JP2008535846A - ナンセンス突然変異抑制治療用の、経口的に活性な1,2,4−オキサジアゾール組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、ナンセンス突然変異関連疾患の治療又は予防における、1,2,4-オキサジアゾール安息香酸の特定の使用投与量及び投与計画に関する。特に、本発明は、ナンセンス突然変異関連疾患を有する哺乳動物における、3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の使用に関する特定の投与量及び投与計画に関する。
新たなクラスの1,2,4-オキサジアゾール化合物、及び未熟な翻訳終結の調節、又はナンセンス変異依存mRNA分解機構によって改善される疾患を治療、予防又は管理するためのそれらの使用は、引用によりその全てが本明細書に組み込まれる、「1,2,4-オキサジアゾール安息香酸化合物、及びナンセンス抑制へのそれらの使用、並びに疾患の治療」と題され、2006年1月31日に発行された米国特許第6,992,096 B1号に記載されている。そのような化合物の1つが、3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸である。全ての薬剤に関して、嚢胞性線維症及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの疾患を治療するための適切な投与量並びに投与計画は、有害作用又は望ましくない効果なしに、所望の効果、若しくは最適な治療効果を達成するために必須である。
それゆえ、全ての有害作用又は望ましくない効果を防止若しくは減少させるか、又は最適な治療効果を与えるかのいずれか、あるいはその両方、すなわち所望の治療プロフィールを提供する、安全で効果的でかつ非毒性の投与量及び投与計画の必要性がある。
本発明は、特定の投与量の3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、特定の時間間隔で投与して、未熟な翻訳終結又はナンセンス変異依存mRNA分解機構を調節する、若しくはそれらに関連する1以上の症状を改善させる一方で、有害作用又は望ましくない効果を減少若しくは回避させる投与計画を含む。本発明はさらに、特定投与量及び単位剤形の、3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を含む。
別の実施態様において、本発明は、3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、0.1mg/kg〜500mg/kg、1mg/kg〜250mg/kg、1mg/kg〜150mg/kg、1mg/kg〜100mg/kg、1mg/kg〜50mg/kg、1mg/kg〜25mg/kg、1mg/kg〜10mg/kg又は2mg/kg〜10mg/kgの単回投与量又は分割投与量(例えば、1日あたり3回)で、その必要のある患者に投与することに関する。特定の実施態様において、3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、約4mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約10mg/kg、約14mg/kg又は約20mg/kgの投与量で投与する。別の実施態様において、先に記載した3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の任意の投与量を、24時間内に、1回、2回又は3回投与する。
別の実施態様において、本発明は、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg又は1400mgの3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を含む、単位投与量製剤に関する。好ましい実施態様において、本発明は、125mg、250mg又は1000mgの3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を含む、単位投与量製剤に関する。
(4.1 定義)
本明細書で使用するように、「未熟な翻訳終結」とは、アミノ酸に対応するコドンを終止コドンへと変える突然変異の結果をいう。
本明細書で使用するように、「ナンセンス変異依存mRNA分解機構」とは、未熟な翻訳終結コドンを含むmRNAの分解を仲介する全ての機構をいう。特定の実施態様において、ナンセンス変異依存mRNA分解機構は、DNAのナンセンス突然変異に起因する。
本明細書で使用するように、「ナンセンス突然変異」は、アミノ酸に対応するコドンが終止コドンへと変わる点突然変異である。特定の実施態様において、ナンセンス突然変異は、DNAで起こり、その後mRNAに転写される突然変異である。
本明細書で使用するように、「未熟な翻訳終結及び/又はナンセンス変異依存mRNA分解機構の調節」とは、ナンセンス抑制のレベルを変化させることによる遺伝子発現制御をいう。例えば、未熟な終止コドンを有する遺伝子によってコードされた欠損タンパク質の産生を増加させること、すなわち疾患遺伝子の未熟な終止コドンの読み過ごしを可能にすることが望ましい場合、それにより遺伝子の翻訳が起き、その結果、未熟な翻訳終結及び/又はナンセンス変異依存mRNA分解機構の調節はナンセンス抑制の上方制御を引き起こす。
本明細書で使用するように、用語「投与量」とは、1回に投与されるべき活性作用物質の量を意味する。
本明細書で使用するように、用語「患者」は、動物(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなど)を意味し、好ましくは非霊長類及び霊長類(例えば、サル及びヒト)などの哺乳動物を意味し、最も好ましくはヒトを意味する。特定の実施態様において、患者は、胎児、胚、乳児、子供、青年又は成人である。一実施態様において、プレスクリーニングを介して、患者がナンセンス突然変異を有することを測定する。別の実施態様において、プレスクリーニングを介して、患者が有するナンセンス突然変異(すなわち、UAA、UGA又はUAG)を測定する。
