JP2020534076A - 薬剤製造設備および薬剤製品を製造する方法 - Google Patents

Abstract

固体状態の薬剤物質（４）を与えるように構成された処理機器（２１）と、第１の導体要素（５）と、第２の導体要素（７）と、動作空間（１５）と、第１の導体要素（５）および第２の導体要素（７）によって動作空間（１５）中に電界を生成するように構成されたエネルギー源（１３）と、動作空間（１５）中に位置する固体状態の薬剤物質（４）の第１および第２の導体要素（５、７）間のキャパシタンスを決定するように適合されたコントローラ（１１）とを有する固体フラクションセンサー（１７）とを備える薬剤製造設備（２３）であって、固体フラクションセンサー（１７）が、処理機器（２１）によって動作空間中に固体状態の薬剤物質（４）を受けるように構成された、薬剤製造設備（２３）。【選択図】図３ｂ

Description

本発明は、固体状態の薬剤物質を与えるように構成された処理機器と、固体フラクションセンサーとを備える薬剤製造設備に関し、さらに、本発明は、薬剤製品を製造する方法に関する。

固体の多孔性は、それらの機械的特性に対して多大な効果を有し、したがって、薬剤、化学または食品産業を含む多くの産業において重要である。薬剤製造において、中間体の多孔性は最終固体剤形の多孔性にも影響を及ぼすが、最終剤形の多孔性はそれらの崩壊および溶解挙動に影響を及ぼす。したがって、中間体および最終剤形の多孔性は薬剤製品のバイオアベイラビリティにおいて重要な役割を果たす。

中間多孔性は、ローラー圧縮を介した粉末混合物の乾式造粒においておよび錠剤プレスにおいて特に重要である。ローラー圧縮において、粉末混合物は、最初に２つのスピニングロールを使用してリボンにプレスされ、リボンは次いで顆粒にミリングされる。ローラー圧縮中に非常に小さい圧縮力を使用すると、入力粉末混合物と比較して、流動性における限られた改善および分離の防止のみで、顆粒がもろくなり、小さい顆粒の含有量が高くなることがある。一方、非常に大きい圧縮力は、粉末の圧縮率のかなりの部分を取り去り、錠剤へのさらなるプレスを妨げるであろう。リボン多孔性の知識は、ターゲット薬剤サンプルの顆粒サイズおよび錠剤機械的特性の両方のための良い指示として働くことができる。錠剤において、非常に高い多孔性は錠剤のチッピングおよび破壊を生じる可能性があるが、非常に低い多孔性は錠剤からの薬物物質の放出に悪影響を及ぼし得る。

一般的に、薬剤製造設備において、固体中間体および最終製品の多孔性はオフライン分析によって決定される。真の密度が既知であるとき、バルク多孔性は重量およびバルク体積の簡単な測定によって決定され得る。不均一な厚さをもつサンプルについての体積のより正確な決定のために、表面走査レーザー共焦点変位計がしばしば使用される。一方、ピクノメトリーのような技術は、より高い労働コストだが、事前知識なしに多孔性および孔分布の絶対測度を与えることができる。

さらに、薬剤製品およびそれらの中間体の製造を中心とする好適なプロセス分析技術（ＰＡＴ）を伴う薬剤製造設備についての継続中の調査がある。特に、上記のオフライン分析が一般に適切でないように、中断なしに処理を達成することが目的とされる。このコンテキストにおいて、いくつかの以前のプロポーザルは、サンプルの化学的特性と物理的特性の両方に敏感である一般的なＰＡＴツールである、ＮＩＲ分光の利用を考慮した。しかしながら、ＮＩＲは、いささか実際的ではない多変量較正に基づいて多孔性の間接的な測度を与えるため、多孔性予測における不要な化学的影響および他の物理的影響を分離することは簡単なことではない。テラヘルツ分光は、較正がより正確でより容易な代替を与えるが、薬剤産業には依然として比較的新しく、ＰＡＴツールとしての実装のためにはさらなる設計を必要とする。最近、ローラー圧縮中のリボン多孔性分析のためのソリューションとして、サーマルイメージングに基づく新規の低コスト測定が提案されている。しかしながら、新規の低コスト測定は、十分な品質のリボンのためにのみ好適で、環境影響の入念な検討を必要とする。上述の技法のすべては、しかしながら、プロセス分析技術として使用され得る薬剤製造設備におけるインライン／オンライン自動化測定に適合するのが依然として比較的困難である。

したがって、本発明の目的は、好適なインライン／オンライン自動化測定を可能にする薬剤製造設備または方法をさらに開発することである。

本発明によれば、この必要性は、独立請求項１の特徴をもつ薬剤製造設備によって、および独立請求項８の特徴をもつ薬剤製品を製造する方法によって解決される。好ましい実施形態は従属クレームの主題である。

特に、本発明の一態様では、薬剤製造設備は、固体状態の薬剤物質を与えるように構成された処理機器と、固体フラクションセンサーとを備える。固体フラクションセンサーは、第１の導体要素と、第２の導体要素と、動作空間と、第１の導体要素および第２の導体要素によって動作空間中に電界を生成するように構成されたエネルギー源と、動作空間中に位置する固体状態の薬剤物質を用いて第１および第２の導体要素間のキャパシタンスを決定するように適合されたコントローラとを有する。固体フラクションセンサーは、処理機器によって動作空間中に固体状態の薬剤物質を受けるように構成される。

以下、本明細書で使用する際、「薬物」という用語は、一般的に活性薬剤成分（ＡＰＩ）とも呼ばれる治療的に活性な薬剤、ならびに複数のそのような治療的に活性な物質の組合せを指すことができる。その用語はまた、患者に液体形態で投与される必要がある、たとえば、造影剤（たとえばＭＲＩ造影剤）、トレーサ（たとえばＰＥＴトレーサ）およびホルモンのような、診断薬または撮像剤を包含する。

本明細書で使用する際、「薬剤物質」という用語は、患者への投与に好適である形態で処方または再構成される、上記で定義したような薬物を指すことができる。たとえば、薬物の他に、薬物または薬剤物質は賦形剤および／または他の補助成分をさらに含み得る。薬剤物質はまた、１つまたは複数の賦形剤および／または他の補助成分のみを含むフォーミュレーションであり得る。

