),6.83(d,1H,J=8.56Hz),5.70(bs,1H,OH),3.93(s,3H,OMe),3.92(s,3H,OMe),3.83(s,6H,2×OMe),2.54(s,3H,2‐Me)。
6‐メトキシ‐2‐メチル‐3‐(3,4,5‐トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン‐7‐イルリン酸二ナトリウムの製造
無水アセトニトリル2.5ml中の0.081g(0.22mmol)の(7‐ヒドロキシ‐6‐メトキシ‐2‐メチルベンゾフラン‐3‐イル)(3,4,5‐トリメトキシフェニル)メタノン、0.086g(0.261mmol)の四臭化炭素、および0.063ml(0.283mmol)の亜リン酸ジベンジルの混合物に、0.046mlの無水トリエチルアミンを、窒素雰囲気下、0℃にて滴下した。得られた混合物を室温にて2時間攪拌し、次に酢酸エチルで20mlに希釈し、鹹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下にて蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/酢酸エチル、9:1)で精製して、無色フォームとして表題の化合物を得た(0.13g、94%);1H NMR(CDCl3)δ 2.42(s,3H,Me‐2);3.83(s,1H,OMe);3.93(s,3H,OMe);5.33(m,4H,CH2Ph);6.89(d,芳香族CH,J=8.7Hz);7.21(dd,1H,芳香族CH,J=8.72Hz;J=1.2Hz);7.08(s,2H,芳香族CH);7.29‐7.43(m,10H,芳香族CH)。
無水アセトニトリル1ml中の0.122g(0.193mmol)の工程1からの生成物の攪拌溶液に、0.075ml(0.58mmol)のブロモトリエチルシランを、窒素雰囲気下、−5℃にて添加した。得られた混合物を0℃にて1時間攪拌し、次に真空蒸発乾固させた。この残渣を無水メタノールで5mlに希釈し、ナトリウムメトキシドを添加することで溶液のpHを約10まで引き上げた。得られた混合物を減圧下で蒸発させた後、固体残渣を無水イソプロパノール(4×1.5ml)および無水エタノール (3×1.5ml)で洗浄し、真空乾燥させて、無色固体として表題の化合物0.062g(収率65%)を得た;1H NMR(D2O)δ 2.37(s,3H,Me‐2);3.76(s,6H,OMe);3.79(s,3H,OMe);3.82(s,3H,OMe);4.66(s,H2O);6,93(d,1H,芳香族CH,J=8.6Hz);7.04(d,1H,芳香族CH,J=8.6Hz);7.10(s,2H,芳香族CH)。
(A)(i)組み合わせパートナー(a)に関するインビトロ研究
表1:化合物に関するインビトロデータ:これらは、スルホローダミンB(SRB)またはSystmex細胞カウント(CC)アッセイを用いた、化合物の成長阻害研究の結果である。IC50は、正味の細胞成長を50%阻害するのに要する濃度である。
b 癌細胞株は、MDA‐MB‐231である。
c ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC) 腫瘍型活性化内皮細胞(Tum)および正常無活動型内皮細胞(Norm)
チューブリン重合アッセイ: チューブリン重合阻害アッセイは、蛍光系検出キット(#BK011、サイトスケルトン(Cytoskeleton))を用い、製造元の説明書に従って行った。試験化合物を、1×バッファー1(バッファー1:80mM ピペラジン‐N,N’‐ビス[2‐エタンスルホン酸]セキナトリウム塩(sequisodium salt);2mM 塩化マグネシウム;0.5mM エチレングリコール‐ビス(b‐アミノ‐エチルエーテル)N,N,N’,N’‐四酢酸、pH6.9、10uM 蛍光レポーター)中に20% グリセロールおよび1mM GTPを含有する2mg/mlのチューブリン溶液へ添加した。蛍光を、1分間隔、42分間にわたって測定した。蛍光の増加は、チューブリン重合の増加を示す。モノマーチューブリンサブユニットと比較して、重合したチューブリンに対する蛍光レポーターの親和性は、10倍大きい。結果は、チューブリン重合に密接して従う蛍光シグナルである。
