JP2001527533A - チューブリン重合を阻害する有糸分裂阻害剤 - Google Patents
チューブリン重合を阻害する有糸分裂阻害剤Info
- Publication number
- JP2001527533A JP2001527533A JP53883498A JP53883498A JP2001527533A JP 2001527533 A JP2001527533 A JP 2001527533A JP 53883498 A JP53883498 A JP 53883498A JP 53883498 A JP53883498 A JP 53883498A JP 2001527533 A JP2001527533 A JP 2001527533A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- thiophene
- mmol
- methoxyphenyl
- methoxybenzo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 39
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 15
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 238
- -1 diaryl ether benzo [b] thiophene derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VCYIOMDFLXTYQP-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-(3,4,5-triethoxyphenyl)methanone Chemical compound CCOC1=C(OCC)C(OCC)=CC(C(=O)C=2C3=CC=C(OC)C=C3SC=2C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 VCYIOMDFLXTYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 abstract description 3
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 abstract description 2
- PCMIRYXBRRYDPY-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene;sulfur monoxide Chemical class S=O.C1=CC=C2SC=CC2=C1 PCMIRYXBRRYDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 48
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 29
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 29
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 29
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 29
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 24
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 20
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 17
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2S1 HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 10
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940122530 Tubulin polymerization inhibitor Drugs 0.000 description 8
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 6
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 6
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 5
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 5
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- GPSCCGZPVKXOPB-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-2,3,4-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C)C(OC)=C1OC GPSCCGZPVKXOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000005605 benzo group Chemical class 0.000 description 4
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 4
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- LDCQRJXSIHDEKI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC(OC)=CC2=C1 LDCQRJXSIHDEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 3
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYUZMYLEQQKCFK-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)C2=CC=C(OC)C=C2S1 BYUZMYLEQQKCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- QVUNSOHXQILECX-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxyphenyl)-[6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)SC2=CC(OC)=CC=C12 QVUNSOHXQILECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- JUICNMLFNLOFMZ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-triethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OCC)=C1OCC JUICNMLFNLOFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRUNCQNKZIQTEO-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=CC(F)=C1F YRUNCQNKZIQTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTCDZPUMZAZMSB-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC(OC)=C1OC VTCDZPUMZAZMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPMZOIHTPOBNW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=CC=C2S1 KSPMZOIHTPOBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOEXMRMNPCWEKL-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-2-(4-ethoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OCC)C=C2S1 VOEXMRMNPCWEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBWYRZFUJQGBAY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-1-benzothiophene 1-oxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(S(C1=CC(OC)=CC=C11)=O)=C1OC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 UBWYRZFUJQGBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 2
- 108091077621 MAPRE family Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000004802 benzothiophens Chemical class 0.000 description 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005222 photoaffinity labeling Methods 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003436 stilbenoids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N (2r,3s)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- FIDQYSWGKAOCNR-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethoxyphenyl)-[6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=C(OC)C=C(OC)C=2)C2=CC=C(OC)C=C2S1 FIDQYSWGKAOCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFLUUVLWCVBPY-UHFFFAOYSA-M (3-methoxy-4-nitrophenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 RAFLUUVLWCVBPY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDXRPDJVAUCBOH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(Cl)=O NDXRPDJVAUCBOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDEJRLXMWUYMSS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)N=C1C=CC1=CC=CC=C1 JDEJRLXMWUYMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADKCFCOXELVRJV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2S1 ADKCFCOXELVRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(Cl)=O)=C1 FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSSQHOLZVHSAW-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propanoyl chloride Chemical compound COC1=CC(CCC(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC IBSSQHOLZVHSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUTIWOZYHHSBBU-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1[N+]([O-])=O WUTIWOZYHHSBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]butanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C=1N=C(OC=1C1=CC=CC=C1)CCCC(=O)O UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLWQUESMILVIPR-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 XLWQUESMILVIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGDVDMKNSDCNGB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=C2C=CSC2=C1 WGDVDMKNSDCNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLWNQMLVKBZMLL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2O1 LLWNQMLVKBZMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMUUKSTGMOPOD-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)C2=CC=C(OC)C=C2S1 HTMUUKSTGMOPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWCMXCTQPOKQN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CCCC2=CC(OC)=CC=C21 OAWCMXCTQPOKQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N Benznidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N Nifurtimox Chemical compound CC1CS(=O)(=O)CCN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006882 Shapiro reaction Methods 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 102000002027 Tuberin Human genes 0.000 description 1
- 108050009309 Tuberin Proteins 0.000 description 1
- DMJVCFCDNNKYQA-UHFFFAOYSA-N [4-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-7-yl]-(3,4,5-trifluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=CC(C(=O)C=3C=C(F)C(F)=C(F)C=3)=C2S1 DMJVCFCDNNKYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRMFHWAZXLAMFR-UHFFFAOYSA-N [4-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-7-yl]-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=CC(C(=O)C=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)=C2S1 VRMFHWAZXLAMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEFTYXADLIZEHK-UHFFFAOYSA-N [6-ethoxy-2-(4-ethoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)C2=CC=C(OCC)C=C2S1 WEFTYXADLIZEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UICRJSFHAHLSSL-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-(3,4,5-trifluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=C(F)C(F)=C(F)C=2)C2=CC=C(OC)C=C2S1 UICRJSFHAHLSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960004001 benznidazole Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001987 diarylethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZGUHMNOBNWABZ-UHFFFAOYSA-N n-nitro-n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)N([N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 LZGUHMNOBNWABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002644 nifurtimox Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 description 1
- MYHOHFDYWMPGJY-UHFFFAOYSA-N pentafluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(C(Cl)=O)C(F)=C1F MYHOHFDYWMPGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000979 synthetic dye Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N trans-stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- DFQCYFWOOKHMQB-UHFFFAOYSA-M triphenyl-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].COC1=C(OC)C(OC)=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 DFQCYFWOOKHMQB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SZCZSKMCTGEJKI-UHFFFAOYSA-N tuberin Natural products COC1=CC=C(C=CNC=O)C=C1 SZCZSKMCTGEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical class [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
(57)【要約】
