JP2009029809A - アミノ安息香酸エステルの製造方法 - Google Patents

アミノ安息香酸エステルの製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】アミノ安息香酸アルキルを用いたアルコール有機化合物のアミノ安息香酸エステルを製造する方法を提供すること。
【解決手段】本発明の方法は、（ａ）アミノ安息香酸アルキルとアルコール薬剤と好適なエステル交換触媒とを含む反応混合物を用意する工程、（ｂ）補助アルコールを前記反応混合物に導入する工程、および（ｃ）アミノ安息香酸エステルを含む最終生成物混合物を生成するのに有効な条件に前記反応混合物を曝す工程を含むアミノ安息香酸エステルを製造する方法が提供される。
【選択図】なし

Description

本発明は、一般に、アミノ安息香酸エステルを製造する方法に関する。より詳細には、本発明は、一般に、１以上のヒドロキシル基を含有するアルコール化合物のアミノ安息香酸エステルの製造方法に関する。ある実施形態において、アルコール有機化合物は２〜３００繰り返し単位を有するオリゴマーまたはポリマー主鎖を有する。
アミノ安息香酸エステルは、限定するものではないが、被覆剤、接着剤、鋳造可能なエラストマー、成形品、及びエポキシ系物質についての強化剤または柔軟剤のような多種の用途において低重合体アミン硬化剤として有用である。これらの有機エステルを生成する反応は、典型的には、化学反応式１に描かれたようなエステル交換反応であり、ここで、アミノ安息香酸アルキル（１）は、触媒（示されない）の存在下アルコール薬剤（２）と反応してアミノ安息香酸エステル（３）及び対応する副生成物アルキルアルコール（４）を形成する。この反応は、典型的には、過剰な１つの反応体が使用されて、そして例えば蒸留または分留によるように生成物が反応混合物から除去される場合、ほぼ完了に移る平衡反応である。
Figure 2009029809
アミノ安息香酸エステルを生成するために使用可能である１つのアミノ安息香酸アルキルは、またベンゾカイン（benzocaine）としても知られる４−アミノ安息香酸エチルである。しかし、４−アミノ安息香酸エチルの比較的高い蒸気圧は、反応混合物からそれを失わせる可能性があり、これにより、アミノ安息香酸エステル最終生成物の収率の減少並びに反応装置においての固体４−アミノ安息香酸エチルの析出を生じる。結果として、典型的な工業実施は、反応混合物に個別に加えることができる、または、反応混合物中にその場で形成することができる、より揮発性の少ない薬剤、例えばブタンベン（butamben）としても知られる４−アミノ安息香酸ブチルを使用することである。アミノ安息香酸エステルを生成するための４−アミノ安息香酸ブチルの使用は、いくつかの欠点を有する。現在、４−アミノ安息香酸ブチルは、４−アミノ安息香酸エチルより経済的でない薬剤である。さらに、４−アミノ安息香酸ブチルのアルコール薬剤との反応は、４−アミノ安息香酸エチルの反応より相当に緩やかである。
反応混合物から４−アミノ安息香酸エチルの損失を防止するさらに他の解決策は、例えばトルエンまたはキシレンのような炭化水素溶媒を反応混合物に導入することである。炭化水素溶媒は、還流を提供し、これにより薬剤を反応混合物内に保持し、反応効率を改良する。しかし、この解決策は、通常、これらの溶媒を最終生成物から、例えばストリッピングによるように除去する追加の工程を必要とする。さらに、これらの溶媒の多くは健康有害性を示すため、及び、その化学特性は反応において存在する薬剤、副生成物、及び生成物と非常に異なるので、それらを非常に低いレベルに除去して商業的に実現性のある生成物を生産することが必要である。
アミノ安息香酸エステル及び他の有機エステルの製造は当該分野において知られているが、アミノ安息香酸エステルを製造する改良された方法は、まだ、当業者により求められている。例えば、特許文献１は、ポリウレタンユリア樹脂の生産のための硬化剤として有用であるジアミノ安息香酸アルカンジオールの生産を教示する。アルカンジオール−ジアメンゾエートは、ｐ−アミノ安息香酸アルキルの重合されていないジオールとのエステル交換反応により、典型的には、エステル交換触媒の存在下、少なくとも２：１のｐ−アミノ安息香酸アルキル対ジオールの化学量論比において、製造される。特許文献１は、反応において使用可能であるｐ−アミノ安息香酸アルキルとしてベンゾカイン（benzocaine）を開示する。特許文献１は、さらに、アルコールを用いる結晶化によるジアミノ安息香酸アルカンジオール生成物の次の精製を教示する。
同様に、特許文献２は、ポリイソシアネートとポリエステルポリオールのｐ−アミノ安息香酸誘導体の反応によるポリ（ウレタン）ウレアミドの製造を教示する。この後者の誘導体は、ポリエステルポリオールをアミノ安息香酸アルキルエステルとエステル交換することにより製造される。特許文献２の実施例１は、ラクトン型のポリエステルポリオールのｐ−アミノ安息香酸エチルまたはベンゾカイン（benzocaine）とのエステル交換、及び、反応の副生成物またはそれが形成されたときにはエタノールの除去を教示する。実施例１は、また、真空で３時間２００℃に加熱することにより反応混合物から未反応のベンゾカイン（benzocaine）を除去してポリエステルポリオール誘導体を提供することを教示する。
