JP2009530395A - ペプチド−ぺプチダーゼ阻害剤及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2006年3月21日に出願の米国仮特許出願第60/784795号の優先権を主張し、その全開示内容を本願明細書に援用する。
アンジオテンシン変換酵素阻害剤、脈管ペプチダーゼ阻害剤、内皮変換酵素阻害剤、ヒト中性エンドペプチターゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤及びカルボキシペプチダーゼ阻害剤。
PYY(1−36)(配列番号2)、PYY(3−36)(配列番号3)、3Leu−PYY(配列番号4)、3Val−PYY(配列番号5)、4Arg−PYY(配列番号6)、4Gln−PYY(配列番号7)、4Asn−PYY(配列番号8)、25Lys−PYY(配列番号9)、34Pro−PYY(配列番号10)、34His−PYY(配列番号11)、1,36Tyr−PYY(配列番号12)、13Pro14Ala−PYY(配列番号13)、31Leu34Pro−PYY(配列番号14)、4des−PYY(配列番号15)、PYY(1−35)(配列番号16)、PYY(1−30)(配列番号17)、PYY(1−25)(配列番号18)、PYY(1−15)(配列番号19)、PYY(1−10)(配列番号20)、PYY(2−36)(配列番号21)、PYY(4−36)(配列番号22)、及びPYY(5−36)(配列番号23)。他の典型的なPPFペプチドとしては、限定されないが以下のものが挙げられる:isocapPKPEAPGEDASPEELARYYASLRAYINLITRQRY(配列番号24)、isocapYPIKPEAPGEDASPEELAQYAADLRRYINMLTRQRY(配列番号25)、IKPEAPGEDAPAEELARYYASLRAYINLITRQRY(配列番号26)、YPIKPEAPGEDASPEELARYYSALRHYINLITRQRY(配列番号27)、IKPEAPGEDASPEELARYYSALRHYINLITRQRY(配列番号28)、isocapIKPEAPGEDASPEELARYYSALRHYINLITRQRY(配列番号29)、PKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY(配列番号30)、isocapPKPEHPGEDASAEELARYYASLRAYINLITRQRY(配列番号31)、PKPEHPGEDASPEELARYYASLRAYINLITRQRY(配列番号32)、PKPEHPGEDASAEELARYYASLRAYINLITRQRY(配列番号33)、PKPEAPGEDASPEELAKYYASLRAYINLITRQRY(配列番号34)、isocapPKPEAPGEDASPEELAKYYASLRAYINLITRQRY(配列番号35)、PKPEHPGEDAPAEELAKYYASLRAYINLITRQRY(配列番号36)、PKPEHPGEDAPAEELARYYASLRAYINLITRQRY(配列番号37)、オクタン酸IAPEAPGEDASPEELARYYASLRHYLNLVTRQRY(配列番号38)、Octyl−GlyIKPEAPGEDASPEELARYYSALRHYINLITRQRY(配列番号39)、及びYPIRPEAPGEDASPEELARYYASLRHYINLITRQRY(配列番号40)。
GLP−1(7−35)(配列番号46)、9Gln−GLP−1(7−37)(配列番号47)、D−9Gln−GLP−1(7−37)(配列番号48)、16Thr−18Lys−GLP−1(7−37)(配列番号49)、18Lys−GLP−1(7−37)(配列番号50)、8Gly−GLP−1(7−36)(配列番号51)、8Aib−GLP−1(7−36)(配列番号297)、acetyl−9Lys−GLP−1(7−37)(配列番号52)、9Thr−GLP−1(7−37)(配列番号53)、D−9Thr−GLP−1(7−37)(配列番号54)、9Asn−GLP−1(7−37)(配列番号55)、D−9Asn−GLP−1(7−37)(配列番号56)、22Ser23Arg24Arg26Gln−GLP−1(7−37)(配列番号57)、23Arg−GLP−1(7−37)(配列番号58)、及び24Arg−GLP−1(7−37)(配列番号59)。PPIアナログで有用な典型的なGLP−1アナログ及び誘導体は米国特許第5188666号、第5512549号、第5545618号及び第6747006号において、及び国際公開第91/11457号及び第99/64061号で開示されてもり、それらの開示内容を本願明細書に援用する。
hGIP(1−30) YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(配列番号79)、GIP(1−26) YAEGTFISDYSIAMDKI HQQDFVNWL(配列番号80)、GIP(1−14) YAEGTFISDYSIAM(配列番号81)、GIP(1−11) YAEGTFISDYS(配列番号82)、GIP(19−30) QQDFVNWLLAQK(配列番号83)、GIP(19−26) QQDFVNWL(配列番号84)、GIP(1−39) YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHN(配列番号85)、GIP(19−39) QQDFVNWLLAQKGKKNDWKHN(配列番号86)、GIP(1−42) YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ(配列番号87)、D2−Ala−GIP(1−42)(配列番号88)、D−Ala2−GIP(1−30)(配列番号293)、D−Ala2Leu14−GIP(1−30)(配列番号294)、及びLeu14−GIP(1−30)(配列番号295)。他の典型的なGIPペプチドのアナログ及び誘導体は、米国特許第6410508号及び第6921748号、米国特許出願公開第2003/0232761号、第2005/0272652号及び第2005/0277590号において開示され、それらの開示内容を本願明細書に援用する。
1A1−X−Asn−Thr−5Ala−Thr−Y−Ala−Thr−10Gln−Arg−Leu−B1−Asn−15Phe−Leu−C1−D1−E1−20F1−G1−Asn−H1−Gly−25I1−J1−Leu−K1−L1−30Thr−M1−Val−Gly−Ser−35Asn−Thr−Tyr−Z(配列番号91)、
式中、A1はLys、Ala、Ser又は水素であり、B1はAla、Ser又はThrであり、C1はVal、Leu又はIleであり、D1はHis又はArgであり、E1はSer又はThrであり、F1はSer、Thr、Gln又はAsnであり、G1はAsn、Gln又はHisであり、H1はPhe、Leu又はTyrであり、I1はAla又はProであり、J1はIle、Val、Ala又はLeuであり、K1はSer、Pro、Leu、Ile又はThrであり、L1はSer、Pro又はThrであり、M1はAsn、Asp又はGlnであり、X及びYは各々独立に、分子内結合の形成のために各々化学結合できる側鎖を有するアミノ酸残基から選択され、Zはヒドロキシ(アミノ)アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルオキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシ基である。典型的なアミリンアナログとしては、限定されないが、以下のものが挙げられる:
