KR101187811B1 - 플라티코딘 ｄ를 유효성분으로 포함하는 ｋｌｆ２ 발현 촉진용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 KLF2 발현 촉진용 조성물, 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 혈관신생 억제 또는 혈전생성 억제 용도의 조성물 및 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환, 심혈관질환, 동맥경화증, 백혈병의 치료, 예방 또는 개선 용도의 조성물에 관한 것이다. 플라티코딘 D는 세포에서 KLF2의 발현을 특이적으로 증가시키므로, KLF2의 증가된 발현에 의해 달성될 수 있는, 항-혈관신생 또는 항-혈액응고 용도로 이용될 수 있을 뿐만 아니라, 염증성 질환, 심혈관질환, 동맥경화증, 백혈병의 치료, 예방 또는 개선 용도의 약물 및 기능성 식품으로 개발될 수 있다.
플라티코딘 D, 길경, KLF2(Kruppel Like Factor 2), 전사인자. 혈관신생, 혈액응고, 염증성질환, 심혈관질환, 동맥경화증, 백혈병
Description
본 발명은 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 KLF2 발현 촉진용 조성물, 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 혈관신생 억제 또는 혈전생성 억제 용도의 조성물 및 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환, 심혈관질환, 동맥경화증, 백혈병의 치료, 예방 또는 개선 용도의 조성물에 관한 것이다.
KLFs(Kruppel Like Factors)는 세포의 성장, 분화, 사멸 등 다양한 기능을 가지는 전사인자로 알려져 있다(Kaczynski et al. Genome Biol. 4:206, 2003). KLF2(Kruppel Like Factor 2)는 KLFs의 서브패밀리(subfamily)에 속하는 전사인자이다. Atkins GB, et al 등은 KLF2가 VCAM-1 및 E-selectin 발현을 억제함으로써 내피에서의 친염증성 활성화를 조절하는 조절자 역할을 하는 것으로 보고하였으며(SenBanerjee S, Lin Z, Atkins GB, et al. 2004, J. Exp. Med. 199 (10): 1305- 15.), Milene 등은 기관지 조직의 상피세포에서 대표적인 염증유도인자인 NK-kB와 IL-8를 억제한다고 보고하였다(Milene et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 38:679-688, 2008).
또한, KLF2를 과발현시키면 혈관내피의 항혈전 효과가 증대되는 반면, KLF2의 발현을 억제하면 친-혈액응고성 인자들이 유도되어, KLF2가 항혈전 작용에서 조절자 역할을 하는 것으로 보고되어 있으며(Lin Z, Kumar A, SenBanerjee S, et al., 2005). Circ. Res. 96 (5): e48-57), Lin Z, et al은 혈관신생의 동물모델에서 KLF2의 과발현에 의해 VEGF-A-매개된 혈관신생(angiogenesis)과 조직 부종(tissue edema)이 억제된다는 결과를 보고하였다(Bhattacharya R, Senbanerjee S, Lin Z, et al., 2005, J. Biol. Chem. 280 (32): 28848-51). 또한, 심혈관질환 치료로 사용되는 스타틴(statin) 계열 약물이 KLF2 전사인자를 통해 내피의 동맥경화억제 효과를 발휘하는 것으로 보고되었고(Parmar KM, Nambudiri V, Dai G, et al., 2005. J. Biol. Chem. 280 (29): 26714-9; Bhattacharya R, Senbanerjee S, Lin Z, et al. (2005). J. Biol. Chem. 280 (32): 28848-51), Buckley 등은 KLF2가 백혈병 환자로부터 유래된 세포주에서 세포의 성장을 억제함을 증명하였으며(Buckley et al. Nat. Immunol. 2:698-704, 2001), Jinghai 등은 KLF2가 p21 인자의 수준을 상승시켜 Jurkat T 세포주의 성장을 저해함을 보고하였다(Jinghai et al. Oncogene. 23:8088-8096, 2004). 또한, Huang Y, et al. 등은 KLF2가 WEE1의 전사를 억제함으로써 DNA 손상에 의해 유도되는 아톱토시스에 관여한다고 보고하였다(Oncogene (24): 3875-85, 2005).