チューブリン重合阻害に使用するための、メトキシおよびエトキシ置換3-アロイル-2-アリールベンゾ[b]チオフェンおよびベンゾ[b]チオフェンアナログが記載される。腫瘍細胞を処置するための化合物の使用もまた記載される。本明細書で記載されるさらなる局面は、特定のジアリールエーテルベンゾ[b]チオフェン誘導体である。特定の効果が証明されているジヒドロナフタレン由来の特定のアナログもまた記載される。特定の新規のベンゾフランおよび特定のベンゾ[b]チオフェン酸化イオウアナログが記載される。本明細書中で記載される重要な化合物には、コンブレタスタチン(combretastatin)の第１窒素含有誘導体が挙げられる。これらには、ニトロ、アミノ、およびアジドコンブレタスタチン誘導体が含まれる。
Description
【発明の詳細な説明】
チューブリン重合を阻害する有糸分裂阻害剤
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、概して、チューブリン重合インヒビターの分野に関する。より詳細
には、本発明は抗腫瘍剤としての3-アロイル-2-アリール-ベンゾ[b]チオフェン
およびそのアナログの使用に関する。
２．関連技術の説明
固形腫瘍癌の処置および維持に対する積極的な化学療法ストラテジーは、構造
的に新規であり、かつ生物学的により強力な抗腫瘍剤、有糸分裂阻害剤の開発に
依存し続けている。強力な細胞障害性および抗腫瘍活性を示す種々の臨床的に有
望な化合物が、チューブリン重合の有効な阻害を通して、それらの作用の最初の
様式に影響することが公知である(Gerwickら)。このクラスの化合物は、遍在す
るタンパク質チューブリンとの初期結合相互作用を受け、これは続いて、チュー
ブリンが重合して細胞維持および細胞分裂の必須成分である微小管になる能力を
抑える(Owellenら)。
現在もっとも承認されておりそして臨床的に有用な、癌の処置のためのチュー
ブリン重合インヒビターは、ビンブラスチンおよびビンクリスチンである(Lavie
lleら)。さらに、天然産物、リゾキシン(Nakadaら、1993aおよび1993b；Bogerら
；Raoら、1992および1993；Kobayashiら、1992および1993)、コンブレタスチン(
combretastin)A-4およびA-2(Linら；Pettitら、1982、1985、および1987)、およ
びタキソール(Kingstonら；Schiffら；Swindellら、1991；Parnessら)、ならび
に2-スチリルキナゾリン-4(3H)-オン(SQO)(Jiangら)を含む特定の合成アナログ
ならびにcis-およびtrans-スチルベン(Cushmanら)およびジヒドロスチルベンの
高酸化誘導体は全て、チューブリンとの結合相互作用を通してそれらの細胞障害
性活性を媒介することが公知である。この相互作用の正確な性質は依然として未
知であり、そしておそらくは化合物の系列間でいくらか変化する。
チューブリンは、球状αおよびβチューブリンサブユニットのヘテロダイマー
である。チューブリンのための多数の光親和性標識試薬が開発され、そして評価
されている(Raoら、1992および1994；Chavanら；Sawadaら、1991、1993a、およ
び1993b；Staretzら；Hahnら；Wolffら；Floydら；Safaら；Williamsら)。これ
らの試薬は、チューブリン上の３つの異なる小分子結合部位：コルヒチン部位、
ビンブラスチン部位、およびメイタンシン／リゾキシン部位、を同定している。
さらに、第一世代のリゾキシンベースの光親和性標識試薬は、β-チューブリン
のMet-363-Lys-379部位に結合することが示唆されており(Sawadaら、1993a)、そ
してタキソールベースの試薬はβ-チューブリンのN-末端31アミノ酸残基を標識
することが見いだされている(Swindellら、1991および1994；Raoら、1994)。タ
キソール自身は、重合した微小管に結合するが、チューブリンのモノマーサブユ
ニット上の別個の部位において結合するのではないことが公知である(Kingston
ら；Schiffら；Swindellら、1991；Parnessら)。
新規の有糸分裂阻害剤の発見は、β-チューブリンのコルヒチン部位と結合す
るために必須であると考えられる構造的特徴(アリールアルコキシ基、特定のハ
ロゲン置換体、擬アリール環積層など)で適切に修飾されたエストロゲンレセプ
ターと、適切に置換された形態(すなわち、フェノール性部分、など)において相
互作用する分子テンプレートの賢明な組合せから生じ得る。メトキシアリール官
能性は、特定のアナログにおけるコルヒチン結合部位での相互作用を増大させる
ために特に重要であるようである。(Shiraiら、D'Amatoら、Hamel、1996)。最近
の研究は、構造的に修飾された同属種としての特定のエストロゲンレセプター(E
R)結合化合物(例えば、2-メトキシエストラジオール)が、チューブリンと相互作
用し、そしてチューブリン重合を阻害することを示している。(D'Amatoら、Cush
manら、1995、Hamelら、1996、Cushmanら、1997)。もちろん、エストラジオール
はヒトにおいておそらく最も重要なエストロゲンであり、そしてメトキシアリー
ルモチーフのこの化合物への付加がそれをチューブリンと相互作用するようにし
ていることは、興味が持たれ、そして示唆的である。しかしながら、ステロイド
なので、抗癌剤としての2-メトキシエストラジオールの使用は、所望でない副作
用を生じ得る。
チューブリン結合のために必要と思われるアルコキシアリールまたは他の基で
適切に置換された(伝統的なエストロゲンレセプター活性化合物の)分子テンプレ
ートの発見および認識が、新規クラスのチューブリン重合インヒビターを結果と
して頻繁に形成する前でさえ、抗エストロゲン剤はホルモン依存性癌の処置のた
めに開発され、そして多数の非ステロイド剤が開発された。例えば、タモキシフ
ェンは、エストロゲン依存性転移性乳癌の処置のために広く使用されている(Mou
ridsenら)。タモキシフェンと同様の、またはそれより高いレベルの抗腫瘍効果
を示すテトラリンベースの化合物である、トリオキシフェンメシレート(Jonesら
、1979)の構造は、そのトリアリールエチレン核の一部分としてのケトン部分を
含み、これによりこのクラスの化合物のエチレン二重結合の異性化傾向を克服し
、分子の三次元構造の安定性を確実にする。残念なことに、それらの抗エストロ
ゲン特性にもかかわらず、タモキシフェンおよび関連するトリアリールエチレン
誘導体はいくらかの内因性エストロゲンアゴニスト特性を保持し、外因性または
内因性エストロゲンに対する生物学的応答を完全に阻害するその能力を減少させ
ている(Jonesら、1984)。
ベンゾ[b]チオフェンは、エストロゲンレセプターに対する非常に高い親和性
をしばしば示す化合物のクラスの別の例である(Kymら；Pinneyら、1991aおよび1
991b；WO 95/10513)。2,3-ジアリール置換ベンゾ[b]チオフェンは、タモキシフ
ェンのトリアリールエチレンベースの核構造に非常に似ている。トリアリールエ
チレン化合物のエストロゲン性(estrogenicity)は、3-アロイル基で塩基性アミ
ン部分で置換された3-アロイル-2-アリールベンゾ[b]チオフェン化合物において
実質的に克服される事が示されている(Jonesら、1984)。この型の化合物の主な
例は、LY117018である(米国特許第4,656,187号)。3-アロイル-2-アリールベンゾ
[b]チオフェンはまた、避妊薬として(米国特許第4,133,814号)、および5-リポキ
シゲナーゼに対するインヒビターとして(米国特許第5,532,382号)、有用である
ことが見いだされている。
発明の要旨
本発明は、ベンゾ[b]チオフェンベースのチューブリン重合インヒビターを提
供し、それにより、細胞障害性が増加した、そして副作用がより少ない新規の抗
腫瘍化合物を提供する。これは、エストロゲン性ベンゾ[b]チオフェン骨格、ま
たはベンゾ[b]チオフェンと類似の化合物の骨格(例えば、インデン、ベンゾフラ
ン、およびインドール)への、小さなアルコキシアリール置換基の導入により達
成される。本発明のチューブリン重合インヒビターは、以下の構造により例示さ
れる：
ここで
Xは、S、O、NH、またはCH2であり、
R1〜R4は独立して、H、OH、およびC1〜C5アルコキシを含む群より選択され、
Zは、C=O、CH2、C2H2、CHOH、またはCHOCH3であり、
Yは、共有結合、CH2、またはCH2CH2であり、
ArおよびAr'は、フェニルおよびナフチルからなる群より選択されるアリール
部分であり、ここで各アリール基は、少なくとも１つのC1〜C5アルコキシ基でさ
らに置換される。
好ましくは、本発明のチューブリン重合インヒビターは、XがSである上記の式
の化合物である。最も好ましいR基の置換パターンは、R3がOCH3であり、そしてR1
、R2、およびR4がHであるものである。Zは好ましくはC=Oであり、Yは好ましく
は共有結合であり、そしてArは好ましくは4-メトキシフェニルである。最も好ま
しいAr'基は、パラエトキシまたはメトキシ置換基を含む単一および複数置換の
フェニル基である。本発明のもっとも好ましいチューブリン重合インヒビターは
、3-(3',4',5-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシ
ベンゾ[b]-チオフェンである。
本明細書中で使用される、用語「C1〜C5アルコキシ」は、直鎖および分枝鎖ア
ルキル基の両方を意図し、従って、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ
、イソプロポキシ、n-ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、s
ec
-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、t-ペンチルオキシ、ネ
オペンチルオキシなどのような基を定義する。好ましいアルコキシ基は、メトキ
シおよびエトキシである。
本発明の新規の化合物は、以下の構造のものである：
ここで
Xは、S、O、NH、またはCH2であり、
R1〜R4は独立して、H、OH、およびC1〜C5アルコキシを含む群より選択され、
Zは、C=O、CH2、C2H2、CHOH、またはCHOCH3であり、
Yは、共有結合、CH2、またはCH2CH2であり、
ArおよびAr'は、フェニルおよびナフチルを含む群より選択されるアリール部
分であり、各アリール基は、少なくとも１つのC1〜C5アルコキシ基で置換され；
ここで、Ar'が3,4,5-トリメトキシフェニルまたは4-メトキシフェニルであり、X
がSであり、ZがC=Oであり、Yが共有結合であり、R3がOCH3であり、R1、R2、およ
びR4がＨであり、そしてArが少なくとも１つのメトキシ置換基を含むフェニル基
である場合、Arは合計で少なくとも２つのアルコキシ基で置換されていなければ
ならない。
本発明の好ましい新規の化合物は、XがSであり、ZがC=Oであり、R3がメトキシ
であり、そしてArが4-メトキシフェニルであるものである。本発明の好ましい新
規の化合物は以下を含む：
3-(2',6'-ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベン
ゾ[b]チオフェン、
3-(3',5-ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ
[b]チオフェン、
3-(3',4'-ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベン
ゾ[b]チオフェン、
3-(4'-エトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]
チオフェン、
3-(3',4',5'-トリエトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシ
ベンゾ[b]チオフェン、および
3-[3'-(3",4",5"-トリメトキシフェニル)プロパノイル]-2-(4'-メトキシフェ
ニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン。
本発明の最も好ましい新規の化合物は、XがSであり、ZがC=Oであり、Arが4-メ
トキシフェニルであり、R3がメトキシであり、そしてAr'がパラ位においてアル
コキシ基で置換されたフェニル基であるものである。本発明の最も好ましい新規
の化合物は以下を含む：
3-(3',4'-ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベン
ゾ[b]チオフェン、
3-(4'-エトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]
チオフェン、
3-(3',4',5'-トリエトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシ
ベンゾ[b]チオフェン、および
3-[3'-(3",4",5"-トリメトキシフェニル)プロパノイル]-2-(4'-メトキシフェ
ニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン。
本発明の好適な実施態様として、チューブリン重合インヒビターは、白血病、
黒色腫、ならびに結腸、肺、卵巣、CNS、および腎臓の癌、ならびに他の癌を処
置するための薬理学的に活性な組成物の一部分として使用される。本発明のこの
局面の最も好適な実施態様において、チューブリン重合インヒビターは結腸癌を
処置するために使用される。
さらに好適な実施態様として、本発明のチューブリン重合インヒビターは、チ
ューブリン重合が重大な役割を果たす任意の疾患を処置するために使用され得る
。チューブリン重合が起こらない細胞においての有糸分裂の欠如により引き起こ
される抗腫瘍活性に加えて、本発明のチューブリン重合インヒビターはまた、チ
ューブリン重合がそれらの活動に対して重大である鞭毛寄生虫により引き起こさ
れる疾患の処置において有用である。特に、本発明のチューブリン重合インヒビ
タ
ーは、シャーガス病または寄生虫Leishmaniaにより引き起こされる疾患を処置す
るのに有用である。
本発明はまた、以下の構造の化合物を含む：
ここで、R1はH、またはCH3Oであり；R2はH、CH3O、またはC2H5Oであり；R3はCH3
OまたはC2H5Oであり；R4、R5、R7およびR8は独立して、Ｈ、CH3O、C2H5O、また
はFであり；R6はH、CH3O、C2H5O、OH、F、またはN(CH3)2であり；そしてXは
である。
本発明はまた、以下の構造の化合物を含む：
ここでXは、SまたはS=Oである。
以下の構造の化合物：
および以下の構造の化合物もまた、含まれ：
ここでXは、CHOHまたはC=Oである。以下の構造の化合物もまた、本発明に含まれ
る：
ここで、R1およびR2は独立して、CH3O、NO2、NH2またはN3、およびCH3Oであり；
そしてC2H2はEまたはZ配置であり；ただし、R1およびR2の一方はCH3Oであり、そ
して他方はNO2、NH2またはN3である。
１つの好適な実施態様は、直前の構造において、C2H2がEC2H2であり、R1がCH3
Oであり、そしてR2がNH2である場合である。別の実施態様は、直前の構造におい
て、C2H2がEC2H2であり、R1がNH2であり、そしてR2がCH3Oである場合である。さ
らに別の実施態様は、直前の構造において、C2H2がZC2H2であり、R1がCH3Oであ
り、そしてR2がNH2である場合である。別の実施態様は、直前の構造において、C2
H2が
ZC2H2であり、R1がNH2であり、そしてR2がCH3Oである場合である。別の実施態様
は、直前の構造において、C2H2がEC2H2であり、R1がCH3Oであり、そしてR2がNO2
である場合である。別の実施態様において、直前の構造において、C2H2はEC2H2
であり、R1はNO2であり、そしてR2はCH3Oである。
本発明の１つの好適な実施態様は、直前の構造において、C2H2がZC2H5であり
、R1がCH3Oであり、そしてR2がNO2である場合である。
１つの実施態様は、直前の構造において、C2H2がZC2H2であり、R1がNO2であり
、そしてR2がCH3Oである場合である。
さらに別の実施態様は、直前の構造において、C2H2がEC2H2であり、R1がCH3O
であり、そしてR2がN3である場合である。好適な実施態様はまた、直前の構造に
おいて、C2H2がEC2H2であり、R1がN3であり、そしてR2がCH3Oである場合である
。また好適であるのは、直前の構造において、C2H2がZC2H5であり、R1がCH3Oで
あり、そしてR2がN3である化合物である。記載される別の実施態様は、直前の構
造において、C2H2がZC2H2であり、R1がN3であり、そしてR2がCH3Oである場合で
ある。
図面の簡単な説明
以下の図面は本明細書の一部分を形成し、そして本発明の特定の局面をさらに
実証するために含まれる。本発明は、本明細書中に存在する特定の実施態様の詳
細な記載と合わせてこれらの図面の１つ以上を参照することにより、より良く理
解され得る。
図１は、特定のチューブリン重合インヒビター化合物の一般的構造を示す。
図２は、3-アロイル-ベンゾ[b]チオフェン化合物の擬-cis(図2A)および擬-tra
ns(図2B)配向、およびCombretastatin A-4(図2C)の構造を示す。
図３は、3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-
メトキシベンゾ[b]チオフェンのX-線結晶構造(図3A)、およびCombretastatin A-
4のエネルギー最小化(MM2)構造(図3B)を示す。
図４は、3-アロイル-2-フェニルベンゾ[b]チオフェン化合物の合成のための一
般的スキームを示す。
図５は、化合物2A、3-(2',6'-ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニ
ル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図６は、化合物3A、3-(3',5'-ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニ
ル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図７は、化合物4A、3-(3',4'-ジメトキシベンゾイル)-2-(4-メトキシフェニル
)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図８は、化合物5A、3-(4'-メトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-
メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図９は、化合物6A、3-(4'-エトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-
メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図10は、化合物7A、3-(3',4',5'-トリエトキシベンゾイル)-2-(4-メトキシフ
ェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図11は、化合物8A、3-[3'-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)プロピオニル]-2
-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図12は、化合物9A、3-(3',4',5'-トリエトキシベンゾイル)-2-(4'-エトキシフ
ェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図13は、化合物10A、3-(4'-エトキシ-3',5'-ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メ
トキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図14は、化合物11A、3-(4'-N,N-ジメチルアミノベンゾイル)-2-(4'-メトキシ
フェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図15は、化合物12A、7-(3',4',5'-トリフルオロベンゾイル)-2-(4'-メトキシ
フェニル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図16は、化合物13A、7-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシ
フェニル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図17は、化合物14A、3-(3',4',5'-トリフルオロベンゾイル)-2-(4'-メトキシ
フェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図18は、化合物15A、3-(2',3',4',5',6'-ペンタフルオロベンゾイル)-2-(4'-
メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図19は、化合物16A、3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシ
フェニル)-ベンゾ[b]チオフェンを示す。
図20は、化合物17A、E-3-[3'-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)シンナモイル
]-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図21は、化合物18A、3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-エトキシ
フェニル)-6-エトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図22は、化合物19A、3-(4'-ヒドロキシ-3',5'-ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-
メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図23は、化合物20A、3-(フェニルアセチル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メト
キシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図24は、化合物21A、3-(3',4',5'-トリメトキシ)フェニルアセチル)-2-(4'-メ
トキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図25は、化合物22B、3-(3',4',5'-トリメトキシフェノキシ)-2-(4'-メトキシ
フェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンS-オキシドを示す。
図26は、化合物23B、3-(3',4',5'-トリメトキシフェノキシ)-2-(4'-メトキシ
フェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンを示す。
図27は、化合物24C、3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシ
フェニル)-6-メトキシベンゾ[b]フランを示す。
図28は、化合物25D、1-(ヒドロキシメチル-3',4',5'-トリメトキシフェニル)-
6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレンを示す。
図29は、化合物26D、1-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-3,4-
ジヒドロナフタレンを示す。
図30は、化合物27E、(Z)-1-(3'-メトキシ-4'-ニトロフェニル)-2-(3",4",5"-
トリメトキシフェニル)エテンを示す。
図31は、化合物28E、(E)-1-(3'-メトキシ-4'-ニトロフェニル)-2-(3",4",5"-
トリメトキシフェニル)エテンを示す。
図32は、化合物29E、(Z)-1-(4'アミノ-3'-メトキシフェニル)-2-(3",4",5"-ト
リメトキシフェニル)エテンを示す。
図33は、化合物30E、(Z)-1-(4'アジド-3'-メトキシフェニル)-2-(3",4",5"-ト
リメトキシフェニル)エテンを示す。
図34は、化合物31E、(Z)-1-(4"-メトキシ-3"-ニトロフェニル)-2-(3',4',5'-
ト
リメトキシフェニル)エテンを示す。
図35は、化合物32E、(E)-1-(4"-メトキシ-3"-ニトロフェニル)-2-(3',4',5'-
トリメトキシフェニル)エテンを示す。
図36は、化合物33E、(Z)-1-(3'-アミノ-4'-メトキシフェニル)-2-(3",4",5"-
トリメトキシフェニル)エテンを示す。
図37は、化合物34E、(Z)-1-(3'アジド-4'-メトキシフェニル)-2-(3",4",5"-ト
リメトキシフェニル)エテンを示す。
例示的実施態様の説明
この実施例は、発明者らの、本明細書中で記述される特定の化合物の発見に関
し、これには3-(3'4'5'-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-
メトキシベンゾ[b]チオフェンが挙げられ、これは、Combretastatin A-4とほぼ
同程度にチューブリン重合を阻害しかつ腫瘍細胞集団を阻害し、公知の最も強力
なインヒビターの１つである。例えば、メトキシアロイル-置換ベンゾ[b]チオフ
ェンのチューブリン重合IC50は、1.5〜2.5μMであったが、一方Combretastatin
A-4では0.75μMであった。3-(3'4'5'-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシ
フェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンおよび他の例もまた、いくつかの腫
瘍細胞株の増殖に対して有意な細胞増殖阻害活性を示した。この化合物は、4.9
×10-2μg/ml以下のGI50を示す、結腸KM20L2細胞株に対して特に効果的であった
。
本発明の特定のチューブリン重合インヒビターの分子構造は、ベンゾ[b]チオ
フェンならびにインドール、ベンゾフランおよびインデンに類似の構造に基づい
ている（図１）。これらの融解系の六員環は１つ以上のヒドロキシまたはアルコ
キシ基によって、任意の置換パターンで置換される。ベンゾ[b]チオフェン、ベ
ンゾフランまたはインドールのC-2、あるいはインデンのC-3は、芳香族部分、好
ましくはフェニルで置換される。この芳香族置換基はまた１つ以上のアルコキシ
置換基を含む。この基は、チューブリンのコルヒチン結合部位で相互作用しそう
にないが、この部位での分子の同化作用が、チューブリンにおける他の小分子結
合部位との相互作用を提供し得る。ベンゾ[b]チオフェン、インドールまたはベ
ンゾフランのC-3、ならびにインデンのC-2はまた、アルコキシ置換されたアリー
ル部分で置換され、そして親ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾフラン、インドール
またはインデン構造を結合しているリンカー基、ならびに芳香族置換基を含む。
リンカー基は１と３との間の炭素を有し、カルボニル官能基(functionality)ま
たは別の酸素含有基（例えばアルポキシ(alpoxy)（例えばメトキシまたはエトキ
シ））を含んでも良いし含まなくても良い。可能なリンカー基には、C=O、CH2、
C2H2、C2H4、C3H6、CHOH、CHOCH3、C(=O)CH2、CH(OCH3)CH2、CH(OH)CH2、C(=O)C
H2CH2、C(OCH3)CH2CH2、およびC(OH)CH2CH2が挙げられる。
この新規のクラスのベンゾ[b]チオフェンベースのおよび関連した分子の設計
は、ベンゾ[b]チオフェンの公知のエストロゲン性（Jonesら、1984）およびこの
形質とアリール環のアルコキシ置換基との組合せを利用し、最近発見された因子
はチューブリンの結合において重要であるとされている（Shiraiら、D'Amatoら
）。多くのこれらの新規の化合物の3-アロイル置換基が特に有用である。なぜな
らカルボニル部分が、隣接する原子を同一平面上に配置させるかまたはほぼ同一
平面上に配置させることによって、置換したベンゾチオフェンに有効な三次元立
体配置の数を減少させるのに役立つからである。最近の研究によって、可撓性の
より少ないリガンドは、より少ない分子と結合し得るが、一般により高い結合親
和力を有することが示されている。他方、より可撓性の分子は、結合相手をより
選ばないが、通常低親和性で結合する（Eatonら）。
3-アロイルベンゾ[b]チオフェンにおいて最も適切な立体配置は、擬-cis立体
配置（図2A）または擬-trans立体配置（図2B）のいずれかである。チューブリン
において、スチルベノイド（stilbenoid）Combretastatin A-4のcisまたはZ型（
図2C）は、transまたはE対応物と比較して非常に高い結合親和力を有することが
周知である（Cushmanら）。図２に示すように、アロイルベンゾ[b]チオフェンの
擬-cisおよび擬-trans立体配置の両方が、Combretastatin A-4のcis立体配座と
の多量の構造的な重複を保持する。最近では、3-(3'4'5'-トリメトキシベンゾイ
ル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンおよび他の3-ア
ロイル-2-フェニルベンゾ[b]チオフェンのX-線結晶構造が解明され、そして3-ア
ロイルベンゾ[b]チオフェン化合物の好ましい立体配座が本当に擬-trans立体配
置であることを示す（Mullicaら）。3-(3'4'5'-トリメトキシベンゾイル)-2-
(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンのX-線結晶構造およびC
ombretastatin A-4の計算的に最小化された(MM2)構造を、比較のために図３に示
す。
ベンゾ[b]チオフェン化合物の典型的な合成を、3-(3'4'5'-トリメトキシベン
ゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン１について
図４に示す。中間体５である6-メトキシ-2-(4'-メトキシフェニル)-ベンゾ[b]チ
オフェンは、3-メトキシベンゼンチオール２およびブロモアセトフェノン(bromo
acetotophenone)3からKostらの方法に従って調製された。置換されたチオール４
のポリリン酸(PPA)で触媒された環化は、分子の溶解性（例えばアセトン中で）
の違いに従って分離可能な位置異性体５および６を３：１の比で生成した。他の
チオールおよびハロゲン化アシルの使用が、ベンゾ[b]チオフェンおよびC-2置換
基アリール基のベンゼン環における代わりの置換パターンについて許容され得る
。あるいは、ベンゾフランまたはインドールを生成するために、フェノールまた
はアニリンがチオールの代わりに使用され得る。５のFriedel-Craftsアロイル化
によって、ベンゾ[b]チオフェン骨格のC-3での官能基化(functionalization)を
生じ、3-アロイル-2-フェニルベンゾ[b]チオフェン１を与える。同様のスキーム
によって、6-メトキシ-2-(4'-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェンのFriedel
-Craftsアルキル化が、ベンジルおよびフェニルエチル置換されたベンゾ[b]チオ
フェンへの経路を提供するが、アロイルカルボニル還元がヒドロキシベンジル化
合物へと導き得る。適切な還元剤には水素化アルミニウムリチウムおよび水素化
ホウ素ナトリウムが挙げられる。ヒドロキシ化合物は、様々な求核置換反応を経
るアルコキシ置換基の付加を用いてさらに同化され得る。例えば、ベンジリック
アルコールの脱プロトン化は、化合物１の還元から形成され、続いて、ベンジリ
ックエーテルの形成のためにハロゲン化アルキルとの反応が用いられ得る。さら
に、CH(OH)CH2またはCH(OH)CH2CH2リンカー基の脱水が、二重結合を含むリンカ
ー基へと導く。本発明のインデンは、異なった経路によって製造され得る。これ
には、適切な1-インダノンのトシルヒドラジンを用いた処理、続いて、得られた
ヒドラゾンを用いた改変されたShapiro反応を含み、アルコキシ置換されたベン
ゾイル部分の付加が完了する。生じたα,β-不飽和ケトンへの有機銅塩1,4
付加は、さらなるアリール基の適切な付加に効果を及ぼすが、塩化フェニルセレ
ンを用いた処理、続いて酸化および脱離はインデン二重結合を再生し、合成が完
了する。
様々な上述の化合物のチューブリン重合阻害の可能性は、インビトロアッセイ
によって決定され得る。適切なアッセイシステムは、Baiらによって記述された
ものである。ウシ脳細胞からチューブリンを精製するための方法はHamelおよびL
inによって記述されている。本発明のいくつかの化合物について決定された、チ
ューブリン重合におけるIC50値は3-アロイルフェニル基のパラ位でのアルコキシ
置換基の重要性を示す。上述のように、3-(3'4'5'-トリメトキシベンゾイル)-2-
(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンのIC50はCombretastati
n A-4のIC50に匹敵する。他の同じ3,5-ジメトキシベンゾイル、2,6-ジメトキシ
ベンゾイルおよび3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシベンゾイル化合物は、観察可能
なチューブリン重合阻害活性を示さなかった。しかしながら、チューブリン重合
を阻害しない本発明の任意の新規ベンゾ[b]チオフェン化合物は、例えば抗稔性
治療(theraputics)としての固有のエストロゲン性に基づいて、まだ有用であり
得ると考えられる。
各化合物のチューブリン親和性の測定はまた、コルヒチン−チューブリン結合
を阻害する化合物の能力によって決定され得る。適切なアッセイは市販のトリチ
ウム化したコルヒチンの使用に関して、Kangらによって記載されている。本発明
の新規のインヒビターの１つの競合的阻害に起因する[3H]コルヒチン−チューブ
リン相互作用の量の減少はオートラジオグラフィーまたはシンチレーション計数
によって測定され得る。
チューブリン重合化合物はまた、腫瘍細胞増殖を阻害する能力が試験され得る
。最初に、種々の化合物の細胞傷害性が白血病P388細胞株または他の適切な細胞
株に対してインビトロで測定され得、腫瘍細胞の各型に対して最も効果的な化合
物を決定する。チューブリン重合アッセイにおいて、3-アロイルフェニル基のパ
ラメトキシ置換体は、P388白血病細胞に対して細胞傷害活性を提供することが非
常に重要であった。重要なことに、チューブリン重合を阻害しない化合物である
3,5-ジメトキシベンゾイル、2,6-ジメトキシベンゾイルおよび3,5-ジメトキシ-4
-
ヒドロキシベンゾイル化合物もまた、白血病細胞に対して測定可能な活性を示さ
なかった。他の重要な発見は、3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-メ
トキシフェニル-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンがコンブレタスタチン(combret
astatin)(5-[(Z)-2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)エテニル]-2-メトキシ-N,
N-ビス(フェニルメチル)アニリン)の窒素誘導体より小さいED50値を有すること
である。他の細胞株に対する3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-メト
キシフェニル-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンのインビトロ活性を以下の実施例
４の表１に列挙する。
当業者に明らかなように、チューブリン重合は癌以外の疾病において役割を果
たす。例えば、シャーガス病はTrypanosoma cruzi、半薄皮のマクロ細管系と鞭
毛の両方のチューブリンを含む実質的なタンパク質組成物を有する鞭毛性原生動
物によって引き起こされる(De Souza)。シャーガス病は心臓系、消化器系および
神経系の破壊によって特徴づけられる。現在、この疾病は約1600〜1800万人の人
々が発症しており、そしてアメリカにおいて心筋炎の原因を誘導している(WHO)
。寄生虫の移動性に重大なチューブリン重合の阻害は、効果的な処置を提供する
。実際に、チューブリン重合を選択的に引き起こす薬剤の使用は、他の寄生虫の
疾病の治療において先行している。ベンズイミダゾールは非常に有効な抗寄生中
様の薬物であり（Katiyarら）、およびジニトロアニリンはLeishmania、Trypano
somaに密接に関係する寄生虫に対する有望性を示している（ChangおよびGong）
。現在、２つの薬物（benznidazoleおよびnifurtimox）のみがシャーガス病の処
置のために存在する。これらの両方の化合物は窒素ヘテロ環であり、窒素アニオ
ンラジカルに転換され、次いで巨大分子合成を妨害する。これらの薬物は、いく
つかの有害な効果（血小板減少性の紫斑および多発神経障害(polyneropathy)を
含む）を有する。これらの化合物はまた、子供において遺伝毒性を引き起こし得
る（Marrら、De Castro）。寄生虫の処置のためにチューブリン重合インヒビタ
ーの能力を決定するための適切なアッセイは、Maldonadoらによって記載された
。
疾病の処置に使用するために、チューブリン重合インヒビターは動物（特にヒ
ト）の処置に適切な薬理学的に活性な組成物の部分として存在し得る。次いで、
チューブリン重合インヒビターまたはチューブリン重合インヒビター含有組成物
はチューブリン含有系で接触しなければならず、ここでチューブリン重合は阻害
されることを必要とする（例えば、腫瘍細胞または鞭毛性寄生虫の細胞）。チュ
ーブリン重合インヒビターの薬理学的活性な組成物は、静脈注射を介してまたは
固体処方物（例えば、錠剤、チュアブル錠剤、またはカプセル剤）で経口で導入
され得る。調製物はまた、腫瘍または寄生虫感染の部位で直接注入のために非経
口的な調製物であり得る。
インヒビター化合物の活性成分の好ましい用量は、腫瘍のサイズおよび型また
は寄生虫感染の程度、患者の体重および年齢、ならびに使用されるチューブリン
重合インヒビターの正確な同定に依存して変化する。薬学的な活性組成物の投与
数はまた、処置に対する固体の患者の応答に従って変化する。癌の処置について
、チューブリン重合インヒビターの適切な用量は、１日当たり0.5mg/体重kgから
100mg/体重kgの間、好ましくは1.0mg/体重kgから約20mg/体重kgの間の量に存在
する。同様の用量の範囲は、寄生虫感染の処置について適切であると考えられる
。さらに、チューブリン阻害アッセイはまた、チューブリン含有細胞に到達しな
ければならないインヒビターの適切な濃度を当業者に提供し得、そして適切な用
量はこれらの情報から計算され得る。
チューブリン重合インヒビターの調製物は、適切な薬学的に受容可能なキャリ
アの使用を必要とし得る。本明細書中で使用されるような、「薬学的に受容可能
なキャリア」は任意または全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤、抗
真菌剤および等張剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体お
よび薬剤の使用は、当該分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤
が活性成分と不適合性である場合を除いて、治療的組成物のその使用が考えられ
る。補充性の活性成分はまた、組成物に取り込まれ得る。句「薬学的に受容可能
」はまた、動物またはヒトに投与する場合にアレルギー性または同様の有害反応
を生じない分子実体および組成物をいう。
以下の実施例は好ましい実施態様および本発明のベストモードを示すことを含
む。当業者は、発明者により発見された代表的な(represent)技術に続く実施例
において開示される技術が、本発明の実施において良好に機能し、従って本発明
の実施の好適な形態を構成すると考えられ得ることを理解するべきである。
しかし、当業者は本開示の見地において、開示される特定の実施態様で多くの変
化が行われ得、そしてなお本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様ま
たは類似の結果を得ることを、理解するべきである。
実施例１
ベンゾ[b]チオフェン 3-(3',4',5'- トリメトキシベンゾリル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシ- ベンゾ[b]チオフェン(化合物１および1A)の合成
Kostらの方法に従って、2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオ
フェンを調製した。５(0.500ｇ、1.85mmol)および3,4,5-トリメトキシベンゾイ
ルクロライド(0.640ｇ、2.77mmol)のよく攪拌したCH2Cl2(20ml)溶液に、15分間
にわたって、AlCl3(0.123ｇ、0.925mmol)を少しずつ添加した。５時間(全反応時
間)後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2Cl2での抽出により、引き続いて
、酢酸エチル(EtOAc)での抽出により、単離した。有機層をブラインで別々に洗