des−1Lys−h−アミリン(配列番号92)、28Pro−h−アミリン(配列番号93)、25,28,29Pro−h−アミリン(配列番号94)、18Arg25,28Pro−h−アミリン(配列番号95)、des−1Lys18Arg25,28Pro−h−アミリン(配列番号96)、25Pro26Val28,29Pro−h−アミリン(配列番号97)、18Arg25,28,29Pro−h−アミリン(配列番号98)、des−1Lys18Arg25,28,29Pro−h−アミリン(配列番号99)、des−1Lys25,28,29Pro−h−アミリン(配列番号100)、23Leu25Pro26Val28,29Pro−h−アミリン(配列番号101)、23Leu25Pro26Val28Pro−h−アミリン(配列番号102)、des−1Lys23Leu25Pro26Val28Pro−h−アミリン(配列番号103)、18Arg23Leu25Pro26Val28Pro−h−アミリン(配列番号104)、18Arg23Leu25,28,29Pro−h−アミリン(配列番号105)、18Arg23Leu25,28Pro−h−アミリン(配列番号106)、17Ile23Leu25,28,29Pro−h−アミリン(配列番号107)、17Ile25,28,29Pro−h−アミリン(配列番号108)、des−1Lys17Ile23Leu25,28,29Pro−h−アミリン(配列番号109)、17Ile18Arg23Leu−h−アミリン(配列番号110)、17Ile18Arg23Leu26Val29Pro−h−アミリン(配列番号111)、17Ile18Arg23Leu25Pro26Val28,29Pro−h−アミリン(配列番号112)、13Thr21His23Leu26Ala28Leu29Pro31Asp−h−アミリン(配列番号113)、13Thr21His23Leu26Ala29Pro31Asp−h−アミリン(配列番号114)、des−1Lys13Thr21His23Leu26Ala28Pro31Asp−h−アミリン(配列番号115)、13Thr18Arg21His23Leu26Ala29Pro31Asp−h−アミリン(配列番号116)、13Thr18Arg21His23Leu28,29Pro31Asp−h−アミリン(配列番号117)、及び13Thr18Arg21His23Leu25Pro26Ala28,29Pro31Asp−h−アミリン(配列番号118)。
MHWGTLCGFLWLWPYLFYVQAVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号167)。このレプチンポリペプチドは、アミノ酸21(Ala)の後ろに位置するシグナル配列切断部位を有する。したがって、成熟ヒトレプチンタンパク質は、アミノ酸22(Val)からアミノ酸167(Cys)の領域にわたる、146アミノ酸長を有する:
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号168)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号169)。幾つかの実施形態では、レプチン成分ペプチドは組換え型であって、N末端でメチオニル残基を有する。
アミリン、ADM、CT、レプチン、PYY、NPY、GLP−1、AFP−6、CCK、CGRP、GLP−2、OXM、エキセンディン及びGIP。
エキセンディン−4−PYY(22−36)(配列番号190)、エキセンディン−4−PYY(25−36)(配列番号191)、エキセンディン−4−PYY(18−36)(配列番号192)、エキセンディン−4−βAla−βAla−PYY(22−36)(配列番号193)、エキセンディン−4−βAla−βAla−PYY(25−36)(配列番号194)、エキセンディン−4−βAla−βAla−PYY(31−36)(配列番号195)、エキセンディン−4(1−28)−PYY(22−36)(配列番号196)、エキセンディン−4(1−28)−PYY(25−36)(配列番号197)、エキセンディン−4(1−28)−PYY(18−36)(配列番号198)、エキセンディン−4(1−28)−βAla−βAla−PYY(22−36)(配列番号199)、エキセンディン−4(1−28)−βAla−βAla−PYY(25−36)(配列番号200)、エキセンディン−4(1−28)−βAla−βAla−PYY(31−36)(配列番号201)、5Ala14Leu25Phe−エキセンディン−4(1−28)−PYY(18−36)(配列番号202)、5Ala14Leu25Phe−エキセンディン−4(1−28)−PYY(22−36)(配列番号203)、5Ala14Leu25Phe−エキセンディン−4(1−28)−PYY(25−36)(配列番号204)、5Ala14Leu25Phe−エキセンディン−4(1−17)−PYY(18−36)(配列番号205)、5Ala14Leu25Phe−エキセンディン−4(1−28)−βAla−βAla−PYY(22−36)(配列番号206)、5Ala14Leu25Phe−エキセンディン−4(1−28)−βAla−βAla−PYY(25−36)(配列番号207)、5Ala14Leu25Phe−エキセンディン−4(1−28)−βAla−βAla−PYY(31−36)(配列番号208)、エキセンディン−4−CCK−8(配列番号209)、エキセンディン−4(1−28)−CCK−8(配列番号210)、エキセンディン−4(1−28)−CCK−8(Phe(CH2SO3))(配列番号211)、エキセンディン−4(1−28)−(8−アミノ−3,6−ジオキサオクタノイル)−CCK−8(配列番号212)、エキセンディン−4(1−28)−(8−アミノ−3,6−ジオキサオクタノイル)−CCK−8(Phe(CH2SO3))(配列番号213)、エキセンディン−4(1−27)−hアミリン(1−7)−14Gln,11,18Arg−sCT(8−27)−アミリン(33−37)(配列番号214)、エキセンディン−4(1−27)−2,7Ala−hアミリン(1−7)−sCT(8−10)(配列番号215)、2912 Ado−エキセンディン(1−28)−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−32)−hアミリン(33−37)(配列番号216)、2912 