플라티코딘 D(platycodin D)는 도라지의 뿌리인 길경(桔梗, Platycodi radix)에서 추출된 사포닌 계열의 생리활성 물질이다. 도라지는 초롱과에 속하는 다년생 초본으로서 전체에 털이 없고 뿌리는 비대하며, 줄기는 하나 또는 모여서 나며, 전국 각지 산야에 자생하는 다년초이다. 길경은 한방을 비롯한 전통의학에서 오랜 기간 동안 천식, 기관지염, 담석제거, 코막힘, 편도선염 및 폐결핵 등의 치료에 사용되어왔다. 한편, 사포닌은 트리테르펜(triterpene)류 및 스테로이드(steroid)류를 아글리콘(aglycone)으로 하고 당과 글리코시드(glycoside) 결합을 하고 있는 화합물군으로 분류하며, 또한 이들 사포닌군은 사포제닌(sapogenin)에 따라 구별할 수 있는데, 이중 길경 사포닌은 5환성 올레아난(oleanane)형 트리테르펜 사포닌(triterpene saponin)에 속한다. 길경에는 사포닌 성분으로 10여종의 트리테르펜 사포닌이 약 2％ 함유되어 있으며, 이 사포닌 중, 플라티코디제닌(platycodigenin)의 배당체로 플라티코딘 A, C, D, D2와 2종의 모노아세테이트(monoacetate), 플라티코딘 D3가 보고되었다(Rossi M et al., Chem. Pharm. Bull., 16(11)2300, (1968)).
한편, 길경의 면역 약리학적 연구로서 미치노리 등은 70％ 메탄올 추출물과 그 분획이 마우스의 세망내피 조직에서 탄소 정화(carbon clearance)방법을 통하여 식세포 활성(phagocytic activity)에 효과가 있음을 보고하였는데 구체적으로, 조플라티코디 이눌린(crude platycodi inulin), 조 플라티코디 사포닌(crude platycodi saponin)을 마우스에 경구투여 한 경우, 1시간 후부터 탄소 정화율(carbon clearance-rate)이 현저히 증가하였다고 보고하였다(Michinori et al., Shoyakugaku zasshi, 1986, 40(4):367). 이 결과로 조 플라티코디 이눌린과 조 플라티코디 사포닌이 세망 세피 조직의 포식작용을 촉진하는 것으로 추정하였다. 또한 남바 등은 길경에서 추출한 이눌린에 의한 항암활성에 관하여 보고하였는데, 이눌린을 미토마이신 씨(mitomycin C)와 함께 처리할 때 항암활성을 증가시켰다(Namba et al., Shoyakugaku zasshi, 1986, 40(4):375). 길경 플라티코딘인 조 플라티코딘은 오당류인 디-아피오즈(D-apiose)를 갖는 사포닌이다. 조 플라티코딘 약리작용에 관한 연구로는 위액 분비와 위궤양에 미치는 효과, 급성독성 및 중추억제작용 적출 장기에 미치는 작용, 호흡순환기계에 미치는 작용이 확인되었으며 또한 용혈, 항염증, 진핵, 거담, 진통, 진해, 해열작용 등에 대해서도 보고되어 있다. 또한, 길경 추출물은 기도의 뮤신(mucin)을 증가시킴으로써 다양한 기도 관련 질병에 대한 치료제로 제시되고 있다(Shin CY et al., Planta Med, 2002, 68(3):221-225). 이 밖에 길경은 특정의 암세포에 대한 항암제 효과도 가진다고 알려져 있으며, 최근에는 항고지혈효능, 항고콜레스테롤 등의 효능을 가짐이 규명되고 있다(Hiroshi et al. J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1:1928-1933, 1981).