本明細書で使用するように、用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」とは、3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の投与から生じる、患者の疾患又はその症状の開始、再発、拡散又は悪化の阻止をいう。ナンセンス突然変異関連疾患は遺伝的であり得るので、患者は、ナンセンス突然変異の存在に関して選別することができる。スクリーニングを介して、患者がナンセンス突然変異を有することを測定する場合において、有効量の3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を患者に投与して、該当疾患又はその症状の開始、再発、拡散又は悪化を予防することができる。
本明細書で使用するように、用語「医薬として許容し得る塩」は、無機酸及び無機塩基、並びに有機酸及び有機塩基を含む、医薬として許容し得る非毒性酸又は非毒性塩基から製造される塩をさす。3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸に関して適切な医薬として許容し得る塩基付加塩は、これらに限定されないが:アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造される金属塩;又は、リジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン (N-メチルグルカミン) 及びプロカインから製造される有機塩;を含む。適切な非毒性酸は、これらに限定されないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸, フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルホン酸、硫酸、酒石酸、及びp−トルエンスルホン酸などの、無機酸並びに有機酸を含む。特定の非毒性酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸を含む。それゆえ、具体的な塩の例は、塩酸塩及びメシル酸塩を含む。塩の他の例は当業者に周知であり、例えば、『レミントンの薬学(Remington's 薬学s)』、第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
本明細書で使用するように、用語「溶媒和物」は、3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩を意味し、これはさらに、非共有結合的分子間力で結合している、化学量論的量又は非化学量論的量の溶媒を含む。
本発明は、患者における、未熟な翻訳終結及び/又はナンセンス変異依存mRNA分解機構の抑制によって改善される疾患若しくは障害の治療方法、予防方法又は管理方法を含み、これらは、本明細書に記載の投与量及び/又は投与計画に従って、該方法を必要とする患者に、有効量の経口的に生体利用可能な化合物(すなわち、3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物)を投与することを含む。
別の実施態様において、遺伝性疾患は血液疾患である。好ましい実施態様において、血液疾患は、血友病A、フォン・ヴィレブランド病(3型)、血管拡張性失調症、b-サラセミア又は腎結石である。
別の実施態様において、該遺伝性疾患は糖尿病である。
別の実施態様において、該遺伝性疾患は、炎症性疾患である。好ましい実施態様において、該炎症性疾患は関節炎である。
別の実施態様において、該遺伝性疾患はガンである。好ましい実施態様において、該ガンは、頭頸部ガン、眼ガン、皮膚ガン、口部ガン、咽頭ガン、食道ガン、胸部ガン、骨ガン、肺ガン、結腸ガン、S字結腸ガン、直腸ガン、胃ガン、前立腺ガン、乳ガン、卵巣ガン、腎臓ガン、肝ガン、膵臓ガン、脳ガン、腸ガン、心臓ガン、又は副腎ガンである。該ガンは、初期性又は転移性であり得る。ガンは、固形腫瘍、血液ガン、及び他の新生組織形成を含む。
理論に制限されることなく、本発明は、未熟な翻訳終結及び/又はナンセンス変異依存mRNA分解機構の抑制に最適化された、3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の特定の投与量及び投与計画を部分的に含む。好ましい実施態様において、該ナンセンス変異依存mRNA分解機構は、DNAのナンセンス突然変異に起因する。
別の実施態様において、本発明は、3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の投与方法に関し、ここで該活性作用物質は、12又は24時間に2回、必要のある患者に投与され、各々の投与は好ましくは4〜14時間隔てられ、一実施態様においては12時間隔てられる。これらの実施態様において、該活性作用物質は、例えば朝食及び夕食などの食事時間に投与することができる。
さらに別の実施態様において、本発明は、0.1mg/kg〜500mg/kg、1mg/kg〜250mg/kg、1mg/kg〜150mg/kg、1mg/kg〜100mg/kg、1mg/kg〜50mg/kg、1mg/kg〜25mg/kg、1mg/kg〜10mg/kg、又は2mg/kg〜10mg/kgの間の単回投与量又は分割投与量(例えば、24時間に3回)の3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、その必要のある患者に投与することに関する。特定の実施態様において、3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、約2〜6mg/kg、約5〜9mg/kg、約6〜10mg/kg、約8〜12mg/kg、約12〜16mg/kg、又は約18〜22mg/kgの投与量で投与する。特定の実施態様において、3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、約4mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約10mg/kg、約14mg/kg、又は約20mg/kgの投与量で投与する。別の実施態様において、上述の実施態様に記載の3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の任意の投与量を、24時間で3回投与する。
