JP2005334642A - 錠剤機 - Google Patents

Abstract

【課題】 錠剤（９）の中の少なくとも１つの物質の定量的な含有量を測定するための統合された測定装置（３）を有する錠剤機を提供する。
【解決手段】 錠剤機が、錠剤（９）に照射するために近赤外帯域の照射光を出す少なくとも１つの照射源（２９）と、錠剤（９）により反射された照射光を受ける、測定ヘッド（５）に含まれ照射光検出装置（１１）と、照射光検出装置（１１）から照射光を受け、多数の異なった波長において受けた照射光の強度に応じた出力信号を供給する分光器（１３）と、錠剤（９）に含まれる少なくとも１つの物質の含有量を定量的に測定するための、及び／又は出力信号に基づいて、全てまたはいくつかの含有成分の比を測定するための装置（１７）とを含む。測定装置（３）は各単体のプレスされた錠剤（９）を測定するのに適し、測定のためのトリガー時間は錠剤機の運搬速度に関連する。
【選択図】図１

Description

本発明は、粉状物質から錠剤を作製するための錠剤機に関する。

これらの型の錠剤機（タブレットプレス）は、通常、最初に、プレスカップがすぐに混合される粉体物質により満たされ、続いて、適当な形状の２つのプレスパンチが粉体をプレスして所望の錠剤の形状を形成し、仕上がった錠剤が最終的に排出され、パッキングステーションの上に置かれる、回転式の錠剤機として形成される。そのような回転式の錠剤機の能力は非常に高く、通常は、１時間に２５０，０００から１，０００，０００錠である。

薬剤を製造する分野では、生産性の向上の要求とは別に、薬剤の安全性を増すために品質管理を向上させる連続した努力が払われている。薬剤監視当局（例えば、米国食品医薬品局；ＦＤＡ）により定められた良好な製造実務のための国際標準（現行適正製造基準（Current Good Manufacturing Practice）；ＣＧＭＰ）に従って製造が行われる。この製造実務に対する厳格な抵触のために、薬剤製造の許可が企業から取り消されうる。

良好な製造実務の重要な部分は、物理化学および微生物学試験と最終製品の承認である。この試験において、製品の品質を示す多くのパラメータが試験され、仕様書と比較される。仕様書は、承認証拠又は国際薬局方のいずれかで提出される。一旦、すべての使用が満たされたなら、製品は販売できる。それらの試験パラメータの１つは、量的に測定されなければならない、有効成分の含有量である。他のパラメータは、錠剤の硬さである。量的測定または硬さ測定は、一般に任意の試料基準に、破壊試験の形で行われる。液体や気体を用いるクロマトグラフ（色層分析）法、および分光分析法が、好適な分析法として用いられるが、これらの方法は試料の準備を必要とする。破壊機械強度分析が、硬さ測定のために行われる。これらの方法は、比較的高い精度を有するが、分析速度は非常に遅い。従って、これらの方法は、「インライン（in-line）」で、即ち製造工程で早急に結果を提供するのには適していない。

任意の試料のバッチテストの欠点は、錠剤製造の傾向や通常でない事件を検知できないことである。承認限定内に実際には入らないにもかかわらず、仕様書に従うとして錠剤が承認される危険性がある。それらの「仕様外（out-of-specification）（ＯＯＳ）」製品は、例えば、短期間の製造の問題に起因して発生する。

原理的に、近赤外帯域での分光分析は、製造の流れを連続してチェックするのに適している。例えば、特許文献１には、動いている錠剤やカプセルの合成物の分析のために、近赤外（ＮＩＲ）照射源が用いられ、錠剤から反射されたＮＩＲ光が検知されて調査される方法と装置が記載されている。
欧州特許ＥＰ−Ｂ−０ ８８７ ６３８

しかしながら、この場合、１時間に、単に約５０，０００の試料の分析が得られる速度であり、比較的遅いコンベアベルトの使用により可能となる。

そこで、本発明は、製造された錠剤の非常に信頼性の高い品質管理が同時に行われる、錠剤機の提供を目的とする。

本発明にかかる錠剤機は、錠剤の中の少なくとも１つの物質の定量的な含有量を測定するための、統合された測定装置を含む。測定装置は、錠剤に照射するために近赤外帯域の照射光を出す少なくとも１つの照射源と、測定ヘッドに含まれ、錠剤により反射された照射光を受ける照射光検出装置と、照射光検出装置から照射光を受け、多数の異なった波長において受けた照射光の強度に応じた出力信号を供給する分光器と、錠剤に含まれる少なくとも１つの物質の含有量を定量的に測定するための、及び／又は出力信号に基づいて全てまたはいくつかの含有成分の比を測定するための、装置とを含む。測定装置は、各単体のプレスされた錠剤を測定するのに適する。測定のためのトリガー時間は、錠剤機の運搬速度に関連する。