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 활성물질인 플라티코딘(platycodin) D의 생리학적 활성 및 활성 메카니즘에 관해 심도있게 연구한 결과, 플라코딘 D가 3T3-L1 세포에서 KLF2(Kruppel-Like Factor 2) 유전자의 발현을 특이적으로 증가시킨다는 것을 실험적으로 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 KLF2 발현 촉진용 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 다른 목적은 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 혈관신생 억제 또는 혈전생성 억제 용도의 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환, 심혈관질환, 동맥경화증, 백혈병의 치료, 예방 또는 개선 용도의 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 목적 및 장점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 플라티코딘(platycodin) D를 유효성분으로 포함하는 KLF 2(Kruppel-Like Factor 2) 발현 촉진용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 혈관신생 억제 또는 혈전생성 억제 용도의 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환, 심혈관질환, 동맥경화증, 백혈병의 치료, 예방 또는 개선 용도의 조성물을 제공한다.
본 발명의 유효성분인 플라티코딘 D는 도 1의 화학식으로 표시되는 화합물이다. 본 발명에서 플라티코딘 D 화합물은 천연물로부터 추출된 것을 사용할 수 있으나, 화학적으로 합성된 것도 천연물로부터 추출된 것과 동일한 효과를 나타낸다는 것은 당업자에게 자명하다.
본 발명의 플라티코딘 D 화합물은 바람직하게는 천연물인 길경(Platycodi radix)으로부터 추출 및 정제될 수 있다. 본 발명에서 길경으로부터의 추출은 천연물로부터 추출물을 추출하는 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라, 즉, 통상적인 온도, 압력의 조건 하에서 통상적인 용매를 사용하여 분리할 수 있다.
본 발명의 길경 추출물을 추출하기 위한 추출 용매로는 추출공정에서 일반적으로 사용할 수 있는 용매를 사용할 수 있는데, 물, 탄소수 1-4개의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트 및 1,3-부틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되는 용매를 사용하여 추출되는 것이 바람직하다.
길경 추출물로부터 유효성분인 플라티코딘 D 화합물은 통상적인 화합물의 분리 정제 방법에 의해 얻을 수 있다. 예컨대, 실리카겔 또는 셀라이트(celite)겔 컬럼을 이용한 여과(filtration), 액체 컬럼 크로마토그래피를 이용한 크기배 제(Size-exclusion) 크로마토그래피, 이온교환(Ion-exchange) 크로마토그래피, 분배 크로마토그래피, 친화(Affinity) 크로마토그래피 또는 이들 크로마토그래피의 조합을 이용하여 분리 정제할 수 있다.
천연물 추출물로부터 분리된 단일 화합물은 MALDI-TOF MS (Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization-Time Of Flight Mass Spectroscopy), EI MS (Electron Ionization Mass Spectroscopy), CI (Chemical Ionization Mass Spectroscopy), FABI (Fast Atom Bombardment Ionization)와 같은 질량분석법과, 적외선 분광법(IR Sectrum), 핵자기공명법(NMR, Nuclear Magnetic Resonance), CD (Circular Dichroism) 등을 이용하여 최종적으로 동정할 수 있다.
본 발명 조성물의 활성성분인 화학식 1의 플라티코딘 D 화합물은 세포에서 KLF2(Kruppel-Like Factor 2) 유전자의 발현을 특이적으로 증가시킨다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "KLF2(Kruppel-Like Factor 2)"은 KLF2 유전자에 의해 인코딩되며, 세포의 성장, 분화, 사멸 등의 다양한 기능에 관여하는 전사인자(transcription factor) KLF(Kruppel-Like Factor) 단백질의 패밀리(family)에 속하는 단백질을 의미한다(Kaczynski et al. Genome Biol. 4:206, 2003).
선행 문헌들에 의하면, KLF2 전사인자는 다음과 같은 활성을 갖는 것으로 알려져 있다.