特許文献３は、ゴム対電線接着促進剤としてアミノ安息香酸エステルの使用を開示する。特許文献３の実施例１は、混合されたキシレンを含有する反応混合物において１：１化学量論比でベンゾカイン（benzocaine）の１−オクタデカノールとのエステル交換反応により４−アミノ安息香酸オクタデシルを製造することを教示する。
非特許文献１または「アブドラエブ（Abdullaev）」は、出発薬剤としてｐ−ニトロ安息香酸エチルを用いる、水素化及びエステル交換反応を両反応について活性である触媒系を用いて同時に行うことによるノボカイン（novocain）の合成を教示する。同時反応は、比較的低い温度すなわち４５℃近傍で行われる。この比較的低い温度のために、反応混合物中での４−アミノ安息香酸エチルの揮発及び固体４−アミノ安息香酸エチルの反応装置での析出は、問題にならない可能性がある。
米国特許第６１１１１２９号明細書 米国特許第４７３２９５９号明細書 米国特許第５７９２８００号明細書 エム・ジー・アブドラエブ（M.G.Abdullaev）、「ノボカイン製造方法の開発（Development of the Method of Novocain Production）」、医薬品化学誌（Pharmaceutical Chemistry Journal）、2001年、第35巻、第10号、p.556-559
したがって、収率損失、遅い反応時間、及び／又は、アミノ安息香酸アルキルの揮発に関係する運転の問題なく、アミノ安息香酸アルキルを用いたアルコール有機化合物のアミノ安息香酸エステルを製造する方法の必要性が存在する。
本発明は、１つの態様において、改良された方法についてこの必要性を満たし、化学式（Ｉ）（ＮＨ2Ｃ6Ｈ5ＣＯＯ）xＲ2（ＯＨ）y（式中、Ｒ2は３〜３００個の炭素原子を含む線状または枝分れの置換または非置換アルキル及び／又はアルケニル基であり、且つ、ｘ及びｙはｘまたはｙいずれも共に０でないとすればそれぞれ独立に０〜１００の範囲の数である。）を有するアルコール有機化合物のアミノ安息香酸エステルを製造する方法であって、（ａ）化学式（ＩＩ）ＮＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＯＯＲ1（式中、Ｒ1は１〜２０個の炭素原子を含むアルキル基である。）を有するアミノ安息香酸アルキルと、化学式（ＩＩＩ）（ＨＯ）nＲ2（式中、Ｒ2は３〜３００個の炭素原子を有する線状または枝分れの置換または非置換アルキル及び／又はアルキレン基であり、且つ、ｎは式ｘ＋ｙという和である。）を有するアルコール薬剤と、アミノ安息香酸アルキル及びアミノ安息香酸エステルの蒸気圧より大きい蒸気圧を有する補助アルコールとを含む反応混合物を用意する工程、及び、（ｂ）アミノ安息香酸エステルを含む最終生成物混合物を生成するのに有効な条件に前記反応混合物を曝す工程を含む方法を提供する。
他の態様において、（ａ）アミノ安息香酸アルキルとアルコール薬剤を含む反応混合物を用意する工程、（ｂ）アミノ安息香酸アルキルの沸点及びアミノ安息香酸エステルの沸点より低い沸点を有する補助アルコールを前記反応混合物に導入する工程、及び、（ｃ）アミノ安息香酸エステルを含む最終生成物混合物を生成するのに十分な時間、１２０℃以上の温度に前記反応混合物を加熱する工程を含むアミノ安息香酸エステルを製造する方法が提供される。
さらなる態様において、（ａ）アミノ安息香酸アルキルとアルコール薬剤を含む反応混合物を用意する工程、（ｂ）補助アルコールを前記反応混合物に導入する工程（ただし、前記補助アルコールの少なくとも一部が前記反応混合物中で反応してアルコール副生成物を生成し、前記アルコール副生成物は補助アルコールの蒸気圧より高い蒸気圧を有する。）、及び、（ｃ）アミノ安息香酸エステルを含む最終生成物混合物を生成するのに有効な条件に前記反応混合物を曝す工程を含むアミノ安息香酸エステルを製造する方法が提供される。ある実施形態において、補助アルコールの少なくとも一部が反応混合物中で反応してアルコール副生成物を生成し、アルコール副生成物は補助アルコールの蒸気圧より高い蒸気圧を有する。
ここで説明される方法は、収率損失、遅い反応時間、及び／又は、アルキルアミノ安息香酸薬剤の損失による運転の問題を防止可能であるアルコール有機化合物のアミノ安息香酸エステルをアミノ安息香酸アルキルから製造する改良された方法である。ここで説明される方法は、アミノ安息香酸アルキルの沸点及びアミノ安息香酸エステルの沸点より低い沸点を有する補助アルコールを反応混合物に導入することにより、これらの問題を防止する。ここで使用される用語「補助アルコール」とは、アミノ安息香酸アルキル薬剤と反応して反応混合物中のそれ自体及びアルコール薬剤より揮発しやすいアルコール副生成物を形成するアルコールをいう。
１つの特定の実施形態において、反応混合物に加えられる補助アルコールは１−ブタノールであり、アミノ安息香酸アルキルは４−アミノ安息香酸エチルである。１−ブタノール補助アルコールは、反応混合物中の４−アミノ安息香酸エチル及びアルコール薬剤より揮発しやすく、これにより還流を提供する。理論に拘束されないが、この還流は４−アミノ安息香酸エチルが反応混合物から除去されて頭上配管及び装置に固体析出物を形成することを防止すると考えられる。さらに、１−ブタノールの少なくとも一部は、４−アミノ安息香酸エチルと反応してアルコール副生成物すなわちエタノールを提供する。１−ブタノールはエタノールより揮発しにくいので、エタノールは、１−ブタノールの重大な損失なく反応混合物から選択的に除去可能である。ある実施形態において、エタノール副生成物除去の大部分が完了すると、１−ブタノールは除去可能である。