測定装置は、分光器の出力信号に基づく数学的方法を用いて所定の物質の含有量を定量的に決定し、測定された錠剤が、予め決定された完全な基準内に入るか否かを直接決定するのに適している。

測定装置は、分光器の出力信号に基づいた適当な数学的方法を用いて決定された含有量の比から硬さを決定することができても良く、測定された錠剤が予め決定された許容量の基準内に入るか否かを決定することができても良い。

都合の良いことに、本発明にかかる調剤機の測定装置中の分光器は、特に短い照射時間を可能とするフォトダイオードアレイに検出されるように、受けた照射光を複数の波長に分割する装置を含む。

好適には、本発明にかかる錠剤機は、例えば水銀ハロゲンランプのような、近赤外帯域（８００ｎｍから２５００ｎｍ）の照射源を含む。

プレス装置から照射装置を分離して配置できるように、本発明にかかる装置は、照射源と測定ヘッドとの間に配置された少なくとも１つの光ガイドを含み、照射源から放出された照射光は測定点、即ち測定される錠剤に導かれる。

同様に、錠剤から反射された光を分光器に導く少なくとも１つの光ガイドを、測定ヘッドと分光器との間に配置し、分光器をプレス装置の外側に配置できるようにしたことは有利である。

光ガイドの入力点および出力点のそれぞれにおいて、最も大きな発光効率を得るために、測定ヘッドが集光レンズを含むことが好ましい。

更に、測定ヘッドは、入出力の光システムが汚染されるのを防ぐために、ＮＩＲに対して透明なガラス窓を含んでも良い。

特別な長所は、ＮＩＲに対して透明なガラス窓が自浄式の表面を含む場合、メンテナンスの労力は顕著に低減され、測定結果への悪影響を防止できることである。

代わりに、測定ヘッドは、空気のカーテンとして吹き出すための開口部を含み、これにより、測定部分が、測定に悪影響を与える粒子の無い状態に保たれても良い。

代わりに、測定ヘッドは、周囲の空気を吸い込むための開口部を含み、これにより、測定部分が、測定に悪影響を与える粒子の無い状態に保たれても良い。また、吸い込みと吹き出しを組み合わせた装置も可能である。

錠剤機の１の特別な長所は、分光器が、１０ミリ秒以内、好適には２ミリ秒以内の測定を行うのに適していることである。これは、とりわけ、要求される高い精度を確実にする、必要とされる多くの単体検出要素を更に含む、フォトダイオードアレイの使用により達成される。

プレス工程を有する測定と評価工程の同期は、特に測定装置が、時間単位あたりに測定装置を通る錠剤の数に対応したトリガー信号を処理するのに適していることにより達成される。

更に、本発明にかかる錠剤機の長所は、測定のトリガー時間が、錠剤機の速度から自動的に決定されることである。

錠剤機の測定ヘッドは、好適には、プレスパンチによる上記錠剤の放出と錠剤の排出との間で測定が行われるように配置される。

本発明の更なる詳細、特徴、及び長所は、図面を参照した以下の記載により示される。

本発明にかかる錠剤機では、錠剤が今まで単にプレスされるだけであったのと同じ速度で、リアルタイムで、全てのプレスされた錠剤の分析を可能とする。これにより、プレスされた錠剤の１００％に対して、製造プロセスの後に、詳細な非接触の品質管理が行われる。

図１に、本発明にかかる錠剤機１の好適な具体例の概略図を示す。統合された測定装置３の要素を、明確化のために別々に示す。測定装置３は、ＮＩＲ帯域の少なくとも１つの照射源（図１には示さず）を含む。例えば、水銀ハロゲンランプやタングステンハロゲンランプである。測定ヘッド５は、例えば、調剤機１の中の、回転するプレスパンチの間の部分に、静止して配置される。照射源から放出される近赤外照射は、例えば２つの光ガイド７により測定ヘッド５に導かれ、そこから既にプレスされた錠剤９の上に対称に導かれる。代わりに、照射源が測定ヘッド５の上に直接配置され、適当な光システムを介して錠剤９に直接照射されても良い。