一実施態様において、本発明は:約0.1μg/ml、約0.5μg/ml、約2μg/ml、約5μg/ml、約10μg/ml、約20μg/ml、約25μtg/ml、約40μg/ml、約50μg/ml、約100μg/ml、約150μg/ml、約200μg/ml、約250μg/ml、又は約500μg/ml;より高い3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の血漿濃度を、患者において、少なくとも約2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、12又は24時間、又はそれ以上の間維持する方法に関し、有効量の3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、その必要とする患者に投与することを含む。特定の実施態様において、該投与は経口投与である。血漿中の3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物のレベルを、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で測定できる。
本発明の方法及び組成物が有用である特定の患者集団は、本明細書に記載の疾患などのナンセンス突然変異関連疾患を有する成人及び子供、又は(例えば、環境因子又は遺伝的因子に起因して)該疾患に感受性である成人及び子供を含む。
一実施態様において、プレスクリーニングを介して、患者、又は患者の血縁者がナンセンス突然変異(すなわち、UAA、UGA、又はUAG)を有することを測定する。
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を含む医薬組成物及び単回単位剤形も、本発明に含まれる。本発明の個々の剤形は、経口投与、粘膜投与(舌下投与、口腔投与、直腸投与、経鼻投与、又は膣投与を含む)、又は非経口投与(皮下投与、筋肉内投与、急速静注投与、動脈内投与、又は静脈内投与)に適切であってよい。好ましい医薬組成物及び単回単位製剤は、経口投与に適している。
本発明の典型的な経口剤形は、密接(intimate)混合物中の活性成分(群)を、従来的な医薬品合成法に従う少なくとも1つのキャリアー又は賦形剤と配合することによって製造する。賦形剤は、投与に望ましい製剤形態次第で、様々な形態をとり得る。例えば経口液体剤形又はエアロゾル剤形での使用に適した賦形剤は、これらに限定されないが、水、グリコール、オイル、アルコール、香料(例えば、バニラ抽出物)、防腐剤、及び着色料を含む。固形の経口剤形(例えば、粉末、錠剤、包み、カプセル、及びカプレット)での使用に適する賦形剤の例は、これらに限定されないが、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、及び崩壊剤を含む。
以下の実施例は、説明の目的で提示するものであり、限定ではない。
(5.1 実施例1):3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の製造
本実施例は、ナンセンス突然変異介在性嚢胞性線維症の治療に有用な事例的投与計画を説明する。
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、懸濁液用のバニラ香粉末として提供する。該薬物を、最新の適正製造基準(cGMP)条件下で製造する。該製剤は、結合剤及び懸濁化剤、界面活性剤、並びに製造工程において役立つ様々な微量の賦形剤を含み得る。該混合物を、ホイルシール並びに白色のプラスチック製の子供が開けることのできない蓋で密閉した40mlのプラスチック(高密度ポリエチレン[HDPE])ボトルにつめることができる。各ボトルは、125、250又は1000mgの薬剤物質を含むことができ、これらは全製剤重量の25.0%である。あるいは、該混合物を、実施例6に説明するものなどの小袋製剤で提供することができる。賦形剤(及び、全製剤重量との比率)は、懸濁化剤 (Litesse(登録商標)Ultra [精製ポリブドウ糖] - 25.7%)、味覚遮蔽も提供できる結合剤(マンニトール - 25.0%)、界面活性剤(ポリエチレングリコール3350 - 12.8%、及びLutrol(登録商標)micro F127 [ポロクサマー407 粉末] - 3.7%)、崩壊剤 (クロスポビドン - 5.0%)、及び各々が2%未満で存在し得る他の賦形剤(ヒドロキシエチルセルロース、バニラ香料、ステアリン酸マグネシウム[非ウシ]、及びコロイド性シリカ)を含む。ボトルラベルは、薬剤物質の成分、ロット番号、該薬剤物質量、及び保存条件(例えば、室温、又は5℃〜8℃で冷蔵)を示す。
本実施例は、ナンセンス突然変異介在性デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療に有用な事例的投与計画を説明する。