本明細書で使用する際、「薬物製品」という用語は、薬剤物質または複数の薬剤物質を含む、完成した最終製品を指すことができる。特に、薬物製品は、投与のために適切な用量でおよび／または適切な形態の薬剤物質を有する、いつでも使用できる製品であり得る。たとえば、薬物製品は、事前充填されたシリンジなどの投与デバイスを含み得る。参照はターゲット薬剤サンプルと特に同様であり得、本質的に同じ誘電特性の他に、サンプルは、同じＡＰＩ、および／または本質的に同じ化学的性質および／または本質的に同じ組成を有することができる。

本発明による薬剤製造設備中の固体フラクションセンサーを使用して、薬剤物質の存在によって誘導される固体フラクションセンサーのキャパシタンスの変化を測定することが可能である。固体フラクションセンサーの幾何形状、薬剤物質の幾何およびキャパシタンス変化の知識は、薬剤物質の誘電率の実数部を抽出するために使用され得る。測定された誘電率は、薬剤物質の固体フラクションに対して較正され得、現在の誘電体センサーを薬剤製造設備内の固体フラクションセンサーとして使用することが可能になる。このように、製造薬剤物質の固体フラクションは、オンラインまたはインラインで効率的で正確に決定され得る。

このセットアップは、最先端の方法と比較してかなりの実際的な利点を与える、すなわち、オフライン／アットラインならびにインライン／オンライン測定の両方で適用可能である、ターゲット薬剤サンプルとの電気接点が不要である、およびほぼ３％よりも小さい絶対固体フラクション偏差の感度が達成され得る。さらに、可能な読出し時間は、所望のインライン／オンライン適用のために十分速い、１０ｍｓよりも小さくなり得る。現在の固体フラクションセンサーの使用は、リボンおよび錠剤など、薬剤中間体および製品について、５０％の固体フラクションと１００％の固体フラクションとの間で、当該のターゲット範囲において良好な直線性を示すことができる。さらに、測定は、たとえば、それがターゲット薬剤サンプルの製品ラミネーションまたは製品分別の低い影響を示すので、ロバストであり得る。またさらに、本発明によるセットアップにおいて、薬剤物質と第１または第２の導体要素との間に電気接点が必要とされることが防止され得る。

適切な機能のために、固体フラクションセンサーは好ましくは電気磁気的に遮蔽される。このように、製造設備の他の部分またはさらなる他の物によって誘導される障害が防止または最小化され得る。

好ましい実施形態では、薬剤製造設備の処理機器は、薬剤物質の錠剤を生成するように適合されたパンチ装置を備える。そのため、第１の導体要素および第２の導体要素のうちの１つは、好ましくは、処理機器のパンチ装置の一部であるか、処理機器のシュートまたは出口の一部である。処理機器のパンチ装置の一部による１つの導体要素のそのような実装は処理機器への固体フラクションセンサーの効率的な一体化を可能にする。このように、コンパクトで効率的な構成が達成され得る。

別の好ましい実施形態では、処理機器は、２つの回転可能なロールと、ロール間の圧縮空間とを備え、圧縮空間は粉末入口ゾーンとリボン出口ゾーンとを有し、固体フラクションセンサーは、圧縮空間から出た２つのロールによって生成されたリボンが固体フラクションセンサーの動作空間中に転送されるように、圧縮空間のリボン出口ゾーンに隣接して配置される。そのような構成は、リボンの固体フラクションについての情報を効率的に与えることを可能にする。

それによって、第２の導体要素は、好ましくは、圧縮空間から出るリボンを案内するように適合されたリボンサポートとして形成される。代替的に、２つのロールのうちの１つは、好ましくは、第２の導体要素であり、第１の導体要素は、２つのロールのうちの１つの外表面に対応するように曲げられ得る。第２の導体要素のそのような実施形態は、固体フラクションセンサーをローラー圧縮機薬剤製造設備に効率的に一体化することを可能にする。

好ましい実施形態では、固体フラクションセンサーのコントローラは、固体状態の薬剤物質と本質的に同じ誘電特性を有する参照薬剤物質の較正データを備え、固体フラクションセンサーのコントローラの較正データは、参照薬剤物質の組成についての組成データと、参照薬剤物質の厚さについての厚さデータとを備え、固体フラクションセンサーのコントローラは、較正データおよび決定されたキャパシタンスを、固体状態の薬剤物質の固体フラクションデータに変換するように適合され、コントローラは、固体フラクションデータを表す固体フラクション信号を生成するように適合される。そのような実施形態では、固体フラクションは、特に効率的で正確な様式で自動的に評価され得る。

固体フラクション信号は、固体フラクションについての情報、すなわち固体フラクションデータが表されるように、任意の好適な形態であり得る。たとえば、信号は、電気信号、超音波または他の音響信号、（レーザー）光信号などであり得る。

好ましくは、固体フラクションセンサーのコントローラは、較正データが記憶されるデータストレージを有する。データストレージは、たとえば、フラッシュメモリ、ハードディスク、メモリチップ、外部ストレージまたはクラウドストレージなど、任意の好適な永久的または揮発性データストレージなどであり得る。

好ましくは、較正データは、参照薬剤物質の誘電率と、参照薬剤物質の固体フラクション比とを含む。一般に、誘電率（ε）（ｐｅｒｍｉｔｔｉｖｉｔｙ）または誘電率（ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃ ｐｅｒｍｉｔｔｉｖｉｔｙ）は、媒体中に電界を形成するときに遭遇する抵抗の測度であり得る。比誘電率は、真空に対して電荷間の電界が減少する際のファクタであり得る。より詳細には、εは、媒体中に電束の１つの単位を生成するのに必要とされる電荷の量を記述することができる。したがって、電荷は、高いεをもつ媒体中よりも低いεをもつ媒体中でより多くの電束をもたらす。したがって、εは、電界を許すための材料の能力ではなく、電界に抵抗するための材料の能力の測度である。一般に、εはファラド毎メートル（Ｆ／ｍ）で指定される。そのような情報は、ターゲット薬剤サンプルの固体フラクションの効率的で正確な評価を可能にする。

特に、較正データは、好ましくは、誘電率と対応する固体フラクション比とのペアを含む。そのようなペアを用いて、誘電率と固体フラクション比とが効率的に相互に関係させられ得る。特に、参照薬剤物質の組成についての情報および参照薬剤物質の厚さについての情報は、好ましくは較正曲線である。そのような較正曲線は、効率的で再生可能な評価を可能にする。

好ましくは、固体フラクションセンサーのエネルギー源は第１の導体要素および第２の導体要素のうちの少なくとも１つに接続される。これはセンサーの効率的な実装を可能にする。同じコンテキストにおいて、コントローラは、好ましくは、動作空間中の電界の強度を調整するように適合される。

