JP2009500432A5

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Publication number: JP2009500432A5
Application number: JP2008520691A
Authority: JP
Filing date: 2006-07-05
Publication date: 2013-05-23

Description

人参総二次配糖体の医薬組成物であって、当該人参総二次配糖体がトチバニンジン属植物から抽出された人参総二次配糖体抽出物であり、以下の成分：
（１）ジンセノサイドRg3を含む、プロトパナキサジオールをアグリコンとする人参サポニン、
（２）ジンセノサイドRg2及びジンセノサイドRh1を含む、プロトパナキサトリオールをアグリコンとする人参サポニン、
を含み、前記のプロトパナキサジオール、プロトパナキサトリオールをアグリコンとする人参サポニンの合計が、重量百分率で20〜98%であることを特徴とする、人参総二次配糖体医薬組成物。

本発明に述べる人参総二次配糖体抽出物において、その色や組成は人参総二次配糖体の製造方法及び抽出物に含まれる人参総二次配糖体の含有量によって変化する。即ち、その含有量が20%から98%まで増加するに従い（ここで言う術語「人参総二次配糖体」とは前記の「プロトパナキサジオール、プロトパナキサトリオールをアグリコンとする人参サポニンの合計」と同一の概念である）、その人参総二次配糖体以外の成分の組成は徐々に少なくなる。トチバニンジン属植物抽出物を有機酸で加水分解した後、そのまま乾燥に至るまで濃縮した場合には、得られた人参総二次配糖体抽出物の色は茶色であり、その人参総二次配糖体の含有量は20%〜40%であり、その他の60%〜80%は多糖類、植物色素、フラボン及びその配糖体、ステロイド及びその配糖体である。

トチバニンジン属植物抽出物を有機酸で加水分解して、その加水分解溶液を有機溶媒で抽出し、有機相を乾燥に至るまで濃縮して得た人参総二次配糖体抽出物、或いはその加水分解溶液をマクロポーラス樹脂（macroporous resin）に吸着させ、ほぼ無色になるまで水で洗浄しし、再度含水の有機溶媒または純粋な有機溶媒で溶出して、有機溶媒を含有する溶出部分を乾燥に至るまで濃縮して得た人参総二次配糖体抽出物は、その色は黄色で、その人参総二次配糖体の含有量は40%〜55%であり、その他の45%〜60%は植物色素、フラボン及びその配糖体、ステロイド及びその配糖体である。

トチバニンジン属植物抽出物を有機酸で加水分解し、その加水分解溶液を有機溶媒で抽出してから、有機相をアルカリ性水で溶出してフェノール酸部分を除いた後、有機相を乾燥に至るまで濃縮して得た人参総二次配糖体抽出物、或いはその加水分解溶液をマクロポーラス樹脂に吸着させ、アルカリ性水でフェノール酸部分を洗浄除去し、中性かつほぼ無色まで水洗いし、再度含水の有機溶媒または純粋な有機溶媒で溶出して、有機溶媒を含有する溶出部分を乾燥に至るまで濃縮して得た人参総二次配糖体抽出物は、その色は淡黄色で、その人参総二次配糖体の含有量は50%〜70%であり、余分30%〜50%は植物色素、ステロイド及びその配糖体である。

トチバニンジン属植物抽出物を有機酸で加水分解し、その加水分解溶液を有機溶媒で抽出してから、有機相をアルカリ性水で溶出してフェノール酸部分を除去した後、有機相を乾燥に至るまで濃縮して得られた人参総二次配糖体抽出物、或いはその加水分解溶液をマクロポーラス樹脂に吸着させ、アルカリ性水でフェノール酸部分を洗浄除去して、中性かつほぼ無色まで水洗いし、再度含水の有機溶媒または純粋な有機溶媒で溶出して、有機溶媒を含有する溶出部分を乾燥に至るまで濃縮して得られた人参総二次配糖体抽出物。このように得られた人参総二次配糖体抽出物を、シリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離を行い、シリカゲル薄層検査によって、ジンセノサイドRg3、ジンセノサイドRg2、ジンセノサイドRh1を含む部分を合わせ、移動相を留去して得られた人参総二次配糖体抽出物の色は白濁色である。その人参総二次配糖体の含有量は70%〜98%であり、その他の2%〜30%は主にステロイド及びその配糖体である。

上記の人参総二次配糖体医薬組成物の抽出に用いられる植物は、各種の人参、西洋人参、三七人参、竹節人参であるトチバニンジン属植物であり、これらの中で、人参須が好適な植物である。

人参総二次配糖体医薬組成物の製造方法は以下の工程：
（１）トチバニンジン属植物を水または有機溶媒で抽出してから、その抽出液を濃縮する、人参総二次配糖体抽出液の調製工程、
（２）無機酸または有機酸を触媒として上記の濃縮した抽出液を加水分解する、加水分解溶液の調製工程、
（３）加水分解溶液をマクロポーラス樹脂により吸着させてカラムに付着させる樹脂吸着工程、
（４）加水分解溶液を吸収した吸着カラムを再度水での溶出、アルカリ性水での溶出、濃度35%以下のエタノールでの溶出を経て不純物を除去する、不純物除去工程、及び
（５）不純物を除去した後、濃度35%以上のエタノールで吸着カラムを溶出して、35%以上のエタノール溶出液を集め、流エキスに濃縮し、真空で乾燥して、人参総二次配糖体医薬組成物を得る、溶出、濃縮、乾燥工程、
を含む。