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、懸濁液用のバニラ香粉末として提供する。該薬物を、最新の適正製造基準(cGMP)条件下で製造する。該製剤は、結合剤及び懸濁化剤、界面活性剤、並びに製造工程において役立つ様々な微量の賦形剤を含み得る。該混合物を、ホイルシール並びに白色のプラスチック製の子供が開けることのできない蓋で密閉した40mlのプラスチック(高密度ポリエチレン[HDPE])ボトルにつめることができる。各ボトルは、125、250又は1000mgの薬剤物質を含むことができ、これらは全製剤重量の25.0%である。あるいは、該混合物を、実施例6に説明するものなどの小袋製剤で提供することができる。賦形剤(及び、全製剤重量との比率)は、懸濁化剤 (Litesse(登録商標)Ultra [精製ポリブドウ糖] - 25.7%)、味覚遮蔽も提供できる結合剤(マンニトール - 25.0%)、界面活性剤(ポリエチレングリコール3350 - 12.8%、及びLutrol(登録商標)micro F127 [ポロクサマー407 粉末] - 3.7%)、崩壊剤 (クロスポビドン - 5.0%)、及び各々が2%未満で存在し得る他の賦形剤(ヒドロキシエチルセルロース、バニラ香料、ステアリン酸マグネシウム[非ウシ]、及びコロイド性シリカ)を含む。ボトルラベルは、薬剤物質の成分、ロット番号、該薬剤物質量、及び保存条件(例えば、室温、又は5℃〜8℃で冷蔵)を示す。
治療効果を、足筋短趾伸筋(EDB)の生体検査でのジストロフィンレベルの基準測定値からの変化を測定することによって測定することができる。
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、懸濁液用粉末として提供する。該薬物を、最新の適正製造基準(cGMP)条件下で製造する。該薬剤は、結合剤及び懸濁化剤、界面活性剤、並びに製造工程において役立つ様々な微量の賦形剤と共によく混合することができる。該混合物を、ホイルシール並びに白色のプラスチック製の子供が開けることのできない蓋で密閉した40mlのプラスチック(高密度ポリエチレン[HDPE])ボトルにつめることができる。各ボトルは、約35mg、約70mg、約125mg、約140mg、約175mg、約250mg、約280mg、約350mg、約560mg、約700 mg、約1000mg、又は約1400mgの3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を含むことができる。賦形剤(及び、全製剤重量との比率)は、懸濁化剤 (Litesse(登録商標)Ultra [精製ポリブドウ糖] - 25.7%)、味覚遮蔽も提供できる結合剤(マンニトール - 25.0%)、界面活性剤(ポリエチレングリコール3350 - 12.8%、及びLutrol(登録商標)micro F127 [ポロクサマー407 粉末] - 3.7%)、崩壊剤 (クロスポビドン - 5.0%)、及び各々が2%未満で存在し得る他の賦形剤(ヒドロキシエチルセルロース、バニラ香料、ステアリン酸マグネシウム[非ウシ]、及びコロイド性シリカ)を含む。その後、該ボトルにラベルを貼り、薬剤物質の成分、ロット番号、該薬剤物質量、及び保存条件(例えば、室温、又は5℃〜8℃で冷蔵)を表示する。投与前に、該製剤を、適切な量の医薬として許容し得る溶媒(例えば、水、ミルク、炭酸飲料、ジュース、アップルソース、ベビーフード、又は粉ミルク)で再構成する。
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、(例えば、バニラ抽出物の添加により)懸濁液用バニラ風味粉末として提供する。該薬物を、最新の適正製造基準(cGMP)条件下で製造する。該薬剤は、結合剤及び懸濁化剤、界面活性剤、並びに製造工程において役立つ様々な微量の賦形剤と共によく混合することができる。該混合物を、ホイルシール並びに白色のプラスチック製の子供が開けることのできない蓋で密閉した40mlのプラスチック(高密度ポリエチレン[HDPE])ボトルにつめることができる。各ボトルは、約35mg、約70mg、約125mg、約140mg、約175mg、約250mg、約280mg、約350mg、約560mg、約700 mg、約1000mg、又は約1400mgの3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を含むことができる。賦形剤(及び、全製剤重量との比率)は、懸濁化剤 (Litesse(登録商標)Ultra [精製ポリブドウ糖] - 25.7%)、味覚遮蔽も提供できる結合剤(マンニトール - 25.0%)、界面活性剤(ポリエチレングリコール3350 - 12.8%、及びLutrol(登録商標)micro F127 [ポロクサマー407 粉末] - 3.7%)、崩壊剤 (クロスポビドン - 5.0%)、及び各々が2%未満で存在し得る他の賦形剤(ヒドロキシエチルセルロース、バニラ香料、ステアリン酸マグネシウム[非ウシ]、及びコロイド性シリカ)を含む。その後、該ボトルにラベルを貼り、薬剤物質の成分、ロット番号、該薬剤物質量、及び保存条件(例えば、室温、又は2℃〜8℃で冷蔵)を表示する。投与前に、該製剤を、適切な量の医薬として許容し得る溶媒(例えば、水、ミルク、炭酸飲料、ジュース、アップルソース、ベビーフード、又は粉ミルク)で再構成する。該製剤を、再構成前の48時間までの間、室温で保存することができる。
多くの文献を引用し、全てのそれらの開示は、それらの全てが引用により本明細書に組み込まれる。
多重積層からなる袋又は小袋を使用して、該混合物を包む。該多重積層は、紙層、アルミニウムホイル層、及びサーリン(surlyn)層を含んでよい。各々の小袋は、約125mg、約250mg、約500mg又は約1000mgの3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を含み得る。賦形剤(及び、全製剤重量との比率)は、以下の表3及び表4のいずれかに説明するものを任意に含む。
