NO339909B1 - Sammensetninger av et oralt aktivt 1,2,4-oxadiazol for ”nonsens” mutasjon undertrykkende terapi - Google Patents

Sammensetninger av et oralt aktivt 1,2,4-oxadiazol for ”nonsens” mutasjon undertrykkende terapi Download PDF

Info

Publication number
NO339909B1
NO339909B1 NO20075682A NO20075682A NO339909B1 NO 339909 B1 NO339909 B1 NO 339909B1 NO 20075682 A NO20075682 A NO 20075682A NO 20075682 A NO20075682 A NO 20075682A NO 339909 B1 NO339909 B1 NO 339909B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dose
fluoro
phenyl
benzoic acid
oxadiazol
Prior art date
Application number
NO20075682A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20075682L (no
Inventor
Samit Hirawat
Langdon Miller
Original Assignee
Ptc Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ptc Therapeutics Inc filed Critical Ptc Therapeutics Inc
Publication of NO20075682L publication Critical patent/NO20075682L/no
Priority to NO20170035A priority Critical patent/NO340617B1/no
Publication of NO339909B1 publication Critical patent/NO339909B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biochemistry (AREA)

Description

1. Oppfinnelsens fagområde
Den foreliggende oppfinnelsen er relatert til spesifikke doser av, og doseringsregimer for, å benytte 1,2,4-oxadiazol benzosyreforbindelse i behandling eller forebygging av sykdommer assosiert med nonsensmutasjoner. Nærmere bestemt er oppfinnelsen relatert til spesifikke doser og doseringsregimer for anvendelsen av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre iDuchenne muskeldystrofi og cystisk fibrose pattedyr som har Duchenne muskeldystrofi og cystisk fibrose sykdommer assosiert med nonsensmutasj oner.
2. Bakgrunn for oppfinnelsen
En ny klasse av 1,2,4-oxadiazolforbindelser og anvendelse for å behandle, forebygge eller administrere sykdommer forbedret med modulering av prematur translasjonsterminering eller nonsens-mediert mRNA svekkelse er beskrevet i US patent nr. 6,992,096 Bl, utstedt 31. januar 2006, kalt "1,2,4-oxadiazol benzosyreforbindelser og anvendelse for nonsensundertrykkelse og behandlingen av sykdom "som er inkorporert ved referanse i sin helhet. En slik forbindelse er 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[1,2,4]oxadixzol-3-yl]-benzosyre. Som med alle medikamenter er korrekte doser og doseringsregimer for behandling av pasienter som har sykdommer slik som cystisk fibrose og Duchenne muskeldystrofi essensielt for å oppnå en ønsket eller optimal terapeutisk effekt uten uheldige eller uønskede effekter.
Derfor eksisterer et behov for trygge, effektive og ikke-toksiske doser og doseringsregimer som enten forebygger eller reduserer enhver uheldig eller uønsket effekt eller tilveiebringer en optimal terapeutisk effekt eller begge deler, det betyr å tilveiebringe en ønskbar terapeutisk profil.
3. Sammendrag av oppfinnelsen
Oppfinnelsen vedrører 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav for anvendelse ifølge kravene. Oppfinnelsen omfatter doseregimer hvor spesifkke doser av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav er administrert med spesifikke tidsintervaller for å modulere prematur translasjonsterminering eller nonsens-mediert mRNA svekkelse, eller forbedre et eller flere symptomer assosiert dermed, mens en reduserer eller unngår uheldige effekter eller uønskede effekter. Oppfinnelsen vedrører videre spesifikke doser og enhetsdoseringsformer av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
I en utførelsesform er oppfinnelsen relatert til anvendelser i en fremgangsmåte for behandling ved å administrere til en pasient med behov derav en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav tre ganger i forløpet av en 24 timers periode. Oppfinnelsen er også relatert til anvendelser i en fremgangsmåte for behandling ved å administrere til en pasient med behov derav en farmasøytisk sammensetning omfattende en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav tre ganger i forløpet av en 24 timers periode. Dosen ved de første to administrasjonene er den samme og den tredje dosen er to ganger den første dosen.
I en annen utførelsesform er oppfinnelsen relatert til anvendelser for behandling, forebygging eller håndtering av en sykdom forbedret ved modulering av prematur translasjonsterminiering eller nonsens-mediert mRNA svekkelse omfattende administrering til en pasient med behov derav en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav tre ganger i forløpet av en 24 timers periode. Fortrinnsvis er administrasjonen gjort tre ganger per dag kontinuerlig, eller med en hvileperiode, for et antall av dager, uker, måneder eller år.
Oppfinnelsen er også relatert til anvendelser for behandling, forebygging eller håndtering av en sykdom forbedret ved modulering av prematur translasjonsterminering eller nonsens-mediert mRNA nedbrytning omfattende administrering til en pasient med behov derav, en farmasøytisk sammensetning omfattende en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazo 1-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav tre ganger i forløpet av en 24 timers periode. Fortrinnsvis er administrasjonen gjort tre ganger per dag kontinuerlig, eller med en hvileperiode, for et antall av dager, uker, måneder eller år.
I en utførelsesform er oppfinnelsen relatert til anvendelse i en fremgangsmåte for å administrere 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, hvor det aktive midlet er administrert til en pasient med behov derav tre ganger i en 24 timers periode, hvor hver administrasjon fortrinnsvis er separert ved omkring 4-14 timer.
I en annen utførelsesform er oppfinnelsen relatert til anvendelse i kontinuerlig terapi hvor 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav er administrert til en pasient med behov derav for en bestemt tidsperiode (feks. 5, 7, 10, 14, 20, 24, 28, 60 eller 120 dager eller lengre).
I en annen utførelsesform er oppfinnelsen relatert til administrasjonen av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav i tre ganger daglig doser mellom 0,1 mg/kg og 500 mg/kg, 1 mg/kg og 250 mg/kg, 1 mg/kg og 150 mg/kg, 1 mg/kg og 100 mg/kg, 1 mg/kg og 50 mg/kg, 1 mg/kg og 25 mg/kg, 1 mg/kg og 10 mg/kg eller 2 mg/kg og 10 mg/kg til en pasient med behov derav. I en bestemt utførelsesform er 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav administrert i en dose på omkring 4 mg/kg, omkring 7 mg/kg, omkring 8 mg/kg, omkring 10 mg/kg, omkring 14 mg/kg eller omkring 20 mg/kg. I en annen utførelsesforform er enhver dose av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et akseptabelt salt, solvat eller hydrat beskrevet i den foregående utførelsesformen administrert tre ganger i en 24 timers periode.
I en annen utførelsesform er oppfinnelsen relatert til enhetsdoseringsformuleringer for anvendelse som definert i kravene som omfatter mellom omkring 35 mg og omkring 1400 mg, omkring 125 mg og omkring 1000 mg, omkring 250 mg og omkring 1000 mg eller omkring 500 mg og omkring 1000 mg av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
I en annen utførelsesform er oppfinnelsen relatert til enhetsdoseringsformuleringer for anvendelse som definert i kravene som omfatter 35 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 100 mg eller 1400 mg av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. I en foretrukket utførelsesform er oppfinnelsen relatert til enhetsdoseringsformuleringer som omfatter 125 mg, 250 mg eller 1000 mg av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
Det er beskrevet en fremgangsmåte for å opprettholde en plasmakonsentrasjon av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav på mer enn omkring 01 ug/ml, 0,5 ug/ml, 1 ug/ml, 2 ug/ml, omring 5 ug/ml, omkring 10 ug/ml, omkring 20 ug/ml, omkring 25 ug/ml, omkring 40 ug/ml, omkring 50 ug/ml, 100 ug/ml, 200 ug/ml, 300 ug/ml, 400 ug/ml, eller 500 ug/ml i en pasient i minst omkring 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 eller 24 timer eller lengre, omfattende å administrere en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav til en pasient med behov derav.
4. Detaljert beskrivelse
4.1 Definisjoner
Som benyttet her refererer "prematur translasjonsterminering" til resultatet av en mutasjon som endrer et codon korresponderende til en aminosyre til et stoppcodon.
Som benytter her refererer "nonsens-mediert mRNA svekkelse" til enhver mekanisme som medierer svekkelsen av mRNA inneholdende et prematurt translasjonsterminerings codon. I en bestemt utførelsesform resulterer den nonsens-medierte mRNA svekkelsen fra en nonsens mutasjon av DNA.
Som benyttet her refererer et "prematurt termineringscodon" eller "prematurt stoppcodon" til forekomsten av et stoppcodon hvor et codon korresponderende til en aminosyre burde være.