ここで説明される方法は、現在利用可能な他の方法論に対する１以上の利点を提供する。第１に、その方法は、比較的低価格の薬剤の使用を許容可能である。例えば、ある実施形態において、その方法は、通常使用される薬剤４−アミノ安息香酸ブチルよりむしろ薬剤４−アミノ安息香酸エチルを使用することが可能である。現在、４−アミノ安息香酸エチルは、４−アミノ安息香酸ブチルより費用効果的である。第２に、ここで説明される方法は、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン等のような炭化水素溶媒の使用を防止可能である。その代わりに、ここで説明される方法において、アルキル安息香酸と補助アルコールの反応の副生成物（たとえばエチル４−アミノ安息香酸と補助アルコール１−ブタノールの反応の副生成物であるエタノール）は、最終生成物混合物から、及び／又は最終生成物中の有害不純物として、より容易に除去される。補助アルコールは、反応中に反応混合物中で還流を提供し、炭化水素溶媒と異なりさらにアミノ安息香酸アルキルと反応し、これにより反応混合物中に存在するアミノ安息香酸アルキルの量を減少すると考えられる。ある実施形態において、補助アルコールそれ自体及び補助アルコールのアミノ安息香酸アルキルとの反応により生成されるアルコール副生成物は、蒸留、分留、ストリッピング、または他の手段を用いて反応混合物から容易に除去可能である。ここで説明される方法は、また、４−アミノ安息香酸エチルのようなアミノ安息香酸アルキルの反応器からの損失及び／又は固体アミノ安息香酸アルキル及びそれからの反応生成物の反応器装置での析出の危険を減少する。
化学反応式２は、ここで説明される方法について、アミノ安息香酸エステル（３）を含有する最終生成物混合物を形成するために使用される１つの実施形態を示す。化学反応式２において、アミノ安息香酸アルキル（１）及びアルコール薬剤（２）は、反応混合物を形成する。化学式Ｒ3ＯＨ、Ｒ3は１〜１４個の炭素原子を含むアルキルまたはアルキレン基をいう、を有し、且つ、アミノ安息香酸アルキル（１）及びアミノ安息香酸エステル両方の沸点より低い沸点を有する補助アルコール（５）は、反応混合物に導入される。補助アルコール（５）は、アミノ安息香酸アルキル（１）とアルコール薬剤（２）の両方と反応し、これによりアルコール副生成物（４）を形成する。補助アルコール（５）とアルコール副生成物（４）は、蒸留、分留、ストリッピング、または他の手段を用いて反応混合物から容易に除去可能である。補助アルコール（５）とアミノ安息香酸アルキル（１）の反応により生成される副生成物アルコール（４）の除去を促進するために、部分的または完全な真空下で反応の一部を実行することが望ましい可能性がある。
Figure 2009029809
反応混合物は、少なくとも１つのアミノ安息香酸アルキルを含有する。好適なアミノ安息香酸アルキルとしては、以下の化学式（ＩＩ）：ＮＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＯＯＲ1を有するものをが挙げられる。化学式（ＩＩ）において、Ｒ1は、１〜２０、または１〜１２、または１〜４個の炭素原子を含む、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、及びそれらの異性体のような直鎖または枝分れのアルキル部分である。ここで使用されるように用語「アルキル」は、また、ハロアルキル、アルカリル、またはアラルキルのような他の基に含有されたアルキル部分に適用される。ある実施形態において、アミノ安息香酸アルキルは、４−アミノ安息香酸メチル、４−アミノ安息香酸ブチル、４−アミノ安息香酸エチル、またはそれらの組合せであることが可能である。望ましい実施形態において、アミノ安息香酸アルキルは、４−アミノ安息香酸エチルである。反応混合物において存在するアミノ安息香酸アルキルの量は、アルコール薬剤のポリオールヒドロキシル基の１当量について０．１〜２．０、または０．５〜１．１、または０．８〜１．０当量の範囲であることが可能である。
ある望ましい実施形態において、アミノ安息香酸アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する。これらの実施形態において、アルキル群についてより少ない炭素原子を有するアミノ安息香酸アルキルの使用は、最終生成物混合物を生成する反応時間を減少する。例えば、アミノ安息香酸アルキルが４−アミノ安息香酸ブチルでなく４−アミノ安息香酸エチルである実施形態において、４−アミノ安息香酸エチルのアルコールとの反応時間は、４−アミノ安息香酸ブチルのアルコールとの反応時間より実質的に少ない。これらの実施形態において、より低分子量アミノ安息香酸アルキルは、より高分子量４−アミノ安息香酸アルキルより高い固有反応速度を提供するだけでなく、補助アルコールが反応混合物に導入されて連続的な還流を提供するとき、反応は、より高温、例えば１２０℃の温度で、アミノ安息香酸アルキルの反応混合物からの損失なく、進行可能であり、これによりさらに反応時間を減少する。