固体フラクションセンサーの第１の導体要素および第２の導体要素は任意の好適な導電性材料から製造され得る。それらはさらに、任意の事前定義された形状または幾何を有することができる。しかしながら、好ましい比較的簡単な実施形態では、固体フラクションセンサーの第１の導体要素および固体フラクションセンサーの第２の導体要素は金属製であり、プレート状に成形される。本明細書で使用する際、「プレート状」という用語は、直線の、平坦な、または曲がったプレートを指すことができる。「プレート状」という用語はまた、平面、構造化された、または平坦でないプレートを指すことができる。そのようなプレートは、明確に画定された最終的に簡単な幾何であるので効率的に評価され得る動作空間をプレート自体の間に容易に画定することを可能にする。特定の例では、第１の導体要素は、ターゲット薬剤サンプルの粉末混合物をリボンにプレスするためのローラー圧縮のロールの形態で与えられ得るが、第２の導体要素は、両方の導体要素間の動作空間を限定する屈曲したセグメントであり得る。

固体フラクションセンサーのコントローラは、キャパシタンスを決定するために任意の好適な様式で適合させられ得る。たとえば、コントローラは、一般に、発振器回路周波数を修正するために未知のキャパシタンスが使用される時間ベース決定を伴うことができる。または、コントローラは、一方の経路が既知であり、他方の経路が未知のキャパシタンスを備える、２つの分圧器が比較されるブリッジ決定を伴うことができる。

固体フラクションセンサーの好ましい実施形態では、固体フラクションセンサーのコントローラは、キャパシタンスデジタル変換（ＣＤＣ）によってキャパシタンスを決定するように適合され、より詳細には、コントローラは、キャパシタンスを決定するためにシグマデルタ変調を適用するように適合され得る。

固体フラクションセンサーの別の実施形態では、コントローラは、放電時間を測定し、測定された放電時間を使用することによってキャパシタンスを決定するように適合される。たとえば、固体フラクションセンサーはＰＩＣＯ−ＣＡＰ変換器として実装されるか、またはＰＩＣＯ−ＣＡＰ変換器を備え得る。

固体フラクションセンサーのさらに別の好ましい実施形態では、コントローラは、電荷平衡回路または電荷平衡方法を使用することによってキャパシタンスを決定するように適合される。

それぞれ、第１の導体要素と第２の導体要素との間の間隙を調整するために、または動作空間のサイズを調整するために、固体フラクションセンサーは、好ましくは、固体フラクションセンサーの第１の導体要素および固体フラクションセンサーの第２の導体要素が互いに対して移動可能であるように、固体フラクションセンサーの第１の導体要素および固体フラクションセンサーの第２の導体要素のうちの少なくとも１つが変位構造に取り付けられる、変位構造を備える。変位構造は、固体フラクション決定の正確さが増加または最適化され得るように、動作空間中の空隙の最小への調整を可能にする。

固体フラクションセンサーの動作空間は、第１の導体要素および第２の導体要素が電界を生成し得る空間であり得る。たとえば、第１の導体要素および第２の導体要素は、動作空間が、電界が生成され得る２つの導体要素の上または下に位置するように、互いにわきに配置され得る。しかしながら、好ましくは、固体フラクションセンサーは、固体フラクションセンサーの動作空間が第１の導体要素と第２の導体要素とを分離する間隙であるように実施される。そのような間隙は、キャパシタンスの決定を比較的簡単で効率的にする動作空間をうまく画定することを可能にする。

薬剤物質の固体フラクションを決定するとき、一般に、高い正確さを達成するために、参照薬剤物質と薬剤物質との間の幾何差、組成差および含水率差が考慮されるべきである。たとえば、参照薬剤物質はパターニングされたロールを用いずに生成されるが、たとえば、パターニングされたロールを用いて生成されるリボンによって引き起こされる表面パターンが発生し得、これは固体フラクション決定の正確さに影響を及ぼし得る。非可変差は、較正曲線または較正データとの比較前の測定された信号の修正によって考慮され得る。１つのオプションは、可能な限り多くのそのような依存性を多変量較正曲線または較正データに含めることである。しかしながら、これは、広い較正要件を引き起こし得るので、比較的厄介であり得る。

たとえば、含水率、寸法のうちのいくつかなど、ほぼ一定である特性の場合、正確さを低下させる影響は、薬剤サンプルの特性に一致し、動作条件において測定される好適な参照薬剤物質を選定することによって低減され得る。これが実際的ではないときには、たとえば、同じ表面パターンを有する参照薬剤物質を強制する代わりに、表面パターンが考慮され得るなど、参照薬剤物質の評価においてそれらを考慮することが試みられ得る。サンプル特性が変動するとき、可変特性の独立した測度を有することによって、アクティブな修正を与えることが有益であり得る。そのような特性が測定されると、それらは、多変量較正を有する代わりに数値的に考慮され得る。

このコンテキストにおいて、薬剤製造設備は、好ましくは、固体フラクションセンサーが動作空間中に配置されたとき、好ましくは、固体状態の薬剤物質の厚さを測定するように適合された厚さ測定ユニットを備える。厚さ測定ユニットは、電気センサー、機械センサー、光センサー、音響センサーまたは組み合わせられたセンサーなど、任意の好適な測定構成であり得る。しかしながら、好ましくは、厚さ測定センサーは距離キャパシタンスセンサーを備える。そのような構成は、キャパシタンスを決定するために適用される原理の同じまたは同様の手段によってターゲット薬剤サンプルの厚さを決定することを可能にする。

好ましくは、固体フラクションセンサーの第１の導体要素および固体フラクションセンサーの第２の導体要素のうちの少なくとも１つは、動作空間に向かう絶縁層を装備される。そのような絶縁層は、測定に対するターゲット薬剤サンプルの寄生抵抗率の影響を最小にすることを可能にする。この絶縁層は、それぞれの導体要素の寿命を延ばすのをさらに助け得る。また、この絶縁層は、ターゲット薬剤サンプルの汚染を防止するのを助け得る。またさらに、この絶縁層は、センサー上のダスト堆積を防止または低減し得る。最後に、この絶縁層はまた、センサーおよび特にそれの導体要素のより容易な清浄化を可能にし得る。

好ましくは、固体フラクションセンサーは、一緒に参照キャパシタを確立する参照第３導体要素と参照第４導体要素とを備え、固体フラクションセンサーのコントローラは、第１の導体要素および第２の導体要素によって確立された測定キャパシタの出力と参照キャパシタの出力との間の差に応答するように適合される。そのような参照キャパシタを与えることによって、温度、湿度など、サンプル測定に対する環境条件および動作条件の影響が低減または最小にされ得る。特に、それにより、較正曲線が動作条件に対応せず、したがって感知が不正確であり得る状況において補償が可能になり得る。