Som benyttet her er en "nonsens mutasjon" en punktmutasjon som endrer et codon korresponderende til en aminosyre til et stoppcodon. I en bestemt utførelsesform er nonsensmutasjonen en mutasjon som forekommer i DNA og er så transkribert til mRNA.
Som benyttet her refererer "nonsens undertrykkelse" til inhiberingen eller undertrykkelsen av prematur translasjonsterminering og/eller nonsens-mediert mRNA svekkelse. I en bestemt utførelsesform resulterer mRNA svekkelsen fra en nonsens mutasjon av DNA.
Som benyttet her refererer "modulering av prematur transaksjonsterminering og/eller nonsens-mediert mRNA svekkelse" til reguleringen av genekspresjon ved å endre nivået av nonsens undertrykkelse. Om det for eksempel er ønskelig å øke produksjon av et defekt protein kodet ved et gen ved et prematurt stoppcodon, dvs. å tillate gjennomlesning til det premature stoppcodonet av sykdomsgenet slik at translasjon av genet kan foregå, da medfører modulering av prematur translasjonsterminering og/eller nonsens-mediert mRNA svekkelse til oppregulering av nonsens undertrykkelse.
Som benyttet her inkluderer betegnelsen "uheldig effekt(er)" eller "bieffekt(er)", men er ikke begrenset til, kvalme, brekninger, diaré, hodepine, forhøyet serumalanin, aminotransferase (ALT), forhøyet serum aspartat aminotransferase (AST), skjelvenhet, forhøyet serum kreatin kinase (CK), abdominal smerte, abdominal gass, øyesmerte, hevelser i øyet, rennende øyne, sensitive brystvorter, ømhet i bryst, muskuskeletal brystsmerte, utslett, kløe, smertefull lymfeknute i underkjeve, forhøyet serumlaktat dehydrogenase (LDH), forhøyet serumaldolase og forhøyede serum triglyserider.
Som benyttet her refererer betegnelse "aktivt middel", "medikament" og "medikamentsubstans" til 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
Som benyttet her betyr betegnelsen "dose(r)" en mengde av aktivt middel som skal bli administrert ved et tidspunkt.
Som benyttet her inkluderer betegnelsen "enhetsdoseringsform(er)" tabletter; tabletter med en hard overflate; kapsler, slik som bløte elastiske gelatinkapsler; poser; segl;
tablett; drops; dispersjoner; pulvere; løsninger; geleer; flytende doseringsformer egnet for oral eller mukosal administrasjon til en pasient, inkluderende suspensjoner, (f.eks. vannholdig eller ikke-vannholdige flytende suspensjoner), emulsjoner (f.eks. olje-vann emulsjoner eller en vann-i-olje flytende emulsjon), løsninger og eliksirer; og sterile faste stoffer (f.eks. krystallinske eller amorfe faste stoffer) som kan bli rekondisjonert for å tilveiebringe flytende doseringsformer egnet for oral eller parenteral administrasjon til en pasient. Enhetsdoseringsformen trenger ikke nødvendigvis å bli administrert som en enkel dose.
Som benyttet her betyr betegnelsene "doseringsregime" og "dosering(er)" mengden av aktivt middel per tidsenhet og varigheten av administrasjon.
Som benyttet her betyr betegnelsen "pasient" et dyr (f.eks. ku, hest, sau, gris, kylling, kalkun, kalkun, vaktel, katt, hund, mus, rotte, kanin, marsvin osv.), fortrinnsvis et pattedyr slik som en ikke-primat eller en primat (f.eks. ape og menneske), mest foretrukket et menneske. I bestemte utførelsesformer er pasienten et foster, embryo, spedbarn, barn, ungdom eller voksen. I en utførelsesform har det blitt bestemt gjennom pre-screening at pasienten har en nonsens mutasjon. I en annen utførelsesform har det blitt bestemt gjennom pre-screening hvilken nonsens mutasjon pasienten har (dvs. UAA, UGA eller UAG).
Som benyttet her refererer en "effektiv mengde" til den mengden av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav tilstrekkelig for å tilveiebringe den terapeutiske fordelen i behandlingen eller håndtering av sykdommen eller til å forsinke eller minimalisere symptomer assosiert med sykdommen. I en utførelsesform refererer betegnelsen "effektiv mengde" til den mengden av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav tilstrekkelig til å oppnå et ønsket plasmanivå for en bestemt varighet eller tid. Foretrukkede effektive mengder er spesifikt beskrevet her.
Som benyttet her refererer betegnelsene "håndtere", "håndterende" og "håndtering" til de fordelaktige effektene som en pasient oppnår fra administrasjonen av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, som ikke resulterer i en kur av sykdommen.
Som benyttet her refererer betegnelsene "forebygge", "forebyggende" og "forebygging" til forebyggingen av starten, tilbakekomsten, spredningen eller forverring av sykdommen eller et symptom derav i en pasient resulterende fra administrasjonen av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. Fordi sykdommer assosiert med nonsens mutasjon kan være genetiske, kan en pasient bli screenet for nærværet av en nonsens mutasjon. I tilfelle hvor det er bestemt gjennom screening at en pasient har en nonsens mutasjon, kan en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav bli administrert til pasienten for å hindre starten, tilbakekomsten, spredningen eller forverringen av sykdommen eller et symptom derav.
Som benyttet her refererer betegnelsene "behandle", behandlende" og "behandling" til utrydningen eller forbedringen av sykdommen eller symptomene assosiert med sykdommen. I bestemte utførelsesfører refererer slike betegnelser til minimalisering av spredningen eller forverringen av sykdommen resulterende fra administrasjonen av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav til en pasient med en slik sykdom.
Som benyttet heri refererer betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" til salter preparert fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syrer eller baser inkluderende uorganiske syrer og baser og organiske syrer og baser. Egnede farmasøytiske akseptable basetilsetningssalter for 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l ,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre inkluderer, men er ikke begrenset til metallsalter laget fra aluminium, kalsium litium, magnesium, kalium, natrium og sink eller organiske salter laget fra ly sin, N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, kolin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin (N-metylglukamin) og prokain. Egnede ikke-toksiske syrer inkluderer, men er ikke begrenset til, uorganiske og organiske syrer slik som eddiskyre, alginsyre, antrancilinsyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kampersulfonsyre, sitronsyre, etensulfonsyre, maursyre, fumarsyre, furonsyre, galakturonsyre, glukonsyre, glukuronsyre, glutaminsyre, glykolsyre, hydrobromsyre, saltsyre, isetionsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, metansulfonsyre, mucinsyre, salpetersyre, pamoinsyre, pantotensyre, fenylmelkesyre, fosforsyre, propionsyre, salisylsyre, stearinsyre, ravsyre, sulfanilinsyre, svovelsyre, vinsyre og p-toluensulfonsyre. Spesifikke ikke-toksiske syrer inkluderer saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svolvelsyre og metansulfonsyre. Eksempler på spesifikke salter inkluderer derfor hydroklorid og mesylatsalter. Andre eksempler på salter er godt kjent i fagfeltet, se f.eks. Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18. utgave, Mack Publishing, Easton PA
(1990).
Som benyttet her betyr betegnelsen "hydrat" 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som ytterligere inkluderer en støkiometrisk eller ikke- støkiometrisk mengde av vann bundet ved ikke-kovalente intramolekylære krefter.
Som benyttet her betyr betegnelsen "solvat" 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som ytterligere inkluderer en stokeometriks eller ikke-stokeometrisk mengde av et løsningsmiddel bundet ved ikke-kovalente intramolekylære krefter.
4.2 Sykdommer assosiert med prematur translasjonsterminering Oppfinnelsen vedrører anvendelser for behandling, forebygging eller håndtering av sykdommer eller lidelser forbedret ved undertrykkelsen av prematur translasjonsterminering og/eller nonsens-mediert mRNA svekkelse i en pasient som omfatter å administrere til en pasient med behov derav en effektiv mengde av en oral
biotilgjengelig forbindelse (dvs. 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav) i henhold til doseringene og/doseringsregimene beskrevet her.
I en utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelsen anvendelser for behandling, forebygging eller håndtering av cystisk fibrose og Duchenne muskeldystrofi assosiert med et gen som viser prematur translasjonsterminering og/eller nonsens-mediert mNRA svekkelse. I en utførelsesform er sykdommen delvis forårsaket ved mangelen på ekspresjon av genet resulterende fra et prematurt stoppcodon. Spesifikke eksempler på gener som kan vise prematur translasjonsterminering og/eller nonsens-mediert mNRA svekkelse og sykdommer assosiert med prematur translasjonsterminering og/eller nonsens-mediert mNRA svekkelse er funnet i US patentsøknad nr. 60/390,747 kalt: Fremgangsmåter for identifisering av små molekyler som modulerer prematur translasjonsterminering og nonsens-mediert mNRA svekkelse, innlevert 21. juni 2002.