経鼻電位差としても知られる経上皮電位差(TEPD)の測定は、経上皮生体電気特性の評価を介して、直接的に分泌上皮細胞におけるナトリウム及びクロライド輸送の感受性評価を提供する(Knowlesらの論文, 1981, N. Engl, J Med. 305(25):1489-95;Knowlesらの論文, 1995, Hum. Gene Ther. 6:445)。標準的な手法を使用して、各鼻孔でTEPDを実施する(Standaertらの論文., 2004, Ped. Pulm. 37:385-92)。該手順において、小さなプラスチックカテーテルを使用して、鼻孔中の鼻粘膜細胞の外側の細胞膜を介する電位差を測定する。TEPD値は、ミリボルト、又はmVで表す。一般的に、-5.0mVに等しいクロライドコンダクタンス、又は-5.0mVよりも電気的に陰性なクロライドコンダクタンスが正常範囲と考えられている。鼻上皮細胞は、下気道を裏打ちしている呼吸上皮細胞よりも容易に到達でき、かつ同一のイオン輸送特性を有することが示されている(Knowlesらの論文, 1981, Am. Rev. Respir. Dis. 124(4):484-90)という理由から、TEPD評価は、下鼻甲介を裏打ちしている鼻上皮細胞で実施する。TEPD評価は、直腸上皮細胞、及び下気道上皮細胞でも実施することができる。細胞膜を介するクロライドイオン輸送におけるCFTRタンパク質の役割のため、及びこのタンパク質が存在しないため、嚢胞性線維症患者は異常なTEPDクロライドコンダクタンスを有する。終点として、TEPDは、気道細胞におけるCFTRの存在、機能的活性、及び頂端での局在の定量的統合であるクロライド輸送の変化を検出できるという利点を有する。さらに、TEPDはCFTRの直接的測定であり、(アミノグリコシド抗生物質の全身投与を例外として)CFの支持療法又は対症療法に影響されないようである。TEPD値が肺機能障害の度合い、及びレントゲン写真での異常性に相関し得るという証拠は重要である(Hoらの論文, 1997, Eur. Respir. J 1O(9):2018-22;Fajacらの論文, 1998, Eur. Respir. J 12(6):1295-300;Sermet-Gaudelusらの論文, 2005, Am. J Respit. Crit. Care Med. 171(9):1026-1031)。特に、イソプレテレノール誘導性CFTRクロライド活性のTEPD評価は、FEV1及び放射線医学的スコアを決定する遺伝子型よりもよい予測値であることが示されている(Hoらの論文, 1997, Eur Respir I 10(9):2018-22)。基準条件下において、TEPDで評価したクロライドチャネル活性が、CFを有する患者において自発的に正常化する見込みはほとんどなさそうである;TEPDで評価したクロライドチャネル活性において観測した全ての改善は、CFTR補正療法の薬理学的活性を具体的に示すと予想される。したがって、該活性は、CFTR機能障害の補正を目的とする、フェイズ1〜2の薬理学的調査及び遺伝子置換調査の一次終点となる(Peckhamらの論文, 1995, AJ Clin Sci (London). 89(3):277-84;Wilschanskiらの論文, 2003, N Engl. J. Med. 349(15):1433-41)。
標準的な手法を使用して、免疫蛍光、及びCFTR mRNAの定量によるCFTRタンパク質の測定に関する、患者の各鼻孔からの鼻粘膜掻爬の回収及び処理を実施する(Clancyらの論文, 2001, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163(7): 1683-92;Amaralらの論文, 2004, J. Cyst. Fibros. 3 Suppl 2:17-23)。正常上皮細胞(例えば、鼻粘膜擦過由来)の免疫蛍光染色は、頂端表面にほとんどのCFTRタンパク質が存在することを示す。ナンセンス突然変異介在性CFの動物モデル、又はナンセンス突然変異介在性CFを有する患者において、CFTR染色は存在しない(例えば、未熟な停止突然変異に関してホモ接合性の患者において)、又は核周囲領域で主に観察される(例えば、正常なCFTR細胞内輸送を妨げるΔF508変異を有する患者において)。動物モデル及び患者の両方での機能的な野生型CFTRタンパク質又は非野生型CFTRタンパク質の成功的な産生は、免疫蛍光で評価されるような頂端上皮CFTRタンパク質の再出現と関連している(Clancyらの論文., 2001, Am. J Respir. Crit. Care Med. 163(7):1683-92;Wilschanskiらの論文., 2003, N. Engl. J. Med. 349(15):1433-41)。
標準的な肺活量測定手順を使用して、を含む肺機能試験を測定する。(MEF25-75、FVC、及び特にFEV1を含む)肺機能の評価は、CFを有する患者における最終的な臨床的終点として認識されている(食品医薬品局、第62回抗感染症薬諮問委員会。嚢胞性線維症患者の管理のための吸入(Tobi(登録商標))用トブラマイシン溶液に関するNDAの議論、1997年11月;Tiddensの論文, 2002, Pediatr. Pulmonol. 34(3): 228-31)。FEV1及び他の肺機能試験測定は、健康管理的利用及びIV抗生物質使用に関して予測された疾患重篤性に相関し、かつCFが関連する死亡の危険性を示すことが示されている(食品医薬品局、第62回抗感染症薬諮問委員会。嚢胞性線維症患者の管理のための吸入(Tobi(登録商標))用トブラマイシン溶液に関するNDAの議論、1997年11月)。肺機能試験は単純な投与(まだ7歳の患者にさえ)であり、幅広く使用されている標準化された装置並びに手法を使用する。解釈は、患者の年齢、身長、及び性別からなる確立されている基準方程式を使用して実施する。FEV1における改善は、CFにおいて有意な臨床的利益を定量的に示すものとして認識されており、ドルナーゼアルファ、及びトブラマイシン吸入の規制認可の根拠とされている(食品医薬品局、第62回抗感染症薬諮問委員会。嚢胞性線維症患者の管理のための吸入(Tobi(登録商標))用トブラマイシン溶液に関するNDAの議論、1997年11月)。