浄し、次いで、合わせて、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(シ
リカゲル、60：40のEtOAc/ヘキサン)による精製により、オフホワイトの固体と
して、3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メト
キシベンゾ[b]チオフェン(0.537ｇ、1.16mmol、63％)を得た。再結晶(ヘキサン/
エタノール)により、融点131〜133℃のこの化合物の高純度結晶性サンプルを得
た。
3-(2',6'- ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[ b]チオフェンの合成
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.500g、1.85mmol
)および2,6-ジメトキシベンゾイルクロライド(1.11ｇ、5.56mmol)のよく攪拌し
たCH2Cl2(40mL)溶液に、15分間にわたって、AlCl3(0.986ｇ、7.40mmol)を
少しずつ添加した。６時間後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2Cl2での抽
出により、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層をブラインで
別々に洗浄し、次いで、合わせて、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル、60：40のEtOAc/ヘキサン)による精製により、オフホワイト
の固体として、表題化合物(0.484ｇ、1.11mmol、60％)を得た。再結晶(ヘキサン
/エタノール)により、融点146〜152℃の高純度結晶性サンプルを得た。
3-(3',5'- ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[ b]チオフェンの合成
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.615g、2.27mmol
)および3,5-ジメトキシベンゾイルクロライド(1.37ｇ、6.83mmol)のよく攪拌し
たCH2Cl2(45mL)溶液に、15分間にわたって、AlCl3(1.21ｇ、9.09mmol)を少しず
つ添加した。17時間後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2Cl2での抽出によ
り、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層をブラインで別々に
洗浄し、次いで、合わせて、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(
シリカゲル、60：40のEtOAc/ヘキサン)による精製により、オフホワイトの固体
として、表題化合物(0.475ｇ、1.09mmol、48％)を得た。再結晶(ヘキサン/エタ
ノール)により、融点114〜120℃の高純度結晶性サンプルを得た。
3-(3',4- ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b ]チオフェンの合成
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.327g、1.21mmol
)および3,4-ジメトキシベンゾイルクロライド(0.557ｇ、2.77mmol)のよく攪拌し
たCH2Cl2(20ml)溶液に、15分間にわたって、AlCl3(0.616ｇ、4.62mmol)を少しず
つ添加した。７時間後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2Cl2での抽出によ
り、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層をブラインで別々に
洗浄し、次いで、合わせて、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(
シリカゲル、60：40のEt2O/ヘキサン)による精製により、淡黄色の固体として、
表題化合物(0.402ｇ、0.92mmol、76％)を得た。3-(4- メトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオ フェンの合成
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.305ｇ、1.13mmo
l)および4-メトキシベンゾイルクロライド(0.378ｇ、2.22mmol)のよく攪拌したC
H2Cl2(45ml)溶液に、15分間にわたって、AlCl3(0.550g、4.12mmol)を少しずつ添
加した。1.3時間後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2Cl2での抽出により
、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層をブラインで別々に洗
浄し、次いで、合わせて、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(シ
リカゲル、70：30のEtOAc/ヘキサン)による精製により、淡黄色の固体として、
表題化合物(0.3576ｇ、0.88mmol、78％）を得た。再結晶(EtOAc/ヘキサン)によ
り、融点119〜120℃の高純度結晶性サンプルを得た。
3-(4'- エトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チ オフェンの合成
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.300ｇ、1.11mmo
l)および4-エトキシベンゾイルクロライド(0.555ｇ、3.01mmol)のよく攪拌したC
H2Cl2(45ml)溶液に、15分間にわたって、AlCl3(0.502g、3.76mmol)を少しずつ添
加した。45分後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2Cl2での抽出により、引
き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層をブラインで別々に洗浄し
、次いで、合わせて、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、70：30のEtOAC/ヘキサン)による精製により、白色の固体として、表題化
合物(0.389ｇ、0.93mmol、84％）を得た。再結晶(EtOAc/ヘキサン)により、融点
124〜125℃の高純度結晶性サンプルを得た。 3-(3',4',5'- トリエトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベ ンゾ[b]チオフェンの合成
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.501ｇ、1.85mmo
l)および3,4,5-トリエトキシベンゾイルクロライド(1.00ｇ、3.66mmol)のよく攪
拌したCH2Cl2(45ml)溶液に、15分間にわたって、AlCl3(0.870ｇ、6.52mmol)を少
しずつ添加した。30分後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2Cl2での抽出に
より、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層をブラインで別々
に洗浄し、次いで、合わせて、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(シリカゲル、70：30のEtOAc/ヘキサン)による精製により、淡黄色の固体とし
て、表題化合物(0.827ｇ、1.63mmol、88％)を得た。再結晶(EtOAc/ヘキサン)に
より、融点108〜110℃の高純度結晶性サンプルを得た。
3-[3'-(3",4",5"- トリメトキシフェニル)プロピオニル]-2-(4'-メトキシフェニ ル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンの合成
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.206ｇ、0.762mm
ol)および3-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)プロピオニルクロライド(0.390ｇ
、1.51mmol)のよく攪拌したCH2Cl2(50mL)溶液に、15分間にわたって、AlCl3(0.5
20ｇ、3.89mmol)を少しずつ添加した。18時間(全反応時間)後、水を添加し、そ
の生成物を、まず、CH2Cl2での抽出により、引き続いて、EtOAcでの抽出により
、単離した。有機層をNaHCO3(飽和)およびブラインで連続的に洗浄し、次いで、
合わせて、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、
70：30のEtOAC/ヘキサン)による精製により、オフホワイトの固体として、表題
化合物を得た。
チューブリン重合アッセイ
チューブリン重合のためのIC50値は、Baiらで記述の手順に従って、決定した
。精製チューブリンは、HamelおよびLinで記述されているように、ウシ脳細胞か
ら得る。種々の量のインヒビターを、精製チューブリンで、37℃、15分間、プレ
インキュベーションした。インキュベーション期間後、この反応系を冷却し、GT
Pを添加して、チューブリン重合を誘導した。次いで、Gilford分光光度計にて、
350nmで、重合をモニターした。その最終反応混合物(0.25ml)は、1.5mg/mlのチ
ューブリン、0.6mg/mlの微小管関連タンパク質(MAPs)、0.5mMのGTP、0.5mMのMgC
l2、４％のDMSOおよび0.1Mの4-モルホリンエタンスルホネート緩衝液(MES、pH6.
4)を含有していた。IC50とは、インヒビターなしで起こる阻害量に対して、チュ
ーブリンの重合を50％阻害するのに必要なインヒビターの量である。3-(3',4',5
'-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チ
オフェンについて測定したIC50値は、1.5〜2.5μMであった。
P388 白血病細胞を用いた細胞毒性アッセイ
新たに調製した化合物の一部を、以下およびMonksらで記述されるthe Nationa
l Institutes of Cancer手順と類似のアッセイシステムを用いて、P388白血病細
胞に対する細胞毒性活性について、評価した。3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾ
イル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンのED50値(細胞
成長の50％を阻害するのに必要な有効用量として、定義される)は22.2μg/mlで
あることが見出された。2-(4-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェ
ン化合物の3,5-ジメトキシベンゾイル誘導体、2,6-ジメトキシベンゾイル誘導体
および3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシベンゾイル誘導体のED50値は、100μg/ml
より高いと推定した。コンブレタスタチン(combretastatin)の窒素誘導体である
5-[(Z)-2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)エテニル]-2-メトキシ-N,N-ビス-(
フェニルメチル)アニリンのED50値は、33.9μg/mlであった。
他の癌細胞株に対する成長阻害活性
3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシ
ベンゾ[b]チオフェンを、数個のヒト癌細胞株(卵巣CNS、腎、肺、結腸および黒
色腫株を含めて)に対する成長阻害活性によって、評価した。使用したアッセイ
は、Monksらで記述されている。要約すると、特定の細胞型および予想される標
的細胞密度(細胞成長特性に基づいて、１ウェルあたり、5,000〜40,000個の細胞
)に従って希釈した細胞懸濁液を、ピペット(100μl)により、96ウェルマイクロ
タイタープレートに添加した。接種には、安定化のために、37℃で24〜48時間の
プレインキュベーション時間を与えてもよい。これらのインヒビター化合物を用
いたインキュベーションは、５％CO2雰囲気および100％湿度にて、48時間持続さ
せた。細胞成長の測定は、細胞のインサイチュでの固定に続いて、タンパク質結
合色素であるスルホローダミンB(SRB)(これは、細胞高分子の塩基性アミノ酸に
結合する)で染色することにより、行った。可溶性染色は、分光光度的に測定し
た。これらのアッセイの結果は、表Ｉで示す。GI50は、腫瘍細胞成長を50％まで
阻害するのに必要な用量として、定義される。
表１
ヒト癌細胞株に対する3-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-2-(4'-メトキシフェ
ニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンの活性 実施例1A
改良したベンゾ[b]チオフェン誘導体の合成
特定の以下の化合物に対する実験手順を、実施例１で記述する。実施例１で提
示した生物学的活性(P388細胞を用いたもの以外)は、化合物１(および1A)(3-(3'
,4',5'-トリメトキシベンゾリル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[
b]チオフェン)に関連していた。化合物１の情報を、今ここで、最新化する。本
発明者らは、今ここで、最終「定常状態」数(他の全ての化合物)よりもむしろ、
重合速度の妨害としてのチューブリン重合の阻害のIC50を報告する（化合物1Aお
よび10A）。
化合物1A[実施例１の化合物１と同じ]−3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイル
)-2-(4,-メトキシフェニル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン(図2A、図2Bおよ
び図４を参照)を、種々の活性について、再試験した。
化合物1Aを用いたチューブリン重合の阻害により、1.1μMで、その最大チュー
ブリンアセンブリ速度の50％の阻害が得られた。コンブレタスタチンA-4を用い
た同じアッセイにより、0.73μmの最大速度が得られた。電子顕微鏡検査は、化
合物1Aの存在下または非存在下で形成された重合体の任意の形態上の相違を証明
するのに失敗した。両方の場合には、平行なプロトフィラメント(protofilament
s)から構成される微小管およびリボンの混合物を観察した。
ヒトBurkittリンパ腫株CA46を種々の濃度の化合物1Aで処理すると、２μMにて
、50％の成長阻害が起こった。10μM濃度で処理した細胞は、分裂指標が３％か
ら30％まで著しく増加した。このような抗有糸分裂効果は、このチューブリンア
センブリデータと合わせたとき、チューブリンが化合物1Aの細胞内標的であるこ
との強力な証拠となる。
チューブリンに対する[3H]コルヒチンの結合の中程度の阻害(23％)は、コンブ
レタスタチンA-4により引き起こされる全阻害と比較して、５μMの化合物1Aを用
いて観察した。化合物1Aの濃度を50μMまで上げると、それ以上の阻害は殆ど得
られなかった。
化合物2A−3-(2',6'-ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メ
トキシベンゾ[b]チオフェン(図５を参照)は、表２で示したP388細胞株を用い
ると、穏やかに活性であるにすぎないことが分かった。
表２
P388 白血病データ(化合物2A) 化合物3A−3-(3',5'-ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メ
トキシベンゾ[b]チオフェン(図６を参照)もまた、表３で示したP388細胞を用い
ると、穏やかに活性であるにすぎないことが分かった。
表３
P388 白血病データ(化合物3A) 化合物4A−3-(3',4'-ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メ
トキシベンゾ[b]チオフェン(図７を参照)を合成し、もう一度試験した。化合物4
Aについては、実施例１のものと比較して改良した実験が含まれ(すぐ下)、実施
例１のものよりも良好であることが分かった。
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.327ｇ、1.21mmo
l)および3,4-ジメトキシベンゾイルクロライド(0.557ｇ、2.77mmol)のよく攪拌
したCH2Cl2(20ml)溶液に、15分間にわたって、AlCl3(0.616ｇ、4.62mmol)を少し
ずつ添加した。７時間後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2Cl2での抽出に
より、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層をブラインで別々
に洗浄し、合わせ、そしてMgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(シ
リカゲル、60：40のEt2O/ヘキサン)による精製により、淡黄色の固体として、５
(0.402ｇ、0.92mmol、76％)を得た。
化合物4A−3-(3',4'-ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メ
トキシベンゾ[b]チオフェンは、表４および５で示すような生物学的活性を有し
ていた。
化合物4Aは、IC50＞40μMで、チューブリン重合の阻害を生じた。
表４
P388 白血病データ(化合物4A) 表５
ヒト癌細胞株の研究(化合物4A) 化合物5A−3-(4,-メトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシ
ベンゾ[b]チオフェン(図８を参照)は、表６および７で示すように、特定の生物
学的活性を有していた。
表６
P388 白血病データ(化合物5A) 表７
ヒト癌細胞株の研究(化合物5A) 化合物6A−3-(4'-エトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシ
ベンゾ[b]チオフェン(図９を参照)は、表８および９で見られるように、顕著な
生物学的活性を有していた。
表８
P388 白血病データ(化合物6A) 表９
ヒト癌細胞株の研究(化合物6A) 化合物7A−3-(3',4',5'-トリエトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-
6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(図10を参照)は、実施例１で記述されている。
化合物7Aは、表10および11で示すように、細胞毒性試験において、穏やかに活
性であることが分かった。
表10
P388 白血病データ(化合物7A) 表11
ヒト癌細胞株の研究(化合物7A) 化合物8A−3-[3'-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)プロピオニル]-2-(4'-メ
トキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(図11を参照)は、以下のよう
にして合成した(実施例１のものと比較して、改良した合成)。
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.500ｇ、1.85mmo
l)および3'-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)プロピオニルクロライド(1.43ｇ
、5.55mmol)のよく攪拌したCH2Cl2(50mL)溶液に、15分間にわたって、AlCl3(1.0
0ｇ、7.50mmol)を少しずつ添加した。18時間後、水を添加し、その生成物を、ま
ず、CH2Cl2での抽出により、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有
機層をNaHCO3(飽和)およびブラインで別々に洗浄し、次いで、合わせて、MgSO4
で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70：30のヘキサン/Et
OAc)による精製により、オフホワイトの固体として、４(0.089ｇ、0.18mmol、9.