Ado−エキセンディン(1−28)−1des−Lys−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−32)−hアミリン(33−37)(配列番号217)、293,6−ジオキサオクタノイル−エキセンディン(1−28)−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−32)−hアミリン(33−37)(配列番号218)、293,6−ジオキサオクタノイル−エキセンディン(1−28)−1des−Lys−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−32)−hアミリン(33−37)(配列番号219)、295 Apa−エキセンディン(1−28)−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−32)−hアミリン(33−37)(配列番号220)、295 Apa−エキセンディン(1−28)−1des−Lys−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−32)−hアミリン(33−37)(配列番号221)、29βAla−βAla−エキセンディン(1−28)−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−32)−hアミリン(33−37)(配列番号222)、29βAla−βAla−エキセンディン(1−28)−1des−Lys−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−32)−hアミリン(33−37)(配列番号223)、294,7,10−トリオキサ−13−トリデカナミン スクシンイミジル−エキセンディン(1−28)−hアミリン(1−7) 11,18Arg−sCT(8−32)−hアミリン(33−37)(配列番号224)、294,7,10−トリオキサ−13−トリデカナミン スクシンイミジル−エキセンディン(1−28)−1des−Lys−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−32)−hアミリン(33−37)(配列番号225)、CCK−8−GKR−15Glu−h−アミリン(1−17)−18Arg−sCT(18−26)−アミリン(32−37)(配列番号226)、アミリン(1−18)−PYY(19−36)(配列番号227)、イソカプロイル−STAVL−(Aib)−K(ホルミル)−LSQEL−(Aib)−K(ホルミル)−LQT−PYY(18−36)(配列番号228)、イソカプロイル−STAVL−(Aib)−K(ホルミル)−LSQEL−(Aib)−K(ホルミル)−L−PYY(16−36)(配列番号229)、CCK−8−[スクシノイル−Cys]−PYY(3−36)(配列番号230)、CCK−8−[ビス−Cys(N−アセチル)]−PYY(3−36)(配列番号231)、及びCCK−8−[Gly−アミノキシメチルカルボニル]−PYY(3−36)(配列番号232)。
GIP(1−30)−(12 Ado)−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−27)−hアミリン(33−37)(配列番号233)、GIP(1−30)−(12 Ado)−1des−Lys−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−27)−hアミリン(33−37)(配列番号234)、GIP(1−30)−(3,6−ジオキサオクタノイル)−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−27)−hアミリン(33−37)(配列番号235)、GIP(1−30)−(3,6−ジオキサオクタノイル)−1des−Lys−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−27)−hアミリン(33−37)(配列番号236)、GIP(1−30)−(5 Apa)−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−27)−hアミリン(33−37)(配列番号237)、GIP(1−30)−(5 Apa)−1des−Lys−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−27)−hアミリン(33−37)(配列番号238)、GIP(1−30)−(βAla−βAla)−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−27)−hアミリン(33−37)(配列番号239)、GIP(1−30)−(βAla−βAla)−1des−Lys−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(27)−hアミリン(33−37)(配列番号240)、GIP(1−30)−(4,7,10−トリオキサ−13−トリデカナミン スクシンイミジル)−hアミリン(1−7) 11,18Arg−sCT(8−27)−hアミリン(33−37)(配列番号241)、GIP(1−30)−(4,7,10−トリオキサ−13−トリデカナミン スクシンイミジル)−1des−Lys−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−27)−hアミリン(33−37)(配列番号242)、GIP(1−30)−(Gly−Gly−Gly)−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−27)−hアミリン(33−37)(配列番号243)、GIP(1−30)−(Gly−Gly−Gly)−1des−Lys−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(27)−hアミリン(33−37)(配列番号244)、GIP(1−30)−(4,7,10−トリオキサ−13−トリデカナミン スクシンイミジル)−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−27)−hアミリン(33−37)(配列番号245)、及びGIP(1−30)−(4,7,10−トリオキサ−13−トリデカナミン スクシンイミジル)−1des−Lys−hアミリン(1−7)−11,18Arg−sCT(8−27)−hアミリン(33−37)(配列番号246)。
GLP−1(7−37)−γ−Abu−β−Ala−CONH−リシノプロピルモノエステル:
[D−Ala2、Leu14]GIP−(1−30)−β−Ala−β−Ala−Lys(α−NH−ピログルタモイル)−Trp−Ala−Pro−COOH:
[D−Ala2]GIP(1−30)−エキセンディン−4(31−39)−(Lys(ε−NH−(Aun−Aun−(γ−L−Glu−(2−(S)シアノピロリジル))))):
アルゴリズム:Needleman and Wunsch(1970) J.Mol.Biol.48:443−453、
比較マトリックス:BLOSSUM62 from Hentikoff and Hentikoff(1992) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915−10919、