血管破壊アッセイ: メス胸腺欠損BALB/c‐nu/nuマウス(ヌードマウス)を本研究に用いた。マウスは6〜8週齢であり、アニマルリソースセンター(Animal Resource Centre),パース,ウェスタンオーストラリア州、から購入し、数日間馴化させた。すべての動物は無病原菌条件下にて飼育し、サウスオーストラリア州のフリンダーズ大学(Flinders University)およびNH&MRCのガイドライン、ならびに科学的目的のための動物の管理および使用のためのオーストラリア実務規範(Australian Code of Practice for the care and use of animals for scientific purposes)に従って管理した。ヒト乳癌MDA MB 231を、ヌードマウスの乳腺脂肪体にて同所性異種移植片として成長させた。各マウスに対して、乳腺脂肪体のすぐ上部、右前肢の下部に、50μlのダルベッコPBS中2×106の細胞を皮下注射した。腫瘍は、直径100〜150mm3に達した時(移植後3週間)に、処理用に選択した。試験化合物(実施例2)を生理食塩水に溶解し、総体積400ul、150mg/kg〜1mg/kgの範囲の濃度にて静脈内注射した。腫瘍を有する動物には、試験化合物注射の24時間後に、10mg/kg Hoechst33342を静脈内注射した。Hoechst33342注射の1分後に動物を安楽死させた。腫瘍を組織化学的分析のために回収した。腫瘍の全断面にわたるHoechst33342の染色量を評価することにより、腫瘍灌流分析を行った。凍結した腫瘍生検の10ミクロン片を、紫外光フィルター下にて観察した。4×対物レンズを用い、腫瘍片の全領域が表されるように8ビット単色画像を連続して取り込んだ。単色画像の共通領域を重ね合わせることにより、全腫瘍片のコンポジット画像を作成した。同じ腫瘍片のヘマトキシリンおよびエオシン‐Y染色を行い、非腫瘍領域を認識した。非腫瘍領域を、Hoechst33342コンポジット画像上でマッピングし、定量分析から除外した。Hoechst33342染色のピクセル領域および腫瘍領域の全ピクセル領域を測定することによって定量を行った。灌流は、全腫瘍領域に対するHoechst33342染色領域のパーセントで表した(図4参照)。
チューブリン標的VDA剤の前臨床評価から、これらの化合物が、腫瘍の血流を破壊し、腫瘍の低酸素および壊死を増加させることができることが実証された。このような効果は、動物モデルにおいて腫瘍成長のある程度の低減をもたらす。VDA作用に起因する血管損傷からの腫瘍の回復は、処理後の48時間以内に発生する。さらに、血管破壊は、腫瘍カプセルを取り囲み、VDA作用の影響を受けていない正常血管によって支持されていると思われる腫瘍塊の外側細胞周縁部(outer cellular rim)を残してしまう。この生存した周縁部が、やがて腫瘍の血管再生およびVDA剤の作用からの回復を補助するものであると仮定することは妥当である。発明者らは、VDA作用の効果からの腫瘍の回復は、癌細胞の生存および血管新生の誘発を補助する分子経路によって引き起こされているものと仮定した。発明者らは、数多くの組織学的分析を行って、腫瘍微小環境の成分の完全性に対する実施例2に起因する損傷を評価し、腫瘍回復に関与している可能性の高いタンパク質の上方制御の情報を得た。発明者らの分析には、VEGF、リン酸化mTOR、低酸素誘導因子1アルファ(Hif‐1α)、および低酸素誘導因子2アルファ(Hif‐2α)の発現、アポトーシスのレベル、内皮細胞の完全性、ならびに基底膜タンパク質ラミニンの評価が含まれていた。発明者らの観察から、実施例2による処理の24〜30時間後に、腫瘍内皮細胞の破壊の証拠となる内皮細胞マーカーおよびCD31での染色の減少、ならびに基底膜完全性の分解の証拠であるラミニン染色の著しい低下が発生していることが示される。さらに、発明者らの分析より、腫瘍内でのアポトーシス細胞数の著しい増加が示された。最も重要なことには、抗ヒトVEGF抗体での染色の劇的な増加が明らかであった。矢印で示される生存周縁部領域付近でのリン酸化mTOR(ser2448)、Hif‐1α、およびHif‐2αの発現の増加、ならびに壊死領域での内皮細胞の喪失(図3で矢印で示される)が、実施例2で処理した腫瘍で見られる。
6から8週齢のメスBALB/c nu/nuマウスに、腎臓癌を表すヒト癌細胞株Caki‐1を皮下注射した。細胞は、ダルベッコPBS(シグマ‐アルドリッチ)に再懸濁し、5×106細胞を皮下注射した。腫瘍を700mm3の平均サイズまで成長させた後に処理を行った。実施例2の処理は、32mg/kgの用量レベルによる単一の静脈内注射から構成した。媒体コントロールとして、生理食塩水処理も含めた。投与の24時間後に動物を安楽死させ、腫瘍を切除して組織学的分析を行った。腫瘍の凍結切片を調製し、リン酸化mTOR(ser2448)、Hif‐1α、Hif‐2α、およびCD31特異的抗体でプローブした。抗体染色は、3,3’‐ジアミノベンジジン(褐色染色)を用いて視覚化し、切片は、マイヤーヘマトキシリンで対比染色した。
ヒト癌細胞株を用いて、実施例2との組み合わせに適する剤の評価を行った。