8％)を得た。再結晶(エタノール/ヘキサン)により、融点127〜128℃の高純度結
晶性サンプルを得た。
化合物8A、3-[3'-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)プロピオニル]-2-(4'-メ
トキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(図11を参照)は、表12および1
3で示すように、生物学的活性を有していた。
表12
P388 白血病データ(化合物8A) 表13
ヒト癌細胞株の研究(化合物8A) 化合物9A−3-(3',4',5'-トリエトキシベンゾイル)-2-(4'-エトキシフェニル)-
6-エトキシベンゾ[b]チオフェン(図12を参照)は、以下のようにして合成
した。
2-(4'-エトキシフェニル)-6-エトキシベンゾ[b]チオフェン(0.087ｇ、0.291mm
ol)および3,4,5-トリエトキシベンゾイルクロライド(0.200ｇ、0.733mmol)のよ
く攪拌したCH2Cl2(30ml)溶液に、５分間にわたって、AlCl3(0.126ｇ、0.942mmol
)を少しずつ添加した。24時間後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2Cl2で
の抽出により、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層をブライ
ンで別々に洗浄し、次いで、合わせて、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル、80：20のヘキサン/EtOAc)による精製により、融点126
〜128℃の白色の固体として、所望生成物の高純度サンプル(0.043g、28％)を得
た。
化合物9Aを、表14および15で示すように、生物学的活性について試験した。
表14P388 白血病データ(化合物9A) 表15
ヒト癌細胞株の研究(化合物9A) 化合物10A−3-(4'-エトキシ-3',5'-ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフ
ェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(図13を参照)は、以下のようにして合
成した。
NaH(0.049ｇ、2.041mmol)および3-(3',5'-ジメトキシ-4'-ヒドロキシベンゾイ
ル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.105ｇ、0.233
mmol)のよく攪拌したTHF(30ml)溶液(氷で冷却した)に、エチルトリフルオロメタ
ンスルホネート(0.1ml、0.137ｇ、0.771mmol)を添加した。30分後、水を添加し
、その生成物を、まず、CH2Cl2での抽出により、引き続いて、EtOAcでの抽出に
より、単離した。有機層をNaHCO3に続いてブラインで洗浄し、次いで、合わせた
有機層をMgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70：30
のヘキサン/EtOAc)による精製により、融点138〜139℃の白色の固体(0.037ｇ、0
.077mmol、35％)として、所望生成物を得た。 化合物10Aは、化合物1Aと非常に類似して挙動する。それは、チューブリン重
合速度の明らかな阻害(平坦部のない)を示す。４、10および40μMの化合物10Aを
用いて得られた重合曲線は、ほぼ同じであった。化合物10Aの生物学的活性を表1
6に示す。
表16
ヒト癌細胞株の研究(化合物10A) 化合物11A−3-(4'-N,N-ジメチルアミノベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)
-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(図14を参照)は、以下のようにして合成した。
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.501ｇ、1.85mmo
l)および4-N,N-ジメチルアミノベンゾイルクロライド(1.43ｇ、5.55mmol)のよく
攪拌したCH2Cl2(50mL)溶液に、15分間にわたって、AlCl3(1.147ｇ、8.60mmol)を
少しずつ添加した。24時間後、この反応混合物を２時間還流し、次いで、水でク
エンチした。その生成物を、まず、CH2Cl2での抽出により、引き続いて、EtOAc
での抽出により、単離した。有機層を飽和NaHCO3に次いでブラインで別々に洗浄
した。次いで、それらを合わせて、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル、70：30のヘキサン/EtOAc)による精製により、淡黄色の固体
として、６(0.408ｇ、0.98mmol、53％)を得た。再結晶(エタノール/ヘキサン/CH2
Cl2)により、融点163〜164℃の６の高純度結晶性サンプルを得た。
化合物11Aは、IC50＞40μMで、チューブリン重合の阻害を示した。化合物11A
のそれ以上の生物学的活性は、表17に示す。
表17
ヒト癌細胞株の研究(化合物11A) 化合物12A−7-(3',4',5'-トリフルオロベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)
-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン(図15を参照)は、以下のようにして合成した。
2-(4'-メトキシフェニル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.201ｇ、0.74mmo
l)および3,4,5-トリフルオロベンゾイルクロライド(0.288ｇ、1.48mmol)のよく
攪拌したCH2Cl2(７mL)溶液に、15分間にわたって、AlCl3(0.304ｇ、2.22mmol)を
少しずつ添加した。18時間後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2Cl2での抽
出により、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層をNaHCO3に続
いてブラインで別々に連続的に洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。フラッシュ
クロマトグラフィー(シリカゲル、80：20のヘキサン/EtOAc)による精製に
より、白色の固体として、ベンゾ[b]チオフェン(0.032ｇ、0.08mmol、10％)を得
た。再結晶(エタノール/ヘキサン/CH2Cl2)により、高純度結晶性サンプルを得た
。
化合物12Aは、40μMで、チューブリン重合の阻害を示す。化合物12Aの生物学的
活性は、表18に示す。
表18
ヒト癌細胞株の研究(化合物12A) 化合物13A−7-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)
-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン(図16を参照)は、以下のようにして合成した。
2-(4'-メトキシフェニル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.200ｇ、0.74mmo
l)および3,4,5-トリメトキシベンゾイルクロライド(0.184ｇ、0.74mmol)のよく
攪拌したCH2Cl2(7mL)溶液に、15分間にわたって、AlCl3(0.200ｇ、1.48mmol)を
少しずつ添加した。18時間後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2Cl2での抽
出により、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層をNaHCO
3
およびブラインで別々に連続的に洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。フラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカゲル、70：30のヘキサン/EtOAc)による精製により
、白色の固体として、ベンゾ[b]チオフェン(0.023ｇ、0.05mmol、７％）を得た
。再結晶(エタノール/ヘキサン/CH2Cl2)により、高純度結晶性サンプルを得た。
化合物13Aは、＞40μMで、チューブリン重合の阻害を示す。化合物13Aの生物学
的活性は、表19に示す。
表19
ヒト癌細胞株の研究(化合物13A) 化合物14A−3-(3',4',5'-トリフルオロベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)
-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(図17を参照)は、以下のようにして合成した。
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.112ｇ、0.414mm
ol)および3,4,5-トリフルオロベンゾイルクロライド(0.437ｇ、2.271mmol)の
よく攪拌したCH2Cl2(40mL)溶液に、還流条件下にて、15分間にわたって、AlCl3(
0.471ｇ、3.532mmol)を少しずつ添加した。30時間後、水を添加し、その生成物
を、まず、CH2Cl2での抽出により、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離し
た。有機層をブラインで別々に洗浄し、次いで、合わせて、MgSO4で乾燥した。
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、まず、ヘキサン、次いで、95：５
のヘキサン/EtOAc)による精製により、黄色の固体(0.068ｇ、43％)を得た。
化合物14Aは、IC50＞40μMで、チューブリン重合の阻害を示した。化合物14A
の生物学的活性は、表20に示す。
表20
ヒト癌細胞株の研究(化合物14A) 化合物15A−3-(2',3',4',5',6'-ペンタフルオロベンゾイル)-2-(4'-メトキシ
フェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(図18を参照)は、以下のようにして
合成した。
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.538ｇ、1.989mm
ol)および2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイルクロライド(1.000ｇ、4.338mmol
)のよく攪拌したCH2Cl2(80mL)溶液に、５分間にわたって、AlCl3(2.147ｇ、16.1
03mmol)を少しずつ添加した。4.5時間後、水を添加し、その生成物を、ま
ず、CH2Cl2での抽出により、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有
機層をブラインで別々に洗浄し、次いで、合わせて、MgSO4で乾燥した。フラッ
シュクロマトグラフィー(シリカゲル、90：10のヘキサン/EtOAcに次いで、80：2
0のヘキサン/EtOAc)による精製により、黄色の固体として、所望生成物(0.5086
ｇ、60％)を得た。酢酸エチル/ヘキサン混合物を用いた再結晶により、高純度生
成物(0.206ｇ)を得た。
化合物15Aは、IC50＞40μMで、チューブリン重合の阻害を示す。化合物15Aの
生物学的活性は、表21に示す。
表21
ヒト癌細胞株の研究(化合物15A) 化合物16A−3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)
-ベンゾ[b]チオフェン(図19を参照)は、以下のようにして合成した。
2-(4'-メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(0.081ｇ、0.32mmol)および3,4
,5-トリメトキシベンゾイルクロライド(0.148ｇ、0.64mmol)のよく攪拌したCH2C
l2(15mL)溶液に、５分間にわたって、AlCl3(0.144ｇ、1.08mmol)を少しずつ添加
した。３時間20分後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2Cl2での抽
出により、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層をブラインで
別々に洗浄し、次いで、合わせて、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル、90：10のヘキサン/EtOAcに次いで、80：20のヘキサン/EtOA
c)による精製により、白色の固体として、所望のベンゾ[b]チオフェン(0.035ｇ
、26％)を得た。 化合物16Aは、IC50＞40μMで、チューブリン重合の阻害を示す。化合物16Aの
生物学的活性は、表22に示す。
表22
ヒト癌細胞株の研究(化合物16A) 化合物17A−E-3-[3'-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)シンナモイル]-2-(4'-
メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(図20を参照)は、以下のよ
うにして合成した。
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(1.006ｇ、3.721mm
ol)および3-(3',4',5'-トリメトキシ)シンナモイルクロライド(1.834ｇ、7.146m
mol)のよく攪拌したCH2Cl2(50mL)溶液に、15分間にわたって、AlCl3(2.093ｇ、1
5.697mmol)を少しずつ添加した。４時間後、水を添加し、その生成物を、まず、
CH2Cl2での抽出により、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層
を飽和NaHCO3に次いでブラインで別々に洗浄した。これらを、次いで、合わせて
、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60：40のヘキ
サン/EtOAc)による精製により、淡黄色の固体として、所望生成物(0.586ｇ、1.2
0mmol、32.1％)を得た。再結晶(エタノール/ヘキサン)により、融点154〜155℃
の高純度結晶性サンプルを得た。 化合物17Aは、IC50＞40μMで、チューブリン重合の阻害を示す。化合物17Aの
生物学的活性は、表23に示す。
表23
ヒト癌細胞株の研究(化合物17A) 化合物18A−3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-エトキシフェニル)
-6-エトキシベンゾ[b]チオフェン(図21を参照)は、以下のようにして合成した。
2-(4'-エトキシフェニル)-6-エトキシベンゾ[b]チオフェン(0.095ｇ、0.32mmo
l)および3',4',5'-トリエトキシベンゾイルクロライド(0.159ｇ、0.69mmol)の
よく攪拌したCH2Cl2(15mL)溶液に、５分間にわたって、AlCl3(0.139ｇ、1.04mmo
l)を少しずつ添加した。30分後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2Cl2での
抽出により、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層をブライン
で別々に洗浄し、次いで、合わせて、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、80：20のヘキサン/EtOAc)による精製により、オフホワイ
トの固体として、ベンゾ[b]チオフェン(0.110ｇ、0.2mmol、69％)を得た。 化合物18Aは、IC50＞40μMで、チューブリン重合の阻害を示す。化合物18Aの
生物学的活性は、表24に示す。
表24
ヒト癌細胞株の研究(化合物18A) 化合物19A−3-(4'-ヒドロキシ-3',5'-ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシ
フェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(図22を参照)は、以下のようにして
合成した。
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.250ｇ、0.925mm
ol)および3',4',5'-トリメトキシベンゾイルクロライド(0.320ｇ、1.39mmol)の
よく攪拌したCH2Cl2(20mL)溶液に、15分間にわたって、AlCl3(0.925ｇ、6.94
mmol)を少しずつ添加した。20時間後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2Cl2
での抽出により、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層をブラ
インで別々に洗浄し、次いで、合わせて、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマ
トグラフィー(シリカゲル、60：40のEtOAc/ヘキサン)による精製に続いて再結晶
(ヘキサン/エタノール)により、融点142〜143℃の２(0.018ｇ、0.040mmol)の高
純度結晶性サンプルを得た。 表25は、化合物19Aの生物学的活性を示す。
表25
P388 白血病データ(化合物19A) 化合物20A−3-(フェニルアセチル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベン
ゾ[b]チオフェン(図23を参照)は、以下のようにして合成した。
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.452ｇ、1.67mmo
l)およびフェニルアセチルクロライド(0.52ｇ、3.34mmol)のよく攪拌したCH2Cl2
(50mL)溶液に、15分間にわたって、AlCl3(0.670ｇ、5.02mmol)を少しずつ添加し
た。1.5時間(全反応時間)後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2Cl2での抽
出により、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層をNaHCO3およ
びブラインで連続して別々に洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。フラッ
シュクロマトグラフィー(シリカゲル、70：30のヘキサン/EtOAc)による精製によ
り、白色の固体として、ベンゾ[b]チオフェン2(0.11ｇ、0.29mmol、17.1％)を得
た。再結晶(エタノール/ヘキサン)により、高純度結晶性サンプルを得た。
表26および27は、化合物20Aの生物学的活性を示す。
表26
P388 白血病データ(化合物20A) 表27
ヒト癌細胞株の研究(化合物20A) 化合物21A−3-(3',4',5'-トリメトキシ)フェニルアセチル)-2-(4'-メトキシフ
ェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(図24を参照)は、以下のようにして合
成した。
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(0.302ｇ、1.12mmo
l)および3',4',5'-トリメトキシフェニルアセチルクロライド(0.541ｇ、2.21mm
ol)のよく攪拌したCH2Cl2(40mL)溶液に、15分間にわたって、AlCl3(0.600ｇ、4.
