JP2009047687A - 錠剤を検査するシステム - Google Patents

Abstract

【課題】錠剤（４）に入っている少なくとも１つの活性成分の濃度を決定するためのＮＩＲ測定装置（３）を有する、錠剤を検査するシステムを提供すること。
【解決手段】また、このシステムは、個別の錠剤（４）の体積を測定するためのセンサ（２）と、ＮＩＲ測定装置（３）および体積測定センサ（２）によって得られたデータを考慮して錠剤（４）の実際の活性成分の用量を計算することができる制御ユニット（８）と、を有する。錠剤を検査するための同等の方法も説明する。
【選択図】図１

Description

本発明は錠剤を検査するシステムに関する。

錠剤は、通常、その多くが回転打錠機として設計される打錠機によって製造される。最初に、打錠機のダイキャビティに予混合粉末状物質が充填され、次に、適当な形状の２つのパンチが粉末を圧搾して所望の錠剤形状にする。次いで、出来上がった錠剤は回転圧搾機から放出され、通常はコンテナに送られ、そこで大部分の錠剤は中間的保管のため保持される。次いで、コンテナからの錠剤は品質を検査されて包装システムに送られる。

製薬品は厳格な品質基準を満たさなければならないことから、入念な検査が必要となる。特に、活性成分の用量は認可された誤差の範囲内でなければならない。別のパラメータとしては、錠剤の圧縮強度（compressed hardness）がある。定量的測定および硬度測定は、通常、ランダムサンプルをベースとして破壊試験の形態で行われる。好適な分析方法は、液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、および分光学をベースにしており、そのうちのいくつかは、サンプルがさらに圧搾されることを必要とする。硬度測定では、通常、機械的強度の分析が行われる。これらの方法は比較的高精度であることが特徴であるが、分析を行うことができる速度が非常に遅い。したがって、これらの方法は、各錠剤に対して、あるいは、さらには製造プロセス自体の間に、迅速に結果を提示するのには適していない。

例えば、特許文献１または特許文献２により、それぞれの個別の錠剤に入っている活性成分の濃度に関する量的な判定を錠剤の製造プロセス自体の間に行うことができるようにするために、近赤外（ＮＩＲ）測定装置が、移動している錠剤の組成をリアルタイムで分析するために打錠機に統合されうることは既知である。したがって、製造直後に最初に錠剤に分光学的検査をずれがないように施すことが可能となる。他のＮＩＲ測定装置は、包装ステーションへの移送中に打錠機の外側から錠剤を検査する。

しかし、ＮＩＲ分光分析は、品質検査に関するすべてのデータを提示することはできない。したがって、各錠剤に入っている活性成分の実際の用量を決定するのを可能にするために、さらに、追加の測定手段をその後に使用しなければならない。この点に関連して、例えば特許文献３に記載されている体積測定用のセンサを参照することができる。
欧州特許出願公開第１６００７６１（Ａ１）号明細書 欧州特許出願公開第１５６８４８０（Ａ２）号明細書 欧州特許出願公開第１１９３１７７（Ａ１）号明細書

本発明の目的は、高速であり、それぞれの個別の錠剤の活性成分の用量の量的な決定を確実に行い、非常に安全にかつ高い信頼性で作動し、さらに、製造プロセスにおいて迅速に不具合を発見する、錠剤を検査するシステムを提供することである。

さらに、それに対応した錠剤を検査する方法も提供される。

本発明の一態様によると、錠剤を検査するシステムは、錠剤に入っている少なくとも１つの活性成分の濃度を決定するＮＩＲ測定装置を有する。さらに、このシステムは、各錠剤の体積を決定するためのセンサと、ＮＩＲ測定装置および体積測定センサによって得られたデータを考慮して錠剤の絶対的な活性成分の用量を計算することができる制御ユニットとを有する。

好ましくは、ＮＩＲ測定装置は打錠機に統合される。別法として、本発明によるシステムは、錠剤の移送の間における打錠機の外にある分離した装置として使用されうる。測定結果は、計算値をベースにした錠剤製造プロセスの制御に影響を及ぼすように使用されてよい。