反応混合物は、また、少なくとも１つのアルコール薬剤を含有する。アルコール薬剤の分子量は、６０〜１００００、または２００〜５０００、または５００〜２０００の範囲であることが可能である。例示的なアルコール薬剤としては、低重合または高重合アルコール、または、限定するものではないが、ポリ（テトラヒドロフラン）、ポリ（プロピレングリコール）、１，４−ブタンジオール、及びそれらの組合せのようなポリオールが挙げられる。さらに、例示的なアルコール薬剤としては、以下の化学式（ＩＩＩ）：（ＯＨ）nＲ2（式中、Ｒ2は置換されまたは置換されなくてもよい任意の線状または枝分れアルキル及び／又はアルキレン基の組合せであることが可能であり、ｎは結合したヒドロキシル基の数である。）を有するそれらの化合物が挙げられる。ここで使用されるように用語「置換」は、アルキル及び／又はアルキレン基が、酸素、窒素、硫黄、及び／又は、炭素原子以外の他の原子のような１以上の他の構成原子を含有可能であることをいう。ある実施形態において、アルキル及び／又はアルキレン基の１以上は、酸素原子で置換可能である。好適なＲ2基としては、限定するものではないが、−（ＣＨ2）11−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−［ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ］m−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び、−［ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ］m−ＣＨ2−ＣＨ2−、ここでｍは繰り返し単位の数をいう、を挙げることが可能である。望ましい実施形態において、アルコールはポリ（テトラヒドロフラン）である。ここで説明される方法において、アルコールが補助アルコール及びアルコール副生成物の優先除去を許容するために十分に非揮発性であることが望ましい。換言すると、反応混合物中で使用されるアルコール薬剤は、優先的に、反応混合物中の補助アルコール、アルコール副生成物、及び１以上の薬剤より高い沸点を有する。例えば、１つの実施形態において、反応混合物は、４−アミノ安息香酸エチル、ヒドロキシル価１１２ｍｇＫＯＨ／ｇのポリ（テトラヒドロフラン）、及び、１−ブタノールを含有する。この実施形態において、ポリテトラヒドロフランは、１−ブタノールの標準沸点すなわち１１６℃、及び、８２℃である４−アミノ安息香酸エチルと１−ブタノールまたはエタノールの反応のアルコール副生成物の標準沸点より高い１５０℃の温度において、１０ｍｍＨｇ未満の蒸気圧を有する。
ここで説明される方法において、アミノ安息香酸アルキルとアルコール薬剤の反応の少なくとも一部は、少なくとも１つの補助アルコールの存在下に起こる。補助アルコールは、反応混合物それ自体中に存在してもよいし、アミノ安息香酸アルキルのアルコール薬剤との反応が開始される前、その反応中、及び／又はその反応後に導入してもよい。これに関して、完全なアルコール装入またはその一部は、反応の開始前に、反応段階中に連続的に、またはそれらの組合せで加えられることが可能である。望ましい実施形態において、補助アルコールは、化学式Ｒ3ＯＨ（式中、Ｒ3は１〜１４個の炭素原子、または２〜８個の炭素原子を有するアルキルまたはアルキレン基である。）を有するアルコールであり、例えば、限定するものではないが、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、ｎ−プロパノール、メタノール、２−プロパノール、プロパノール、イソブタノール、ペンタノール、イソアミルアルコール、２−エチル−１−ヘキサノール、２−メチル−１−ブタノール、及びそれらの組合せである。前述のうち、補助アルコールそれ自体及び／又は反応混合物中の１以上の薬剤の反応のアルコール副生成物は、最終生成物を損失することなく最終生成物混合物から容易に除去されるべきである。代替的な実施形態において、補助アルコールは、最終生成物混合物の５重量パーセント未満、または最終生成物混合物の０．５重量パーセントである量で最終生成物混合物中に存在可能である。反応混合物において存在する補助アルコールの量は、アミノ安息香酸アルキルの１モルについて、０．１〜５．０、または０．１〜２．０、または０．５〜２．０モルの範囲であることが可能である。１つの特別な実施形態において、反応混合物においての補助アルコール対アミノ安息香酸アルキルの化学量論比は、１．０：１．０である。
アミノ安息香酸アルキルのアルコール薬剤についての反応は、エステル交換反応に適した触媒の存在下に生じる。反応混合物において存在する触媒の量は、アミノ安息香酸アルキルとアルコール薬剤の反応を促進するために十分なものであり、約０．００１〜約１０重量パーセント、または約０．００１〜約５重量パーセント、または約０．００５〜約０．０１重量パーセントの範囲であることが可能である。ここで説明される方法について使用可能である好適なエステル交換触媒の例としては、限定するものではないが、オクタン酸第一錫、蓚酸第一錫、ジラウリン酸ジブチル錫、ジラウリン酸ジオクチル錫、ジ−２−エチルヘキサン酸ジブチル錫、チタン酸テトライソプロピル、チタン酸テトラブチル、チタン酸テトラキス−２−エチルヘキシル、ジブチル錫ジラウリルメルカプチド、酢酸ジブチル錫ジイソオクチルメルカプト、ジオクチル錫ジラウリルメルカプチド、ジメチル錫ジラウリルメルカプチド、酢酸ジメチル錫ジイソオクチルメルカプト、ジブチル錫酸化物、錫酸ブチル、及び、それらの組合せが挙げられる。