錠剤９から拡散するように反射された照射光は、測定ヘッド５の上に配置された照射光検出装置１１により、好ましくは集光レンズ（図示せず）により検知され、光ガイド１２により分光器１３に導かれる。分光器１３では、照射された錠剤９のスペクトル情報を含む反射された照射光は、例えばグリッドの使用のような、公知の方法で異なった波長の照射光に分光され、フォトダイオードアレイ１５により検出される。フォトダイオードアレイ１５により検出された、波長に依存した強度は、Ａ／Ｄコンバータを用いて評価装置１７の中でデジタル信号に変換され、コンピュータにより評価される。原理的に、ＦＴＮＩＲシステム又は音響光学ＮＩＲシステムが、要求に合う記録速度や分解能を提供するために用いられる。

図２は、本発明にかかる装置の好適な具体例の概略的な断面図であり、測定ヘッド５が公知の固定要素２１を用いて錠剤機の上に静止状態で取り付けられている。上方および下方の回転ユニット２３、２５は、所定の数のプレスパンチ２７を含む。プレスパンチ２７は、それぞれ、錠剤の形状に適した断面形状とプレス領域を有する。製造の回転中において、それぞれの錠剤９が、所定のプレス計画に従ってプレスパンチ２７によりプレスされ、排出される前に、錠剤９が規定された最終形状となる。上方および下方の回転ユニット２３、２５は、通常、一定の速度で移動する。プレスパンチ２７は、それぞれの錠剤に対して同様である所定の排出位置で錠剤９を放出する。測定ヘッド５の上に配置された要素により、静止したＮＩＲ照射や測定が行われるのは、正確にこの位置である。

図２に概略的に示した具体例では、照射源２９が、測定ヘッド５の上に直接配置される。代わりに、更なる具体例として、図１に示すように、光ガイド７が照射源２９の位置に配置され、遠方に配置された照射源２９から錠剤９に照射光を導いても良い。錠剤９から拡散して反射された照射光は、照射光検出装置１１により部分的に検知され、分光器１３に連結された光ガイド１２を介して導かれる。

ＮＩＲが透過するガラス窓（図示せず）が、汚染を防ぐために測定ヘッド５の底部に配置され、これにより、起こりうるシステムエラーによる誤った測定を避ける。加えて、窓は、ナノテクノロジで実現される自己清浄表面を含む。同じ方法により、測定ヘッド５は、適当な形状の開口（図示せず）を含み、そこを通って空気の膜が吹き込み又は空気が吹き出すことができ、汚染を防ぐ。これにより、測定ヘッド５の光学要素は、同一の連続した測定条件に置かれることを確実にする。

既に述べたように、それぞれ独立した錠剤９の照射は、好適には、回転式の錠剤機１の中の固定位置で行われ、即ち製造ラインの次のステーションに輸送される前に、回転するプレスパンチ２７が完全にプレスされた錠剤９を放出する位置で行われる。数ミリ秒の間に錠剤とともに動く、稼働なセンサヘッドの使用も考えられる。錠剤機１の幾何学的配置、即ち装置の半径およびプレスする点におけるプレスパンチの正確な位置は、錠剤機１の回転速度と共に、どれくらい測定が行われるかの基準となる。錠剤上の正確に規定された位置（例えば、上方から見える表面の所定の点）にＮＩＲ光が入射すると、これが測定の正確な開始時間、即ちトリガー時間を決定する。

２つの測定の時間的な間隔は、トリガー時間の時間的間隔により決められる。積分時間はトリガーにより開始されるが、これは、上述の調剤機１の特性やセッティング（速度、寸法等）により自動的に計算されて開始され、又は代わりに、錠剤９が所定の位置を通過した時に光のバリアにより開始される。

照射光検出装置１１は、例えば、光ガイド１２により分光器１３に導かれる、錠剤から反射された照射光を受ける。分光器１３は、受けた照射光の強度に依存した複数の異なった波長で、出力信号を提供する。これは、分光器１３が、受けた照射光を複数の波長に分けて、フォトダイオードアレイ１５が十分に高い解像度で照射光を検出することにより行われる。それぞれのフォトダイオードからの電流が、（好適には１０ミリ秒より短い）予め選択された期間、積分され、続いて、評価装置で処理するために、アナログからデジタルへの（Ａ／Ｄ）変換器を用いてデジタル信号に変換される。