I en spesifikk utførelsesform er anvendelsene, sammensetningene, dosene, enhetsdoseringsformene og doseringsregimene tilveiebrakt her nyttig for behandlingen, forebyggingen eller håndtering av cystisk fibrose og Duchenne muskeldystrofi assosiert med en nonsens mutasjon i et gen i et embryo eller foster som har eller er predisponert eller mottakelig for en sykdom assosiert med en nonsens mutasjon i et gen, slik som den beskrevet her. I overensstemmelse med denne utførelsesformen er en gravid kvinne administrert en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, som passerer gjennom placenta til embryoet eller fosteret. I en bestemt utførelsesform er en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav administrert oralt til den gravide kvinnen.
Sykdommer eller lidelser assosiert med eller forbedret ved undertrykkelsen av prematur translasjonsterminering og/eller nonsens-mediert mNRA svekkelse inkluderer, men er ikke begrenset til: en genetisk sykdom, cancer, en autoimmun sykdom, en blodsykdom, en kollagen sykdom, diabetes, en neurodegenererende sykdom, en proliferativ sykdom, en kardiovaskulær sykdom, en pulmonær sykdom, en inflammatorisk sykdom eller sentralnervesystem sykdom.
Spesifikke genetiske sykdommer inkluderer, men er ikke begrenset til, multippel endokrin neoplasi (type 1, 2 og 3), amyloidose, mucopolysakkaridose (type I og HI), medfødt binyre hypoplasi, adenomatøs polipose coli, Von Hippel Landau sykdom, Menkes syndrom, hemofili A, hemofili B, kollagen VII, Alagille syndorm, Townes- Brock syndrom, rabdoid tumor, epidermolysis bullosa, Hurier's syndrom, Coffin-Lowry syndrom, aniridi, Charcot-Maria-Tooth sykdom, myotubular myopati, X-forbundet myotubular myopati, X-forbundet kondrodysplasi, X-forbundet agammaglobulinemi, polysystisk nyresykdom, spinal muskulær atrofi, familiær adenomatøs polipose, pyruvat dehydrogenasemangel, fenylketonuri, neurofibromatose I, neurofibromatose 1, Alzheimers sykdom, Tay Sachs sykdom, Rett syndrom, Hermansky-Pudlak syndrom, ektodermal dysplasi/hudskjørhetssyndrom, Leri-Weill dyskondrosteose, engelsk syke, hypofosfatami, adrenoleukodystrofi, gyrat atrofi, aterosklerose, sensorineural døvhet, dystoni, Dent sykdom, akutt tilbakevendende porfyri, Cowden sykdom, Helitz epidermolysisk bullosa, Wilson sykdon, Treacher-Collins syndrom, pyruvat kinasemangel, gigantisme, kortvoksthet, hypotyroidisme, hypertyoridisme, aldring, fedme, Parkinson's sykdom, Niemann Pick's sykdom C, cystisk fibrose, muskeldystrofi, hjertesykdom, nyresteiner, ataksi-teleangiectasi, familiær hyperkolesterolemi, retinitisk pigmentosa, lysosomal lagringssykdom, tuberøs sklerose, Duchenne muskeldystrofi og Marfan syndrom.
Det er beskrevet at den genetiske sykdommen er en autoimmun sykdom. Den autoimmune sykdommen kan være reumatoid artritt eller graft versus vert sykdom.
Det er beskrevet at den genetiske sykdommen er en blodsykdom. Blodsykdommen kan være hemofili A, Von Willbrand sykdom (type 3), ataksi-telangiectasi, b-talassemi eller nyresteiner.
Det er beskrevet at den genetiske sykdommen er en kollagensykdom. Kollagensykdommen kan være osteogenese imperfekat eller cirrhose.
Det er beskrevety atden genetiske sykdommen er diabetes.
Det er beskrevet at den genetiske sykdommen er en inflammatorisk sykdom. Den inflammatoriske sykdommen kan være artritt.
Det er beskrevet at den genetiske sykdommen er en sentralnervesystem-sykdom. Sentralnervesystem-sykdommen kan være en neurodegenererende sykdom. Sentralnervesystem-sykdommen kan være multippel sklerose, muskeldystrofi, Duchenne muskeldystrofi, Alzheimer's sykdom, Tay Sachs sykdom, sen neuronal ceriod lipofuscinose hos barn (LINCL) eller Parkinson's sykdom.
Det er beskrevet at den genetiske sykdommen er cancer. Canceren kan være hode og hals, øye, hud, munn, strupe, esofagus, bryst, bein, lunge, kolon, sigmoid, rektum, magesekk, prostata, bryst, ovarier, nyre, lever, pancreas, hjerne, tarm, hjerte eller binyrer. Canceren kan være primær eller metastatisk. Cancere inkluderer solide tumorer, hematologisk cancere og andre neuplasier.
Det er beskrevet at canceren er assosiert med tumor suppressor gener (se f.eks. Garins et al. 2002, Hum Gen 111:115-117; Meyers et al. 1998, Proe. Nati. Acad, Sei. USA, 95; 15587-15591; Kung et al. 2000, Nature Medicine 6(12): 1335-1340. Slike tumor suppressorgener inkluderer, men er ikke begrenset til, APC, ATM, BRAC1, BRAC2, MSHI1, pTEN, Rb, CDKN2, NF1, NF2, WT1 og p53.
For referanse kan tumor suppressorgenet være p53 genet. Nonsens mutasjoner har blitt identifisert i p53 genet og har blitt implisert i cancer. Flere nonsens mutasjoner i p53 genet har blitt identifisert (se f.eks. Masuda et al., 2000, Tokai J Exp Clin Med. 25(2):69-77; Oh et al., 2000, Mol Cells 10(3):275-80; Li et al., 2000, Lab Invest 80(4):493-9; Yang et al., 1999, Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 21(2): 114-8; Finkelstein et al., 1998, Mol Diagn. 3(1):37-41; Kajiyama et al., 1998, Dis Esophagus, ll(4):279-83; Kawamura et al., 1999, Leuk Res. 23(2): 115-26; Radig et al., 1998, Hum Pathol. 29(11): 1310-6; Schuyer et al., 1998, Int J Cancer 76(3):299-303; Wang-Gohrke et al., 1998, Oncol Rep. 5(l):65-8; Fulop et al., 1998, J Reprod Med. 43(2): 119-27; Ninomiya et al., 1997, JDermatol Sei. 14(3): 173-8; Hsieh et al, 1996, Cancer Lett. 100(1-2): 107-13; Rall et al., 1996, Pancreas. 12(1): 10-7; Fukutomi et al, 1995, Nippon Rinsho, 53(11):2764-8; Frebourg et al., 1995, Am H Hum Genet, 56(3):608-15, Dove e al., 1995, Cancer Surv. 25:335-55; Adamson et al., 1995, Br H Haematol, 89(l):61-6; Grayson et al., 1994, Am H Oedatr Hematol Oncol, 16(4):341-7; Lepelley et al., 1994, Leukemia, 8(8): 1342-9; Mclntyre et al., 1994, J Clin Oncol. 12(5):925-30; Horio et al., 1994, Oncogene, 9(4);1231-5, Nakamura et al., 1992, Jpn J Cancer Res. 83(12):1293:8; Davidoff et al., 1992, Oncogene. 7(l):127-33; og Ishioka et al., 1991, Biochem Biophys Res Commun. 177(3): 901-6.
For referanse inkluderer sykdommen som skal bli behandlet, forebygget eller håndtert ved å administrere til en pasient med behov derav en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, men er ikke begrenset til solide tumorer, sarkom, karcinomer, fibrosarkom, myxosarkom, liposarkom, condrosarkom, osteogen sarkom, chordom, angiosarkom, endoteliosarkom, lymfangiosarkom, lymfangioendteliosarkom, synoviom, mesoteliom, Ewing's tumor, leiomyosarkom, rhabdomyosarkom, kolion karcinom, pankreas cancer, brystcancer, ovariecancer, prostatacancer, plateepitel cellekarcinom, basal cellekarcinom, adenokarcinom, svettekjertel karcinom, talgkjertel karcinom, papillar karcinom, papillære adenokarcinomer, cystadenokarcinom, medullar karcinom, bronkogen karcinom, nyrecelle karcinom, hepatom, gallekanal karcinom, choriokarcinom, seminom, embryonal karcinom, Wilms'tumor, livmorhalscancer, testikulær tumor, lunge karcinom, småcelle lunge karcinom, blære karcinom, epitel karcinom, gliom, astrocytom, medulloblastom, kraniofaryngion, ependymon, Kaposi's sarkom, pinelom, hemangioblastom, akustisk neurom, oligodendrogliom, menangiom, melanom, neuroblastom, retinoblastom, en blodfødt tumor, akutt lymfoblastisk leukemi, akutt lymfoblastisk B-celle leukemi, akutt lymfoblastisk T-celle leukemi, akutt myeoblastisk leukemi, akutt promyelocytisk leukemi, akutt monoblastisk leukemi, akutt erytroleukemisk leukemi, akutt megakarbyoblastisk leukemi, akutt myelomonocytisk leukemi, akutt ikke-lymfocytisk leukemi, akutt udifferensiert leukemi, kronisk myelocytisk leukemi, kronisk lymfocytisk leukemi, hårcelle leukemi eller multippel myelom. Se f.eks. Harrison ' s Principles of International Medicine, Eugene Braunwald et al., eds. S. 491-762 (15.. 2001).