患者は、調査への登録に適格な以下の条件の全てを満たさなければならない:
1. 確定的に異常な発汗試験の証拠書類に基づくCFの診断(ピロカルピンイオン導入による、>60mEq/リットルの汗クロライド(LeGrysの文献, 『発汗試験:サンプル回収及び定量的解析:承認ガイドライン−第2版(Sweat testing: Sample collection and quantitative analysis: Approved guidelines-Second edition)』。臨床研究所規格委員会2000;第20巻:14));
3. cftr遺伝子の対立遺伝子の1つにおけるナンセンス突然変異の存在;
4. cftr遺伝子配列決定を実施したことの書面化;
5. 年齢18歳以上;
6. 体重40kg以上;
7. 年齢、性別、及び身長(Knudson標準)で予測された40%以上のFEV1(Knudsonの論文, 1983, Am. Rev. Respi.r Dis. 127: 725-734);
9. 意志のある男性患者及び女性患者であって、外科的に滅菌しないのであれば、調査薬剤投与並びに追加期間の間、性交を控えるか、又は避妊バリア若しくは医学的避妊法を実施する:
10. 陰性妊娠試験(出産可能性のある女性に関して);
11. 定期的な訪問、薬剤投与計画、調査手順(TEPD測定、臨床検査室試験、及びPKサンプリングを含む)、及び調査制限に従う意志並びに能力;
12. 書面化したインフォームドコンセントを準備する能力;及び
13. 患者が、該試験の全ての適格な態様を通知されていたことを示す、個人によって署名されかつ日付を記入されたインフォームドコンセント書類の証拠。
1. 以前又は現在進行中の病状(例えば、複合疾病、精神医学的状態、アルコール依存症、薬物乱用)、病歴、物理的所見、ECG所見、又は治験責任者の意見で患者の安全性に悪影響を及ぼし得る検査所見の異常は、治療又は追加治療の経過を不完全なものにし、調査結果の評価を損なわせる可能性がある;
2. 調査治療開始前2週間以内における、急性の上気道感染又は下気道感染を含む、進行中の急性疾病;
3. 調査治療開始前2週間以内における、肺疾患の主要な合併症の履歴(最近の大量の喀血、又は気胸を含む);
5. B型肝炎表面抗原陽性、C型肝炎抗体試験陽性、又はヒト免疫不全ウイルス(HIV)試験陽性;
6. 10g/dLより少ないヘモグロビン;
7. 2.5g/dLより少ない血清アルブミン;
8. 異常な肝臓機能(全血清ビリルビン>正常の上限;又は、血清ALT、AST又はGGT>正常の上限の2倍);
10. 妊娠又は授乳;
11. 固形器官移植又は輸血の履歴;
12. 調査治療開始前14日以内での別の治験薬剤への曝露;
13. 他のあらゆる治療臨床的治験への現在における参加;
14. チアゾリジンジオンペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPARγ)アゴニスト、例えば、ロシグリタゾン(Avandia(登録商標)、又は同等物)、又はピオグリタゾン(Actos(登録商標)、又は同等物)の現在における使用;
16. 調査治療開始前14日以内における、全身的コルチコステロイド治療又は吸入コルチコステロイド治療における変更;
17. 調査治療開始前14日以内、又は調査治療中における、吸入ゲンタマイシン又はアミカシンの使用又は所要;又は
18. 調査治療開始前14日以内における、全身的なアミノグリコシド抗生物質の所要。
(クロライドコンダクタンス応答のある患者の百分率)これは、3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸を用いた治療の最後でのTEPDクロライドコンダクタンス応答を示した患者の百分率である。該治験の目的に関して、クロライドコンダクタンス応答を、少なくとも-5.0mVのTEPDクロライドコンダクタンスの改善として定義する。例えば、基準値で+1.0mVのTEPDクロライドコンダクタンス値を有し、かつ治療の最後において-6.0mVのTEPDクロライドコンダクタンス値を有する患者において、該TEPDクロライドコンダクタンス改善は-7.0mVであり、これはクロライドコンダクタンス応答を表す。
片方の足からのEDB筋及びそれを覆っている皮膚の生体検査を、治療前に局所麻酔及び意識下沈静(いくつかの場合においては、全身麻酔が必要とされる可能性がある)で実施し、治療の最終日に他方の足からの生体検査を実施する。標準的な手法を使用して、生体検査手順を実施する(Stedmanの論文, 2000, Human Gene Therapy 11:777-90)。(可能な場合)完全な筋腹を該手順で取り出す。治療前の生検の回収時間に、筋検体を少なくとも3つのフラグメントに分割し、及び治療の最終日に回収される生体検査検体を少なくとも2つのフラグメントに分割する。生体検査検体を、リンガー生理食塩水で湿らせたテルファ(telfa)ガーゼスポンジ上に置く。該生体検査検体を、立体解剖顕微鏡下、低出力で観察し、線維の配向を確立する。その後、該筋を、可能な場合は常に鋭利なメスを使用して横断的様式(線維の配向に対して垂直)で横断して2分間静置し、痙攣を停止させる。その後、該サンプルを液体窒素で冷却したイソペンタン中で凍らせ、液体窒素容器に移し、液体/蒸気境界面の上1インチ(2.54センチメートル)に保ち2分間徐冷して、液体窒素への浸漬前にイソペンタンを蒸発させ、調査番号、部位番号、患者番号、日付、患者のイニシャル、及び足側(右足又は左足)を標識した、予め冷却した(液体窒素で、及びドライアイス上に保存)ホイルで包んだ。
