JP2009521931A5 - - Google Patents

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  1. 幹細胞を単離する方法であって、前記幹細胞と、アポトーシス阻害剤を含む溶液とを接触させること、及び前記幹細胞を単離することを含む、前記方法。
  2. 前記アポトーシス阻害剤がc-Jun N末端キナーゼ(JNK)阻害剤である、請求項1記載の方法。
  3. 前記JNK阻害剤が前記単離前に前記幹細胞の分化又は増殖を調節しない、請求項2記載の方法。
  4. 前記JNK阻害剤がインダゾールである、請求項2記載の方法。
  5. 前記JNK阻害剤が以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、若しくは立体異性体の混合物である、請求項2記載の方法:
    Figure 2009521931
     (式中、
    Aは、直接結合、-(CH2)a-、-(CH2)bCH=CH(CH2)c-又は-(CH2)bC≡C(CH2)c-であり;
    R1は、それぞれR3から独立に選択される1から4つの置換基で場合により置換された
    アリール、ヘテロアリール、又はフェニルに縮合した複素環であり;
    R2は、-R3、-R4、-(CH2)bC(=O)R5、-(CH2)bC(=O)OR5、-(CH2)bC(=O)NR5R6、-(CH2)bC(=O)NR5(CH2)cC(=O)R6、-(CH2)bNR5C(=O)R6、-(CH2)bNR5C(=O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5又は-(CH2)bSO2NR5R6であり;
    aは、1、2、3、4、5又は6であり;
    b及びcは、同一又は異なっており、それぞれ出現するごとに独立に、0、1、2、3又は4から独立に選択され;
    dは、それぞれ出現するごとに、0、1又は2であり;
    R3は、それぞれ出現するごとに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OR8、-OC(=O)R8、-C(=O)NR8R9、-C(=O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)(CH2)bOR9、-NR8C(=O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、又はフェニルに縮合した複素環であり;
    R4は、それぞれR3から独立に選択される1から4つの置換基で場合により置換されたアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環又はヘテロシクロアルキルであり、或いはR4は、ハロゲン又はヒドロキシであり;
    R5、R6及びR7は、同一又は異なっており、それぞれ出現するごとに独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環又はヘテロシクロアルキルであり、R5、R6及びR7の各々は、R3から独立に選択される1から4つの置換基で場合により置換されており;
    R8及びR9は、同一又は異なっており、それぞれ出現するごとに独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環又はヘテロシクロアルキルであり、或いはR8及びR9は、それらが結合した1個以上の原子と一緒になって、複素環を形成し、R8、R9、並びに一緒になって複素環を形成するR8及びR9の各々は、R3から独立に選択される1から4つの置換基で場合により置換されている)。
  6. 前記JNK阻害剤が以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、若しくは立体異性体の混合物である、請求項2記載の方法：
    Figure 2009521931
     (式中、
    R1は、R7から独立に選択される1から4つの置換基で場合により置換された
    アリール又はヘテロアリールであり;
    R2は、水素であり;
    R3は、水素又は低級アルキルであり;
    R4は、1から4つの随意の置換基を表し、各置換基は、同一又は異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシから独立に選択され;
    R5及びR6は、同一又は異なっており、独立に、-R8、-(CH2)aC(=O)R9、-(CH2)aC(=O)OR9、-(CH2)aC(=O)NR9R10、-(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10、-(CH2)aNR9C(=O)R10、-(CH2)aNR11C(=O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9又は-(CH2)aSO2NR9R10であり;
    或いはR5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、複素環又は置換複素環を形成し;
    R7は、それぞれ出現するごとに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OR8、-OC(=O)R8、-C(=O)NR8R9、-C(=O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)(CH2)bOR9、-NR8C(=O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、又はフェニルに縮合した複素環であり;
    R8、R9、R10及びR11は、同一又は異なっており、それぞれ出現するごとに独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキルであり;
    或いはR8及びR9は、それらが結合した1個以上の原子と一緒になって、複素環を形成し;
    a及びbは、同一又は異なっており、それぞれ出現するごとに、0、1、2、3又は4から独立に選択され;
    cは、それぞれ出現するごとに、0、1又は2である)。
  7. 前記JNK阻害剤が以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、若しくは立体異性体の混合物である、請求項2記載の方法：
    Figure 2009521931
     (式中、
    R0は、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、NH又は-CH2-であり;