反応混合物は、アルキルアミノ安息香酸エステルを含有する最終生成物を生成するのに十分な条件に曝される。ある実施形態において、最終生成物混合物は、以下の化学式（Ｉ）：（ＮＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＯＯ）xＲ2（ＯＨ）y（式中、Ｒ2は、３〜３００個の炭素原子を含む線状または枝分れの置換または非置換アルキル及び／又はアルキレン基であり、且つ、ｘ及びｙはｘまたはｙいずれも共に０でない場合にそれぞれ独立に０〜１００の範囲の数である。）を有するアルキルアミノ安息香酸エステルを主成分として含有する。化学式（Ｉ）において、ｘは、エステル交換されたヒドロキシル基の数であり、ｙはエステル交換されていないヒドロキシル基の数である。アルコール薬剤が化学式（ＩＩＩ）すなわち（ＯＨ）nＲ2を有する実施形態において、化学式（Ｉ）において式ｘ＋ｙという和は、ヒドロキシル単位の全数または化学式（ＩＩＩ）においての「ｎ」に等しい。最終生成物混合物は、純エステル（例えば、上式においてｙ＝０）、または化合物についてアルコール官能基が様々な程度にエステル交換された種類の混合物を含有可能である。後者の実施形態において、最終生成物混合物は、部分及び全エステル交換された物質（ＮＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＯＯ）x（ＯＨ）n-xＲ2（式中、ｘ＝１〜ｎまたは反応混合物に装入されたアルコール薬剤のヒドロキシル基の数である。）両方を含有可能である。
ここで説明された方法が実行可能である多数の態様が存在する。ある望ましい実施形態において、反応混合物は、それに含有された薬剤を反応させるのに十分な時間、ある温度に加熱されて反応混合物中に含有された反応溶媒及び薬剤の１以上の副生成物と最終生成物混合物を形成する。反応混合物中に含有された薬剤に応じて、反応温度は、８０℃〜２００℃、または１２０℃〜２００℃、または１２０℃〜１８０℃の範囲であることが可能である。反応時間は、０または瞬時から約１００時間、または約０〜約６０時間、または約４〜約４８時間の範囲であることが可能である。ある実施形態において、アルキルアミノ安息香酸エステルは、蒸留、クロマトグラフィー、再結晶、及び／又は滴定のような標準的処理により最終生成物混合物から除去可能である。他の実施形態において、最終生成物中のアミノ安息香酸アルキルの収率は、追加の工程ステップの必要を防止するために十分高いことが可能である。このまたは他の実施形態において、最終生成物混合物中に存在する未反応の物質の量は、物質の揮発性のために十分に低い（例えば、最終生成物混合物の５重量％未満）ことが可能であるか、または、物質が生成物中に許容可能な不純物であるために最終生成物混合物中に残存可能である。
１つの実施形態において、薬剤（例えば、アミノ安息香酸アルキル、アルコール薬剤、補助アルコール、及び、エステル交換触媒）は、全還流を受ける適当な温度及び圧力において、十分な時間反応してアミノ安息香酸アルキルと、補助アルコール、アルコール薬剤のいずれかまたは両方との有効な反応を達成することを許容される。アミノ安息香酸アルキルの反応器においての濃度がその揮発性がもはや操作性または収率に関し問題にならない点まで減少されると、転化は十分である。これらの反応は、典型的には、平衡により制約され、この実施形態において、アミノ安息香酸アルキル濃度について所望の減少を達成するためにより多量の補助アルコールを使用することが必要である可能性がある。アミノ安息香酸アルキルのこの欠乏が達成されると、平衡束縛を除去して所望の反応を前方に進めるために、還流は省略可能であり、補助アルコール及びアルコール副生成物両方は、頭上凝縮液として除去可能である。
ある実施形態において、方法は、蒸留処理を用いて実行される。これらの実施形態において、補助アルコールと１以上の薬剤の反応の副生成物は、少なくとも補助アルコールの一部が、反応混合物中に残存する間、選択的に除去可能である。例えば、反応混合物が４−アミノ安息香酸エチル及び１−ブタノールを含有する実施形態において、頭上蒸気は、エタノール（４−アミノ安息香酸エチルと１−ブタノール及び／又はアルコール薬剤の反応の副生成物）が、反応混合物から優先的に除去され、１−ブタノールが還流されるように、分留可能である。これらの実施形態において、蒸留装置の配置は、望ましくは、反応器と蒸留塔の間のすべての配管が、還流により湿潤されるか、または４−アミノ安息香酸エチルの融点８８℃より高く維持され、固体４−アミノ安息香酸エチルの析出を最小限にすることが望ましい。これらの実施形態において、エタノール副生成物は、初期に、１−ブタノール補助アルコールが伴われて反応混合物から優先的に除去される。大部分のアルコール副生成物が分別蒸留により除去されると、平衡束縛を除去して所望の反応を前方に進めるために、還流は省略可能であり、補助アルコール、及び副生成物の残量は、頭上凝縮液として取り去ることが可能である。この実施形態において、頭上に凝縮された１−ブタノール補助アルコールは、それが次のバッチで再使用可能であるように十分に純粋である。