ヒト癌細胞株(細胞株リスト:Caki‐1、A498、Calu‐6、SKOV‐3、A4549)を用いて、インビトロでの併用処理の評価を行った。細胞を、実施例2およびテムシロリムスにより72時間同時に処理し、単一剤および組み合わせの両方からのED50ならびにED75データを、定量ソフトウェアCalcuSynを用いて分析し、組み合わせ指数(CI)、および相乗効果あり、付加効果あり、または付加効果なしの組み合わせとして分類される効果を決定した(Chou TC. Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies. Pharmacol Rev.2006 Sep;58(3):621-81)。結果を図2に表として示す。
癌細胞株には、Calu‐6、A549、A498、Caki‐1、およびSk‐OV‐3(ATCC,マナサス,バージニア州,米国)を含めた。Calu‐6細胞は、10% FCS、2mM ペニシリン‐ストレプトマイシン‐グルタミン(Gibco(登録商標))、10mM ヘペス緩衝溶液(Gibco(登録商標))、1mM ピルビン酸ナトリウム溶液(Gibco(登録商標))、および0.1mM 非必須アミノ酸溶液(Gibco(登録商標))を含有するMEM培地(Gibco(登録商標))で培養した。SK‐OV‐3細胞は、10% FCS、2mM ペニシリン‐ストレプトマイシン‐グルタミン、および10mM ヘペス緩衝溶液を含有するDMEM/F12(Gibco(登録商標))培地で培養した。A549細胞は、10% FCSおよび2mM ペニシリン‐ストレプトマイシン‐グルタミンを含有するF12K(Gibco(登録商標))培地で培養した。A498細胞は、10% FCSおよび2mM ペニシリン‐ストレプトマイシン‐グルタミンを含有するMEM培地(Gibco(登録商標))で培養した。Caki‐1細胞は、0% FCSおよび2mM ペニシリン‐ストレプトマイシン‐グルタミンを含有するMcCoys 5a(Gibco(登録商標))培地で培養した。
6から8週齢のメスBALB/c nu/nuマウスに、腎臓癌由来のヒト細胞株caki‐1を皮下接種し、固形腫瘍を発生させた。腫瘍を150mm3の平均サイズまで成長させた後、処理を開始した。腫瘍体積(単位は立方ミリメートル)を、週に2から3回測定した。動物には、28日サイクルの第1日および第8日に、実施例2を32mg/kgで静脈内投与し、および/または1週間サイクルの第2日および第5日に、ラパマイシンを1mg/kgで腹腔内投与した。腫瘍の成長および動物の健康状態を、研究の期間にわたってモニタリングした。
Claims (11)
- (a)チューブリン重合阻害剤および(b)mTOR阻害剤を含む、癌を治療するための医薬組成物であって、
前記チューブリン重合阻害剤が、式(III)の化合物またはその塩またはその二ナトリウムリン酸エステル:
前記mTOR阻害剤がエベロリムスである、医薬組成物。 - 前記式(III)の化合物の二ナトリウムリン酸エステルが、以下の式の化合物である、請求項1に記載の組成物:
- 前記癌が、腎臓癌、卵巣癌および肺癌から選択される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記癌が腎臓癌である、請求項3に記載の組成物。
- 癌の治療のための医薬の製造における、(a)チューブリン重合阻害剤および(b)mTOR阻害剤の使用であって、
前記チューブリン重合阻害剤が、式(III)の化合物またはその塩またはその二ナトリウムリン酸エステル:
前記mTOR阻害剤がエベロリムスである、使用。 - 前記式(III)の化合物の二ナトリウムリン酸エステルが、以下の式の化合物である、請求項5に記載の使用:
- 前記癌が、腎臓癌、卵巣癌および肺癌から選択される、請求項5または6に記載の使用。
- 前記癌が腎臓癌である、請求項7に記載の使用。
- (b)mTOR阻害剤と共に癌を治療するための、(a)チューブリン重合阻害剤を含む医薬組成物であって、
前記チューブリン重合阻害剤が、式(III)の化合物またはその塩またはその二ナトリウムリン酸エステル:
前記mTOR阻害剤がエベロリムスである、医薬組成物。 - (a)チューブリン重合阻害剤と共に癌を治療するための、(b)mTOR阻害剤を含む医薬組成物であって、
前記チューブリン重合阻害剤が、式(III)の化合物またはその塩またはその二ナトリウムリン酸エステル:
前記mTOR阻害剤がエベロリムスである、医薬組成物。 - 前記式(III)の化合物の二ナトリウムリン酸エステルが、以下の式の化合物である、請求項9に記載の組成物:
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