人参総二次配糖体口腔内崩壊錠の製造方法であって、その製造工序は以下の通りである：
（１）トチバニンジン属植物を水または有機溶媒で抽出してから、その抽出液を濃縮する、人参総二次配糖体抽出液の調製工程、
（２）無機酸または有機酸を触媒として上記の濃縮した抽出液を加水分解する、加水分解溶液の調製工程、
（３）加水分解溶液をマクロポーラス樹脂に吸着させ、カラムに付着させる、樹脂吸着工程、
（４）加水分解溶液を吸収した吸着カラムを水での洗浄、アルカリ性水での洗浄、濃度35%以下のエタノールでの洗浄を経て不純物を除去する、不純物除去工程、
（５）不純物を除去した後、濃度35%以上のエタノールで吸着カラムを溶出して、濃度35%以上のエタノール溶出液を集め、流エキスに濃縮して、真空で乾燥し、人参総二次配糖体医薬組成物としての成分Ａを得る、溶出、濃縮、乾燥する工程、
（６）工程（５）で得られた成分Ａの人参総二次配糖体医薬組成物と、補助成分Ｂとを均一に配合してから、乾燥、粉砕し、通常の方法によって打錠して人参総二次配糖体口腔内崩壊錠を得る。

産業上利用性
本発明は現代の製薬工業技術手段を採用し、ジンセノサイドRg2、Rg3、Rh1を主成分とする人参総二次配糖体の有効部位をトチバニンジン属植物から抽出して製造する。薬効学の実験研究によって、以下の結果が認められた、
１、人参総二次配糖体はイヌ心筋虚血を有意に改善する作用を持ち、心包膜心電図による測定する心筋虚血の程度（Σ-ＳＴ）を顕著に軽減することができる。
２、N-BT染色によって示された梗塞領域面積を減少し、心筋虚血時の冠血流量を顕著に増加したり、側肢循環の開放と確立を促進し、心筋の酸素供給を増加することができる。
３、心筋虚血時の血漿6-ケトン-プロスタグランディン F_1a(6-keto-PGF_1a)のレベルと6-keto-PGF_1a/TXB₂比率を顕著に上昇させる。
４、心原性ショックに非常に顕著な抵抗作用を有し、同じ用量の場合には、人参総二次配糖体は投与後約20minから作用を発揮し始めたことに対して、人参総サポニンは投与後約40minから作用を発揮し始め、作用効果も弱かったことから、人参総二次配糖体は作用速度と作用効果において、人参総サポニンより優れることが認められた。
５、顕著に左室の収縮力を増加し、射血作用を増加し、心臓機能を上昇することができ、心不全を改善し、その作用強度と作用時間は同じ用量の人参根総サポニンより優れる。
６、塩化バリウムによる不整脈に対して、人参総二次配糖体200mg/kgは、VP、VTの現れた時間を顕著に延長すること、不整脈の持続時間を顕著に短縮することができる。
７、人参総二次配糖体200 mg/kgを７日間投与しておくと、試験ラット総頸静脈脇道血栓の形成に抑制作用がある。
８、人参総二次配糖体はADPによる血小板凝集に抑制作用があり、特に、高用量群は体外の血小板凝集に顕著な抑制作用がある。