50mmol)を少しずつ添加した。4.5時間後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2
Cl2での抽出により、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層をN
aHCO3(飽和)およびブラインで別々に洗浄し、次いで、合わせて、MgSO4で乾燥し
た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60：40のヘキサン/EtOAc)によ
る精製により、白色の固体として、ベンゾ[b]チオフェン3(0.470ｇ、0.99mmol．
88.7％)を得た。再結晶(エタノール/ヘキサン)により、融点117〜118℃の高純度
結晶性サンプルを得た。 表28および29は、化合物21Aの生物学的活性を示す。
表28
P388 白血病データ(化合物21A) 表29
ヒト癌細胞株の研究(化合物21A) 実施例２
ジアリールエーテルベンゾ[b]チオフェン誘導体
化学合成により、以下の２種の化合物を調製し、それらのうちの１種を、その
生物学的効能に関して評価した。他方の誘導体の生物学的結果は、近々行う予定
である。
化合物22B−3-(3',4',5'-トリメトキシフェノキシ)-2-(4'-メトキシフェニル)
-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-S-オキシド(図25を参照)は、以下のようにし
て合成した。
3, 4,5-トリメトキシフェノール(0.081ｇ、0.44mmol)のよく攪拌したDMF(５ml
)溶液に、NaH(0.020ｇ、0.84mmol)を添加し、室温で15分間攪拌し、続いて、3,7
-ジブロモ-および3-ブロモ-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオ
フェン-S-オキシドの混合物(0.150ｇ、0.35mmol)を添加した。２時間後、この反
応混合物を、10％エタノール-酢酸エチル混合物と水の間で分割した。その水相
を10％エタノール溶液で３回抽出した。その有機層を水(５回)に続いてブライン
で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒をエバポレートして、暗黒色のオイルを
得た。その残留物を、エーテルおよびヘキサンの混合物で粉末化することにより
、黄色の綿毛状(fluffy)固体として、所望生成物を得た。
化合物23B−3-(3',4',5'-トリメトキシフェノキシ)-2-(4'-メトキシフェニル)
-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(図26を参照)は、以下のようにして合成した。
3-(3',4',5'-トリメトキシフェノキシ)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシ
ベンゾ[b]チオフェン-S-オキシドおよび7-ブロモ-3-(3',4',5'-トリメトキシフ
ェノキシ)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-S-オキシ
ドの混合物(0.183ｇ、0.34mmol)の氷冷しよく攪拌したTHF(10ml)溶液に、水素化
リチウムアルミニウム(0.028ｇ、0.72mmol)を添加した。1.5時間後、この反応を
水でクエンチし、続いて、酢酸エチル、ブラインで通常の後処理を行い、そして
MgSO4で乾燥した。溶媒の除去に続いてフラッシュクロマトグラフィー(80：20の
ヘキサン：酢酸エチル)による精製により、融点129〜131℃の白色無色(white co
lorless)の固体として、所望生成物(0.011ｇ、0.025mmol)を得た。 化合物23Bの生物学的活性を、表30および31で見られるように測定した。化合
物23Bによるチューブリン重合の阻害により、IC50＝1.4μMを得た。
表30
P388 白血病データ(化合物23B) 表31
ヒト癌細胞株の研究(インビトロ)(化合物23B) 今のところは試験をしていない化合物について、化合物23Bおよび他の実施例
で記述の化合物に対するこのような活性の出現に基づいて、著しい生物学的活性
が予想される。
ベンゾ[b]チオフェン誘導体(実施例１および1A)を調製するのに使用した実験
手順が、適切には、広範なアルコキシ基および置換パターンを組み込むために、
変更できることは、当業者に明らかである。
さらに、ジアリールエーテル誘導体(22Bおよび23B−実施例２)の調製において
、前駆体として使用されるビニルブロマイドのアベイラビリティーにより、関連
した誘導体の調製について、無数の反応可能性が得られる。例えば、このビニル
ブロマイドは、ハロゲン-金属交換を受けて、非常に求核性のビニル-金属種を形
成でき、これは、広範な求電子試薬(最も著名には、カルボニル基)と非常に反応
性であると分かる。このビニルブロマイドはまた、有機銅塩試薬(organocuprate
reagent)(これは、1,4-付加に続いた臭素の脱離により、新規化合物が得られ、
こ
の化合物は、そのベンゾ[b]チオフェン核構造の３位置で置換されている)による
直接攻撃を受け得る。これは、このベンゾ[b]チオフェン核構造の３位置上に、
アリール基(置換されているものおよび官能化していないものの両方)を直接設置
するのに、特に有用であるべきである。
実施例３
ベンゾフラン誘導体
化合物24C−3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)
-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン(図27を参照)は、以下のようにして合成した。
2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]フラン(1.104ｇ、0.409mmol)
および3,4,5-トリメトキシベンゾイルクロライド(0.195ｇ、0.846mmol)のよく攪
拌したCH2Cl2(25mL)溶液に、５分間にわたって、AlCl3(0.169ｇ、1.270mmol)を
少しずつ添加した。３時間後、水を添加し、その生成物を、まず、CH2Cl2
での抽出により、引き続いて、EtOAcでの抽出により、単離した。有機層をブラ
インで別々に洗浄し、次いで、合わせて、MgSO4で乾燥した。フラッシュクロマ
トグラフィー(シリカゲル、90：10のヘキサン/EtOAc、次いで80：20のヘキサン/
EtOAc)による精製により、黄色の液体として、所望生成物の高純度サンプル(0.0
45ｇ、25％)を得た。 化合物24Cは、表32で示す生物学的活性を有していた。化合物24Cは、IC50＝2.
1μM(４μMで全体的に平坦)で、チューブリン重合の阻害を示した。
表32
ヒト癌細胞株の研究(化合物31C) 実施例４
ジヒドロナフタレン誘導体
化合物25D−1-(ヒドロキシメチル-3',4',5'-トリメトキシフェニル)-6-メトキ
シ-3,4-ジヒドロナフタレン(図28を参照)は、以下のようにして調製した。
ドライアイス/アセトン浴で−50℃まで冷却したテトラメチルエチレンジアミ
ン(20mL)およびBuLi(ヘキサン中の2.5M溶液4.6mL、11.500mmol)のよく攪拌した
溶液に、6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレンp-トルエンスルホニルヒド
ラゾン(1.008ｇ、2.927mmol)を添加し、その温度で、30分間にわたって、攪拌し
た。それを、次いで、室温まで暖め、そして室温で30分間攪拌した。この反応混
合物を氷水中で０℃まで冷却し、続いて、3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド
(2.279ｇ、11.616mmol)を添加した。０℃で１時間の攪拌後、この反応を水でク
エンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、硫酸銅水溶液に続いてブライ
ンで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーによるこ
の化合物の精製により、濃黄色のオイル(0.2897mg、0.8128mmol)として、28％の
収率で、所望生成物を得、これは、冷蔵庫で保存すると、固化した。
化合物25Dの特定の生物学的活性は、表33で示す。化合物25Dは、IC50＞40μM
で、チューブリン重合の阻害を示した。
表33
ヒト癌細胞株の研究(化合物25D) 化合物26D−1-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ
ナフタレン(図29を参照)は、以下のようにして調製した。
Dess-martin試薬(0.313ｇ、0.736mmol)のよく攪拌したCH2Cl2(10ml)溶液に、6
-メトキシ-3,4-ジヒドロキシナフチル-3,4,5-トリメトキシフェニル-メタノール
(0.050ｇ、0.140mmol)を添加した。２時間後、水を添加し、その懸濁液を1.3M N
aOH(20mL)とCH2Cl2(50mL)の間で分配し、その有機層を、より多くのNaOH(20mL、
1.3M)で洗浄し、続いて、水で何回も洗浄し、ブラインで１回洗浄し、そしてMgS
O4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80：20のヘキサン/
EtOAc)による精製により、黄色の固体として、所望生成物の高純度サンプル(0.0
495ｇ、99.6％)を得た。
化合物26Dの特定の生物学的活性は、表34で示す。化合物26Dは、IC50＝1.7μM
(４μMで全体的に平坦)で、チューブリン重合の阻害を示した。
表34
ヒト癌細胞株の研究(化合物26D) これらのジヒドロナフタレン誘導体25Dおよび26D(実施例４)を調製するのに使
用した実験手順が、広範な3,4-ジヒドロナフタレン誘導体を調製するのに適切な
基質の選択により容易に改変され得ることは、当業者に明らかである。例えば、
このビニル-リチウム中間体(インサイチュで生じる)を3,4,5-トリエトキシベン
ズアルデヒド(3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒドの代わりに)で処理すること
により、エトキシ化リガンドが調製される。この実施例は、同様に、非常に多く
の他のアルコキシジヒドロナフタレン誘導体の調製に適用できる。
さらに、この第二級アルコールのケトン部分への酸化(25Dの26Dへの転化のよ
うに)により、α,β-不飽和ケトンを含有する分子(26Dのような)が得られ、これ
は、有機銅試薬により、容易に1,4-付加を受けて、新規のテトラリン化合物を生
じ、これは、１位置および２位置の両方で置換される。これは、広範囲の基(ア
ルキル、ビニル、アリール)(アルコキシ部分またはハロゲン部分で置換されたも
の、および官能化していないものの両方)を設置するのに必要なプロトコルを確
立する。これらの1,2-二置換テトラリンはまた、有機セレン試薬で処理され、続
いて、酸化および脱離されて、3,4-ジヒドロナフタレン核構造(ここで、１位置
および２位置の両方に置換基を有する)が再び生じる。
実施例５
コンブレタスタチンの窒素アナログ
コンブレタスタチンは、米国特許第5,409,953号(Pettitら)、第5,561,122号(P
ettit)、第4,996,237号(Pettitら)および第4,940,726号(Pettitら)で見出される
。関連した化合物は、米国特許第5,430,062号(Cushmanら)で見出される。
化合物27Eおよび28E−(E/Z)-1-(3'-メトキシ-4'-ニトロフェニル)-2-(3",4",5
"-トリメトキシフェニル)エタン(図30および図31を参照)(異性体化合物)は、以
下のようにして調製した。
3,4,5-トリメトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド１(1.50ｇ
、2.86mmol)および3-メトキシ-4-ニトロベンズアルデヒド２(0.518ｇ、2.86mmol
)のCH2Cl2(50mL)溶液を、窒素雰囲気下にて攪拌した。30分後、NaH(0.412ｇ、17
.16mmol)を添加した。16時間後、水を添加し、その生成物を、CH2Cl2での抽出に
より、単離した。その有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。そ
の溶媒を減圧下にて除去すると、異性体（1H NMRシグナルの綿密な積分により決
定したZ/E：1.46/1.00)の混合物として、エタン３が得られた。