ここで説明された方法の教示は、大規模（毎分１０００標準リットルを超過する生産速度）、中間ベンチスケール（毎分１０００〜１０標準リットルの間の生産速度）、小規模（毎分１０標準リットル未満の生産速度）、及び中間のすべてのものについて適用性を有する。
ここで説明された方法は、発明の要約及び特許請求の範囲においてのようにアルファベットの文字を用いて記載可能である。これは、時間的な順序を示唆することを意味しない。実際に、別段の定めのない限り、方法または工程ステップは、種々の異なる順に、例えば同時に、順次に等、実行可能である。
ここで説明された方法は、以下の実施例を参照してより詳細に示されるが、その方法はこれらに限定されるものではないことが理解されるべきである。
以下の例について、ガスクロマトグラフ（「ＧＣ」）分析は、３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍHP5-MSキャピラリーカラムで実行された。実施例についてＮＭＲ分析は、４７０．６７．４ＭＨｚ（19Ｆ）、５００．２９ＭＨｚ（1Ｈ）で作動されるBruker DRX400FT-NMRで得られた。化学シフトは、ＣＦＣｌ3溶媒を基準にした。
比較例１：４−アミノ安息香酸エチルから平均分子量１０００を有するポリ（テトラヒドロフラン）の４−アミノ安息香酸ジエステルの実験室調製
４−アミノ安息香酸エチル（４７．０８ｇ）とポリ（テトラヒドロフラン）（ヒドロキシル価１１２．０を有する物質１４７．４０ｇ）は、磁気撹拌棒、窒素拡散、並びに、水冷頭上凝縮器及びDean-Starkトラップ部品を装備された２５０ｍＬ丸底フラスコ内に装入された。反応器は、窒素でパージされた。テトラ（ｎ−ブトキシド）チタン（ＩＶ）（０．１８ｇ）が加えられ、反応器内容物は、大気圧で、撹拌しながら、１６５℃まで加熱された。反応は、１６５〜１７１℃において２４時間維持され、４−アミノ安息香酸エチルの転化率を追跡するために定期的に試料採取された。２４時間後、反応は、２．８重量パーセントの残余４−アミノ安息香酸エチル濃度で停止された。試料採取のための損失を考慮する最終収率は、理論値の９５％であった。しかし、Dean-Starkトラップに導く概略１インチ長さの１／２インチガラス管は、針状結晶で完全にブリッジングされた。これらは、メタノール中に溶解されてガスクロマトグラフィーにより分析され、本質的に純粋４−アミノ安息香酸エチルであると確認された。
実施例２：１−ブタノールの１当量を用いた４−アミノ安息香酸エチルから平均分子量１０００のポリ（テトラヒドロフラン）の４−アミノ安息香酸ジエステルの実験室調製
４−アミノ安息香酸エチル（４６．９４ｇ）とポリ（テトラヒドロフラン）（ヒドロキシル価１１２．０を有する物質１４７．５ｇ）と１−ブタノール（２０．９１ｇ）は、磁気撹拌棒、窒素拡散、並びに、水冷頭上凝縮器及びDean-Starkトラップ部品を装備された２５０ｍＬ丸底フラスコに装入された。反応器は、窒素でパージされた。テトラ（ｎ−ブトキシド）チタン（ＩＶ）（０．１８ｇ）が加えられ、反応器内容物は、大気圧で、撹拌しながら、１５０℃に加熱された。反応は、１５０〜１５７℃において１６時間維持されて４−アミノ安息香酸エチルの転化率を追跡するために定期的に試料採取された。その時点で、反応器温度は１６５〜１７０℃に上昇されてさらに７６時間維持され、この時点で０．０９重量パーセントの残余４−アミノ安息香酸エチル及び１．６０重量パーセントの残余４−アミノ安息香酸ブチルが存在した。試料採取のための損失を考慮する最終収率は、理論値の９６％であった。比較実施例と異なり、固体の析出は、頭上ガラス器具において観察されなかった。
実施例３：２−エチルヘキサノールの１当量を用いた４−アミノ安息香酸エチルから平均分子量１０００のポリ（テトラヒドロフラン）の４−アミノ安息香酸ジエステルの１−リットル実験室調製
４−アミノ安息香酸エチル（１６５．２ｇ）とポリ（テトラヒドロフラン）（ヒドロキシル価１１５．２を有する物質５０７．３ｇ）と２−エチルヘキサノール（１３０．３ｇ）は、直接駆動羽根車、窒素拡散、Propakをランダム充填した１−フィートガラス蒸留塔、並びに、凝縮器及び調整可能な還流分配部品を装備された１−リットルガラス反応がまに装入された。反応器は窒素でパージされ、内容物は、加熱されて８．３ｍｍＨｇ絶対圧力において撹拌しながら還流した。留出物の概略１２ｍＬは取り出されて反応内容物が実質的に水分のないことを確実にした。チタン（ＩＶ）ブトキシド（０．５０ｇ）が加えられ、絶対圧力が６０ｍｍＨｇまで低下され、反応器内容物は、再加熱されて撹拌しながら還流した（１５０℃近傍）。反応は、１５０〜１７０℃において計７５時間維持された。最後の２４時間、蒸留塔は、簡単なかま／かま蒸留部品で置換され、窒素パージが、残余２−エチルヘキサノールを連行することについて助けるために非常に増加された。完成生成物は、ガスクロマトグラフィ及び13Ｃ ＮＭＲにより分析された。２−エチルヘキサノール及び２−エチルヘキシル−４−アミノ安息香酸の両方は、０．１重量パーセント未満で存在した。試料採取を考慮する最終収率は、理論値の実質的に１００％であった。固体の析出は、頭上ガラス器具において観察されなかった。