好ましくは、固体フラクションセンサーの第１の導体要素および／または第２の導体要素は、１ｍｍ^２〜１０，０００ｍｍ^２の、または好ましくは１０ｍｍ^２〜１，０００ｍｍ^２の範囲内の、動作空間に隣接する表面領域を有する。

好ましくは、固体フラクションセンサーは、０ピコファラド（ｐＦ）〜１，０００ｐＦの、好ましくは０ｐＦ〜１００ｐＦの、特に０ｐＦ〜１０ｐＦのダイナミックレンジで動作するセンサー回路を確立する。センサー回路は、好ましくは１，０００フェムトファラド（ｆＦ）よりも小さい、好ましくは１００ｆＦよりも小さい、特に１０ｆＦよりも小さい感度で動作する。

本発明の別の態様は、固体状態の薬剤物質を与えるステップと、第１の導体要素および第２の導体要素によって電界が生成される動作空間中に固体状態の薬剤物質を配置するステップと、動作空間中に位置する固体状態の薬剤物質のキャパシタンスを決定するステップと、固体状態の薬剤物質と本質的に同じ誘電特性を有する参照薬剤物質の組成についての情報および参照薬剤物質の厚さについての情報を用いて、決定されたキャパシタンスを固体状態の薬剤物質の固体フラクションに変換するステップとを含む、薬剤製品を製造する方法に関する。

参照薬剤物質は、薬剤物質と特に同様であり得、本質的に同じ誘電特性の他に、物質は、同じＡＰＩおよび／または本質的に同じ化学的性質および／または本質的に同じ組成を有することができる。

本発明による方法および以下で説明するそれの好ましい実施形態は、本発明による製造設備およびそれの実施形態とともに上記で説明した効果および利益を効率的に達成することを可能にする。

好ましい一実施形態では、固体状態の薬剤物質は凝集されている。そのような凝集された薬剤物質は、錠剤などの圧縮された物質、または顆粒などにさらに処理されるリボン、またはさもなければ凍結乾燥などによって凝集され得る。別の好ましい実施形態では、固体状態の薬剤物質は凝集されていない。そのような薬剤物質は、たとえば、凍結乾燥した粉末、何らかのもろい粉末材料などであり得る。

有利には、本方法は、動作空間中の電界の強度を調整することを含む。

好ましくは、参照薬剤物質の組成についての情報は、参照薬剤物質の誘電率と、参照薬剤物質の固体フラクション比とを含む。そのような情報は、薬剤物質の固体フラクションの効率的で正確な評価を可能にする。

それによって、参照薬剤物質の組成についての情報および参照薬剤物質の厚さについての情報は、好ましくは誘電率と対応する固体フラクション比とのペアを含む。そのようなペアを用いて、誘電率および固体フラクション比を効率的に相互に関係させることができる。特に、参照薬剤物質の組成についての情報および参照薬剤物質の厚さについての情報は、好ましくは較正曲線である。そのような較正曲線は効率的で再生可能な評価を可能にする。

本発明によるいくつかの方法の適用例では、キャパシタンスデジタル変換によって、特に、シグマデルタ変調を適用することによってキャパシタンスを決定することが有利であり得る。このように、キャパシタンスデジタル変換器（ＣＤＣ）またはシグマデルタＣＤＣは関与し得る。シグマデルタＣＤＣを用いて、本方法は、比較的安価に実現され得、薬剤産業においてプロセス分析技術（ＰＡＴ）としての強いポテンシャルを有することができる。

他の適用例では、放電時間を測定し、測定された放電時間を使用してキャパシタンスを決定することが有利であり得る。たとえば、放電時間の測定はＰＩＣＯ ＣＡＰ変換器によって行われ得る。そのような技法は、特に、キャパシタンス決定の好適な正確さを与えることができる。

さらに他の適用例では、キャパシタンスを測定するために電荷平衡回路を使用することが有益であり得る。そのようなキャパシタンス測定は、薬剤製造プロセスにおいてオンラインで実装されるのに好適なように正確で高速であり得る。

好ましくは、第１の導体要素および第２の導体要素のうちの少なくとも１つは、動作空間を調整するために変位させられる。このように、たとえば、導体要素が、好ましくは、動作空間中に配置された物体にわずかに接触することが達成され得る。特に、方法は、動作空間中に配置されたとき、第１の導体要素および第２の導体要素が固体状態の薬剤物質に接触するように、第１の導体要素と第２の導体要素との間の距離を調整するステップを含むことができる。それにより、ターゲット薬剤サンプルと第１の導体要素および／または第２の導体要素のうちの１つとの間の空隙ができる限り小さいとき、キャパシタンス測定の最良の結果が達成され得るので、固体フラクション決定の正確さが増加または最適化され得るように、導体要素と物体との間の空き空間の発生が低減または最小化され得る。

固体フラクションの正確な評価のために、動作空間中に配置されたターゲット薬剤サンプルの厚さをさらに測定することが有益であり得る。

好ましい実施形態では、本発明による方法は、さらなる第１の導体要素と、さらなる第２の導体要素と、さらなる動作空間と、さらなる第１の導体要素およびさらなる第２の導体要素によってさらなる動作空間中に電界を生成するように構成されたさらなるエネルギー源を有する、同じまたはさらなる固体フラクションセンサーのさらなる動作空間中に、固体状態の薬剤物質を配置することと、さらなる動作空間中に位置する固体状態の薬剤物質のさらなるキャパシタンスを決定することと、参照薬剤物質の組成についての情報および参照薬剤物質の厚さについての情報を用いて、決定されたさらなるキャパシタンスを固体状態の薬剤物質のさらなる固体フラクションに変換することと、固体状態の薬剤物質の固体フラクションおよび固体状態の薬剤物質のさらなる固体フラクションの固体フラクション分布を決定することとをさらに含む。特に、比較的大きいおよび／または比較的不均一な薬剤物質が関与するとき、固体フラクション分布のそのような決定は、薬剤物質の完全なまたは十分な評価を達成するために有益であり得る。

それによって、動作空間およびさらなる動作空間は、好ましくは互いに隣接して配置される。このように、薬剤物質の異なる部分が関与し得るように、固体フラクション分布は、隣接する動作空間によって確立された２つの隣接するキャパシタによって決定され得る。また、固体フラクション分布は、電気キャパシタンストモグラフィの原理を採用するマルチ動作空間アレイによって決定され得る。