標準的手順(Beenakkerの論文, 2001, Neuromuscul. Disord. 11(5):441-6;Hydeの論文, 2001, Neuromuscul. Disord. 11(2):165-70)に従い、手持ち型筋収縮計を使用して、四肢筋力の上昇及び低下の測定を実施する。評価筋群は(対象の基準機能状態次第で)、股関節外転筋、膝伸筋、肘屈筋及び肘伸筋、並びに握力筋を含むことを推奨する。両側性評価を実施することができ、3種の測定を、各側の各筋群から記録することができる。これらの変数を、治療前、治療2日目から最終日、及び治療後の追加期間の間モニターする。治療前、及び治療期間の間、筋の生体検査前に該筋力測定手順を実施する。
計時機能試験は、仰臥位から立ち上がる時間のに要した時間、10メートル歩くのに要した時間、及び標準的サイズの階段4段を上るのに要した時間を含む(Mendellの論文, 1989, N. Engl. J. Med. 320(24):1592-7;Griggsの論文, 1991, Arch. Neurol. 48(4):383-8)。これらの変数を、治療前、治療2日目から最終日、及び治療後の追加期間の間モニターする。治療前、及び治療期間の間、筋の生体検査前に該計時機能試験を実施する。
市販のNADH関連型動態アッセイ(Diagnostic Chemicals社, Oxford, CT)を使用して、血清のCK活性を評価する。血清のCKレベルを、治療前、治療期間1日目(初回投与前)、7日目、14日目、21日目及び27日目、並びに治療後42日目及び56日目に測定する。血清のCKはデュシェンヌ型筋ジストロフィーにおいて増加しており、それゆえこれは該疾患における簡便な測定可能診断マーカーであり、かつ該薬剤の薬理活性の潜在的生体マーカーとして扱うことができる(Mendellの論文, 1989, New Eng. J Med. 320(24):1592-1597)。
患者由来の筋組織及び皮膚で調査を実施し、該患者由来の初代筋培養物におけるジストロフィン産生がインビボにおけるジストロフィン産生に一致するかを測定する。これらの実験は、インビトロにおいてMyo-D産生発現構築物を形質移入することで筋細胞へと分化させた場合(Wangの論文, 2001, Development 128: 4623-33)、患者由来の皮膚線維芽細胞は治療に応答してジストロフィン産生を示すかどうかを評価する。皮膚細胞応答と臨床活性との相関関係は、治療に関して将来的患者を選択することにおいて、又はDMD治療用新規作用物質をスクリーニングするための、取得容易な予測試験を提供し得る。細胞を以下のように培養する。輸送の間、生体検査材料を、ヒト増殖培地(又はPBS)中、及び必要であればより長い時間氷上で保存する。該組織を24時間以内に調製しない場合、該材料を10%DMSO含有ヒト増殖培地中で凍らせ、液体窒素(又はドライアイス)中で保存することができる。該組織が筋芽細胞培養樹立用に調製する時に、生体検査材料をPBSで洗浄する。該組織の水分を保つのに十分なPBSを培養ディッシュに添加する。ほぼ均質な懸濁液となるように、該生体検査材料をかみそり刃で徹底的に再分化する。組織1グラムあたり約2mlのコラゲナーゼ/ディスパーゼ/ CaCl2溶液を添加し、数分間再分化し続ける(例えば、5×5×5mmの筋生体検査に1mlの酵素溶液を使用する)。該懸濁液を滅菌チューブに移し、該混合物が細密なスラリーになるまで(例えば、約20〜30分)、ウオーターバス中37℃でインキュベートする。インキュベーションの間、該懸濁液をさらに、ピペットでの上下運動により均質化する。必要であれば、シリンジを用いてのピペット上下運動によるさらなる再懸濁液サイクルを実施する。8mLのヒト増殖培地を該懸濁液に添加し、混合する。該混合物を1200rpmで10分間遠心分離する。細胞ペレットを、3mlのヒト増殖培地に再懸濁する。細胞を、コラーゲン被覆6ウエルプレートの1ウエル、又は材料の量次第でT25コラーゲン被覆フラスコ中にまく。細胞を、37℃でかつ5%CO2で48時間培養する。非接着細胞を除去し、(予備として)別のコラーゲン被覆ウエルに移す。新鮮な増殖培地を第1ウエルに添加する(3ml)。該細胞を、第1ウエルからコンフルエントまで、及び2つのコンフルエントなT75フラスコが得られるまで培養する。保存に関しては、細胞を、1つのT75フラスコから1mlの凍結培地を含む4つの冷凍チューブに凍らせることができる。該培養物の筋原細胞成分を、デスミン染色を実施することにより測定する。デスミン陽性細胞の百分率が低すぎる場合には、該培養物の全播種が必要である。
対象は全て、患者は、調査への登録に適格な以下の条件の全てを満たさなければならない:
1. 血清CKの増加、及び筋生体検査におけるジストロフィンの不在を伴い、5歳までに現れる臨床的表現型に基づくデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)の診断;
2. ジストロフィン遺伝子におけるナンセンス突然変異の存在;
3. ジストロフィン遺伝子の配列決定を実施していること、又は配列決定をまだ実施していない場合には、血液サンプルを確認的にジストロフィン遺伝子の配列決定用に送ったことの書面化;
5. 歩行能力;
6. 男性;
7. 5歳より高い年齢;
8. 調査薬剤投与並びに追加期間の間、有性生殖的に活性であることが知られている対象において、性交しないこと、又は避妊バリア若しくは医学的避妊法を実施する意思:
10. 18歳以上である場合には書面化したインフォームドコンセントを準備する能力、又は7歳以上の場合(親/保護者の同意と共に)書面化したインフォームドアセント(informed assent)。該対象が7歳より低い年齢の場合、親/保護者の同意のみを得る;及び
11. 患者/親/法的保護者が、実施されるべき治験の全ての適切な態様を通知されていたことを示す、個人によって署名されかつ日付を記入されたインフォームドコンセント書類の証拠(7歳以上の年齢の子供には同意も必要である)。
1. 以前又は現在進行中の病状(例えば、複合疾病、精神医学的状態、アルコール依存症、薬物乱用)、病歴、物理的所見、ECG所見、又は治験責任者の意見で患者の安全性に悪影響を及ぼし得る検査所見の異常は、治療又は追加治療の経過を不完全なものにし、調査結果の評価を損なわせる可能性がある;