ギャップペナルティ:12、
ギャップ長ペナルティ:4。
これらのパラメータが使用可能であるプログラムは、Genetics Computer Group(“GCG”)(マディソン、WI)から、“gap”プログラムとして一般公開されている。エンドギャップに対するペナルティなしにおける上記パラメータが、ペプチド比較におけるデフォルトパラメータである。一実施形態では、NCBIのBLASTPプログラムが、実質的な調整が必要ない、デフォルトパラメータによって用いられる。
予想値:10、
文字サイズ:3、
BLOSUM62マトリックス、
ギャップ拡張コスト:11、
エンドギャップ拡張コスト:1、
ブラスト拡張のdropoff(X):7(ビット)、
ギャップアラインメントのX dropoff値:15(ビット)、
及びギャップアランメントの最終X dropoff値25:(ビット)。
アルゴリズム:Needleman and Wunsch(1970) J.Mol.Bio.48:443−453、
比較マトリックス:マッチ±10、
ミスマッチ=0、
ギャップペナルティ:50、
ギャップ長ペナルティ:3。
本発明の用語「%同一性」は、核酸分子配列比較のデフォルトパラメータとしての上記パラメータと、GCGの“gap”プログラム(バージョン10.2)を使用して決定される。
ペプチド−ぺプチダーゼ阻害剤コンジュゲートの合成
コンジュゲート分子は、ペプチドGLP−1(7−37)(配列番号42)又は[Leu14]−エキセンディン(1−28)(配列番号70)をアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤に連結することにより調製された。使用した薬は、小分子リシノプリル及びペプチドpGluKWAP−OHを含むものであった。以下は、阻害剤モチーフがGLP−1(7−37)及び[Leu14]−エキセンディン−(1−28)のC末端に配置されるコンジュゲート分子である3633/21、3633/24、3633/42/1、3633/42/2、3633/42/3及び3633/38の合成スキームを表す。AA1及びAA2は、2個又は3個の炭素鎖である。
0.75gのH−プロリン−トリチル−レジン(0.68mmol/g)を、フリットを有する20mLのポリプロピレン製シリンジ内で、ジメチルホルムアミド(DMF)中、20分間膨潤させた。その樹脂スラリーに対し、Fmoc−Lys(alloc)−OH(0.6g、2.6当量)、HBTU(0.51g、2.6当量)、HOBt(0.174g)及びN−メチルモルホリン(0.22mL、4当量)の混合物を加えた。樹脂を室温にて2.5時間振とうした。クロラニル試験は、陰性を示した。DMF(4×)、DCM(2×)、MeOH(2×)、DCM及びMeOHにて樹脂を洗浄し、高真空下で乾燥させた。重量増加により、樹脂へのロード量を算出した(0.54mmol/g、収率100%)。
樹脂1をDMF中で10分間膨潤させ、液を除いた後、20%ピペリジンのDMF溶液中で15分間処理し、DMF(6×)にて洗浄し、この手順を繰り返した。クロラニル試験は、陽性を示した。次いで樹脂を、10mLのトリメチルオルトギ酸塩(TMOF)中で膨潤させた。この混合物に対し、1mLのTMOF中に溶解したエチル−2−オキソ−4−フェニル酪酸塩(2.2g、20当量)を添加した。その樹脂を1時間振とうし、次いで、5.1mLのTMOF及び0.7mLのMeOHに溶解したNaBH3CN(0.673g、20当量)を添加した。樹脂スラリーを室温にて5時間振とうし、次いでTMOFにて洗浄し、この手順を繰り返した。DCM中に溶解した1%TFAにより樹脂のサンプルを切断し、LCMSにより粗生成物を分析した。C27H39N3O7(M+H)+の計算される質量である518.28が、518.3として見出された。
樹脂2(0.78g)を、アルゴン下で、乾燥DMF中、10分間膨潤させた。混合物に対し、Me2NH−BH3(0.141g、6当量)を添加し、次いで5分後にPd(PPh3)4(0.047g、10mol%)を追加した。10分後に、溶液を除き、樹脂をDCM(4×)により洗浄した。この手順を繰り返し、次いで樹脂をDCM(8×30秒間)、5%DIEAのDCM溶液(3×60秒間)及びDCM(5×30秒間)により洗浄した。この樹脂は、クロラニル試験陽性を示した。DCM中に溶解した1%TFAにより樹脂のサンプルを切断し、LCMSにより粗生成物を分析した。C23H35N3O5(M+H)+の計算される質量である434.26が、434.3として見出された。
AA1=CH2−CH2、AA2=CH2−CH2−CH2樹脂3(0.51g、0.4mmol/g)をDMF中、10分間膨潤させ、溶液を除き、3mLのDMFに溶解したβ−Ala−OH(0.094g、1.5当量)、HBTU(0.115g、1.5当量)、HOBT(0.041g、1.5当量)及びN−メチルモルホリン(0.066mL、3当量)の混合物により処理した。3時間後、クロラニル試験は、負の試験を示した。樹脂をDMFにて洗浄(6×30秒間)し、次いで20%のピペリジンにより処理(2×15分間)し、DMFにて洗浄(6×30秒間)し、γ−Abu−OH(0.1g、1.5当量)、HOBT、HBTU及びN−メチルモルホリンの混合物を用いてカップリングした。3時間後、クロラニル試験により示されるように、カップリングは終了した。樹脂をDMF(6×)、DCM及びMeOHにて洗浄し、乾燥した。DCM中に溶解した1%TFAにより樹脂のサンプルを切断し、LCMSにより粗生成物を分析した。C30H47N5O7(M+H)+の計算される質量である589.35が、589.3として見出された(>90%の純度)。
計算上110μmolの修飾されたトリチル樹脂4をSymphony(登録商標)ペプチド合成装置(Protein Technologies社製)の反応容器に秤量し、Fmocペプチド合成プロトコルに従ってペプチド伸長を実施した。20mLのTFA/フェノール/H2O/TIPS(95:2:2:1)により、ペプチドを樹脂から切り出した。tert−ブチルメチルエーテルを用いて、粗ペプチドを沈殿させた。C174H265N43O53(M+H)+の計算される質量である3807.31が、LC−MSでの1269.1(M+3H)3として見出された。粗ペプチドを、1mLのH2O/ACNの60:40の混合物中に溶解し、この混合物にLiOHの2M溶液を0.2mL添加した。混合物を、室温にて3時間撹拌した。粗ペプチドをLCMS−PrepExpress(分子量による回収)(C18、0.1%TFA/H2O溶液中、30分間にわたる25−60%のCH3CNの勾配)により精製し、標記の化合物を白色粉体(23.3mg、5.7%)として得た:RP−HPLC(C18、0.1%TFA/H2O溶液中、15分間にわたる5−75%のCH3CNの勾配)の保持時間は9.64である。C172H261N43O53(M+H)+の計算される質量である3779.25が、LC−MSでの1259.7(M+3H)3として見出された。