さらなる好ましい実施形態では、本発明による方法は、参照第１導体要素と、参照第２導体要素と、参照動作空間と、参照第１導体要素および参照第２導体要素によって参照動作空間中に電界を生成するように構成された参照エネルギー源とを有する参照固体フラクションセンサーの参照動作空間中に固体状態の薬剤物質を配置することと、参照動作空間中に位置する固体状態の薬剤物質の参照キャパシタンスを決定することと、参照薬剤物質の組成についての情報および参照薬剤物質の厚さについての情報を用いて、決定された参照キャパシタンスを固体状態の薬剤物質の参照固体フラクションに変換することと、固体状態の薬剤物質の固体フラクションを固体状態の薬剤物質の参照固体フラクションと比較することとを含む。このように、感知プロシージャの品質および正確さは増加し得る。

本発明による薬剤製造設備および薬剤製品を製造する方法について、例示的な実施形態として、添付の図を参照しながら、以下でより詳細に説明する。

誘電体で完全に充填されたキャパシタ（ａ）、誘電体で部分的に充填されたキャパシタの構成（ｂ）、および理論的評価のための等価回路図（ｃ）を示す図である。 錠剤の形態の薬剤物質とともに使用するための本発明による薬剤製造設備の実施形態を示す図である。 粉末から圧縮されたリボンの形態の薬剤物質とともに使用するための薬剤製造設備のさらなる実施形態を示す図である。 粉末から圧縮されたリボンの形態の薬剤物質とともに使用するための薬剤製造設備のさらなる実施形態を示す図である。 粉末から圧縮されたリボンの形態の薬剤物質とともに使用するための薬剤製造設備のさらなる実施形態を示す図である。 較正曲線の例を示す図である。

様々な態様および例示的な実施形態の図および説明において反復を回避するために、多くの特徴は多くの態様および実施形態に共通であることを理解されたい。説明または図からの態様の省略は、態様が、その態様を組み込んだ実施形態から欠落していることを暗示しない。代わりに、態様は、明快のためにおよび冗長な説明を回避するために省略されていることがある。このコンテキストにおいて、以下はこの説明の残りに適用する。すなわち、図面を明らかにするために、図が、説明の直接関連する部分において説明されない参照符号を含んでいる場合、前のまたは後の説明セクションを参照されたい。さらに、明快の理由で、図面において、部分のすべての特徴が参照符号を与えられるとは限らない場合、同じ部分を示す他の図面を参照されたい。２つまたはそれ以上の図中の同様の番号は同じまたは同様の要素を表す。

図１ａ、図１ｂ、図１ｃを参照すると、容量性感知の理論的評価が示されている。容量性感知は、自動車、油およびガス、医学診断またはコンシューマーエレクトロニクス、および薬剤製造を含む多くの産業において広く使用されている非接触感知である。一般に、容量性感知は導体と不導体の両方に適用可能である。容量性感知はプロキシミティセンサーおよび変位センサーとして一般的に使用される。容量性センサーは、特に分光システムと比較してかなり安価であり、それらの単純な電子的性質により、容量性センサーは製造プロセスにおけるオンライン／インライン実装に長けている。

容量性感知はまた、非導電性材料特性、すなわち誘電体を特徴づけるために好適である。容量センサーの間隙を通る材料はセンサーのキャパシタンスを変化させる。キャパシタ中の間隙が一定に保たれるとき、センサー出力は材料の厚さ、密度または組成の変化にリンクされる。これらの特性の２つが一定に保たれる場合、３つ目の特性は測定から推測され得る。したがって、同種の組成および厚さの材料を有すると、それの密度はセンサー出力から推測され得る。簡単な較正を用いて、これは材料の多孔性に変換され得る。

図１ａは、以下で電極５とも呼ばれる第１の導体要素５と、以下で電極７とも呼ばれる第２の導体要素７との間の誘電体１２で完全に充填されたキャパシタの構成を示す。両方の電極５、電極７は、それらの間の誘電体のように同じ表面サイズＡを有し、誘電体は厚さｄ_０および誘電率ε_ｒを有する。簡単な平行プレートのキャパシタンスＣは（式１）によって支配される。

ここで、ε_０は真空の誘電率（ε_０＝８．８５１４９ｐＦ／ｍ）であり、ε_ｒは電極間の材料の比誘電率（空気の場合ε_ｒ＝１）であり、Ａは電極の表面積であり、ｄ_０は電極５と電極７との間の距離である。当該の材料、すなわち誘電体の比誘電率を評価するために、通常、最初に、空のセンサーのキャパシタンスＣ_０と、当該の材料で完全に充填されたセンサーのキャパシタンスＣとを取得するであろう。これらの２つの間の差ΔＣ＝Ｃ−Ｃ_０から、材料の比誘電率を（式２）として表すことができる。

誘電体サンプルがセンサーの十分な厚さを充填するが、全領域Ａ（図示せず）をカバーしない場合、得られたセンサーは、１つは真空（空気）で充填され、もう１つはサンプルで充填された、直列の２つのキャパシタによって表され得る。容量の変化は、（サンプル表面積に対応する）カバーされた表面積Ｓによってのみ影響を受け、したがって単に式２を（式３）として適合させることができる。

電極間の一様な電界の近似内（すなわちセンサー縁部から遠い）では、電極上のサンプルの位置は重要ではないことに留意されたい。

図１ｂに示されているように、サンプルがセンサーの全厚さを充填しない場合、さらなる一般化が必要である。得られた空隙は、１つは空気で充填され、もう１つは当該の材料で充填された、直列の２つのキャパシタによって表され得る。対応する等価回路図をもつ図１ｃをも参照されたい。ｄがサンプルの厚さに対応する、厚さフラクションを定義することは有益である。厚さｄ＜ｄ_０をもつ材料の比誘電率は、その場合、（式４）として表され得る。

図２を視野に入れて、以下の感度推定が決定され得る。サンプル多孔性の変化は、サンプル比誘電率の変化を生じる。自明でない部分は、比誘電率の変化の十分に敏感な検出を可能にする好適な回路を見つけることである。たとえば、５８％の相対湿度および２２°Ｃにおいて比誘電率ε_ｒ＝５．６を有する、微晶質セルロースから製造された、直径１０ｍｍ、厚さ２ｍｍの無孔錠剤で充填された、電極５と電極７との間に３ｍｍ間隙をもつセンサーについて考える。式１を使用すると、錠剤の存在下でのセンサーキャパシタンスの増加は約１．６ｐＦになるであろう。固体フラクションの低下が、たとえば１％だけ比誘電率の低下を生じる場合、センサーキャパシタンスの予想される低下は約２０ｆＦになるであろう。したがって、感知回路は、固体剤形のための多孔性センサーとしての任意の実際的適用のために、数ｆＦの正確さでキャパシタンスを検出することが可能でなければならない。