Claims

人参総二次配糖体の医薬組成物であって、前述人参総二次配糖体の医薬組成物がトチバニンジン属植物から抽出された人参総二次配糖体抽出物であり、
（１）ジンセノサイドRg3を含む、プロトパナキサジオールをアグリコンとする人参サポニン成分、
（２）ジンセノサイドRg2及びジンセノサイドRh1を含む、プロトパナキサトリオールをアグリコンとする人参サポニン成分、
を含み、かつ、前記のプロトパナキサジオール、プロトパナキサトリオールをアグリコンとする人参サポニンの合計が、重量百分率で20〜98%であることを特徴とする、人参総二次配糖体医薬組成物。
ジンセノサイドRg3はジンセノサイド20-(S)-Rg3及び/またはジンセノサイド20-(R)-Rg3であり、ジンセノサイドRg2はジンセノサイド20-(S)-Rg2及び/またはジンセノサイド20-(R)-Rg2であり、ジンセノサイドRh1はジンセノサイド20-(S)-Rh1及び/またはジンセノサイド20-(R)-Rh1であり、
重量百分率で、前記のジンセノサイドRg3は10〜30%で、ジンセノサイドRg2は1〜20%で、ジンセノサイドRh1は1〜10%であることを特徴とする、請求項１に記載の人参総二次配糖体医薬組成物。
重量百分率で、前記ジンセノサイドRg3は12〜20%で、前記ジンセノサイドRg2は4〜16%で、前記ジンセノサイドRh1は3〜5%であり、
重量百分率で、前記のプロトパナキサジオール、プロトパナキサトリオールをアグリコンとする人参サポニンの合計は50〜98%であることを特徴とする、請求項１に記載の人参総二次配糖体医薬組成物。
（１）トチバニンジン属植物を水または有機溶媒で抽出してから、その抽出液を濃縮する、人参総二次配糖体抽出液の調製工程、
（２）無機酸または有機酸を触媒として前記の濃縮した抽出液を加水分解する、加水分解溶液の調製工程、
（３）加水分解溶液をマクロポーラス樹脂により吸着させ、カラムに付着させる樹脂吸着工程、
（４）加水分解溶液を吸収した吸着カラムを再度水での溶出、アルカリ性水での溶出、濃度35%以下のエタノールでの溶出を経て不純物を除去する、不純物除去工程、及び
（５）不純物を除去した後、濃度35%以上のエタノールで吸着カラムを溶出して、濃度35%以上のエタノール溶出液を集め、流エキスに濃縮し、真空で乾燥し、人参総二次配糖体医薬組成物を得る、溶出、濃縮、乾燥工程、
を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の人参総二次配糖体医薬組成物の製造方法。
前記工程（２）の無機酸または有機酸触媒が、氷酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸から選択され、前記加水分解反応は80〜100℃の条件下で行われ、前記の加水分解時間が3〜8時間であり、
前記工程（３）に用られるマクロポーラス樹脂がスチレン系マクロポーラス樹脂であり、スチレン系マクロポーラス樹脂、エチルスチレン系マクロポーラス樹脂、メチルスチレン系マクロポーラス樹脂を含み、
前記工程（４）に用られるアルカリ性水が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムから選択されたものを濃度0.1%〜5.0%で配合した水溶液であり、
前記工程（５）に用られる、吸着カラムを溶出するためのエタノール濃度が60〜80%であることを特徴とする、請求項４に記載の人参総二次配糖体医薬組成物の製造方法。
前記工程（４）に用いられる不純物を溶出、除去するためのエタノール濃度が15〜25%であることを特徴とする、請求項５に記載の人参総二次配糖体医薬組成物の製造方法。
前記人参総二次配糖体医薬組成物が、治療有効量の人参総二次配糖体抽出物、添加剤、賦形剤及び医薬に許容されうる担体を含有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の人参総二次配糖体医薬組成物の剤形。
口腔内崩壊錠は人参総二次配糖体抽出物である有効成分Ａと、充填剤を含む補助成分Ｂとからなり、成分Ａは重量百分率で全口腔内崩壊錠の3%〜85%を占めること；
前記人参総二次配糖体抽出物における人参総二次配糖体は
（１）ジンセノサイドRg3のような、プロトパナキサジオールをアグリコンとする人参サポニン成分、
（２）ジンセノサイドRg2とジンセノサイドRh1のような、プロトパナキサトリオールをアグリコンとする人参サポニン成分、
を含み、前記プロトパナキサジオール、プロトパナキサトリオールをアグリコンとする人参サポニンの合計は重量百分率で20〜98%であること；
を特徴とする人参総二次配糖体口腔内崩壊錠。
前記人参総二次配糖体口腔内崩壊錠の補助成分Ｂにはマスキング剤から製造したクラスレート化合物或いは固体分散体が含まれ、
前記補助成分Ｂにおける前記の充填剤は澱粉、デキストリン、乳糖、結晶セルロース、インスタントスターチ、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、蔗糖、ブドウ糖、果糖、フコース、マルトースからなる組から選べられる一種以上のものであり、
前記補助成分Ｂはさらに、
低級置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される一種以上の崩壊剤；
シクロデキストリン及びその誘導体、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メタアクリル酸ポリマーから選択されるマスキング剤；
エタノール溶液、水、ポリビニルピロリドン溶液、澱粉スラリーから選択される粘着剤；
クエン酸、酒石酸、硼酸、フマル酸、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムから選択される発泡剤；
ミント香料、レモン香料、糖蜜、アスパルテーム、ステビオサイドから選択される矯味剤；
微粉シリカゲルから選択される流動助剤；
タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールから選択される滑沢剤；
を含み、各々の補助成分の補助成分Ｂに占める重量部は充填剤10〜95、崩壊剤0〜50、マスキング剤0〜50、粘着剤0〜10、発泡剤0〜60、矯味剤0〜20、流動助剤0〜15、滑沢剤0〜30であることを特徴とする、請求項８に記載の人参総二次配糖体口腔内崩壊錠。
冠性心疾患狭心症の治療薬物を製造するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の人参総二次配糖体医薬組成物の使用。
心筋虚血の治療薬物を製造するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の人参総二次配糖体医薬組成物の使用。
出血性ショックの治療薬物を製造するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の人参総二次配糖体医薬組成物の使用。
心不全の治療薬物を製造するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の人参総二次配糖体医薬組成物の使用。
不整脈の治療薬物を製造するための、請求項１〜３のいずれかに一項に記載の人参総二次配糖体医薬組成物の使用。