化合物27Eである(Z)異性体の精製および特性付けは、以下のようにして行った
。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70：30のヘキサン：酢酸エチル)
による精製により、山吹色の固体として、(Z)-エタン27E(0.319ｇ、0.923mmol、
32％)を得た。再結晶(ヘキサン/CH2Cl3)により、エテン27Eの分析的に純粋なサ
ンプル(融点=83〜85℃)が得られた。 化合物27Eは、IC50＞40μMで、チューブリン重合の阻害を示し、そして表35で
見られるように、生物学的活性を示した。
表35
ヒト癌細胞株の研究(化合物27E) 化合物28Eである(E)異性体の精製および特性付けは、以下のようにして行った
。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70：30のヘキサン：酢酸エチル)
による精製により、山吹色の固体として、(E)-エテン28E(0.274ｇ、0.793mmol、
28％)を得た。再結晶(ヘキサン/CH2Cl2)により、(E)エテン28Eの分析的に純粋な
サンプル(融点=187〜188℃)が得られた。
化合物29E−(Z)-1-(4'-アミノ-3'-メトキシフェニル)-2-(3",4",5"-トリメト
キシフェニル)エテン(図32を参照)は、以下のようにして調製した。
(Z)-エテン27E(0.454ｇ、1.31mmol)を、アセトン(10mL)および水(5mL)の混合
物に溶解し、そして50℃で加熱した。30分後、Na2S2O4(4.57ｇ、26.28mmol)をゆ
っくりと添加した。50℃で１時間の還流後、この混合物を室温まで冷却し、そし
て水を添加した。その生成物をNaHCO3でリンスし、次いで、酢酸エチルでの抽出
により、単離した。その有機層をNa2SO4で乾燥した。この溶媒を減圧下にて除去
し、得られた粗生成物(0.302ｇ、0.956mmol、73％)はまた、アジド形成において
、使用可能であった。
化合物30E−(Z)-1-(4'-アジド-3'-メトキシフェニル)-2-(3",4",5"-トリメト
キシフェニル)エテン(図33を参照)は、以下のようにして調製した。
(Z)-アミノエテン29E(0.166ｇ、0.526mmol)を、暗所にて、アセトン(7.5mL)に
溶解し、そして０℃まで冷却し、次いで、HCl(0.22M、7.5ml)を添加した。窒素
雰囲気下にて10分間攪拌した後、NaNO2(0.160ｇ、2.31mmol)を添加した。30分後
、NaN3(0.427ｇ、6.58mmol)を添加した。０℃で15分後、無水エーテル(7.5mL)を
層状にした。45分後、水を添加し、その生成物を、エーテルでの抽出により、単
離した。その有機層をブラインで抽出し、そしてMgSO4で乾燥した。この溶媒を
減圧下にて除去し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70：30
のヘキサン：酢酸エチル)により精製した。融点61〜63℃の白色の固体(0.077ｇ
、0.226mmol、43％)として、(Z)-化合物30Eを得た。
化合物30Eは、IC50＝1.5μMで、チューブリン重合の阻害を示した。化合物30
Ｅ、(Z)-1-(4'-アジド-3'-メトキシフェニル)-2-(3",4",5"-トリメトキシフェニ
ル)エテンの特定の生物学的活性は、表36に示す。
表36
ヒト癌細胞株の研究(化合物30E) 化合物31Eおよび32E−(E/Z)-1-(4"-メトキシ-3"-ニトロフェニル)-2-(3',4',5
'-トリメトキシフェニル)エテン(図34および図35を参照)(異性体化合物)は、以
下のようにして調製した。
3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド(1.17ｇ、5.98mmol)および3-メトキシ-4
-ニトロベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド6(3.01ｇ、5.92mmol)をCH2
Cl2(40mL)に溶解し、そして窒素雰囲気下にて攪拌した。30分後、NaH(0.710ｇ
、29.6mmol)を添加した。14時間後、水を注意深く添加し、その生成物を、CH2Cl2
での抽出により、単離した。その有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾
燥して、エテン化合物32Eおよび31E(Z/E：2.9/1.0)の混合物を得た。
(Z)-エテン(化合物31E)の精製および特性付けは、以下のようにして行った。
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70：30のヘキサン：酢酸エチル)に
よる精製により、淡黄色の固体として、(Z)-エテン31E(1.44ｇ、4.16mmol、73％
)が得られた。再結晶(ヘキサン/CH2Cl2)により、エテン31Eの分析的に純粋なサ
ンプル(融点=119〜121℃)を得た。 化合物31E、(Z)-1-(4"-メトキシ-3"-ニトロフェニル)-2-(3',4',5'-トリメト
キシフェニル)エテンは、表37および38で見られるように、特定の生物学的活性
を示した。
表37
P388 白血病データ(化合物31E) 表38
ヒト癌細胞株の研究(化合物31E) (E)-エテン32Eの精製および特性付けは、以下のようにして行った。フラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカゲル、70：30のヘキサン：酢酸エチル)による精製
により、山吹色の固体として、エテン32E(0.541ｇ、1.57mmol、27％)を得た。
再結晶(ヘキサン/CH2Cl2)により、分析的に純粋なサンプル(融点=147〜148℃)を
得た。 化合物33E−(Z)-1-(3'-アミノ-4'-メトキシフェニル)-2-(3",4",5"-トリメト
キシフェニル)エテン(図36を参照)は、以下のようにして調製した。
エテン31E(1.24ｇ、3.58mmol)を、アセトン(40mL)および水(20mL)の混合物に
溶解し、そして50℃で加熱した。30分後、Na2S2O4(12.47ｇ、71.61mmol)をゆっ
くりと添加した。50℃で30分間の還流後、この混合物を室温まで冷却し、そして
水を添加した。その生成物を、酢酸エチルでの抽出により、単離した。その有機
層をNa2SO4で乾燥した。この溶媒を減圧下にて除去し、その生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー(70：30、ヘキサン：酢酸エチル)により精製して、ア
リールアミン(0.423ｇ、1.34mmol、37％)33Eの純粋サンプル(融点=64〜66℃)を
得た。
化合物33Eは、IC50＝1.7μMで、チューブリン重合の阻害を示した。化合物33
Ｅ、(Z)-1-(3'-アミノ-4'-メトキシフェニル)-2-(3",4",5"-トリメトキシフェニ
ル)エテンは、表39で示すように、特定の生物学的活性を有していた。
表39
ヒト癌細胞株の研究(化合物33E) 化合物34E−(Z)-1-(3'-アミノ-4'-メトキシフェニル)-2-(3",4",5"-トリメト
キシフェニル)エテン(図37を参照)は、以下のようにして調製した。
(Z)-アミノエテン33E(0.327ｇ、1.04mmol)をアセトン(15mL)に溶解し、そして
０℃まで冷却し、次いで、HCl(0.22M、15ml)を添加した。窒素雰囲気下にて10分
間攪拌した後、NaNO2(0.316ｇ、4.58mmol)を添加した。30分後、NaN3(0.852ｇ、
13.10mmol)を添加した。０℃で15分後、乾燥エーテル(17mL)を層状にした。45分
間攪拌した後、この混合物をブラインで抽出し、その生成物をMgSO4で
乾燥した。この溶媒を減圧下にて除去し、そしてフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(70：30のヘキサン：酢酸エチル)により精製した。得られた生成物は、黄
色のオイル(0.163ｇ、0.478mmol、46％)であった。
化合物34E、(Z)-1-(3'-アジド-4'-メトキシフェニル)-2-(3",4",5"-トリメト
キシフェニル)エテンは、表40および41で示すように、特定の生物学的活性を有
した。化合物34Eは、IC50＝1.3μMで、チューブリン重合の阻害を示した。
表40
P388 白血病データ(化合物34E) 表41
ヒト癌細胞株の研究(化合物34E) コンブレタスタチンの窒素アナログの官能化は、以下のようにした。本願で記
述したコンブレタスタチンのアミノアナログは、適切には、短ペプチドオリゴマ
ーを組み込むように、アミド結合により変性できる。この様式で調製した新規の
化合物は、改良されたバイオアベイラビリティー(特に、水溶性について)、およ
びβ-チューブリン上の選択的コルチシン結合部位に対する向上した分子認識を
有し得る。その窒素原子には、類似の様式で、広範囲のアミノ酸残基が結合でき
る。典型的な実験手順(この場合には、セリン残基の結合について)を以下に記述
する。
セリンおよびアミノ-コンブレタスタチンのよく攪拌したジエチルエーテル溶
液に、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)を添加した。12時間攪拌した後、こ
の溶媒を減圧下にて除去し、そのアミド生成物を、フラッシュクロマトグラフィ
ーおよび再結晶により、精製した。
この一般手順が、多くのアミノ酸残基を含むアミド(天然に生じるものおよび
合成したものの両方)を調製するのに使用でき、そして短い、中程度の、または
大きなオリゴマーを調製するのに使用できることは、当業者に明らかであるはず
である。
さらに、アミド結合によるタキソール側鎖を含有させるためのコンブレタスタ
チンのアミノアナログの官能化により、細胞毒性および選択性を向上させたコン
ブレタスタチン-タキソールハイブリッド薬剤が得られ得る。このタキソール側
鎖は、直接の反応により、オジマ(ojima)β-ラクタム(Ojimaら、Nicplaouら)に
組み込むことができる。
本明細書中で開示し請求した全ての組成物および方法は、本開示に照らして、
不必要な実験作業なしに、製造し実施できる。本発明の組成物および方法は、好
ましい実施態様によって記述されているものの、この組成物および/または方法
および本明細書中で記述の方法の工程または工程の順序が、本発明の概念、精神
および範囲から逸脱することなく、変更できることは、当業者に明らかである。
さらに具体的には、本明細書中で記述の試薬を、化学的および生理学的の両方で
関連しているある種の試薬で置き換えても、同じまたは類似の結果が達成できる
ことは、当業者に明らかである。当業者に明らかなこのような類似の置換および
改良の全ては、添付の請求の範囲により規定される本発明の精神、範囲および概
念に入ると見なされる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｃ 49/84 Ｃ０７Ｃ 49/84 Ｃ
Ｃ０７Ｄ 333/64 Ｃ０７Ｄ 333/64
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ
Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ
，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ
，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ
Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ
，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，
ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ
Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ
，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，
ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ
Ｎ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ペティット，ジョージ アール.
アメリカ合衆国 アリゾナ 85253―2614,
パラダイス バレー，ブレット ヒルズ
ドライブ 6232
(72)発明者 モチャルラ，バニ ピー.