図２は、固体状態の薬剤物質１０を与える処理機器２１を備え、固体フラクションセンサー１７を備える本発明による薬剤設備をユニットとして示す。さらに、薬剤物質から錠剤１０を生成するためのパンチ装置２２はこのユニットの一部である。

図２において、薬剤物質は、固体フラクションセンサー１７の第１の導体要素５と第２の導体要素７との間の動作空間１５中に位置する、錠剤１０である。エネルギー源１３は、それぞれケーブル６、ケーブル８を介して、第１の導体要素５と第２の導体要素７とに接続される。コントローラ１１は、動作空間１５中の電界の強度を調整するように適合され、さらに、コントローラ１１は、較正データが記憶されるデータストレージ１４を有する。データストレージ１４は、たとえば、フラッシュメモリ、ハードディスク、メモリチップ、外部ストレージまたはクラウドストレージなど、任意の好適な永久的または揮発性データストレージなどであり得る。

本発明によれば、コントローラ１１は、知られているシグマデルタ変調と組み合わせて電荷平衡方法に基づいてキャパシタンスデジタル変換によってキャパシタンスを決定するように適合され得る。

代替的に、固体フラクションセンサー１７は、放電時間を測定し、測定された放電時間を使用することによってキャパシタンスを決定するように適合され、固体フラクションセンサー１７は、ＰＩＣＯ−ＣＡＰ変換器として実装されるか、またはＰＩＣＯ−ＣＡＰ変換器を備え得る。

さらに、固体フラクションセンサーは変位構造１８を備え、第１の導体要素５および第２の導体要素７のうちの少なくとも１つは、第１の導体要素５および第２の導体要素７が互いに対して移動可能であるように変位構造１８に取り付けられる。第１の導体要素５および第２の導体７を互いに対して移動することによって、動作空間１５のサイズは調整され得る。たとえば、導体要素は、好ましくは動作空間１５中に構成された物体にわずかに接触することが達成され得る。それによって、固体フラクション決定の正確さが増加または最適化され得るように、空き空間、すなわち導体要素５、導体要素７と錠剤１０との間の空隙の発生が低減または最小にされ得る。

厚さ測定ユニット（図に示されていない）は、動作空間１５中に位置する錠剤１０の厚さを測定するように適合され、厚さ測定センサーは距離キャパシタンスセンサーを備える。

第１の導体要素５および第２の導体要素７は、測定に対する錠剤１０の寄生抵抗率の影響を最小にするために、動作空間１５に向かう絶縁層１９を装備される。絶縁層１９はさらに、それぞれの導体要素５、７の寿命を延ばすのを助け得る。また、絶縁層１９は、錠剤１０の汚染を防止するのを助け得る。またさらに、絶縁層１９は、固体フラクションセンサー１７上のダスト堆積を防止または低減し得る。最後に、絶縁層１９はまた、固体フラクションセンサー１７、特にそれの導体要素５、７のより容易な清浄化を可能にし得る。

図３ａ、図３ｂ、図３ｃでは、ミリングされる前にローラー圧縮によって作成されたリボン４の測定における、薬剤製造設備の実施形態における固体フラクションセンサー１７の別の意図された適用例が示されている。一般的なローラー圧縮は、粉末３をリボン４にプレスする２つのロール１およびロール２を含んでいる。リボン４は、次いで顆粒にミリングされる。リボン４の固体フラクションは顆粒の硬さとサイズの両方に影響を及ぼす。リボン４の固体フラクションは、したがって、溶解特性および崩壊特性を介した最終薬剤製品バイオアベイラビリティに大いに関連がある。すべての図３ａ、図３ｂ、図３ｃにおいて明らかにされるように、全体的な薬剤製造設備２３は、固体状態の薬剤物質４を与えるように構成された処理機器２１と、固体フラクションセンサー１７とを備える。この処理機器２１の一部は、さらに、第１の導体要素５と、第２の導体要素７と、動作空間１５と、第１の導体要素５および第２の導体要素７によって動作空間１５中に電界を生成するように構成されたエネルギー源１３と、動作空間１５中に位置する固体状態の薬剤物質４を用いて第１および第２の導体要素５、７間のキャパシタンスを決定するように適合されたコントローラ１１であり、固体フラクションセンサー１７は、処理機器２１によって動作空間１５中に固体状態の薬剤物質４を受けるように構成される。粉末入口ゾーン２４を通って、粉末３は処理機器２１に供給される。

図３ａ、図３ｂ、図３ｃでは、ローラー圧縮機２０内の固体フラクションセンサー１７の可能な実装を概説する。理想的な場合、リボン４の代表的なサンプルが、ロール１、２のいずれかに貼り付けられるかまたはキーイングされることなく生成される。そのような状況では、図２に示されたものと同様の固体フラクションセンサー１７が使用され得、リボン４は、図３ａに示されているように電極５、７間に供給され得る。

実際には、リボン４は、常に十分に強いとは限らず、破壊することがある。そのような場合、接地電極７は、図３ｂに示されているように、延長されサポート２６として働き得る。代替的に、リボン４を収集し、案内する機械的サポートが設計に追加され得、電極７がそのようなサポート内に実装される。感知エリアは固体フラクションセンサー電極５によって画定される。

カラーが固定されたロール１に適用されたとき、リボン４は、図３ｃに示されているように、固定されたロール１にキーイングされたままである傾向が強く、スクレーパー９によって掻き落とされなければならない。そのような場合、固定されたロール１は電極７として使用され得、固体フラクションセンサーはただ１つのカスタムメイド電極５を必要とする。感知エリアは、この場合もセンサー電極５によって画定される。この場合、センサー電極５は、生成された電界中の不均等性を制限するために曲げられ得る。

すべての場合において、固体フラクションセンサー１７は、浮動センサー（接地電極が浮動する）としてまたは接地センサー（接地電極が接地される）として接続され得る。接地電極が浮動電極として接続されるとき、電極のうちの１つは励起のために使用され得、別の電極は読出しのために使用され得る。接地電極が接地されるとき、セットアップは、励起と読出しの両方のためのセンサー電極の使用を可能にするためにスイッチ（図示せず）を必要とする。後者は、図３ｂおよび図３ｃに記載されている場合のために実際に有用である。ここで、サポートまたはロールのいずれかは、機械からの寄生容量性信号および抵抗性信号および他の外乱を最小にするために接地されるべきである。