異なった波長で供給される出力信号に基づいて、錠剤９に含まれる少なくとも１つの材料の内容が、評価装置１７で数学的方法を用いて定量的に決定される。１ミリ秒以内でアレイ１５からの出力信号を拾うために、電子システムが適している。好適な数学的方法は、多変数のデータ解析の方法である。好適な方法は、例えば、ＰＬＳ（Partial Least Square：部分最小二乗法）法やＰＣＡ（Principal Component Analysis：主成分分析）である。これらのタイプの方法は、当業者に知られている。

これらの方法を用いて、公知の方法で得られたモデルスペクトルと、測定される錠剤のスペクトルとの間のずれが、測定されたそれぞれの波長において計算される。このずれが決められた限界を超えた場合、錠剤はモデルと十分に異なっていると認識される。

数学的方法は、錠剤の組成によるものではないＮＩＲスペクトルの干渉分散の影響を低減し、同じタイプの錠剤の試料間でばらつかないスペクトル特性を最大にするために、評価中に加重要素を用いることができる。

通常、錠剤の少なくとも１つの物質の内容が、代わりの知られた方法で定量的に決定されたものに対して、少なくとも１回の事前の対照測定が行われる。

この方法の手段は、ＥＰ−Ｂ−０ ８８７ ６３８の５頁４７行目から８頁１２行目に記載された数学的方法を用いることができる。ＥＰ−Ｂ−０ ８８７ ６３８は、この項目において、本願の記載に全て含まれる。そこに記載された数学的方法は、加重要素を用いる。

続いて、例えば、不適切な錠剤９を取り出したり、全ての製造プロセスを停止するために、完全性試験の結果が用いられる。

全体の測定装置を含む、述べられた錠剤機において、１時間に１，０００，０００錠剤までの製造と分析が可能である。ここでは、錠剤のデータは、１０ミリ秒より小さい、好適には７ミリ秒より小さい、更に好適には２ミリ秒より小さい時間枠で処理される。

測定装置の全体を含む本発明にかかる錠剤機は、このように、錠剤が今まで単にプレスされるだけであったのと同じ速度で、リアルタイムで、全てのプレスされた錠剤の分析を可能とする。これにより、プレスされた錠剤の１００％に対して、製造プロセスの後に、詳細な非接触の品質管理が行われる装置が提供される。

測定装置の構成を備えた本発明にかかる錠剤機の概略図である。 本発明にかかる装置の好適な具体例の概略の断面図である。

符号の説明

１ 錠剤機、３ 測定装置、５ 測定ヘッド、７ 光ガイド、９ 錠剤、１１ 照射光検出装置、１２ 光ガイド、１３ 分光器、１５ フォトダイオードアレイ、１７ 評価装置。

Claims (7)

1. プレスされた錠剤（９）の中の少なくとも１つの物質の定量的な含有量を測定するための、統合された測定装置（３）を有する錠剤機であって、
   該錠剤（９）に照射するために近赤外帯域の照射光を出す少なくとも１つの照射源（２９）と、
   測定ヘッド（５）に含まれ、該錠剤（９）により反射された該照射光を受ける照射光検出装置（１１）と、
   該照射光検出装置（１１）から該照射光を受け、多数の異なった波長において受けた該照射光の強度に応じた出力信号を供給する分光器（１３）と、
   該錠剤（９）に含まれる少なくとも１つの物質の含有量を定量的に測定するための、及び／又は該出力信号に基づいて全てまたはいくつかの含有成分の比を測定するための、装置（１７）とを含み、
   該測定装置（３）が各単体のプレスされた錠剤（９）を測定するのに適し、測定のためのトリガー時間が該錠剤機の運搬速度と関連する錠剤機。
2. 上記分光器（１３）が、フォトダイオードアレイ（１５）に検出されるように、上記受けた照射光を複数の波長に分割する装置を含む請求項１にかかる錠剤機。
3. 上記照射源（２９）が、水銀ハロゲンランプである請求項１又は２にかかる錠剤機。
4. 上記分光器（１３）が、２ミリ秒以内の測定の実行に適した請求項１にかかる錠剤機。
5. 上記測定装置（３）が、少なくとも１０ミリ秒毎のトリガー信号を処理するのに適した請求項１にかかる錠剤機。
6. 上記測定のトリガー時間が、上記錠剤機の速度から自動的に決定される請求項１にかかる錠剤機。
7. 上記測定ヘッド（５）が、プレスパンチ（２７）による上記錠剤（９）の放出と、該錠剤（９）の排出との間に上記測定が行われるように配置された請求項１にかかる錠剤機。
   
   

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