検出器構成とそれに対応する制御ユニットとのこの組合せをベースに、錠剤化プロセスにおいて最初にそれぞれの個別の錠剤の服用量に関する直接的な判定を導き出すこと、ならびに、さらにプロセスパラメータを直接に制御するためにこの情報を使用することが可能となる。

特に高速のＮＩＲ測定装置は、錠剤に照射させるために近赤外線を放射する少なくとも１つの放射線源と、錠剤によって反射された放射線を受け取る、放射線受信構成を含む測定ヘッドと、放射線受信構成から放射線を受けるためのならびに複数の異なる波長において受信された放射線の強度に対応する出力信号を生成するためのスペクトロメータと、出力信号をベースに錠剤内に存在する少なくとも１つの活性成分の濃度を決定するための装置とを有する。

汚染を防止するために、ならびに、検査条件を一定に維持するために、ＮＩＲ測定装置の測定ヘッドはＮＩＲ透過ガラス窓と開口部とを有しており、この開口部を通して、エアカーテンを中に吹き入れることができる、あるいは空気を外へ吹き出すことができる。

体積を測定するための特に高速であり信頼性の高いタイプのセンサは、容量測定センサ（capacitive measuring sensor）である。

このセンサは、好ましくは、電場を交番させる電圧発生器と、２つの対向するコンデンサ極板と、電流計とを有する。

記録時間を正確に設定するために、ＮＩＲ測定装置による測定が開始される時間は打錠機の移送速度に対応している。

本発明の錠剤検査方法は、
個別の錠剤に入っている少なくとも１つの活性成分の濃度をＮＩＲ測定装置によって決定するステップと、
錠剤の体積をセンサによって決定するステップと、
ＮＩＲ測定装置および体積測定センサによって得られたデータを考慮して錠剤の絶対的な活性成分の用量を計算するステップと、を含む。

好適な実施形態では、この方法は、計算値をベースにして錠剤製造プロセスを制御するステップをさらに含む。

錠剤に入っている活性成分の濃度を決定するために、測定されたＮＩＲスペクトルは、好ましくはモデルスペクトルと比較される。

体積の決定後、錠剤の重量が、打錠機の圧縮力からならびに／あるいはＮＩＲ測定装置によって決定されたスペクトルから得られた圧搾された錠剤の密度についての情報を使用することにより、決定された錠剤の体積から求められる。その結果、錠剤内に存在する活性成分の用量を決定するための優れた基準が作られる。

錠剤製造プロセスは様々な方式で制御されうるが、その中のいくつかは、例えば、打錠機を停止すること、打錠機のパンチの圧縮力を調節すること、および、錠剤の粉末の量または混合比を調節すること、を組み合わせて使用されることが可能である。

本発明の他の細部、特徴、および利点は、図面を参照した以下の説明より見出されることが可能である。

錠剤を製造および検査するための図１に示したシステムは、回転打錠機１と、圧搾機に統合されるＮＩＲ測定装置３と、製造された錠剤４が打錠機１から放出される領域に配置された、錠剤４の体積を決定するためのセンサ２と、を有する。圧搾処理の後、錠剤４は、先ずＮＩＲ測定装置３によって、次いでセンサ２によって検査される。次に、錠剤４は、放出シュート６を経由して例えばコンテナ内またはコンベアベルト上に送られる。センサ２は、通常、打錠機１の外側に設置されており、例えば、誘導プレートが錠剤４を打錠機１の外に誘導してセンサ２に向かって移動させる。ＮＩＲ測定装置３および体積測定センサ２の詳細を以下でさらに示す。

このシステムはまた制御ユニット８を有しており、この制御ユニット８にはＮＩＲ測定装置３および体積測定センサ２の結果が供給され、さらに、この制御ユニット８は打錠機１の制御ユニット１０に連結されている。特定の実施形態では、制御ユニット８は打錠機１の制御ユニット１０として直接に機能してもよい。