4.3 Doser og doseringsregimer
Foreliggende oppfinnelsen omfatter delvis spesifikke doser og doseringsregimer for 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav som optimaliserer undertrykkelsen av prematur translasjonsterminering og/eller nonsens-mediert mRNA svekkelse. I en foretrukket utførelsesform resulterer den nonsens-medierte mRNA svekkelsen fra en nonsens mutasjon av DNA.
De nye anvendelsense av oppfinnelsen omfatter behandlingen, forebyggingen og håndteringen av sykdommer behandlebare eller forebyggbare med undertrykkelsen av prematur translasjonsterminering og/eller nonsens-mediert mRNA svekkelse eller symptomer derav, mens de reduserer eller unngår uheldige eller uønskede effekter, f.eks. toksiske effekter eller bieffekter. Den foretrukne ruten av administrasjon for dosene og doseringsregimene beskrevet her er oral (dvs. inntak av en løsning, en kolloid løsning eller en løsning med ytterligere aktivt middel, over metningskonsentrasjonen av aktivt middel).
Dosene og doseringsregimene beskrevet her er tenkt til å være nyttig på grunn av deres evne til å oppnå og opprettholde en ønsket plasmakonsentrasjon av det aktive midlet. Uten å være begrenset ved teori, er det tenkt at å oppnå og opprettholde en relativt konstant plasmakonsentrasjon av aktivt middel (slik som dem beskrevet i avsnitt 4.4) over for eksempel en 24 timers periode eller lengre, tilveiebringer en fordelaktig terapeutisk effekt for pasienten. Dosene og doseringsregimene beskrevet her er nyttige for å oppnå og opprettholde slike terapeutiske plasmakonsentrasjoner av aktivt middel.
Det er beskrevet anvendelse av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, hvor det aktive midlet er administrert til en pasient med behov derav en gang i en 12 eller 24 timers periode.
Det er beskrevet anvendelse av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, hvor det aktive midlet er administrert til en pasient med behov derav to ganger i en 12 eller 24 timers periode, hvor hver administrasjon fortrinnsvis er separert ved omkring 4-14 timer, i en utførelsesform 12 timer. Det aktive midlet kan for eksempel bli administrert ved måltid, slik som frokost og kveldsmat.
I en annen utførelsesform er oppfinnelsen relatert til anvendelse av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, hvor det aktive midlet er administrert til en pasient med behov derav tre ganger i en 24 timers periode, hvor hver administrasjon fortrinnsvis er separert ved omkring 4-14 timer. I en bestemt utførelsesform er det aktive midlet administrert en gang om morgenen, en gang om ettermiddagen og en gang om kvelden. Foretrukne intervaller mellom doser inkluderer 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 og 14 timer.
I en utførelsesform er dosen av aktivt middel eskalert gjennom en 24 timers periode. I en annen utførelsesform er den første og andre dosen administrert holdt konstant og den tredje dosen administrert er doblet. I en bestemt utførelsesform er de tre dosene i en 24 timers periode administrert i henhold til formelen: IX, IX, 2X, hvor X er en bestemt initiell dose (f.eks. 4 mg/kg, 7 mg/kg eller 10 mg/kg). I en annen utførelsesform er det aktive midlet administrert innenfor (dvs. før eller etter) omkring 10, 15, 30, 45 eller 60 min. av pasientens matinntak. I en utførelsesform er en effektiv mengde av det aktive midlet dusjet på eller blandet i mat. I en annen utførelsesform er det aktive midlet administrert uten mat.
Et spesielt foretrukket doseringsregime er det hvor en pasient er administrert med det aktive midlet innenfor 30 min. etter et måltid ved omtrentlig 6-, 6-, og 12-timers intervaller (f.eks. ved~7:00 AM etter frokost,~1:00 PM etter lunsj og ved~7:00 PM etter kveldsmat).
I en annen utførelsesform er oppfinnelsen relatert til anvendelse av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav ved å administrere tre ganger i en 24 timers periode doser mellom 0,1 mg/kg, og 500 mg/kg, 1 mg/kg og 250 mg/kg, 1 mg/kg og 150 mg/kg, 1 mg/kg og 100 mg/kg, 1 mg/kg og 50 mg/kg, 1 mg/kg og 25 mg/kg, 1 mg/kg og 10 mg/kg eller 2 mg/kg og 10 mg/kg til en pasient med behov derav. I en bestemt utførelsesform er 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav administrert i en dose på omkring 2-6 mg/kg, omkring 5-9 mg/kg, omkring 6-10 mg/kg, omkring 8-12 mg/kg, omkring 12-16 mg/kg eller omkring 18-22 mg/kg. I en bestemt utførelsesform er 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav administrert i en dose på omkring 4 mg/kg, omkring 7 mg/kg, omkring 8 mg/kg, omkring 10 mg/kg, omkring 14 mg/kg eller omkring 20 mg/kg. I en annen utførelsesform er enhver dose av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat beskrevet i den foregående utførelsesformen administrert tre ganger i en 24 timers periode.
I en annen utførelsesform er oppfinnelsen relatert til anvendelse i kontinuerlig terapi hvor 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav er administrert daglig til en pasient med behov derav for en bestemt tidsperiode (f.eks. 5, 7, 10, 14, 20, 24, 28, 60 eller 120 dager eller mer). I en utførelsesform er det aktive midlet kontinuerlig administrert tre ganger per 24 timers periode. I en annen utførelsesform er et aktive midlet administrert kontinuerlig daglig, ukentlig, månedlig eller årlig. I en spesifikk utførelsesform er det aktive midlet kontinuerlig administrert tre ganger per 24 timers periode ved doser på omkring 4 mg/kg, omkring 4 mg/kg og omkring 8 mg/kg for dager, uker, måneder eller år. I en spesifikk utførelsesform er det aktive midlet kontinuerlig administrert tre ganger per 24 timers periode ved doser på omkring 7 mg/kg, omkring 7 mg/kg og omkring 14 mg/kg for dager, uker, måneder eller år. I en spesifikk utførelsesform er det aktive midlet kontinuerlig administrert tre ganger per 24 timers periode ved doser på omkring 10 mg/kg, omkring 10 mg/kg og omkring 20 mg/kg for dager, uker, måneder eller år. I hver 24 timers periode som det aktive midlet er administrert, er det fortrinnsvis administrert tre ganger ved omtrentlig 6-, 6- og 12 timers intervaller (f.eks. ved~7:00 AM etter frokost, -1:00 PM etter lunsj og ved -7:00 PM etter kveldsmat). Kontinuerlig terapi er fortrinnsvis benyttet for behandlingen, forebyggingen eller håndteringen av cystisk fibrose og Duchenne muskeldystrofi.
Behandlingsperioder for et forløp av terapi kan spenne over en uke, to uker, tre uker, fire uker, fem uker, seks uker, syv uker, åtte uker, ni uker, ti uker, elleve uker, tolv uker, tretten uker, fjorten uker, fire måneder, fem måneder, seks måneder, syv måneder, åtte måneder, ni måneder, ti måneder, elleve måneder, ett år, to år, tre år, fire år, fem år eller lengre. Behandlingsperioden kan bli avbrutt ved perioder av hvile som kan spenne over en dag, en uke, to uker, tre uker, fire uker, fem uker, seks uker, syv uker, åtte uker, ni uker, ti uker, elleve uker, tolv uker, tretten uker, fjorten uker, fire måneder, fem måneder, seks måneder, syv måneder, åtte måneder, ni måneder, ti måneder, elleve måneder, ett år, to år, tre år, fire år, fem år eller lengre. Slike bestemmelser kan bli gjort ved en fagperson (f.eks. en lege).