計算上110μmolの修飾されたトリチル樹脂4をSymphony(登録商標)ペプチド合成装置の反応容器に秤量し、Fmocペプチド合成プロトコルに従ってペプチド伸長を実施した。20mLのTFA/フェノール/H2O/TIPS(95:2:2:1)により、ペプチドを樹脂から切り出した。tert−ブチルメチルエーテルを用いて、粗ペプチドを沈殿させた。C174H266N42O52(M+H)+の計算される質量である3778.31が、LC−MSでの1259.4(M+3H)3として見出された。粗ペプチドを、1mLのH2O/ACNの60:40の混合物中に溶解し、この混合物にLiOHの2M溶液を0.2mL添加した。混合物を、室温にて3時間撹拌した。粗ペプチドをLCMS−PrepExpress(分子量による回収)(C18、0.1%TFA/H2O溶液中、30分間にわたる25−60%のCH3CNの勾配)により精製し、標記の化合物を白色粉体(21mg、5.5%)として得た:RP−HPLC(C18、0.1%TFA/H2O溶液中、15分間にわたる5−75%のCH3CNの勾配)の保持時間は9.80である。C172H262N42O52(M+H)+の計算される質量である3750.26が、LC−MSでの1250.1(M+3H)3として見出された。
計算上110μmolの修飾されたトリチル樹脂4をSymphony(登録商標)ペプチド合成装置(Protein Technologies社製)の反応容器に秤量し、Fmocペプチド合成プロトコルに従ってペプチド伸長を実施した。20mLのTFA/フェノール/H2O/TIPS(95:2:2:1)により、ペプチドを樹脂から切り出した。粗ペプチドをtert−ブチルメチルエーテルを用いて沈殿させ、LCMS−PrepExpress(分子量による回収)(C18、0.1%TFA/H2O溶液中、30分間にわたる25−60%のCH3CNの勾配)により精製し、エステル化合物を白色粉体(5.8mg、1.2%)として得た:RP−HPLC(C18、0.1%TFA/H2O溶液中、15分間にわたる5−50%のCH3CNの勾配)の保持時間は8.13であり;C181H273N45O53(M+H)+の計算される質量である3927.36が、LC−MSでの1310.7(M+3H)3として見出された。粗ペプチドを、1mLのH2O/ACNの60:40の混合物中に溶解し、この混合物にLiOHの2M溶液を0.160mL添加した。混合物を、室温にて3時間撹拌した。粗ペプチドをLCMS−PrepExpress(分子量による回収)(C18、0.1%TFA/H2O溶液中、30分間にわたる25−60%のCH3CNの勾配)により精製し、標記の化合物を白色粉体(11mg、2.4%)として得た:RP−HPLC(C18、0.1%TFA/H2O溶液中、15分間にわたる5−75%のCH3CNの勾配)の保持時間は9.51である。C179H269N45O53(M+H)+の計算される質量である3899.41が、LC−MSでの1300.81250.(M+3H)3として見出された。
上記の手順は、中間体4の調製へと進められた。計算上120μmolの修飾されたトリチル樹脂4をSymphony(登録商標)ペプチド合成装置の反応容器に秤量し、Fmocペプチド合成プロトコルに従ってペプチド伸長を実施した。20mLのTFA/フェノール/H2O/TIPS(95:2:2:1)により、ペプチドを樹脂から切り出した。粗ペプチドをtert−ブチルメチルエーテルを用いて沈殿させ、LCMS−PrepExpress(分子量による回収)(C18、0.1%TFA/H2O溶液中、30分間にわたる25−60%のCH3CNの勾配)により精製し、エステル化合物を白色粉体(11mg、2.2%)として得た:RP−HPLC(C18、0.1%TFA/H2O溶液中、15分間にわたる5−75%のCH3CNの勾配)の保持時間は8.13であり;C177H271N45O53(M+H)+の計算される質量である3849.39が、LC−MSでの1284.7(M+3H)3として見出された。100μLのH2O中に0.8mgの精製されたエステル前駆体を含む溶液を、12μLの2MのLiOH溶液により処理した。2時間後、LCMSにより、所望の化合物3633/21への定量的な変換が示された。C175H267N45O53(M+H)+のLCMSで計算される質量である3821.34が、LC−MSでの1274.7(M+3H)3として見出された。
上記の手順は、中間体4の調製へと進められた。計算上120μmolの修飾されたトリチル樹脂4をSymphony(登録商標)ペプチド合成装置の反応容器に秤量し、Fmocペプチド合成プロトコルに従ってペプチド伸長を実施した。20mLのTFA/フェノール/H2O/TIPS(95:2:2:1)により、ペプチドを樹脂から切り出した。粗ペプチドをtert−ブチルメチルエーテルを用いて沈殿させ、LCMS−PrepExpress(分子量による回収)(C18、0.1%TFA/H2O溶液中、30分間にわたる25−60%のCH3CNの勾配)により精製し、エステル化合物を白色粉体(6.2mg、2.2%)として得た:RP−HPLC(C18、0.1%TFA/H2O溶液中、15分間にわたる5−75%のCH3CNの勾配)の保持時間は8.86であり;C179H272N44O51(M+H)+の計算される質量である3856.43が、LC−MSでの1286.7(M+3H)3、965.5(M+4H)4として見出された。100μLのH2O中に0.8mgの精製されたエステル前駆体を含む溶液を、12μLの2MのLiOH溶液により処理した。2時間後、LCMSにより、所望の化合物3633/21への定量的な変換が示された。C176H264N44O52(M+H)+の計算される質量である3828.33が、LC−MSでの1277.1(M+3H)3として見出された。
計算上340μmolの修飾されたH−プロ−トリチル−レジン(0.68mmol/g)を手動のペプチド合成装置の反応容器に秤量し、以下のアミノ酸を用いた標準的なFmocペプチド合成プロトコルに従ってペプチド伸長を実施した:FmocAla−OH、FmocTrp(Boc)−OH、FmocLys(Alloc)−OH及びピログルタミン酸−OH。次いで、ペンタペプチドを、乾燥DCM中、アルゴン下で10分間膨潤させた。混合物に対し、Me2NH−BH3(0.073g、6当量)を撹拌しながら加え、次いで5分後、Pd(PPh3)4(0.024g、10mol%)を添加した。10分後、溶液を排出し、樹脂をDCM(4×)により洗浄した。この手順を繰り返し、次いで樹脂をDCM(8×30秒間)、5%DIEAのDCM溶液(3×60秒間)及びDCM(5×30秒間)により洗浄力した。樹脂は、クロラニル試験で陽性を示す。修飾されたトリチル樹脂をSymphony(登録商標)ペプチド合成装置の反応容器に秤量し、Fmocペプチド合成プロトコルに従ってペプチド伸長を実施した。20mLのTFA/フェノール/H2O/TIPS(95:2:2:1)により、ペプチドを樹脂から切り出した。粗ペプチドをtert−ブチルメチルエーテルを用いて沈殿させ、LCMS−PrepExpress(分子量による回収)(C18、0.1%TFA/H2O溶液中、30分間にわたる25−60%のCH3CNの勾配)により精製し、エステル化合物を白色粉体(8.5mg、2.1%)として得た。RP−HPLC(C18、0.1%TFA/H2O溶液中、15分間にわたる5−75%のCH3CNの勾配)の保持時間は9.86であり;C185H274N48O54(M+H)+の計算される質量である4034.54が、LC−MSでの1344.8(M+3H)3として見出された。