図２は、ＮＩＲ測定装置３の好適な実施形態を用いたＮＩＲ測定のステップ順序の概略図である。一体型ＮＩＲ測定装置３の要素は見やすいように個別に示されている。ＮＩＲ測定装置３は、水銀‐ハロゲンランプまたはタングステン‐ハロゲンランプなどの少なくとも１つの近赤外線源２９（図３）を有する。測定ヘッド５は、例えば打錠機１の内側で回転する上側のパンチと下側のパンチとの間の領域に永久的に設置される。放射線源によって放射される近赤外線は、例えば２つの光導体７によって測定ヘッド５に誘導され、さらにそこから、予め圧搾された錠剤４へ左右対称に誘導される。別法として、図３に示すように、放射線源２９は、適当なレンズを経由して錠剤４を直接に照射するために測定ヘッド５自体に取り付けられてもよい。

錠剤４から拡散するように反射した放射線は、好ましくは収束レンズ（図示せず）を介して、やはり測定ヘッド５内に配置された放射線受信構成１１によって受け取られ、光導体１２によってスペクトロメータ１３に送られる。スペクトロメータ１３では、照射された錠剤４のスペクトル情報を含んでいる反射された放射線が、例えば格子を用いた既知の手法により異なる波長の放射線に分割され、フォトダイオードアレイ１５によって検出される。予め選択された時間枠（好ましくは１０ｍｓ未満）にわたって各フォトダイオードからの電流が統合され、次いで、波長の関数としてフォトダイオード１５によって検出されるその強度が、測定装置１７内でＡ／Ｄ変換器によってデジタル信号に変換されてコンピュータによって評価される。

種々の波長において示された出力信号をベースに、測定装置１７内で錠剤４に存在する少なくとも１つの活性成分の濃度を決定するために数学的手法が使用される。この場合、電子回路は、アレイ１５から１ｍｓ以内に出力信号を得ることが可能でなければならない。

活性成分の相対濃度を決定するための好適な数学的方法は、多変数データ解析による方法である。好適な方法としては、例えば、ＰＬＳ（部分最小二乗）法および主成分分析（primary component analysis（ＰＣＡ））が含まれる。これらの方法では、通常の手法で得られたモデルスペクトルと測定される錠剤４のスペクトルとの差異を各測定波長において計算する。評価に際しては、数学的方法において、組成に起因する記録されたＮＩＲスペクトルの干渉性のばらつきによる影響を低下させるための重み係数を使用することができ、さらに、同じタイプの錠剤サンプル間では変化しないスペクトル特徴を強調することができる。

図３はＮＩＲ測定装置３の好適な実施形態の概略断面図であり、ここでは、測定ヘッド５が、既知の固定要素２１によって打錠機１上に静止した形で取り付けられる。上側および下側タレットヘッド２３、２５が、それぞれ断面および圧縮表面が所望形状の錠剤を製造するように設計されている固定の数のパンチ２７を担持している。製造サイクルの間、それぞれの個別の錠剤４は、特定の圧力曲線に従ってパンチ２７によって圧搾され、放出される前に定義された最終形状になる。上側および下側タレットヘッド２３、２５は、通常一定の速度で移動する。パンチ２７は、錠剤４のすべてに対して同じである所定の解放位置で錠剤４を解放する。ちょうどこの位置において、静止した測定ヘッド５に取り付けられている構成要素が、ＮＩＲ放射線で錠剤を照射して測定を行う。

汚染、およびその結果による考えられるシステマチック誤差により測定がゆがめられるのを防止するために、ＮＩＲ透過ガラス窓３０が測定ヘッド５の底部に設けられる。この窓は、ナノ技術をベースにして設計された自己洗浄表面を有することもできる。測定ヘッド５は適当な形状の開口部３１を有してもよく、この開口部３１を通して、汚染から保護するためのエアカーテンを吹き入れることができる、ならびにあるいは、空気を吹き出すことができる。その結果、測定ヘッド５の光学素子のその時点での測定条件が確実に一定に維持される。