I en bestemt utførelsesform er behandling kontinuerlig i 14 dager, etterfulgt ved ingen behandling i fjorten dager, etterfulgt ved kontinuerlig behandling for ytterligere fjorten dager. I en utførelsesform er dosen gitt under de andre 14 dagene av behandling større enn den gitt under de første 14 dagene av behandling. Som et ikke-begrensende eksempel er en pasient med behov derav administrert tre doser av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav (f.eks. 4 mg/kg, 4 mg/kg og 8 mg/kg) i en 24 timers periode for 14 kontinuerlige dager, etterfulgt ved 14 dager uten behandling, etterfulgt ved administrasjon av tre doser av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav (f.eks. 10 mg/kg, 10 mg/kg og 20 mg/kg) i en 24 timers periode for ytterligere 14 kontinuerlige dager.
I en annen utførelsesform er behandling kontinuerlig i 28 dager.
I enkelte utførelsesformer er 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav administrert i henhold til dosene og doseringsplanene beskrevet her i kombinasjon med et annet aktivt middel (f.eks. samtidig eller sekvensielt). I bestemte utførelsesformer er 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[ 1,2,4] oxadiazo 1-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav administrert i henhold til dosene og doseringsplanene beskrevet her i kombinasjon med et aminoglykosid, et kortikostereoid, en pankreatisk enzym, et antibiotikum, insulin, et hypoglykemisk midel, en omega-3 fettsyre, et kemoterapeutisk middel eller en ezymerstattende terapi. Administrasjon av det andre aktive midlet kan være topikal, enteral (f.eks. oral, duodenan, rektal) parenteral (f.eks. intravenøs, intraarterial, intramuskulær, subkutan, intradermal eller intraperitonial) eller intratekal. I enkelte utførelsesformer er 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav administrert i henhold til dosene og doseringsplanene beskrevet her i kombinasjon med strålingsterapi.
Det vil bli forstått at mengdene av aktivt middel administrert til en pasient med behov derav er eller kan bli kalkulert basert på den aktuelle vekten av pasienten det dreier seg om eller den gjennomsnittlige vekten av pasientpopulasjonen det dreier seg om (f.eks. hvite menn, hvite kvinner, afrikanske amerikanske menn, afrikanske amerikanske kvinner, asiatiske menn eller asiatiske kvinner, inkluderende voksne og barn).
4.4 Plasmakonsentrasjoner
Det er beskrevet anvendelse for å opprettholde en plasmakonsentrasjon av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat
eller hydrat derav på mer enn: omkring 0,1 ug/ml, omkring 0,5 ug/ml, omkring 2 ug/ml, omkring 5 ug/ml, omkring 10 ug/ml, omkring 20 ug/ml, omkring 25 ug/ml, omkring 40 jig/ml, omkring 50 ug/ml, omkring 100 ug/ml, omkring 200 ug/ml, omkring 200 ug/ml, omkring 250 ug/ml eller omkring 500 ug/ml i en pasient for minst omkring 2, 2,5, 3,
3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 eller 24 timer eller lengre, omfattende å administrere en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav til en pasient med behov derav. Administrasjonen kan være oral. Nivåer av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav i plasma kan bli målt, for eksempel ved væskekromatografi med høy yteevne (HPLC).
Det er beskrevet anvendelse for å opprettholde en plasmakonsentrasjon av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat
eller hydrat derav på omkring 0,1 ug/ml til omkring 500 ug/ml eller omkring 2 ug/ml til omkring 10 ug/ml i en pasient for minst omkring 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 eller 24 timer eller lengre, omfattende å administrere en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller
hydrat derav til en pasient med behov derav tre ganger per dag ved den samme eller eskalerende doser (f.eks. IX, IX, 2X som beskrevet her). Administrasjonen kan være oral.
En pasients plasmanivå av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav kan opprettholdes over omkring 2 ug/ml for minst omkring 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 eller 24 timer eller lengre ved administrasjon av det aktive midlet tre ganger per dag til en pasient med behov derav. En pasients plasmanivå av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav kan opprettholdes mellom omkring 2 ug/ml til omkring 10 ug/ml for minst omkring 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 eller 24 timer eller lengre ved administrasjon av det aktive midlet tre ganger per dag til en pasient med behov derav. En pasients plasmanivå av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav kan opprettholdes over omkring 10 ug/ml for minst omkring 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 eller 24 timer eller lengre ved administrasjon av det aktive midlet tre ganger per dag til en pasient med behov derav. Administrasjonen kan være oral.
4.5 Pasientpopulasjoner
Bestemte pasientpopulasjoner inkluderer voksne og barn som har eller er mottakelig for å ha (f.eks. på grunn av omgivelsesmessige eller genetiske faktorer) cystisk fibrose eller Duchenne muskeldystrofi assosiert med en nonsens mutasjon, slik som beskrevet her.
I en utførelsesform har det blitt bestemt gjennom pre-screening at pasienten eller en slektning av pasienten har en nonsens mutasjon (dvs. UAA, UGA eller UAG).
4.6 Farmasøytiske sammensetninger og enhetsdoseringsformuleringer Farmasøytiske sammensetninger og enkel-enhet doseringsformer omfattende 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav er også omfattet av oppfinnelsen. Individuelle doseringsformer av oppfinnelsen kan være egnet for oral, mukosal (inkluderende sublingual, bukkal, rektal, nasal eller vaginal) eller parenteral (inkluderende subkutan, intramuskulær, bolusinjeksjon, intraarteriell eller intravenøs) administrasjon. Foretrukkede farmasøytiske sammensetninger og enkle enhetsdoseringformer er egnet for oral administrasjon.
I en utførelsesform er den farmasøytiske sammensetningen en fast oral doseringsform. I en utførelsesform er den farmasøytiske sammensetningen en flytende oral doseringsform. I en bestemt utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen doser, enhetsdoseringsformuleringer og farmasøytiske sammensetninger hvor 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav er oral biotilgjengelig. Fordeler av oral administrasjon kan inkludere eller tett av administrasjon bedre overholdelse av pasient med doseringsregimet, klinisk virkeevne, færre komplikasjoner, kortere innleggelse på sykehus og totale kostnadsbesparelser.
I en annen utførelsesform er oppfinnelsen relatert til enhetsdoseringsformuleringer som omfatter mellom omkring 35 mg og omkring 1400 mg, omkring 125 mg og omkring 1000 mg, omkring 250 mg og omkring 1000 mg eller omkring 500 mg og omkring 1000 mg av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. I en utførelsesform omfatter enhetsdoseringsformuleringen 3 -[5-(2-fluor-feny 1)-[1,2,4]oxadiazo 1-3 -yl] -benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav og en eller flere bærere eller bindemidler egnet for suspensjon i et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel (f.eks. vann, melk, en drikk med kullsyre, juice, eplesaus, babymat eller babyformulering) i en flaske.
I en annen utførelsesform er oppfinnelsen relatert til enhetsdoseringsformuleringer som omfatter 35 mg. 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg eller 1400 mg av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. Foretrukkede enhetsdoseringsformuleringer omfatter omkring 125 mg, omkring 250 eller omkring 1000 mg av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. I en utførelsesform omfatter enhetsdoseringsformulering 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav en eller flere bærere eller bindemidler egnet for suspensjon i et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel (f.eks. vann, melk, drikk med kullsyre, juice, eplesaus, babymat eller babyformering) i en flaske. Foretrukkede enhetsformuleringer er pulvere og poser.
Mens det er anbefalt at enhetsdoseringsformuleringene beskrevet her er lagret et sted mellom omkring 2°C til omkring 8°C, kan enhetsdoseringsformuleringene bli lagret ved romtemperatur i omkring 48 timer før rekondisjonering. I en utførelsesform er rekondisjonering av en 250 mg enhetsdoseringsformulering av 3-[5-(2-fluor-feny 1)-
[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav utført ved tilsettingen av omkring 10 ml av vann direkte i en flaske inneholdende 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav for å oppnå en konsentrasjon på omkring 25 mg/ml i det totale volumet av suspensjon. For en 1000 mg enhetsdoseringsformulering av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, er omkring 20 ml av vann tilsatt direkte til flasken inneholdende 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav for å oppnå en konsentrasjon på omkring 50 mg/ml i det totale volumet av suspensjon. Øyeblikkelig etter at vann er tilsatt, er flasken korket og ristet forsiktig ved hånd i minst 30 sek. for å oppnå en homogen suspensjon. Selv om den rekondisjonerte suspensjonen kan forbli i den opprinnelige plastikkflasken i omtrent 24 timer før inntak, er det anbefalt at medikamentet blir tatt kort etter rekondisjonering. Om det er en forsinkelse på mer enn omkring 15 min. mellom rekondisjonering og dosering, er det anbefalt at flasken burde bli ristet om igjen forsiktig ved hånd i minst omkring 30 sek. Det er anbefalt at suspensjonen blir administrert direkte fra flasken. Om hele enhetsdoseringsformen skal bli administrert, er det videre anbefalt at flasken blir renset en gang med vann og at dette rensevannet blir inntatt for å sikre at ikke noe pulver er igjen i flasken. Om en partiell mengde av enhetsdoseringsformen skal bli administrert, kan en skje eller sprøyte bli benyttet for å oppnå den hensiktsmessige dosen.