実施例４：４−アミノ安息香酸エチル及び４−アミノ安息香酸ブチルの平均分子量１０００のポリ（テトラヒドロフラン）との比較反応速度
４−アミノ安息香酸エチル（０．２２５モル）と４−アミノ安息香酸ブチル（０．２２５モル）は、直接駆動羽根車、窒素拡散、Propakをランダム充填した１−フィートガラス蒸留塔、並びに、凝縮器及び調整可能な還流分配部品を装備された１−リットル反応がまに装入された。ポリ（テトラヒドロフラン）（ヒドロキシル価１１５．０を有する物質について２２８．３ｇ）とキシレンの１８０ｍＬは加えられた。キシレンの機能は、還流を維持して４−アミノ安息香酸エチルを反応器内に保持し、その一方、エタノール及び１−ブタノールが逸出することを許容する。反応質量は、加熱されて真空下で全還流され（５８０ｍｍＨｇ絶対圧力において１５０℃）、物質の少量は、オーバーヘッドで取られて、系からいかなる微量の水も除去した。チタン（ＩＶ）ブトキシド（０．４５ｇ）は、その後加えられ、全還流は復帰された。定常状態が大気圧及び１５６℃の反応器温度において達成されると、留出物の非常に遅い除去が開始されて、アルコールが形成されるにつれてアルコールを除去する。少量のキシレンが同様に失われたことが認められた。反応器温度は、絶対反応器圧力を次第に減少することで１６０〜１７５℃において維持された。試料は定期的に回収されて、ガスクロマトグラフィーにより４−アミノ安息香酸エチル及び４−アミノ安息香酸ブチル含有量について分析された。データは、図１において、対時間各成分のモル（任意の単位において）として半対数形式で描かれている。これらの結果は、４−アミノ安息香酸エチルのポリ（テトラヒドロフラン）との反応の速度は、４−アミノ安息香酸ブチルの概略２倍であることを示す。これは、原料価格効果に加えて、全体の反応時間を短縮することについて４−アミノ安息香酸ブチルよりむしろ４−アミノ安息香酸エチルを使用することの利点を証明する。
実施例５：１−ブタノールの１当量を用いた４−アミノ安息香酸エチルから平均分子量１０００のポリ（テトラヒドロフラン）の４−アミノ安息香酸ジエステルの商業規模調製
４−アミノ安息香酸エチル（４９６０ポンド）とポリ（テトラヒドロフラン）（ヒドロキシル価１０９．４を有する物質１６０２０ポンド）と１−ブタノール（２２４４ポンド）は、冷却コイル、３枚傾斜ブレード羽根車、並びに、頭上蒸留塔及び凝縮器を有するジャケット付反応器に装入された。反応器内容物の分析は、０．０５％未満の水分を示した。チタン（ＩＶ）ブトキシド（１０ポンド）が加えられて反応器内容物は、概略６１０ｍｍＨｇ絶対圧力において撹拌しながら１５０℃に加熱された。オーバーヘッド温度が８０℃未満に下がることにより示されるようにオーバーヘッドがエタノールについて濃縮されるまで、全還流は維持された。その時点において、留出物抜き出しが開始された。１７０℃未満に反応器温度を保持するために、近似的に３時間後に絶対圧を下げることを開始することが必要になり、結果的に、ジャケットへの蒸気流量は、同様に抑えることが必要とされた。留出が停止したら、反応器は、窒素拡散及び撹拌と共に、１６０〜１７０℃において保持されて反応を完了する。留出物抜き出しが開始された時から計２７時間後に、残余４−アミノ安息香酸ブチル量は２．０重量パーセントであり、３３時間後、それは１．２重量パーセントであった。その時点において、反応器内容物は、冷却されてまとめられた。最終収率は、理論値の９７％であった。固体の析出は、頭上配管または蒸留装置において観察されなかった。
多数の試料が還流ラインから回収され、その時点においての留出物の組成の測定を提供し、これらの試料の組成及び温度は、図２において、それぞれ白い菱形及び黒い円により示されている。実施例は、エタノール副生成物は、１−ブタノールの大部分を反応器において保留したまま、４−アミノ安息香酸エチルの１−ブタノールまたはポリ（テトラヒドロフラン）いずれかとの反応から選択的に除去可能であることを示す。
実施例６：１−ブタノールの１当量を用いた４−アミノ安息香酸エチルから平均分子量２０００のポリ（プロピレングリコール）の４−アミノ安息香酸ジエステルの実験室調製
４−アミノ安息香酸エチル（８２．６ｇ）とポリ（プロピレングリコール）（ヒドロキシル価５５．３９を有する物質５３６．８ｇ）と１−ブタノール（５５．６ｇ）は、直接駆動羽根車、窒素拡散、Propakをランダム充填した１−フィートガラス蒸留塔、並びに、凝縮器及び調整可能な還流分配部品を装備された１−リットルガラス反応がまに装入された。反応器は窒素でパージされ、内容物は加熱されて３００ｍｍＨｇ絶対圧力において撹拌しながら還流された。留出物の近似的に１２ｇが取り出されて反応器内容物が実質的に水のないことを確実にした。チタン（ＩＶ）ブトキシド（１．０５ｇ）が加えられ、絶対圧力は３００ｍｍＨｇまで低下され、そして反応器内容物は再加熱されて撹拌しながら還流した（１７０℃近傍）。絶対圧力は、煮沸及び還流を維持するために、次第に下げられる。反応は、１７０〜１７５℃において計２８．６時間維持され、概略最後の２５時間、絶対圧力は１０ｍｍＨｇ未満であった。最終生成物は、ガスクロマトグラフィー及び13Ｃ ＮＭＲにより分析された。ＰＡＢＡの生成物エステルについて９５．５％転化率が測定され、モノエステル及びジエステル生成物が同定された。固体の析出は、頭上ガラス器具において観察されなかった。