好適には、それぞれの個別の錠剤４は、上述したように、回転打錠機１内の固定した位置で、すなわち、回転しているパンチ２７が最後まで圧搾された錠剤４を解放する時点においてかつ錠剤がさらに移動させられる前の時点で、照射される。原則的には、数ミリ秒間だけ錠剤４に沿って移動する移動可能なセンサヘッドの使用も考えられる。打錠機１の幾何形状、すなわち、ダイの半径および圧搾位置におけるパンチ２７正確な位置、ならびに、打錠機１の周速が、どのくらいの頻度で測定を開始しなければならないかを決定する基準となる。ＮＩＲビームでの測定のために正確に定義される、錠剤上の特定の位置（例えば、上側から見ることができる表面の中心）の到着が、測定の正確な開始時間すなわちトリガーポイントを決定する。

２つの測定の間の時間間隔は、２つのトリガーポイント間の時間の長さによって定義される。統合の時間枠はトリガー機能によって開始されるが、これは、打錠機１の上述した特性および設定（速度、寸法など）をベースに自動的に計算されて開始される、あるいは別法として、錠剤４が特定の位置を通過するときの光バリアによって開始される。

ＮＩＲ測定を介して得られたデータは、次に、対象とする錠剤の体積測定の結果も利用可能になるまでの特定の時間まで格納されなければならない。ここではまた、打錠機１の速度を考慮して、結果の正確な割り当てが実現される。

図４に、錠剤の体積を測定するのに使用されるセンサ２の設計原理を示す。センサ２は容量測定センサ（capacitive measuring sensor）として設計され、２つのコンデンサ極板３２、３４を有しており、このコンデンサ極板３２、３４の間を、各錠剤４が、打錠機１から放出されるポイントから放出シュート６までの途中で移動する。電圧を交番させるための電圧発生器３６が、互いに向かい合ったコンデンサ極板３２、３４を非常に短い時間だけ充電する。図の２つの部分は、２つの逆の電圧が供給されたときの、２つのコンデンサ極板３２、３４の荷電状態を示している。左側では、コンデンサ極板３２が正に帯電しておりさらにコンデンサ極板３４が負に帯電しているが、一方右側では、コンデンサ極板３２が正に帯電しておりさらにコンデンサ極板３４が負に帯電している。供給電圧Ｕ_{Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ}（ｔ）が変化すると、錠剤４内で最小の偏光変化が起こるが、これは、交番する電場においてそれ自体が絶縁体であることを示す。このわずかな偏光変化は電流計３８によって記録されることが可能である。測定された電流Ｉ_Ｍ（ｔ）は錠剤４内の過電粒子の数に比例し、したがって、密度が一様であるとの仮定により、これはその体積とも比例する。

体積測定のためのセンサ２は、図４に示した基本設計が維持される限り、多くの異なる形態で使用されうる。いずれの場合も、対象となる錠剤のタイプのための適切な参照モデルを記録することが必要であり、その結果、センサ２は、対象となる適用領域に対して較正されうるようになる。打錠機１の特定の設定において、別途の措置により、圧搾された錠剤４の密度を前もって決定しておくことが特に重要である。打錠機１の圧縮力が常に同じ値に設定されている限り、供給される粉末の量に関係なく、製造された錠剤４は一定の密度を有すると仮定することができる。

図５は、圧搾された錠剤４の検査プロセスの概略的なフローチャートである。先ず、ＮＩＲ信号が、ＮＩＲ測定装置３によって記録され（ステップ４０）、所望の基準に適合するＮＩＲモデルスペクトルと比較される（ステップ４２）。比較の結果、ステップ４３において、対象となる錠剤４に入っている活性成分の濃度を計算することが可能になる。次いで、体積測定センサ２がその測定信号を記録し（ステップ４４）、錠剤４の実際の体積が、錠剤がセンサ２を通過することにより参照値との比較によって決定される（ステップ４６）。