    構造(III)の化合物は、(i)非置換であり、(ii)一置換され、第1の置換基を有し、又は(iii)二置換され、第1の置換基及び第2の置換基を有し;
    第1及び第2の置換基は、存在する場合は、3、4、5、7、8、9又は10位に存在し、第1及び第2の置換基は、存在する場合は、独立に、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ-アルキルアミノアルコキシ、ジ-アルキルアミノアルコキシ、又は構造(a)、(b)、(c)、(d)、(e)又は(f):
    Figure 2009521931
     で表される基であり;
    R3及びR4は、一緒になって、アルキリデン又はヘテロ原子含有環式アルキリデンを表し、或いはR3及びR4は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルであり;
    R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-アルキルアミノアルキル又はジ-アルキルアミノアルキルである)。
  8. 幹細胞と免疫調節化合物とを接触させることをさらに含む、請求項2記載の方法。
  9. 前記免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン;3-(4'-アミノイソリンドリン-1'-オン)-1-ピペリジン-2,6-ジオン;4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン;又はα-(3-アミノフタルイミド)グルタルイミドである、請求項8記載の方法。
  10. 前記免疫調節化合物が、以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、若しくは立体異性体の混合物である、請求項8記載の方法：
    Figure 2009521931
     (式中、X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=O又はCH2であり、R2は、水素又は低級アルキルである)。
  11. 前記免疫調節化合物が、以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、若しくは立体異性体の混合物である、請求項8記載の方法：
    Figure 2009521931
     (式中、X及びYの一方はC=Oであり、他方はCH2又はC=Oであり;
    R1は、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル-(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル-N(R6)2、(C1〜C8)アルキル-OR5、(C1〜C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'又は(C1〜C8)アルキル-O(CO)R5であり;
    R2は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルであり;
    R3及びR3'は、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル-(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル-N(R6)2、(C1〜C8)アルキル-OR5、(C1〜C8)アルキル-C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル-O(CO)R5又はC(O)OR5であり;
    R4は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル-(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル又は(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
    R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、又は(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
    R6は出現するごとに、独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2〜C5)ヘテロアリール又は(C0〜C8)アルキル-C(O)O-R5であり、或いはR6基は、一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成することが可能であり;
    nは、0又は1であり;
    *は、キラル-炭素中心を表す)。
  12. 前記免疫調節化合物が、以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、若しくは立体異性体の混合物である、請求項8記載の方法：
    Figure 2009521931
     (式中、
    X及びYの一方はC=Oであり、他方はCH2又はC=Oであり;
    Rは、H又はCH2OCOR'であり;
    (i)R1、R2、R3又はR4の各々は、互いに独立に、ハロ、1個から4個の炭素原子を有するアルキル又は1個から4個の炭素原子を有するアルコキシであり、或いは(ii)R1、R2、R3又はR4の1つは、ニトロ又は-NHR5であり、R1、R2、R3又はR4の残りは、水素であり;
    R5は、水素、又は1個から8個の炭素原子を有するアルキルであり;
    R6は、水素、1個から8個の炭素原子を有するアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロであり;
    R'は、R7-CHR10-N(R8R9)であり;
    R7は、m-フェニレン又はp-フェニレン又は-(CnH2n)-であり、nは、0から4の値を有し、
    R8及びR9の各々は、互いに独立に、水素、又は1個から8個の炭素原子を有するアルキルであり、或いはR8及びR9は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は-CH2CH2X1CH2CH2-であり、X1は、-O-、-S-又は-NH-であり;
    R10は、水素、1個から8個の炭素原子を有するアルキル、又はフェニルであり;
    *は、キラル-炭素中心を表す)。
  13. 前記JNK阻害剤が約0.5μMから約10μMの濃度で存在する、請求項2記載の方法。
  14. 前記免疫調節化合物が約0.5μMから約10μMの濃度で存在する、請求項8記載の方法。
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