以下は、DPP−IV阻害剤をベースとした分子であるGlu(γ−メチルアミド)−(2)−S−シアノピロリジンアミドの合成スキームを示す。
以下は、DPP−IV阻害剤をベースとした分子であるLys(γ−メチルアミド)−(2)−S−シアノピロリジンアミドの合成スキームを示す。
以下は、(例えば図4に示されるような)GIPペプチドに対してマレイミドDPP−IV阻害剤アナログをカップリングさせるための典型的な手順である。
GLP−1−ぺプチダーゼ阻害剤コンジュゲートの合成
コンジュゲート分子は、ペプチドGLP−1をペプチダーゼ阻害剤に連結することにより調製された。使用するペプチダーゼ阻害剤は、DPP−IV阻害剤及びバソペプチダーゼ(中性エンドペプチターゼ、ACE及びエンドセリン変換酵素−1)阻害剤を含んでいた。以下は、阻害剤のモチーフがGLP−1のC末端に配置されるGLP−1/DPP−IV阻害剤コンジュゲート分子である4844及び4845、及び、阻害剤のモチーフがGLP−1のN末端に配置される及びGLP−1/バソペプチダーゼ阻害剤コンジュゲート分子である4983及び4984の合成スキームを示す。
Boc−Lys(Fmoc)−OH(0.703g、1.5mmol)、ポリスチレン−HOBt(1mmol/g、1g、1mmol)、8mlのCH2Cl2及び2mlのDMFを20mlの反応容器に加え、混合物を室温にて2時間、水平振とう機にて穏やかに撹拌した。懸濁液を濾過し、樹脂をDMF、次いで乾燥CH2Cl2によって、十分に洗浄した。樹脂を10mlの乾燥CH2Cl2中に再懸濁し、チアゾリジン(83μl、1.0mmol)をこの懸濁液に添加した。混合物を次いで、室温にて一晩、水平振とう機にて穏やかに撹拌した。樹脂を濾過して取り除き、濾液を回収して、減圧下で乾燥させた。残渣を次いで、10mlの50%TFAのCH2Cl2溶液にて、室温で2時間処理した。真空において一晩乾燥後、所望の生成物をTFA塩として得た(0.41g、収率73%):1H−NMR(CDCl3、300MHz)δ7.74(d、J=4.5Hz、2H)7.57(d、J=4.1Hz、2H)7.38(t、J=4.5Hz、2H)7.29(t、J=4.4Hz、2H)5.21(s、b、1H)4.53(t、J=、6.2Hz、1H)4.41(m、1H)4.34(d、J=4.3Hz、2H)4.26(m、1H)4.17(m、1H)3.84(m、1H)3.64(m、1H)3.14(m、2H)3.03(t、J=3.3Hz、1H)2.94(t、J=3.8Hz、1H)1.86(m、2H)1.48(m、4H);RP−HPLC(C18、0.1%TFA/H2O中、5分にわたる30−95%のCH3CN)の保持時間は2.91であり;C24H30N3O3S(M+H)+の計算される質量である440.2が、LC−MSでの440.2として見出された。
Boc−Lys(Fmoc)−OH(0.487g、1.0mmol)、ポリスチレン−HOBt(1mmol/g、1g、1mmol)、8mlのCH2Cl2及び2mlのDMFを25mlの反応容器に加え、混合物を室温にて2時間、水平振とう機にて穏やかに撹拌した。懸濁液を濾過し、樹脂をDMF、次いで乾燥CH2Cl2によって、十分に洗浄した。樹脂を10mlの乾燥CH2Cl2中に再懸濁し、2−シアノチアゾリジン塩酸塩(0.172g、1.1mmol)をこの懸濁液に添加した。混合物を次いで、室温にて一晩、水平振とう機にて穏やかに撹拌した。懸濁液を濾過し、樹脂を10mlのCH2Cl2により洗浄した。濾液を集め、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を60%のCH2Cl2/Et0Acにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供し、完全に保護された生成物を、結晶状固体として得た(0.186g、33%)。固体を10mlの50%TFAのCH2Cl2溶液にて、室温で2時間処理し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相HPLCカラム(C18、0.1%TFA/H2O中、30分にわたる20−50%のCH3CN勾配)にかけ、標記化合物を白色粉体として得た(0.142g、94%):1H−NMR(CDCl3、300MHz)δ7.74(d、J=4.5Hz、2H)7.56(m、2H)7.38(t、J=4.5Hz、2H)7.29(t、J=4.5Hz、2H)5.27(s、b、1H)5.10(m、1H)4.66(d、J=5.1Hz、1H)4.50(d、J=4.8Hz、1H)4.33(d、J=4.1Hz、2H)4.18(m、1H)3.22(m、2H)3.13(m、2H)1.91(m、2H)1.47(m、4H);RP−HPLC(C18、0.1%TFA/H2O中、5分にわたる30−95%のCH3CN)の保持時間は2.96であり;C25H29N4O3S(M+H)+の計算される質量である465.2が、LC−MSでの465.3として見出された。
チアゾリジニル(S)−2−アミノ−6−(フルオレニルメトキシカルボニル)アミノヘキシルカルバメート(1)(0.41g、0.93mmol)、トリチル塩化物樹脂(1.0mmol/g、0.25g、0.25mmol)、15mlの無水DMFを25mlの反応容器に加え、混合物を一晩室温で穏やかに旋回した。懸濁液を濾過し、樹脂を30mlのDMF、30mlのCH2Cl2、30mlのCH2Cl2/MeOH/DIPEA(17:2:1)、及び30mlのCH2Cl2によって順次洗浄した。真空下、KOHにて、樹脂を一晩乾燥した。試験切断生成物のLC−MSは、最初に結合された断片の存在を示した。計算上50μmolの修飾されたトリチル樹脂をSymphonyペプチド合成装置の反応容器に秤量し、標準的なFmocペプチド合成プロトコルに従ってペプチド伸長を実施した。10mLのTFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)により、ペプチドを樹脂から切り出し、逆相HPLCカラム(C18、0.1%TFA/H2O中、30分にわたる20−50%のCH3CN勾配)にかけ、標記化合物を白色粉体として得た(5.5mg、3%):RP−HPLC(C18、0.1%TFA/H2O中、15分にわたる15−45%のCH3CN)の保持時間は10.52であり;C164H252N45O49S(M+H)+の計算される質量である3670.2が、LC−MSでの1836.0(M+2H)2+、1224.7(M+3H)3+、918.5(M+4H)4+として見出された。