対象となる錠剤４の重量をこのようにして得られたその体積から計算できるようにするために、その密度についての情報を有することも必要であり、これは、通常、打錠機１の圧縮力４８についてのデータをベースにして利用することができる（破線の矢印Ａ）。打錠機１のパンチ２７の間にあるダイキャビティ内の錠剤の粉末の量４９も重要である場合がある。別法として、ある場合には、錠剤強度についてのデータを得ることも可能であり、それにより、得られたＮＩＲスペクトルから錠剤４の密度を導き出すことが可能である。重量を決定するために、これらのデータを圧縮力４８についてのデータの代わりとして使用することができる（これを矢印Ｂで示す）。これらのデータから、好適にはそれぞれの個別の錠剤４の重量が計算される（ステップ５０）。

次に、実際に所望される結果、すなわち、錠剤４に入っている活性成分の絶対的な用量が、決定された活性成分濃度および決定された重量を考慮した計算によって得られる（ステップ５２）。次いで、活性成分の用量は参照値と比較され（ステップ５４）、活性成分の用量が許容誤差の範囲内にあるかどうかが決定される。活性成分の用量が適正の範囲内にある場合、ステップ５５においてこのことが単に記録される。活性成分の用量が多すぎるあるいは少なすぎる場合、本発明のプロセスに従って、錠剤の製造を制御するための処置がなされる（ステップ５６）。この介入も記録される。

欠陥のある錠剤が作られている場合に錠剤の製造を制御することができる手法には種々の手法がある。これらの実現性に関しては、対象となるシステム内で互いに組み合わせてもあるいは個別にでも実施可能である。この場合、矢印Ｃによる最も単純な手法は、打錠機を停止して（ステップ５８）、欠陥のある錠剤４のさらなる製造を防止することである。また、同時に、すでに製造された欠陥のある錠剤４は選別されて除去される（ステップ６０）。計算された活性成分の用量をベースにして、制御方式により打錠機１のパラメータ量４９（矢印Ｄ）および／またはパラメータ圧縮力４８（矢印Ｅ）を調整することも可能であり、それにより、誤差範囲内にある錠剤４が製造される。

錠剤の製造における不具合は、通常、粉末成分の分離によりあるいは粉末量の変化により引き起こされる。これらの不具合は、上述のプロセスにより優れた効率性をもって検出されうる。

ここで説明したシステムにより、１時間当たり１，０００，０００を超える錠剤を高精度で製造および分析することができ、この場合、錠剤のデータは、１０ｍｓ未満の、好ましくは７ｍｓ未満の、さらに好ましくは２ｍｓ未満の時間枠の範囲内でＮＩＲ測定装置により記録される。体積は同等の速度で測定される。同一の錠剤４のこれら２つの測定間の時間の長さは２０から５００ｍｓの範囲であり、その結果、製造から評価へのシステムの合計の応答時間を７０から５５０ｍｓの範囲の時間と推定することができる。次いで、このわずかな時間後に、錠剤化プロセス内で制御措置を開始することができる。

本システムを打錠機に統合して説明してきたが、錠剤を検査するための本発明のシステムは、例えば打錠機から包装ユニットまでの錠剤の移送の間などの、錠剤が打錠機から放出された後の任意の場所に導入されることもできる。

「錠剤」という用語は、任意の固体製薬品を包含すると解釈されるべきである。

錠剤を検査するための本発明のシステムの一実施形態の概略斜視図である。 ＮＩＲ測定装置および関連する電子式評価ユニットの構成要素のうちのいくつかを含む、ＮＩＲ測定のステップ順序の概略図である。 一体型ＮＩＲ測定装置を備える打錠機の一部分を拡大した概略断面図である。 体積を決定するのに使用されるセンサの概略図である。 錠剤検査プロセスのフローチャートである。