図４は、参照薬剤物質の誘電率と対応する固体フラクション比とのペアが表示されている較正曲線の例を示す。特に、例示的な較正曲線において、厚さ補正後に異なる厚さをもつ錠剤に関する一様な動作条件において得られた較正が示されている。

本発明の態様および実施形態を示すこの説明および添付の図面は、保護される発明を定義する特許請求の範囲を限定するものとして取られるべきではない。言い換えれば、本発明は図面および上記の説明において図示され、詳細に説明されているが、そのような図示および説明は、説明的または例示的であり、限定的ではないと考えられるべきである。様々な機械的、組成的、構造的、電気的、および動作的変更が、この説明および特許請求の範囲の趣旨および範囲から逸脱することなく行われ得る。いくつかの事例では、よく知られている回路、構造および技法は、本発明を不明瞭にしないために詳細に示されていない。したがって、変更および改変が以下の特許請求の範囲の範囲および趣旨内で当業者によって行われ得ることが理解されよう。

さらに、特許請求の範囲において、「備える」という単語は他の要素またはステップを除外せず、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は複数を除外しない。単一のユニットまたはステップは、特許請求の範囲に記載されたいくつかの特徴の機能を実現し得る。いくつかの手段が相互に異なる従属請求項に記載されているという単なる事実は、これらの手段の組合せが有利に使用されることができないことを示さない。「本質的に（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」、「約（ａｂｏｕｔ）」、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」などの用語は、属性または値とともに、特に、また、それぞれ属性を厳密に定義するか、または値を厳密に定義する。所与の数値または範囲のコンテキストにおける「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、たとえば、所与の値または範囲の２０％内、１０％内、５％内、または２％内にある値または範囲を指す。結合されるまたは接続されるとして説明される構成要素は、電気的にまたは機械的に直接結合され得るか、またはそれらは１つまたは複数の中間構成要素を介して間接的に結合され得る。特許請求の範囲におけるいかなる参照符号も、範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

Claims (39)