実施例４に記載した方法の４−アミノ安息香酸エチルおよび４−アミノ安息香酸ブチルのポリ（テトラヒドロフラン）との反応の速度の比較を示す図である。 実施例５で得られた留出物の種々の試料のガスクロマトグラフ（ＧＣ）分析の結果を示す図である。

Claims (17)

  1. 化学式（Ｉ）（ＮＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＯＯ）xＲ2（ＯＨ）y（式中、Ｒ2は３〜３００個の炭素原子を有する線状または枝分れの置換または非置換アルキル及び／又はアルキレン基であり、且つ、ｘ及びｙはｘまたはｙいずれも共に零でないとすればそれぞれ独立に０〜１００の範囲の数である。）
    を有するアミノ安息香酸エステルを含む最終生成物混合物を製造する方法であって、
    （ａ）化学式（ＩＩ）ＮＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＯＯＲ1（式中、Ｒ1は１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基である。）
    を有するアミノ安息香酸アルキルと、
    化学式（ＨＯ）nＲ2（式中、ｎは式ｘ＋ｙという和である。）
    を有するアルコール薬剤と、
    アミノ安息香酸アルキル及びアミノ安息香酸エステルの蒸気圧より大きい蒸気圧を有する補助アルコールとを含む反応混合物を用意する工程、及び、
    （ｂ）前記アミノ安息香酸エステルを含む最終生成物混合物を生成するのに有効な条件に、該反応混合物を曝す工程、を含む方法。
  2. 前記反応混合物中のアミノ安息香酸アルキル／アルコール官能基の化学量論比は２／１未満であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 前記反応混合物中に存在するアミノ安息香酸アルキルに対する補助アルコールの量は０．１〜５．０の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  4. 前記反応混合物中の補助アルコールとアミノ安息香酸アルキルの化学量論比は１．０：１．０であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  5. Ｒ1は１〜１２個の炭素原子を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  6. Ｒ1は１〜４個の炭素原子を含むことを特徴とする請求項５に記載の方法。
  7. 前記アミノ安息香酸アルキルは４−アミノ安息香酸エチルであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  8. 前記補助アルコールは１−ブタノールであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
  9. （ａ）アミノ安息香酸アルキルとアルコール薬剤とを含む反応混合物を用意する工程、
    （ｂ）アミノ安息香酸アルキルの沸点及びアミノ安息香酸エステルの沸点より低い沸点を有する補助アルコールを前記反応混合物に導入する工程、及び、
    （ｃ）アミノ安息香酸エステルを含む最終生成物混合物を生成するのに十分な時間、１２０℃以上の温度に該反応混合物を加熱する工程、
    を含むアミノ安息香酸エステルを製造する方法。
  10. 工程（ｂ）は工程（ａ）の少なくとも一部において実行されることを特徴とする請求項９に記載の方法。
  11. 工程（ｂ）は工程（ｃ）の少なくとも一部において実行されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
  12. 工程（ｂ）は工程（ｃ）の少なくとも一部において実行されることを特徴とする請求項９に記載の方法。
  13. 工程（ｃ）は蒸留カラムを用いて実行されることを特徴とする請求項９に記載の方法。
  14. （ｄ）工程（ｃ）からのアルコール副生成物を除去する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
  15. （ａ）アミノ安息香酸アルキルとアルコール薬剤とエステル交換触媒とを含む反応混合物を用意する工程、
    （ｂ）補助アルコールを前記反応混合物に導入する工程（ただし、前記補助アルコールの少なくとも一部が前記反応混合物中で反応してアルコール副生成物を生成し、前記アルコール副生成物は補助アルコールの蒸気圧より高い蒸気圧を有する。）、及び、
    （ｃ）アミノ安息香酸エステルを含む最終生成物混合物を生成するのに有効な条件に該反応混合物を曝す工程、を含む、重合アルコールのアミノ安息香酸エステルを製造する方法。
  16. （ｄ）前記反応混合物から前記アルコール副生成物の少なくとも一部を除去する、ことをさらに含み、前記補助アルコールの少なくとも一部が前記反応混合物中に残存する、ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
  17. 除去工程（ｄ）は蒸留カラムを用いて実行されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
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