符号の説明

１ 回転打錠機
２ センサ
３ ＮＩＲ測定装置
４ 錠剤
５ 測定ヘッド
６ 放出シュート
８、１０ 制御ユニット
１１ 放射線受信構成
１２ 光導体
１３ スペクトロメータ
１５ フォトダイオードアレイ
１７ 測定装置
２３ 上側タレットヘッド
２５ 下側タレットヘッド
２７ パンチ
３０ ＮＩＲ透過ガラス窓
３１ 開口部
３２、３４ コンデンサ極板
３６ 電圧発生器
３８ 電流計

Claims (11)

1. 錠剤（４）に入っている少なくとも１つの活性成分の濃度を決定するためのＮＩＲ測定装置（３）を有する、錠剤を検査するシステムであって、
   前記システムが、各錠剤（４）の体積を測定するためのセンサ（２）を有し、
   前記システムが、前記ＮＩＲ測定装置（３）および前記体積測定センサ（２）によって得られたデータを考慮して前記錠剤（４）に入っている活性成分の絶対的な用量を計算するための制御ユニット（８）も有する、システム。
2. 前記システムが、前記ＮＩＲ測定装置が統合されている打錠機（１）を有し、各錠剤（４）の体積を測定するための前記センサ（２）が、前記錠剤が前記打錠機（１）から放出される領域に配置され、前記制御ユニット（８）が、計算値をベースにして前記錠剤（４）の製造プロセスの制御に影響を及ぼすように適合されている、請求項１に記載のシステム。
3. 前記ＮＩＲ測定装置（３）が、
   前記錠剤（４）を照射するための近赤外線を放射する少なくとも１つの放射線源（２９）と、
   前記錠剤（４）によって反射された放射線を受け取る、放射線受信構成（１１）を含む測定ヘッド（５）と、
   前記放射線受信構成（１１）から放射線を受けるためのならびに複数の異なる波長において受信された放射線の強度に対応する出力信号を生成するためのスペクトロメータ（１３）と、
   前記出力信号をベースに前記錠剤（４）内に存在する少なくとも１つの活性成分の濃度を決定するための装置（１７）と、を有する、請求項１に記載のシステム。
4. 前記体積測定センサ（２）が容量測定センサである、請求項１に記載のシステム。
5. 前記体積測定センサ（２）が、電場を交番させる電圧発生器（３６）と、２つの対向するコンデンサ極板（３２、３４）と、電流計（３８）とを有する、請求項４に記載のシステム。
6. 前記ＮＩＲ測定装置（３）による測定が開始される時間が、前記打錠機（１）の移送速度に対応している、請求項２に記載のシステム。
7. 個別の錠剤（４）に入っている少なくとも１つの活性成分の濃度をＮＩＲ測定装置（３）によって決定するステップ（４３）と、
   前記錠剤（４）の体積をセンサ（２）によって決定するステップ（４６）と、
   前記ＮＩＲ測定装置（３）および前記体積測定センサ（２）によって得られたデータを考慮して前記錠剤（４）の絶対的な活性成分の用量を計算するステップ（５２）と、を含む、錠剤検査方法。
8. 計算値をベースにして前記錠剤（４）の製造プロセスを制御するステップ（５６）をさらに含む、請求項７に記載の方法。
9. 前記錠剤（４）に入っている活性成分の濃度を決定する前記ステップ（４３）が、測定したＮＩＲスペクトルをモデルスペクトルと比較するステップを含む、請求項７に記載の方法。
10. 体積を決定する前記ステップ（４６）の後、前記錠剤（４）の重量が、打錠機（１）の圧縮力（４８）からならびに／あるいは前記ＮＩＲ測定装置（３）によって決定されたスペクトルから得ることができる前記錠剤（４）の密度についてのデータを利用して、前記錠剤（４）の決定された体積から求められる（５０）、請求項７に記載の方法。
11. 前記制御するステップ（５６）が、
    打錠機（１）を停止するステップ（５８）と、
    前記打錠機（１）のパンチ（２７）の圧縮力を調節するステップ（４８）と、
    錠剤の粉末の量を調節するステップ（４９）と、のうちの少なくとも１つを含む、請求項８に記載の方法。