Enkel-enhets doseringsformer av oppfinnelsen egnet for oral administrasjon til en pasient inkluderer, men er ikke begrenset til: poser; seil; tabletter; tabletter med hard overflate; kapsler, slik som bløte elastiske gelatinkapsler; troches; drops; dispersjoner; pulvere; løsninger; flytende doseringsformer, inkluderende suspensjoner (f.eks. vannholdige eller ikke-vannhoIdige flytende suspensjoner); emulsjoner (f.eks. olje-i-vann emulsjoner eller vann-i-olje flytende emulsjon); og eliksirer. I en utførelsesform er oppfinnelsen relatert til en kolloidløsning eller en løsning med ytterligere aktivt middel, omring den mettende konsentrasjonen. Disse og andre måter hvorved spesifikke doseringsformer omsluttet ved denne oppfinnelsen vil variere fra hverandre vil enkelt bli forstått av fagpersoner. Se f.eks. Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18 ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Denne oppfinnelsen omfatter videre vannfrie farmasøytiske sammensetninger og doseringformer omfattende 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. Vannfrie farmasøytiske sammensetninger og doseringformer av oppfinnelsen kan bli preparert ved å benytte vannfrie ingredienser eller ingredienser med lav fuktighet og lave fuktighets eller vanndampsforho ld.
Typiske orale doseringformer av oppfinnelsen er preparert ved å kombinere den aktive ingrediensen(e) i en nær blanding med minst en bærer eller bindemiddel i henhold til de konvensjonelle farmasøytiske sammensetningsteknikkene. Tilsetninger kan ha et variert utvalg av former avhengig av formen av preparat ønsket for administrasjon. For eksempel inkluderer bindemidler egnet for anvendelse i orale flytende eller aerosoldoseringsformer, men er ikke begrenset til, vann, glykoler,e oljer, alkoholer, smaksstoffer (f.eks. vaniljeekstrakt), konserveringsmidler og fargestoffer. Eksempler på bindemidler egnet for anvendelse i faste orale doseringsformer (f.eks. pulvere, tabletter, poser, kapsler og tabletter med har overflate) inkluderer, men er ikke begrenset til, stivelser, sukker, mikrokrystallinsk cellulose, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindestoffer og disintegrasjonsmidler.
Spesielt foretrukkede enhetsdoseringsformuleringer er pulverformuleringer omfattende en effektiv mengde av det aktive midlet som er egnet for rekondisjonering i et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel (f.eks. vann, melk, drikk med kullsyre, juice, eplesaus, babymat eller baby formulering) og påfølgende oral administrasjon. I en bestemt utførelsesform kan pulveret eventuelt inneholde en eller flere bærere eller bindemidler i kombinasjon med det aktive midlet. I en annen utførelsesform kan pulveret bli lagret i en forseglet beholder før administrasjon eller rekondisjonering. I en annen utførelsesform kan pulveret være innkapslet (f.eks. i en gelatinkapsel).
Flytende preparater for oral administrasjon kan ha formen av for eksempel løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan bli presentert som et tørt produkt (f.eks. pulver eller granuler) for rekondisjonering med vann eller et annet egnet befordringsmiddel før anvendelse. Slike flytende preparater kan bli preparert ved konvensjonelle midler med farmasøytisk akseptable tilsetninger slik som suspensjonsmidler (f.eks. sorbitol sirup, cellulosederivater eller hydrogenererte spiselige fett); emulgatorer (f.eks. lecitin eller akasie); ikke-vannhoIdige befordringsmidler (f.eks. mandelolje, oljeestere, etylalkohol eller fraksjonerte vegetabilske oljer); og konserveringsmidler (f.eks. metyl eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre). Preparatene kan også inneholde buffersalter, smaksstoffer, fargestoffer og søtningsmidler som hensiktsmessig.
Eksempler på tilsetninger som kan bli benyttet i faste orale doseringsformer av oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, bindestoffer, fyllstoffer, desintegrasjonsmidler og smøremidler. Bindestoffer egnet for anvendelse i farmasøytiske sammensetninger og doseringformer inkluderer, men er ikke begrenset til, maisstivelse, potetstivelse eller andre stivelser, gelatin, naturlige eller syntetiske gummier slik som akasie, natriumalginat, alginsyre, andre alginater, tragant i pulverform, guargummi, cellulose og dets derivater (f.eks. etylcellulose, celluloseacetat, karboksymetyl cellulose, natrium karboksymetyl cellulose) polyvinyl pyrrolidon, metyl cellulose, pre-gelatinisert stivelse, hydroksypropyl metyl cellulose (f.eks. nr. 2208, 2906, 2910), mikrokrystallinsk cellulose og blandinger derav.
Foretrukkede tilsetninger inkluderer Litesse® Ultra (raffinert polydekstrose) mannitol, overflateaktive midler (polyetylen glykol 3350 og Lutrol® mikro F127 (poloxamer 407 pulver)), et disintegrasjonsmiddel (crospovidon), cab-o-sil, Carbopol®, polyakrylsyre og andre tilsetninger (f.eks. hydrosyetyl cellulose, vaniljesmak, magnesiumstearat (ikke-bovin) og kolloidal silika).
Eksempler på fyllstoffer egnet for anvendelse i de farmasøytiske sammensetningene og faste doseringsformene angitt her inkluderer, men er ikke begrenset til, laktose, talkum, kalsiumkarbonat (f.eks. granuler eller pulver), mikrokrystallinsk cellulose, cellulose i pulverform, dekstrater, kaolin, mannitol, silicinsyre, sorbitol, stivelse, pre-gelatinisert stivelse og blandinger derav. Bindestoffet eller fyllstoffet i farmasøytiske sammensetninger av oppfinnelsen er vanligvis til stede fra omkring 50 til omkring 99 vekt-% av den farmasøytiske sammensetningen eller doseringformen.
Egnede former av mikrokrystallinsk cellulose inkluderer, men er ikke begrenset til, materialene solgt som AVICEDL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (tilgjengelig fra FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), og blandinger derav. Et spesifikt bindestoff er blanding av mikrokrystallinsk cellulose og natrium karboksymetyl cellulose solgt som AVICEL RC-581. Egnede vannfrie tilsetninger eller tilsetninger med lav fuktighet eller tilsetningsstoffer inkluderer AVICEL-PH-103™ og stivelse 1500 LM.
5. Eksempler
5.1 Eksempel 1: Preparering av 3-[ 5-( 2- fluor- fenyl)-[ l, 2, 41oxadiazol- 3- yll-benzosyre
Til en løsning av 3-cyanobenzosyre (44,14 g, 300 mmol) i DMF (0,6 1) ble det tilsatt K2CO3(62,19 g, 450 mmol) og så omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Til denne suspensjonen ble det tilsatt metyl iodid (28 ml, 450 mmol) over 20 min., og reaksjonsblandingen ble omrørt ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i 1,2 1 av isvann og omrørt i 30 min., og presipitatet ble filtrert fra. Den hvite kaken ble oppløst i metanol (70 ml) og så re-presipitert i kaldt vann. Det ønskede produktet ble oppnådd som et hvitt pulver med 79% utbytte (38 g, 99% renhet ved LC/UV).<X>H-NMR (CDC13) 6 8,85 (2H), 8,28 (1H), 8,02 (1H), 4,17 (3H).
Til en løsning av 3-cyanobenzosyre metyl ester (50 g, 310 mmol) i etanol (500 ml) ble det tilsatt 50% vannholdig hydroksylamin (41 ml, 620 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 100°C og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Oljeresten ble oppløst i 20/80 etanol/toluen (50 ml x 2) og konsentrert igjen. Den ønskede esteren (61 g, kvantitativt utbytte) ble oppnådd som et hvitt pulver med 98% renhet.<X>H-NMR (CDC13) 6 9,76 (1H), 8,24 (1H), 7,82 (2H), 7,51 (1H), 5,92 (2H), 3,82 (3H).