アメリカ合衆国 テキサス 76706，ワコ
ー，サウス 19ティーエイチ ストリート
1515，アパートメント ナンバー315
(72)発明者 デル ピラー マジア，マリア
アメリカ合衆国 テキサス 76706，ワコ
ー，サウス ７ティーエイチ ストリート
1919，アパートメント ナンバー９
(72)発明者 シラリ，アヌパマ
アメリカ合衆国 テキサス 76706，ワコ
ー，サウス ９ティーエイチ ストリート
1515，アパートメント ナンバー308
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．以下の構造の化合物： ここで、 ＸはＳであり、 R1〜R4は、独立して、Ｈ、OHおよびC1〜C5アルコキシからなる群から選択され 、 Ｚは、C=O、CH2、C2H2、CHOH、およびCHOCH3からなる群から選択され、 Ｙは、共有結合、CH2、およびCH2CH2からなる群から選択され、 そしてArおよびAr'は、フェニルおよびナフチル(napthyl)からなる群から選択 されるアリール部分であり、少なくとも１つのC1〜C5アルコキシ基でさらに置換 され、そのうち少なくとも１つが少なくとも２つのC1〜C5アルコキシ基を有し、 ここで、Ar'が3,4,5-トリメトキシフェニルである場合、ＺはC=Oであり、Ｙは 共有結合であり、R3はメトキシであり、R1、R2およびR4はＨであり、そしてArは メトキシ基で置換される。 ２．ＺがC=Oである、請求項１に記載の化合物。 ３．Ar'が、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジエ トキシフェニルおよび3,4,5-トリエトキシフェニルからなる群から選択される、 請求項１に記載の化合物。 ４．Arが4-メトキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。 ５．R3がOCH3である、請求項１に記載の化合物。 ６．以下の構造の化合物： ここで、 R1〜R4は、独立して、Ｈ、OHおよびC1〜C5アルコキシからなる群から選択され 、 ＺはC=Oであり、 Ｙは、共有結合、CH2、およびCH2CH2からなる群から選択され、 Arは、少なくとも１つのC1〜C5アルコキシ基を有するフェニル基であり、そし て、Ar'は、少なくとも２つのC1〜C5アルコキシ基を有するフェニル基であり、 ここで、Ar'が3,4,5-トリメトキシフェニルである場合、ＺはC=Oであり、Ｙは共 有結合であり、R3はメトキシであり、そしてR1、R2およびR4はＨであり、そして Arはメトキシ基で置換される。 ７．Ar'が3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジエト キシフェニルおよび3,4,5-トリエトキシフェニルからなる群から選択される、請 求項６に記載の化合物。 ８．Ｙが共有結合である、請求項６に記載の化合物。 ９．Arが4-メトキシフェニルである、請求項６に記載の化合物。 １０．3-(3',4'-ジメトキシベンゾイル)-2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシ ベンゾ(benzol)[b]チオフェン、および3-(3',4',5'-トリエトキシ-ベンゾイル)- 2-(4'-メトキシフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン、および3-[3'-(3'', 4'',5''-トリメトキシフェニル(timethoxyphenyl))プロパノイル]-2-(4'-メトキ シフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェンを含む群から選択される、請求項 ６に記載の化合物。 １１．以下の構造の化合物： ここで、R1は、ＨまたはCH3Oであり； R2は、Ｈ、CH3OまたはC2H5Oであり； R3は、CH3OまたはC2H5Oであり； R4、R5、R7およびR8は、独立して、Ｈ、CH3O、C2H5O、またはＦであり； R6は、Ｈ、CH3O、C2H5O、OH、ＦまたはN(CH3)2であり；ここで、少なくとも１ つのR4、R5、R6、R7またはR8はＦまたはN(CH3)2であり； そしてＸは、 である。 １２．以下の構造の化合物： ここで、ＸはＳまたはS=Oである。 １３．以下の構造の化合物：ここで、ＸはCHOHまたはC=Oである。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/813,018 | 1997-03-06 | ||
| US08/813,018 US5886025A (en) | 1997-03-06 | 1997-03-06 | Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization |
| PCT/US1998/004380 WO1998039323A1 (en) | 1997-03-06 | 1998-03-06 | Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001527533A true JP2001527533A (ja) | 2001-12-25 |
Family
ID=25211234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53883498A Ceased JP2001527533A (ja) | 1997-03-06 | 1998-03-06 | チューブリン重合を阻害する有糸分裂阻害剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5886025A (ja) |
| EP (2) | EP1491538A1 (ja) |
| JP (1) | JP2001527533A (ja) |
| AU (1) | AU732917B2 (ja) |
| CA (1) | CA2283471A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ337866A (ja) |
| WO (1) | WO1998039323A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008546706A (ja) * | 2005-06-14 | 2008-12-25 | ベイラー ユニバーシティ | チューブリン結合活性を有するコンブレタスタチンアナログ |
| JP2009531281A (ja) * | 2006-02-03 | 2009-09-03 | バイオノミックス リミテッド | 置換ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾセレノフェンおよびインドールおよびそれらのチューブリン重合阻害剤としての使用 |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6162930A (en) * | 1998-03-06 | 2000-12-19 | Baylor University | Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization |
| US7001926B2 (en) * | 2000-03-10 | 2006-02-21 | Oxigene, Inc. | Tubulin binding agents and corresponding prodrug constructs |
| US6201001B1 (en) * | 1999-08-02 | 2001-03-13 | Abbott Laboratories | Imidazole antiproliferative agents |
| MXPA02001349A (es) * | 1999-08-09 | 2002-07-22 | Tripep Ab | Inhibidores de la polimerizacion de proteinas y metodos de uso. |
| CA2383988A1 (en) * | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Baylor University | Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents |
| US6849656B1 (en) * | 1999-09-17 | 2005-02-01 | Baylor University | Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents |
| WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US7091240B2 (en) * | 2000-03-10 | 2006-08-15 | Oxigene, Inc. | Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs |
| AU2001243527B9 (en) * | 2000-03-10 | 2007-01-18 | Baylor University | Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs |
| EP1299337A4 (en) * | 2000-04-27 | 2004-10-13 | Univ Arizona State | HYDROXYPHENSTATIN AND ITS PROMEDICATIONS |
| US7030123B2 (en) | 2000-05-31 | 2006-04-18 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
| AU2002222931A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-01-30 | University Of Pittsburgh | Synthesis and biological evaluation of analogs of the antimitotic marine natural product curacin a |
| AUPR283801A0 (en) * | 2001-02-01 | 2001-03-01 | Australian National University, The | Chemical compounds and methods |
| SI1405843T1 (sl) * | 2001-06-22 | 2009-02-28 | Ajinomoto Kk | Postopek za pripravo aminostilbenskega derivata |
| EP1436317A1 (en) * | 2001-09-19 | 2004-07-14 | Tripep Ab | Molecules that block viral infectivity and methods of use thereof |
| WO2003035008A2 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Oxigene, Inc. | Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents |
| FR2835253B1 (fr) * | 2002-01-31 | 2008-02-01 | Pape Patrice Le | Composes, en particulier de derives urees ou esters de l'acide haloacetamidobenzoique et leur utilisation pour le traitement de maladies parasitaires |
| JP2005532280A (ja) | 2002-04-03 | 2005-10-27 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物 |
| NZ541883A (en) * | 2003-02-21 | 2008-12-24 | Tripep Ab | Glycinamide derivative for inhibiting HIV replication |
| US20050096319A1 (en) * | 2003-02-21 | 2005-05-05 | Balzarini Jan M.R. | Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus |
| EP1601348A4 (en) * | 2003-02-28 | 2008-12-10 | Oxigene Inc | Compositions and methods with improved therapeutic activity |
| US7456214B2 (en) * | 2004-05-03 | 2008-11-25 | Baylor University | Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity |
| US20050245489A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-03 | Pinney Kevin G | Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity |
| US20060148674A1 (en) * | 2004-12-31 | 2006-07-06 | Luduena Richard F | Therapeutic composition |
| EP1848704A4 (en) * | 2005-02-14 | 2011-05-11 | Bionomics Ltd | NEW TUBULIN POLYMERIZATION INHIBITORS |
| US7265248B1 (en) | 2005-04-29 | 2007-09-04 | Technology Innovations, Llc | Compositions and methods for the treatment of malaria |
| JP4954983B2 (ja) | 2005-05-18 | 2012-06-20 | ファーマサイエンス・インコーポレイテッド | Ｂｉｒドメイン結合化合物 |
| EP1746087A1 (de) | 2005-07-21 | 2007-01-24 | Universitaet Regensburg | 3-Indolylmethylen-Derivate mit cytostatischer Wirkung |
| CN101535300B (zh) | 2006-05-16 | 2014-05-28 | 埃格拉医疗公司 | Iap bir域结合化合物 |
| WO2011022781A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Bionomics Limited | Treatment of macular degeneration |
| CN102596197A (zh) | 2009-08-27 | 2012-07-18 | 生物学特性有限公司 | 用于治疗增生性疾病的联合疗法 |
| CN102985439B9 (zh) | 2010-02-12 | 2016-08-03 | 制药科学股份有限公司 | Iap bir结构域结合化合物 |
| EP2576514A1 (en) * | 2010-06-04 | 2013-04-10 | Exonhit Sa | Substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors |
| JP5844376B2 (ja) | 2010-10-06 | 2016-01-13 | ジェイファーマ株式会社 | 強力な尿酸トランスポーター阻害剤の開発：それらの尿酸排泄効果のために設計された化合物 |
| CN102391164B (zh) * | 2011-09-23 | 2014-08-13 | 中南大学 | 一种二芳基硫醚化合物、制备方法及其抗肿瘤应用 |
| AU2013204313C1 (en) | 2012-06-01 | 2016-04-07 | Bionomics Limited | Combination Therapy |
| US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
| AU2014219283C1 (en) | 2013-02-19 | 2016-10-27 | Novartis Ag | Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders |
| US10201623B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-12 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | HSP90-targeted cardiac imaging and therapy |
| WO2017197045A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Movassaghi Mohammad | Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs |
| WO2018209239A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
| CN107163011B (zh) * | 2017-05-27 | 2019-10-01 | 上海应用技术大学 | 3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃类微管蛋白抑制剂及其制备方法和用途 |
| US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
| US10807932B2 (en) | 2018-08-17 | 2020-10-20 | Baylor University | Benzosuberene analogues and related compounds with activity as anticancer agents |
| CN109232523B (zh) * | 2018-11-09 | 2020-06-19 | 温州大学 | 一种3-酰基苯并噻吩衍生物及其制备方法 |
| CN111253366B (zh) * | 2018-11-30 | 2022-06-17 | 四川师范大学 | 苯基苯并噻吩类棒状液晶化合物及其制备方法 |
| US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
| WO2022182415A1 (en) | 2021-02-24 | 2022-09-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR33441B (el) * | 1966-03-10 | 1967-12-05 | Abbott Laboratories | Μεθοδος παρασκευης στεορειδων αναλογων. |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4656187A (en) * | 1981-08-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of mammary cancer |
| US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| US5596106A (en) * | 1994-07-15 | 1997-01-21 | Eli Lilly And Company | Cannabinoid receptor antagonists |
| ZA961564B (en) * | 1995-02-28 | 1997-08-27 | Lilly Co Eli | Methods of inhibiting ovarian cancer. |
| US5532382A (en) * | 1995-03-13 | 1996-07-02 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl |
-
1997
- 1997-03-06 US US08/813,018 patent/US5886025A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-06 EP EP20040021154 patent/EP1491538A1/en not_active Withdrawn
- 1998-03-06 AU AU66886/98A patent/AU732917B2/en not_active Ceased
- 1998-03-06 WO PCT/US1998/004380 patent/WO1998039323A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-03-06 NZ NZ337866A patent/NZ337866A/en unknown
- 1998-03-06 JP JP53883498A patent/JP2001527533A/ja not_active Ceased
- 1998-03-06 EP EP98908991A patent/EP0984954A4/en not_active Withdrawn
- 1998-03-06 CA CA002283471A patent/CA2283471A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008546706A (ja) * | 2005-06-14 | 2008-12-25 | ベイラー ユニバーシティ | チューブリン結合活性を有するコンブレタスタチンアナログ |
| JP2009531281A (ja) * | 2006-02-03 | 2009-09-03 | バイオノミックス リミテッド | 置換ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾセレノフェンおよびインドールおよびそれらのチューブリン重合阻害剤としての使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0984954A4 (en) | 2002-01-16 |
| AU732917B2 (en) | 2001-05-03 |
| US5886025A (en) | 1999-03-23 |
| AU6688698A (en) | 1998-09-22 |
| EP1491538A1 (en) | 2004-12-29 |
| EP0984954A1 (en) | 2000-03-15 |
| WO1998039323A1 (en) | 1998-09-11 |
| CA2283471A1 (en) | 1998-09-11 |
| NZ337866A (en) | 2001-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2001527533A (ja) | チューブリン重合を阻害する有糸分裂阻害剤 | |
| US6162930A (en) | Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization | |
| Jones et al. | Antiestrogens. 3. Estrogen receptor affinities and antiproliferative effects in MCF-7 cells of phenolic analogs of trioxifene,[3, 4-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1-naphthalenyl][4-[2-(1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl [methanone | |
| US5650524A (en) | Process for preparing (R)-3-amino-5-methoxychroman | |
| KR100419810B1 (ko) | 5-ht흡수억제제와선택성5-ht1a길항제의조합물 | |
| CA2047237C (en) | Chroman derivatives | |
| KR20040002943A (ko) | 치환된 2-피리딘-사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 | |
| PT98641B (pt) | Processo para a preparacao de 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftlalenos 3-aminocromanos substituidos no anel | |
| EP0617618A1 (en) | Aryl-triflates and related compounds | |
| JP4332349B2 (ja) | ２ｈ−１−ベンゾピラン誘導体、それらの製造法及びそれらの製薬学的組成物 | |
| EP0382629B1 (fr) | Dérivés aminoalkoxyphényle, leur procédé de préparation ainsi que les compositions en contenant | |
| EP0745584A1 (fr) | Composés arylalkyl(thio) carboxamides ayant une affinité pour des récepteurs mélatoninergiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| PL171013B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowego 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu PL PL PL PL PL | |
| US5616610A (en) | (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans | |
| EP1224182B1 (fr) | 1-(butyrolactone)-isoquinolines n-substituees pour le traitement des troubles nerveux | |
| AU765418B2 (en) | Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization | |
| AU2003270999A8 (en) | Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization | |
| MXPA99008166A (en) | Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050304 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081125 |
|
| A313 | Final decision of rejection without a dissenting response from the applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313 Effective date: 20090420 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090602 |