ⅰ) VCAM-1 및 E-실렉틴(E-selectin)발현을 억제함으로써 내피(endothelium)에서의 친염증성 활성화를 억제한다(SenBanerjee S, Lin Z, Atkins GB, et al. 2004, J. Exp. Med. 199 (10): 1305-15.).
ⅱ) 기관지 조직의 상피세포에서 대표적인 염증유도인자인 NK-kB와 IL-8를 억제한다(Milene et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 38:679-688, 2008).
ⅲ) 내피에서 항혈전 효과를 나타낸다 (Lin Z, Kumar A, SenBanerjee S, et al., 2005). Circ. Res. 96 (5): e48-57).
ⅳ) VEGF-A-매개된 혈관신생(angiogenesis)과 조직 부종(tissue edema)을 억제한다(Bhattacharya R, Senbanerjee S, Lin Z, et al., 2005, J. Biol. Chem. 280 (32): 28848-51).
ⅴ) 심혈관질환 치료로 사용되는 스타틴(statin) 계열 약물은 KLF2 전사인자를 통해 내피의 동맥경화억제 효과를 발휘한다(Parmar KM, Nambudiri V, Dai G, et al., 2005. J. Biol. Chem. 280 (29): 26714-9; Bhattacharya R, Senbanerjee S, Lin Z, et al. (2005). J. Biol. Chem. 280 (32): 28848-51).
ⅵ) 백혈병 환자로부터 유래된 세포주에서 세포의 성장을 억제하고(Buckley et al. Nat. Immunol. 2:698-704, 2001), Jurkat T 세포주(T 세포 백혈병 세포주)의 성장을 저해한다(Jinghai et al. Oncogene. 23:8088-8096, 2004).
ⅶ) WEE1의 전사를 억제하여 DNA 손상에 의해 유도되는 아톱토시스에 관여한다(Oncogene (24): 3875-85, 2005).
본 발명의 활성성분 플라티코딘 D는 KLF2의 발현을 특이적으로 상향조절하므로써, 이러한 기능을 통해 혈관신생을 억제하거나, 혈전생성 또는 혈액응고를 억제하는 항-혈전 또는 항-혈액응고 효능을 갖는다. 바람직하게는 상기 혈관신생, 혈전생성 또는 혈액응고는 비정상적인(undesired) 혈관신생, 혈전생성 또는 혈액응고 이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 본 발명은 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 비정상적인(undesired) 혈관신생 또는 혈전생성 억제용도의 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 의하면, 본 발명은 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 비정상적인 혈관신생 또는 혈전생성 억제용도의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 의하면, 본 발명은 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 비정상적인 혈관신생 또는 혈전생성 억제용도의 기능성 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 활성성분 플라티코딘 D는 KLF2의 발현을 특이적으로 상향조절하므로써, 이러한 기능을 통해 염증성 질환, 심혈관질환, 동맥경화증, 백혈병의 치료, 예방 또는 개선 용도의 조성물의 유효성분으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 본 발명은 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환, 심혈관질환, 동맥경화증, 백혈병의 치료 또는 예방 용도의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 의하면, 본 발명은 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환, 심혈관질환, 동맥경화증, 백혈병의 개선 용도의 기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물에는 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담 체를 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약제학적 조성물의 경구 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.001-100 mg/kg(체중)이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 피부에 국소적으로 도포, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분인 플라티코딘 D의 농도는 치료 목적, 환자의 상태, 필요기간 등을 고려하여 결정할 수 있으며 특정 범위의 농도로 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 기능성 식품 조성물은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함한다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분으로서의 탁시폴린 3-Ｏ-β-D-글루코피라노사이드 이외에 향미제 또는 천연 탄수화물을 추가 성분으로서 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등); 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등); 올리고당; 폴리사카라이드(예컨대, 덱스트린, 시클로덱스트린 등); 및 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)을 포함한다. 향미제로서 천연 향미제(예컨대, 타우마틴, 스테비아 추출물 등) 및 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)을 이용할 수 있다.