Til en løsning av 3-(N-hydroksykarbamimidoyl)-benzosyre metylester (60 g, 310 mmol) i vannfri THF (200 ml) ble det tilsatt diisopropyletylamin (75 ml, 434 mmol) ved 5°C, og så ble det til blandingen tilsatt 2-fluorbenzoyl klorid (48,1 ml, 403 mmol) over 20 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Konsentrasjonsresten ble oppløst i etylacetat (400 ml) og så vasket med vann (200 ml x 2). Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det ønskede produktet ble krystallisert i 60% etylacetat i heksan for å gi det ønskede produktet (81 g, 83% utbytte) som et hvitt fast stoff.<X>H-NMR (CDCI3) 6 8,18 (1H), 8,03 (3H), 7,48 (2H), 5,61 (2H), 3,82 (3H). 44 g av 3-(N-2-fluorbenzoylkarbamimidoyl)-benzosyre metylester i toluen (500 ml) ble satt under refluks i 4 timer ved 130°C ved å benytte Dean-Stark apparat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5°C i 18 timer. Det hvite presipitatet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert, krystallisert igjen i toluen. Det ønskede oxadiazolet (38 g, 92% utbytte) ble oppnådd som et hvitt fast stoff med 99% renhet (LC/UV).<X>H-NMR (CDC13) 6 8,91 (1H), 8,38 (1H), 8,15 (2H), 7,62 /2H), 7,35 (2H), 3,95 (3H).
Til en løsning av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre metylester (3,3g, 11 mmol) i THF (40 ml) ble det tilsatt 1,5 vannholdig NaOH (10 ml, 14 mmol). Reaksjonsblandingen ble satt under refluks i 2 timer ved 100°C. Det organiske løsningsmidlet ble fjernet og den vannhoIdige løsningen ble fortynnet med vann (50 ml), og så gjort sur med vannholdig HC1. Det hvite presipitatet ble filtrert fra og den hvite kaken ble vasket med kaldt vann og så tørket ved å benytte frysetørker. Den ønskede syren (3,0 g, 96% utbytte) ble oppnådd som et hvitt pulver med 98% renhet (LC/UV). Smeltepunkt 242°C; IR 3000 (aromatisk C-H), 1710 (C=0); 1H-NMR (D6-DMSO) 5 8,31 (1H), 8,18 (2H), 8,08 (1H), 7,88 (2H), 7,51 (2H);13C-NMR (D6-DMSO) 8 172,71, 167,38, 166,48, 161,25, 135,80, 132,24, 131,79, 131,79, 131,08, 130,91, 129,81, 127,76, 125,48, 117,38, 111,79; 19F-NMR (D6-DMSO) 8 109,7.
Farmasøytiske akseptable salter av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre kan bli preparert ved å benytte fremgangsmåter kjent for fagpersoner. Natriumsaltet kan bli preparert som følger. Til en løsning av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre metylester (33 g, 111 mmol) i THF (400 ml) ble det tilsatt 1,5 m vannholdig NaOH (100 ml, 144 mmol). Reaksjonsblandingen ble satt under refluks i 2 timer ved 100°C. Det organiske løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og den vannholdige løsningen ble omrørt ved 2 timer ved 5°C. Det hvite presipitatet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert og presipitert igjen i vann. Den hvite kaken ble vasket med kaldt vann og så tørket ved å benytte frysetørker. Det ønskede saltet (33 g, 96% utbytte) ble oppnådd som et hvitt pulver med 98,6% renhet
(LC/UV).
5.2 Eksempel 2: Oral behandling av nonsens- mutasion- mediert cystisk fibrose Det foreliggende eksemplet presenterer et illustrativt doseringsregime nyttig for behandlingen av nonsens-mutasjon-mediert cystisk fibrose.
3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav er tilveiebrakt som et pulver med vaniljesmak for suspensjon. Medikamentet er fremstilt under nå gjeldende Good Manufacturing Practice conditions (cGMP). Formuleringen kan inkludere bindemidler og suspensjonsmidler, overflateaktive stoffer og ulike mindre tilsetninger som bistår i fremstillingsprosessen. Blandingen kan bli pakket i 40 ml plastikk (høy-tetthet polyetylen [HDPE]) flasker forseglet med en folieforsegling og en hvit plastikk, barnesikker kapsel. Hver flaske kan inneholde 125,250 eller 1000 mg av medikamentsubstansen, som er 25,0% av den totale formuleringsvekten. Alternativt kan blandingen bli tilveiebrakt i en poseformulering, som presentert i eksempel 6. Tilsetninger (og deres andeler av den totale formuleringsvekten) inkluderer et suspensjonsmiddel (Litesse® Ultra [raffinert polydekstrose] - 25,7%), en bindemiddel som også kan tilveiebringe smaksmaskering (mannitol - 25,0%), overflateaktive midler (polyetylen glykol 3350 - 12,8% og Lutrol® mikro F127 [poloxamer 407 pulver] - 3,7%), et disintegrasjonsmiddel (crospovidon - 5,0%) og andre tilsetninger, hver mindre enn 2% (hydroksyetyl cellulose, vaniljesmak, magnesium stearat [ikke-bovin] og kolloidal silika) kan være til stede. Merker på flaske indikerer identiteten av medikamentsubstansen, partinummeret, mengden av medikamentsubstansen og lagringsforholdene (f.eks. romtemperatur eller avkjølt ved 5°C til 8°C).
Dosering av medikamentsubstansen er basert på milligram av medikament per kilogram av pasientkroppsvekt. Dosen av medikamentsubstansen kan bli avrundet til å være samsvarende med den tilgjengelige flaskestørrelsen. Doseringsskjema sikrer at den totale aktuelle dosen gitt aldri er <50 meg under eller >250 mg over den tiltenkte dosen (dvs. at den alltid innenfor 5 mg/kg av det angitte dosenivået). En pasient som veier 40 kg som blir behandlet med en 4 mg/kg dose vil for eksempel ha en kalkulert dose på 160 mg. Denne pasienten vil motta en 250 mg flaske (250 mg totalt) eller 6, 25 mg/kg/dose. Den samme pasienten når behandlet med 8 mg/kg dosen om kvelden, vil ha en kalkulert dose på 320 mg og vil motta to 250 mg flasker (500 mg total) eller 12,5 mg/kg. Den samme pasienten behandlet med 10 mg/kg dosen vil ha en kalkulert dose på 400 mg og vil motta to 250 mg flasker (500 mg total) eller 12,5 mg/kg. Den samme pasienten når behandlet med 20 mg/kg dosen om kvelden vil ha en kalkulert dose på 800 mg og vil motta en 1000 mg flaske (1000 mg totalt) eller 25 mg/kg. Rekondisjoneringen og doseringen av medikamentproduktet er gjort ved romtemperatur. Ingen spesifikk oppvarming av medikamentproduktet er nødvendig før rekondisjonering. Medikamentproduktet kan bli rekondisjonert med ethvert farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel (f.eks. vann, melk, en drikkevare med kullsyre, juice, eplesaus, babymat eller baby formulering). For hver 250 mg flaske tilveiebrakt er -10 ml av vann eller et annet farmasøytisk akseptabel løsningsmiddel tilsatt for å oppnå en konsentrasjon omkring 25 mg/ml i det totale volumet av suspensjonen. For hver 1000 mg flaske tilveiebrakt er - 20 ml av vann eller annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel tilsatt for å oppnå en konsentrasjon på omkring 50 mg/ml i det totale volumet av suspensjon. Øyeblikkelig etter at vann eller et annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel er tilsatt til den tørre medisineringen av studiet, er flasken(e) forseglet og ristet kraftig ved hånd i omkring 60 sek. for å oppnå homogen suspensjon. Selv om suspensjonen kan forbli i den opprinnelige plastikkflasken i omkring 24 timer før inntak, er det anbefalt at medikamentet blir tatt kort tid etter rekondisjonering. Om det er en forsinkelse på mer enn 15 min. mellom rekondisjonering og dosering, burde flasken bli ristet om igjen kraftig ved hånd i omkring 60 sek.
Behandling er administrert kontinuerlig så lenge som nødvendig til en pasient som har eller er mistenkt for å ha cystisk fibrose. Tabell 1 presenterer illustrative daglige doseringsregimer for 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav hvor administrasjon foregår tre ganger per dag ved 6-, 6- og 12 timers intervaller (f.eks. -7:00 AM, -1:00 PM og -7:00 PM) med mat. I en bestemt utførelsesform er pasienten administrert 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav som presentert i tabell 1 kontinuerlig i 14 dager, etterfulgt ved 14 dager uten behandling, etterfulgt ved ytterligere 14 dager av administrasjon, etterfulgt ved ytterligere 14 dager uten behandling. I en annen bestemt utførelsesform er pasienten administrert 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav som presentert i tabell 1 kontinuerlig i 14 dager ved tre daglige doser på 4 mg/kg, 4 mg/kg og 8 mg/kg, etterfulgt ved 14 dager uten behandling, etterfulgt ved ytterligere 14 dager av administrasjon av tre daglige doser på 10 mg/kg, 10 mg/kg og 20 mg/kg, etterfulgt ved ytterligere 14 dager uten behandling. I enkelte utførelsesformer er et enkel tdaglig doseringsregime presentert i tabell 1 fulgt hver dag. I andre utførelsesformer kan forskjellige doseringsregimer presentert i tabell 1 bli fulgt på forskjellige dager.