1. 固体状態の薬剤物質（３、４；１０）を与えるように構成された処理機器（２１）と、
   第１の導体要素（５）と、第２の導体要素（７）と、動作空間（１５）と、前記第１の導体要素（５）および前記第２の導体要素（７）によって前記動作空間（１５）中に電界を生成するように構成されたエネルギー源（１３）と、前記動作空間（１５）中に位置する前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）を用いて前記第１および第２の導体要素（５、７）間のキャパシタンスを決定するように適合されたコントローラ（１１）とを有する固体フラクションセンサー（１７）と
   を備える薬剤製造設備（２３）であって、
   前記固体フラクションセンサー（１７）が、前記処理機器（２１）によって前記動作空間（１５）中に前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）を受けるように構成された、薬剤製造設備（２３）。
2. 前記処理機器（２１）が、前記薬剤物質（３、４；１０）の錠剤（１０）を生成するように適合されたパンチ装置（２２）を備える、請求項１に記載の薬剤製造設備（２３）。
3. 前記第１の導体要素（５）および前記第２の導体要素（７）のうちの１つが、前記処理機器（２１）の前記パンチ装置（２２）の一部であるか、または前記処理機器（２１）の錠剤シュートの一部である、請求項１または２に記載の薬剤製造設備（２３）。
4. 前記処理機器（２１）が、２つの回転可能なロール（１、２）、及び、前記ロール（１、２）間に圧縮空間を備え、
   前記圧縮空間が粉末入口ゾーン（２４）とリボン出口ゾーン（２５）とを有し、
   前記固体フラクションセンサー（１７）が、前記圧縮空間から出た前記２つのロール（１、２）によって生成されたリボン（４）が前記固体フラクションセンサーの前記動作空間中に送出されるように、前記圧縮空間の前記リボン出口ゾーン（２５）に隣接して配置された、請求項１に記載の薬剤製造設備（２３）。
5. 前記第２の導体要素（７）が、前記圧縮空間から出るリボンを案内するように適合されたリボンサポート（２６）として形成された、請求項４に記載の薬剤製造設備（２３）。
6. 前記２つのロール（１、２）のうちの１つが前記第２の導体要素（７）である、請求項４に記載の薬剤製造設備（２３）。
7. 前記第１の導体要素（５）が、前記２つのロール（５、７）のうちの前記１つの外表面に対応するように曲げられた、請求項６に記載の薬剤製造設備（２３）。
8. 前記固体フラクションセンサー（１７）の前記動作空間（１５）が、前記第１の導体要素（５）と前記第２の導体要素（７）とを分離する間隙である、請求項１から７のいずれか一項に記載の薬剤製造設備（２３）。
9. 前記固体フラクションセンサー（１７）の前記コントローラ（１１）が、前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）と本質的に同じ誘電特性を有する参照薬剤物質の較正データを備え、
   前記固体フラクションセンサー（１７）の前記コントローラ（１１）の前記較正データが、前記参照薬剤物質の組成についての組成データと、前記参照薬剤物質の厚さについての厚さデータとを備え、
   前記固体フラクションセンサー（１７）の前記コントローラ（１１）が、前記較正データおよび前記決定されたキャパシタンスを、前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）の固体フラクションデータに変換するように適合され、
   前記コントローラ（１１）が、前記固体フラクションデータを表す固体フラクション信号を生成するように適合された、請求項１から８のいずれか一項に記載の薬剤製造設備（２３）。
10. 前記固体フラクションセンサー（１７）の前記エネルギー源（１３）が前記第１の導体要素（５）および前記第２の導体要素（７）のうちの少なくとも１つに接続された、請求項１から９のいずれか一項に記載の薬剤製造設備（２３）。
11. 前記固体フラクションセンサー（１７）の前記コントローラ（１１）が、前記動作空間（１５）中の前記電界の強度を調整するように適合された、請求項１から１０のいずれか一項に記載の薬剤製造設備（２３）。
12. 前記固体フラクションセンサー（１７）の前記コントローラ（１１）が、前記較正データが記憶されるデータストレージ（１４）を有する、請求項９から１１のいずれか一項に記載の薬剤製造設備（２３）。
13. 前記較正データが、前記参照薬剤物質の誘電率と、前記参照薬剤物質の固体フラクション比とを含む、請求項９から１２のいずれか一項に記載の薬剤製造設備（２３）。
14. 前記較正データが、誘電率と対応する固体フラクション比とのペアを含む、請求項１３に記載の薬剤製造設備（２３）。
15. 前記固体フラクションセンサー（１７）の前記第１の導体要素（５）および前記固体フラクションセンサー（１７）の前記第２の導体要素（７）が金属製であり、プレート状に成形された、請求項１から１４のいずれか一項に記載の薬剤製造設備（２３）。
16. 前記固体フラクションセンサー（１７）の前記コントローラ（１１）が、キャパシタンスデジタル変換によって前記キャパシタンスを決定するように適合された、請求項１から１５のいずれか一項に記載の薬剤製造設備（２３）。
17. 前記固体フラクションセンサー（１７）の前記コントローラ（１１）が、前記キャパシタンスを決定するためにシグマデルタ変調を適用するように適合された、請求項１６に記載の薬剤製造設備（２３）。
18. 前記固体フラクションセンサー（１７）の前記コントローラ（１１）が、放電時間を測定し、前記測定された放電時間を使用することによって前記キャパシタンスを決定するように適合された、請求項１から１７のいずれか一項に記載の薬剤製造設備（２３）。
19. 前記キャパシタンスを測定するために電荷平衡回路が使用される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の薬剤製造設備（２３）。
20. 変位構造（１８）を備え、前記固体フラクションセンサー（１７）の前記第１の導体要素（５）および前記固体フラクションセンサー（１７）の前記第２の導体要素（７）のうちの少なくとも１つは、前記固体フラクションセンサー（１７）の前記第１の導体要素（５）と前記固体フラクションセンサー（１７）の前記第２の導体要素（７）とが互いに対して移動可能であるように前記変位構造（１８）に取り付けられる、請求項１から１９のいずれか一項に記載の薬剤製造設備（２３）。
21. 好ましくは、前記固体フラクションセンサーの前記動作空間中に配置されたとき、前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）の厚さを測定するように適合された厚さ測定ユニットを備える、請求項１から２０のいずれか一項に記載の薬剤製造設備（２３）。
22. 前記厚さ測定センサーが距離キャパシタンスセンサーを備える、請求項２１に記載の薬剤製造設備（２３）。
23. 前記固体フラクションセンサー（１７）の前記第１の導体要素（５）および前記固体フラクションセンサー（１７）の前記第２の導体要素（７）のうちの少なくとも１つが、前記動作空間（１５）に向かう絶縁層を装備された、請求項１から２２のいずれか一項に記載の薬剤製造設備（２３）。
24. 薬剤製品（４、１０）を製造する方法であって、
    固体状態の薬剤物質（３、４；１０）を与えるステップと、
    第１の導体要素（５）および第２の導体要素（７）によって電界が生成される動作空間（１５）中に前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）を配置するステップと、
    前記動作空間（１５）中に位置する前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）のキャパシタンスを決定するステップと、
    前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）と本質的に同じ誘電特性を有する参照薬剤物質の組成についての情報および前記参照薬剤物質の厚さについての情報を用いて、前記決定されたキャパシタンスを前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）の固体フラクションに変換するステップと
    を含む、薬剤製品（４、１０）を製造する方法。
25. 前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）は凝集されている、請求項２４に記載の方法。
26. 前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）は凝集されていない、請求項２４に記載の方法。
27. 前記動作空間（１５）中の前記電界の強度を調整することを含む、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記参照薬剤物質の前記組成についての前記情報が、前記参照薬剤物質の誘電率と、前記参照薬剤物質の固体フラクション比とを含む、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記参照薬剤物質の前記組成についての前記情報および前記参照薬剤物質の前記厚さについての前記情報が、誘電率と対応する固体フラクション比とのペアを含む、請求項２８に記載の方法。
30. 前記参照薬剤物質の前記組成についての前記情報、および前記参照薬剤物質の前記厚さについての前記情報が較正曲線である、請求項２９に記載の方法。
31. 前記キャパシタンスがキャパシタンスデジタル変換によって決定される、請求項２４から３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記キャパシタンスを決定するためにシグマデルタ変調が適用される、請求項３１に記載の方法。
33. 放電時間が測定され、前記キャパシタンスが、前記測定された放電時間を使用することによって決定される、請求項２４から３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記キャパシタンスを測定するために電荷平衡回路が使用される、請求項２４から３３のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記第１の導体要素および前記第２の導体要素のうちの前記少なくとも１つが、前記動作空間を調整するために変位させられる、請求項２４から３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記動作空間中に位置する前記ターゲット薬剤サンプルの厚さを測定することを含む、請求項２４から３５のいずれか一項に記載の方法。
37. さらなる第１の導体要素（５）と、さらなる第２の導体要素（７）と、さらなる動作空間（１５）と、前記さらなる第１の導体要素（５）および前記さらなる第２の導体要素（７）によって前記さらなる動作空間（１５）中に電界を生成するように構成されたさらなるエネルギー源（１３）とを有する、前記固体フラクションセンサーまたはさらなる固体フラクションセンサーの前記さらなる動作空間中に、前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）を配置することと、
    前記さらなる動作空間（１５）中に位置する前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）のさらなるキャパシタンスを決定することと、
    前記参照薬剤物質の前記組成についての前記情報および前記参照薬剤物質の前記厚さについての前記情報を用いて、前記決定されたさらなるキャパシタンスを前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）のさらなる固体フラクションに変換することと、
    前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）の前記固体フラクションおよび前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）の前記さらなる固体フラクションの固体フラクション分布を決定することと
    を含む、請求項２４から３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記動作空間（１５）中に配置されたとき、前記第１の導体要素（５）および前記第２の導体要素（７）が前記固体状態の前記薬剤物質（３、４；１０）に接触するように、前記第１の導体要素（５）と前記第２の導体要素（７）との間の距離を調整するステップを含む、請求項２４から３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 参照第１導体要素と、参照第２導体要素と、参照動作空間と、前記参照第１導体要素および前記参照第２導体要素によって前記参照動作空間中に電界を生成するように構成された参照エネルギー源とを有する参照固体フラクションセンサーの前記参照動作空間中に前記固体状態の前記薬剤物質を配置することと、
    前記参照動作空間中に位置する前記固体状態の前記薬剤物質の参照キャパシタンスを決定することと、
    前記参照薬剤物質の前記組成についての前記情報、および前記参照薬剤物質の前記厚さについての前記情報を用いて、前記決定された参照キャパシタンスを前記固体状態の前記薬剤物質の参照固体フラクションに変換することと、
    前記固体状態の前記薬剤物質の前記固体フラクションを前記固体状態の前記薬剤物質の前記参照固体フラクションと比較すること
    とを含む、請求項２４から３８のいずれか一項に記載の方法。

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