이상에서 상세히 설명된 바와 같이, 본 발명은 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 KLF2 발현 촉진용 조성물, 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 혈관신 생 억제 또는 혈전생성 억제 용도의 조성물 및 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환, 심혈관질환, 동맥경화증, 백혈병의 치료, 예방 또는 개선 용도의 조성물에 관한 것이다. 플라티코딘 D는 세포에서 KLF2의 발현을 특이적으로 향상시키므로, KLF2의 증가된 발현에 의해 달성될 수 있는, 항-혈관신생, 또는 항-혈액응고 용도로 이용될 수 있을 뿐만 아니라, 염증성 질환, 심혈관질환, 동맥경화증, 백혈병의 치료, 예방 또는 개선 용도의 약물 또는 기능성 식품으로 개발될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1 : 플라티코딘 D의 추출
본 발명에 사용된 플라티코딘 D는 고속역류크로마토그래피(high-speed countercurrent chromatography)를 이용하여 정제하였다. 정제한 플라티코딘 D는 증기화 광산란 검출시스템(evaporative light scattering system)을 적용한 고속액 체크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC)를 이용하여 96.3％의 순도로 추가 정제하였다. 정제한 플라티코딘D는 사용 전 까지 -20℃에서 보관하였고, 사용 직전에 3차 증류수에 녹여 처리하였다.
실시예 2 : 플라티코딘 D의 KLF2와 KLF5 유전자 조절 효과 측정
2-1 : 세포 배양
3T3-L1 세포를 ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA)에서 구입하여 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium)을 사용하여 배양하였다. 1-2 X 105 cells/㎖에 해당하는 세포를 6 well-plate에서 세포밀도가 100％가 될 때까지 배양하였다. 그 후, 1 ㎍/㎖의 인슐린(insulin), 0.25 μM의 덱사메타손(dexamethasone), 0.5 mM의 3-이소부틸-1-메틸잔틴(3-isobutyl-1- methylxanthine)을 가하여 배양하였고, 이후 2일 마다 1 ㎍/㎖의 인슐린을 포함한 DMEM으로 배지를 교체하면서 배양을 지속시켰다. 분화의 진행과정에서 플라티코딘 D의 영향을 확인하기 위해 배지 교체 시 플라티코딘 D를 함께 처리하였다.
2-2 : 전체 RNA 준비
전체 RNA는 산-페놀 (acid-phenol) 추출법을 이용한 RNeasy kit (Qiagen, Hilden, Germany)를 사용하여 제조자의 지시서의 프로토콜에 따라 분리 정제하였다. 추출한 전체 RNA는 분광광도계를 이용하여 optical density (OD)값을 측정하 고 역전사(reverse transcription) 반응에 사용할 때까지 -80℃에 보관하였다.
2-3 : 유전자 발현 정량
배양한 세포는 전체 RNA를 RNeasy kit (Qiagen, Hilden, Germany)를 사용하여 전체 RNA를 분리한 후 cDNA Reverse Transcription kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)를 사용하여 cDNA로 변환시켰다. 변환된 cDNA로부터 해당 유전자의 정량은 Taqman 방법의 real time PCR로 수행하였다(Livak et al. Methods 25:402-408, 2001). 사용한 KLF2의 프라이머(primer) 및 프로브(probe) 서열은 다음과 같다 : 전방향 프라이머(forward primer): 5'-CCGCCACTACCGAAAGCA-3', 역방항 프라이머(reverse primer): 5'-TCGCACAAGTGGCACTGAA-3', 프로브(probe): 5'-FAM-ACAGGTCACAGACCC-MGB-NFQ-3'. 내부 표준물질(endogenous control)인 18S rRNA는 Applied Biosystems 사에서 구입하였다.