2−シアノチアゾリジニル(S)−2−アミノ−6−(フルオレニルメトキシカルボニル)TFA塩(2)(0.045g、0.078mmol)、トリチル塩化物樹脂(1.0mmol/g、0.10g、0.10mmol)、DIEA(4μl、0.078mmol)、5mlの無水CH2Cl2を25mlの反応容器に加え、混合物を一晩室温で、穏やかに旋回した。懸濁液を濾過し、樹脂を30mlのDMF、30mlのCH2Cl2、30mlのCH2Cl2/MeOH/DIPEA(17:2:1)、及び30mlのCH2Cl2によって順次洗浄した。真空下、KOHにて、樹脂を一晩乾燥した。試験切断生成物のLC−MSは、最初に結合された断片の存在を示した。計算上50μmolの修飾されたトリチル樹脂をSymphonyペプチド合成装置の反応容器に秤量し、標準的なFmocペプチド合成プロトコルに従ってペプチド伸長を実施した。10mLのTFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)により、ペプチドを樹脂から切り出し、逆相HPLCカラム(C18、0.1%TFA/H2O中、30分にわたる20−50%のCH3CN勾配)にかけ、標記化合物を白色粉体として得た(1.7mg、0.9%):RP−HPLC(C18、0.1%TFA/H2O中、15分にわたる15−45%のCH3CN)の保持時間は10.60であり;C165H251N46O49S(M+H)+の計算される質量である3695.2が、LC−MSでの1848.0(M+2H)によって、2+、1232.7の(M+3H)3+、924.5の(M+4H)4+として見出された。
標記ペプチドを、標準的なFastMocプロトコルに従ってABI−433Aペプチド合成装置により0.20mmol Rinkアミド樹脂(0.610mmol/g、0.328g)上に作製した。最終的なFmoc基は除去され、樹脂を真空下で乾燥させ、0.90gの重量を得た。樹脂の3分の1(0.30g)は、濾過フリット付きの反応容器中で10mlのTFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)により2時間処理し、切断溶液を35mlのTMBEへと濾過した。遠心分離によって沈殿物は集められ、逆相HPLCカラム(C18、0.1%TFA/H2O中、30分にわたる20−50%のCH3CN勾配、20ml/分の流速)にかけ、標記化合物を白色粉体として得た(3.0mg、1.3%):RP−HPLC(C18、0.1%TFA/H2O中、15分にわたる15−45%のCH3CN)の保持時間は10.99であり;C155H238N41O48(M+H)+の計算される質量である3443.9が、LC−MSでの1722.9(M+2H)、2+、1148.6の(M+3H)3+、861.5の(M+4H)4+として見出された。
8−アミノ−3,6−ジオキサオクタノイル−GLP−1−(7−36)断片を上記のように作製し、樹脂の3分の1である0.30gを、標準的なFastMocプロトコルに従って、Fmoc−Pro−OH及びFmoc−Ala−OHと順次カップリングさせた。Fmoc基を除去し、樹脂を4mLのDMF/HOAc(99:1)中に溶解した2−ケト−4−フェニル酪酸(0.117g、0.66mmol)、NaBH3CN(0.045g、0.72mmol)と混合した。DMF、CH2Cl2及びMeOHによって樹脂を十分に洗浄し、真空下で乾燥させた。次いで樹脂を、濾過フリット付きの反応容器中で10mlのTFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)により2時間処理し、切断溶液を35mlのTMBEへと濾過した。遠心分離によって沈殿物は集められ、逆相HPLCカラム(C18、0.1%TFA/H2O中、30分にわたる20−50%のCH3CN勾配、20ml/分の流速)にかけ、標記化合物を白色粉体として得た(1.8mg、0.7%):RP−HPLC(C18、0.1%TFA/H2O中、15分にわたる15−45%のCH3CN)の保持時間は10.58であり;C173H260N43O52(M+H)+の計算される質量である3774.3が、LC−MSでの1888.0(M+2H)によって、2+、1258.7の(M+3H)3+、944.5の(M+4H)4+として見出された。
8−アミノ−3,6−ジオキサオクタノイル−GLP−1−(7−36)断片を上記のように作製し、樹脂の3分の1である0.30gを、標準的なFastMocプロトコルに従って、Fmoc−Pro−OH及びFmoc−Ala−OHと順次カップリングさせた。Fmoc基を除去し、樹脂を4mLのDMF/HOAc(99:1)中に溶解した2−ケト−4−フェニル酪酸(0.117g、0.66mmol)、NaBH3CN(0.045g、0.72mmol)とともにインキュベートされた。DMF、CH2Cl2及びMeOHによって樹脂を十分に洗浄し、真空下で乾燥させた。次いで樹脂を、濾過フリット付きの反応容器中で10mlのTFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)により2時間処理し、切断溶液を35mlのTMBEへと濾過した。遠心分離によって沈殿物は集められ、逆相HPLCカラム(C18、0.1%TFA/H2O中、30分にわたる20−50%のCH3CN勾配、20ml/分の流速)にかけ、標記化合物を白色粉体として得た(6.4mg、2.4%):RP−HPLC(C18、0.1%TFA/H2O中、15分にわたる15−45%のCH3CN)の保持時間は11.49であり;C179H271N44O55(M+H)+の計算される質量である3919.4が、LC−MSでの1961.1(M+2H)によって、2+、1307.7の(M+3H)3+、980.5の(M+4H)4+として見出された。
GLP−1−ペプチダーゼ阻害剤コンジュゲートの特性決定
阻害剤が接合するGLP−1−ペプチダーゼ阻害剤コンジュゲートのGLP−1受容体結合活性(RBA)を、受容体供給源がRIN m5f細胞によって発現された内在性GLP−1受容体である結合置換アッセイを用いて評価した。膜画分は、RIN m5f細胞の密集培養物から調製した。ホモジェナイズしたRINm5F細胞膜を、40,000cpm[125I]のGLP−1トレーサを含む20mMのHEPESバッファ及び様々な濃度の試験化合物の中でインキュベートした。反応混合物を、23℃にて2時間、一定して混合した。0.3%のPEI溶液に予め浸漬され、氷冷されたリン酸バッファ溶液ですすいだガラスフィルターパッドを用いて、反応混合物を濾過した。フィルターパッドと結合している数を、シンチレーションカウンターを使用して測定し、結合親和性をGraphPad PRISM(登録商標)ソフトウェア(GraphPad Software社、サンディエゴ、カリフォルニア州)を使用して算出した。
GLP−1−ペプチダーゼ阻害剤コンジュゲートの安定性の特性決定