2. うっ血性心不全の臨床症状及び徴候(米国心臓病学会/米国心臓協会ステージC又はステージD)(Huntの論文, 2001, J Am. Coll. Cardiol. 38:2101-13);
4. 10g/dLより少ないヘモグロビン;
5. 2.5g/dLより少ない血清アルブミン;
6. 異常なGGT又は全ビリルビン(試験室の正常の上限より高い);
7. 異常な腎臓機能(血清クレアチニン>試験室の正常の上限の1.5倍)
8. 固形器官移植又は輸血の履歴;
9. 進行中の免疫抑制治療(コルチコステロイド以外)
10. 調査治療開始前28日以内での別の治験薬剤への曝露;
12. チアゾリジンジオンペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPARγ)アゴニスト、例えば、ロシグリタゾン(Avandia(登録商標)、又は同等物)、又はピオグリタゾン(Actos(登録商標)、又は同等物)の現在における使用;
13. 調査治療開始前3ヶ月以内における全身的コルチコステロイド治療への変更(例えば、治療開始;治療の休止;ステロイドの投与量、スケジュール又は型の変更);又は
14. 調査治療開始前3ヶ月以内における全身的アミノグリコシド抗生物質を用いた治療。
Claims (25)
- ナンセンス突然変異関連疾患の治療が必要のある患者に、有効量の3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、1日3回投与することを含む、ナンセンス突然変異関連疾患の治療方法。
- 前記第1投与量及び前記第2投与量が同じである、請求項1記載の方法。
- 前記第3投与量が、前記第1投与量の2倍である、請求項1記載の方法。
- 前記第3投与量が同じである、請求項1記載の方法。
- 前記投与する第1投与量が4mg/kgであり、前記投与する第2投与量が4mg/kgであり、かつ前記投与する第3投与量が8mg/kgである、請求項1記載の方法。
- 前記投与する第1投与量が7mg/kgであり、前記投与する第2投与量が7mg/kgであり、かつ前記投与する第3投与量が14mg/kgである、請求項1記載の方法。
- 前記投与する第1投与量が10mg/kgであり、前記投与する第2投与量が10mg/kgであり、かつ前記投与する第3投与量が20mg/kgである、請求項1記載の方法。
- 前記第2投与量を、前記第1投与量投与の約6時間後に投与する、請求項1記載の方法。
- 前記第3投与量を、前記第2投与量投与の約6時間後に投与する、請求項1記載の方法。
- 前日に第3投与量を投与した約12時間後に、前記第1投与量を投与する、請求項1記載の方法。
- 3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、28日間継続的に投与する、請求項1記載の方法。
- 3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、14日間継続的に投与する、請求項1記載の方法。
- 3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、継続的に14日間投与し;その後の14日間は3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を投与せず;その後の14日間は3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を連続投与する;請求項1記載の方法。
- 前記投与量を経口的に投与する、請求項1記載の方法。
- 前記ナンセンス突然変異関連疾患が、遺伝性疾患、ガン、自己免疫性疾患、血液疾患、コラーゲン疾患、糖尿病、神経変性疾患、増殖性疾患、心血管系疾患、肺疾患、炎症性疾患、又は中枢神経系疾患である、請求項1記載の方法。
- 前記ナンセンス突然変異関連疾患が、嚢胞性線維症、又はデュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項1記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項1記載の方法。
- ナンセンス突然変異関連疾患の予防又は管理の必要のある患者に、有効量の3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、1日3回投与する、ナンセンス突然変異関連疾患の予防又は管理方法。
- 125mg〜1000mgの3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を含む、単位投与量製剤。
- 250mg〜1000mgの3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を含む、請求項19記載の単位投与量製剤。
- 125mgの3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を含む、請求項19記載の単位投与量製剤。
- 250mgの3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を含む、請求項19記載の単位投与量製剤。
- 1000mgの3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を含む、請求項19記載の単位投与量製剤。
- 経口投与に適している、請求項19記載の単位投与量製剤。
- 患者の3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の血漿濃度を、少なくとも12時間、約2μg/mlよりも高く維持する方法であって、必要とする患者に、3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む、前記方法。
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