2-4 : 통계분석
모든 실험결과는 SPSS ver. 14.0 프로그램 (SPSS, Chicago, IL, USA)을 이용하여 평균(mean)값과 표준오차(S.E.)로 나타냈다. 플라티코딘D가 첨가된 군과 첨가되지 않은 군, 두 군 사이의 비교에 대한 통계의 유의성은 unpaired t-test에 의해 검증되었다.
실시예 3 : 2일 분화된 3T3-L1 세포에서 플라티코딘 D의 KLF2 및 KLF5 유전자발현 조절 효과 측정
KLF2는 염증질환, 심혈관질환 및 암 등에 관여하는 전사인자로서 3T3-L1 세포가 분화될 때 이의 유전자 발현이 억제된다. KLF5는 KLF2와 같이 KLFs에 속하는 전사인자이다. 플라티코딘 D는 3T3-L1 세포의 분화 2일에서 KLF2 및 KLF5 중에서 KLF2의 유전자 발현만을 특이적으로 증가시켰다(도 2a 및 도 2b 참조).
실시예 4 : 4일 분화된 3T3-L1 세포에서 플라티코딘D의 KLF2 및 KLF5 유전자발현 조절효과 측정
플라티코딘 D는 3T3-L1 세포의 분화 4일에서 KLF2 및 KLF5 중에서 KLF2의 유전자 발현만을 특이적으로 증가시켰다(도 3a 및 도 3b 참조).
실시예 5 : 7일 분화된 3T3-L1 세포에서 플라티코딘D의 KLF2 및 KLF5 유전자발현 조절효과 측정
플라티코딘 D는 3T3-L1 세포의 분화 7일에서 KLF2 및 KLF5 중 KLF2의 유전자 발현을 효과적으로 증가시켰다 (도 4a 및 도 4b 참조).
상기 실험결과 본 발명의 유효성분인 플라티코딘 D는 3T3-L1 세포에서 KLF2 유전자의 발현을 특이적으로 증가시켰음을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
도 1은 본 발명의 플라티코딘 D(platycodin D)의 구조를 보여주는 화학식이다.
도 2a 및 도 2b은 3T3-L1 세포의 분화 2일에서 KLF2 유전자 발현만을 특이적으로 증가시키는 플라티코딘 D의 효능을 보여준다. 도 2a는 플라티코딘 D의 KLF2 유전자 발현 증가효과를 보여주고, 도 2b는 플라티코딘 D의 KLF5 유전자 발현에 대한 효과를 보여준다. 플라티코딘 D는 KLF5 유전자에 대해서는 통계학적으로 유의한 증가 효과를 보여주지 않았다.
도 3a 및 도 3b는 3T3-L1 세포의 분화 4일에서 KLF2 유전자 발현만을 특이적으로 증가시키는 플라티코딘 D의 효능을 보여준다. 도 3a는 플라티코딘 D의 KLF2 유전자 발현 증가효과를 보여주고, 도 3b는 플라티코딘 D의 KLF5 유전자 발현에 대한 효과를 보여준다. 플라티코딘 D는 KLF5 유전자에 대해서는 통계학적으로 유의한 증가 효과를 보여주지 않았다.
도 4a 및 도 4b는 3T3-L1 세포의 분화 7일에서 KLF2 유전자 발현만을 특이적으로 증가시키는 플라티코딘 D의 효능을 보여준다. 도 4a는 플라티코딘 D의 KLF2 유전자 발현 증가효과를 보여주고, 도 4b는 플라티코딘 D의 KLF5 유전자 발현에 대한 효과를 보여준다. 플라티코딘 D는 KLF5 유전자에 대해서는 통계학적으로 유의한 증가 효과를 보여주지 않았다.
Claims (8)
- 플라티코딘 D(Platycodin D)를 유효성분으로 포함하는 혈관신생 억제 용도의 약제학적 조성물.
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- 제 1 항에 있어서, 상기 혈관신생은 비정상적인(undesired) 혈관신생인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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