GLP−1−ペプチダーゼ阻害剤コンジュゲート化合物のDPP−IVに対する抵抗性も質量分析を使用して評価した。質量分析は、in vitroにおいてペプチドの分解生成物を分析するための、優れたツールを提供する。安定性アッセイのために、2μlのGLP−1、化合物4844、又は化合物4845(1mM、PBSバッファ中に溶解、pH7.4、2nmol)を、微小遠心管中、室温で15時間、2μlの組換えDPP−IV(0.05mU/μl)を含む146μlのアッセイバッファ(25mMのTris−HCl、140mMのNaCl、10mMのKCl、pH7.4)中でインキュベートした。次に、ペプチドを脱塩し、オートサンプラー(Michrom Bioresources,Inc.)によるLTQ FT(商標)質量分析計(Thermo−Electron Corp.,Waltham,MA)への導入の前に、C18ペプチドマイクロトラップ(Michrom Bioresources,Inc.,Auburn,CA)で濃縮した。ペプチドは、500nl/分の流速で、50分にわたる5〜60%のアセトニトリル/水の勾配を使用して、C5パック済75μm溶融シリカピコ―フリットカラム(New Objective,Inc.,Woburn,MA)から溶出させた。最も優位な荷電状態の計算m/z値のために抽出されたイオン質量ウィンドウは、親化合物及び所定のクロマトグラム内の理論的加水分解生成物の両方について調べるために使用した。正確な質量は、FTにより、各荷電状態について確認した。DPP−IVによって触媒される加水分解のパーセンテージは、合計(親+生成物)イオンの面積によって生成物イオンの面積を除することにより推定した。
GLP−1−ペプチダーゼ阻害剤コンジュゲートの活性の特性決定
GLP−1アナログペプチダーゼ阻害剤コンジュゲートのブドウ糖低下効果は、経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)で測定した。試験化合物は、2時間絶食させたNIH/Swissマウスのベースライン測定直後(t=0分)に腹腔に注入した。血液サンプルは、注入してから60、120及び180分後に採取した。いくらかのアッセイにおいて、サンプルは、注入してから240分後にも採取された。血中ブドウ糖は、One−Touch(登録商標)Ultra(登録商標)ブドウ糖メーター(LifeScan,Inc.,Milipitas,CA)を用いて測定した。差異分析(ANOVA)を実施し、図4及び5に、データは平均±SEMとして表わされ、ビヒクル対照に対する有意差は*(p値<0.05)により示される。
GIP−ペプチダーゼ阻害剤コンジュゲート
ペプチド成分としてのGIPアナログとのペプチド−ペプチダーゼ阻害剤コンジュゲート分子は、本願明細書に記載されているペプチダーゼ阻害剤及びリンカー成分を用いて調製した。いくつかのコンジュゲートにおいては、N−(置換グリシル)−2−シアノピロリジンがDPP−IV阻害剤として用いられた。
カルボキシペプチダーゼ阻害剤活性の特性決定
PYY(3−36)からPYY(3−35)を形成するC末端チロシルアミドの切断は、ラット、マウス及びヒト血漿において示された。その活性がメタロプロテアーゼ阻害剤EDTA又はホスホルアミドン(1mMの最終濃度の各プロテアーゼ阻害剤)によってではなく4−(2−アミノエチル)−ベンゼンスルホニルフルオライド(AEBSF)により阻害されることから、この血漿カルボキシペプチダーゼはセリンプロテアーゼであると思われる。カルボキシペプチダーゼ活性アッセイは、その物質のカルボキシペプチダーゼ阻害剤活性を調べるためにさまざまな物質の存在下で行われた。
鬱血性心不全アッセイにおけるペプチド−ペプチダーゼ阻害剤コンジュゲート
エキセンディンのアナログ及びACE阻害剤のリシノプリルから成るP−PIコンジュゲートを、in vivoアッセイでの鬱血性心不全(CHF)において試験した。試験されるコンジュゲートは、表3に示すように、化合物5715及び5131であった。この分析において、ダール塩感受性(DSS)オスラットは21日齢で離乳させ、2週間の低塩(LS)食(0.2%のNaCl)で飼育した。ラットを5週齢でケタミン/キシラジン(50mg/kg/10mg/kg、IP)で麻酔し、遠隔測定法送信機(DataSciences社)を大動脈動脈に挿入した。手術後、BP(収縮期及び拡張期の圧力)を記録する前に、ラットを回復のため10日間休ませた。
Claims (15)
- ペプチダーゼ阻害剤と共有結合しているペプチドを含んでなる、ペプチド−ペプチダーゼ阻害剤コンジュゲート。
- 前記ペプチドが天然型ペプチドホルモンのアナログ、誘導体又はハイブリッドである、請求項1記載のコンジュゲート。
- 前記ペプチダーゼ阻害剤が調節ペプチダーゼの活性を減少させる、請求項1記載のコンジュゲート。
- 前記ペプチダーゼ阻害剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、脈管ペプチダーゼ阻害剤、内皮変換酵素阻害剤、ヒト中性エンドペプチターゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤及びカルボキシペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項1記載のコンジュゲート。
- 前記コンジュゲートの血漿中半減期が、ペプチダーゼ阻害剤とコンジュゲートしないペプチドの血漿中半減期より長い、請求項1記載のコンジュゲート。
- 前記ペプチドがハイブリッドペプチドホルモンである、請求項1記載のコンジュゲート。
- 前記ハイブリッドペプチドホルモンが、GLP−1、GLP−2、GIP、エキセンディン、PYY、アミリン、カルシトニン、レプチン及びそのアナログからなる群から選択される1つ以上のホルモン部分を含んでなる、請求項6記載のコンジュゲート。
- 前記ペプチドが、GLP−1、GLP−2、GIP、エキセンディン、PYY、アミリン、カルシトニン、レプチン及びそのアナログからなる群から選択される、請求項2記載のコンジュゲート。
- 前記ペプチドがホルモンのアゴニストである、請求項2記載のコンジュゲート。
- 前記ペプチドがホルモンのアンタゴニストである、請求項2記載のコンジュゲート。
- 患者における、ペプチダーゼ感受性ペプチドの分解を減少させるための医薬組成物の調製への、請求項1記載のペプチド−ペプチダーゼ阻害剤コンジュゲートの使用。
- 患者における、生物学的活性を有するペプチダーゼ感受性ペプチドの血漿中濃度を上昇させるための医薬組成物の調製への、請求項1記載のペプチド−ペプチダーゼ阻害剤コンジュゲートの使用。
- 代謝性及び心血管系の疾患、障害及び症状を治療又は予防するための医薬組成物の調製への、請求項1から10のいずれか1項記載のペプチド−ペプチダーゼ阻害剤コンジュゲートの使用。
- 患者に、ペプチダーゼ感受性ペプチドの分解を減少させるのに効果的な量の、請求項1記載のペプチド−ペプチダーゼ阻害剤コンジュゲート化合物を含んでなる組成物を投与することを含んでなる、患者における、ペプチダーゼ感受性ペプチドの分解を減少させる方法。
- 患者に、生物学的活性を有するペプチダーゼ感受性ペプチドの血漿中半減期を増加させるのに効果的な量の、請求項1記載のペプチド−ペプチダーゼ阻害剤を含んでなる組成物を投与することを含んでなる、患者における、生物学的活性を有するペプチダーゼ感受性ペプチドの血漿中濃度を上昇させる方法。
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