Pasienter tar fortrinnsvis medikamentet innenfor 30 min. etter et måltid; ideelt vil medikamentet bli tatt ved omtrentlig 6,- 6- og 12-timers intervaller (f.eks. ved~7:00 AM etter frokost, -1:00 PM etter lunsj og - 7:00 PM etter kveldsmat). Pasienter inntar medikamentet ved å fylle hver flaske med den nødvendige mengden av vann eller et annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel, forsegler og rister hver flaske i omkring 60 sek., og inntar så innholdet av det nødvendige antallet og størrelse av flasker per dose. Hele dosen av rekondisjonert medikament skal bli tatt på en gang. Etter inntak er hver doseringsflaske fylt halvveis med vann eller et annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel, forseglet og ristet, og dette vannet eller et annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel fra flasken er inntatt ved pasienten. Denne renseprosedyren er utført en gang. I enkelte utførelsesformer er medikamentet tilveiebrakt som en pose. I disse utførelsesformene kan den hensiktsmessige mengden av medikament bli veid inn eller målt og kombinert med et hensiktsmessig farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel før administrasjon.
5.3 Eksempel 3: Oral behandling av nonsens- mutasion- mediert Duchenne
muskeld<y>strofi
Det foreliggende eksemplet presenterer et illustrativt doseringsregime nyttig for behandlingen av nonsens-mutasjon-mediert Duchenne muskeldystrofi.
3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav er tilveiebrakt som et pulver med vaniljesmak for suspensjon. Medikamentet er produsert under nåværende Good Manufactoring Practice condition (cGMP). Formuleringen kan inkludere bindemidler og suspensjonsmidler, overflateaktive stoffer og ulike mindre tilsetninger som bistår i fremstillingsprosessen.
Blandingen kan bli pakket i 40 ml plastikk (høy-tetthet polyetylen [HDPE]) flasker forseglet med en folieforsegling og en hvit plastikk, barnesikker kapsel. Hver flaske kan inneholde 125, 250 eller 1000 mg av medikamentsubstansen, som er 25,0% av den totale formuleringsvekten. Alternativt kan blandingen bli tilveiebrakt i en formulering i pose, slik som presentert i eksempel 6. Tilsetninger (og deres andeler av den totale formuleringsvekten) inkluderer et suspensjonsmiddel (Litesse® Ultra [raffinert polydekstrose] - 25,7%), et bindemiddel som også kan tilveiebringe smaksmaskering (mannitol - 25,0%), og overflateaktive midler (polyetylen glykol 3350 - 12,8% og Lutrol® mikro F127 [poloxamer 407 pulver] - 3,7%), et disintegrasjonsmiddel (corspovidon - 5,0%) og andre tilsetninger, hver mindre enn 2% (hydroksyetyl cellulose, vaniljesmak, magnesium stearat [ikke-bovin] og kolloidal silika) kan være til stede. Flaskemerker indikerer identiteten av medikamentsubstansen, partinummeret, mengden av medikamentsubstansen, og lagringsforholdene (f.eks. romtemperatur eller avkjølt ved 5°Ctil 8°C).
Dosering av medikamentet er basert på milligram av medikament per kilogram av pasientkroppsvekt. Det totale volumet korresponderende til den totale milligrammengden av medikament som skal bli administrert til en pasient burde bli kalkulert. Om en 30 kg pasient for eksempel skal få 4 mg/kg, så vil dosen som skal bli levert være 30 x 4 = 120 mg. Denne pasienten burde bli dosert ved å benytte 250 mg doseflasken. Siden hver ml av suspensjonen i 25 mg doseflaske inneholder 250/10 = 25 mg av medikamentet, burde denne pasienten få 120/25 =~5 ml av suspensjonen for hver 4 mg/kg dose). Den samme pasienten når behandlet med 8 mg/kg dosen om kvelden vil ha en kalkulert dose på 240 mg og vil motta en 250 mg flaske (10 ml suspensjon). Disse volumene av suspensjonene for de respektive dosene burde bli trukket ut av medikamentflasken ved å benytte en oral doseringssprøyte av plastikk. For overføring av fraksjonelle volum av <10 (for 250 mg flaske) eller <20 ml (for 1000 mg flaske), burde den ønskede mengden bli trukket ut av studiet medisineringsflasken til en doseringssprøyte av en hensiktsmessig type og størrelse (f.eks. en Baxa, Exacta-Med, kalibret, lateksfri, plastikk, oral doseringssprøyte) og dosert ved å benytte den samme sprøyten. Under de samme 24 timene etter rekondisjonering, kan >1 dose bli tatt fra den samme flasken av suspensjon; imidlertid burde rekondisjonert medikament ikke bli lagret ut over 24 timer ved hensikten av å benytte dette materialet igjen for multiple doser i denne samme pasienten. Om den totale mengden av medikament som skal bli tatt på en dag overskrider 10 ml (for 250 mg flaske) eller 20 ml (for 1000 mg flaske) av det rekondisjonerte medikamentet, burde så en ny flaske av medikament bli benyttet for hver dosering.
Rekondisjoneringen og doseringen av medikamentproduktet er gjort ved romtemperatur. Ingen spesifikk oppvarming av medikamentproduktet er nødvendig før rekondisjonering. Medikamentet kan bli rekondisjonert med ethvert farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel (f.eks. vann, melk, en drikkevare med kullsyre, juice, eplesaus, babymat eller babyformulering). For hver 250 mg flaske tilveiebrakt, er~10 ml av vann eller et annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel tilsatt for å oppnå en konsentrasjon på omkring 25 mg/ml i det totale volumet av suspensjon. For hver 1000 mg flaske tilveiebrakt er~20 ml av vann eller annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel tilsatt for å oppnå en konsentrasjon på omkring 50 mg/ml i det totale volumet av suspensjon. Øyeblikkelig etter at vann eller et annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel er tilsatt til den tørre studiemedisineringen, er flasken(e) forseglet og ristet kraftig ved hånd i omkring 60 sek. for å oppnå en homogen suspensjon. Selv om suspensjonen kan forbli i den opprinnelige plastikkflasken i opptil 24 timer før inntak, er det anbefalt at medikamentet blir tatt kort tid etter rekondisjonering. Om det er en forsinkelse på mer enn 15 min. mellom rekondisjonering og dosering, burde flasken bli ristet om igjen kraftig ved hånd i omkring 60 sek.
Behandling er administrert kontinuerlig så lenge som nødvendig til en pasient som har eller er mistenkt for å ha Duchenne muskeldystrofi. Tabell presenterer illustrative daglige doseringsregimer for 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav hvor administrasjon foregår tre ganger per dag ved 6-, 6- og 12-timers intervaller (f.eks.~7:00 AM, -1:00 PM og
- 7:00 PM) med mat. I en bestemt utførelsesform er pasienten administrert 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav i et av doseringsregimene presentert i tabell 2 kontinuerlig i 28 dager. I enkelte utførelsesformer er et enkelt daglig doseringsregime presentert i tabell 2 fulgt hver dag. I andre utførelsesformer kan forskjellige doseringsregimer presentert i tabell 2 bli fulgt på forskjellige dager. I enkelte utførelsesformer er medikamentet tilveiebrakt som en pose. I disse utførelsesformene kan den hensiktsmessige mengden av medikamentet bli veid inn eller målt og kombinert med et hensiktsmessig farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel før administrasjon.
Pasienter er administrert medikamentet innenfor 30 min. etter et måltid; ideelt vil medikamentet bli tatt ved omtrentlig 6-, 6- og 12-timers intervaller (f.eks. ved~7:00 AM etter frokost,~1:00 PM etter lunsj og ved~7:00 PM etter kveldsmat). Pasienter inntar medikamentet ved å fylle hver flaske med den nødvendige mengden av vann eller et annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel, forsegler og rister hver flaske i omkring 60 sek., trekker ut den hensiktsmessige mengden av volum fra flasken ved å benytte en oral doseringssprøyte og inntar innholdet direkte fra doseringssprøyten. Hele det kalkulerte volumet av rekondisjonert medikament korresponderende til dosen skal bli tatt samtidig, etter inntak av medikamentet burde doseringssprøyten bli fylt med det samme volum av vann eller et annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel som dosevolumet, og burde bli inntatt ved pasienten. Denne renseprosedyren burde bli utført en gang.
Virkeevne og behandling kan bli bestemt ved å måle endringen fra en grunnlinjemåling av dystrofinivåer i en biopsi av fotstrekkmuskelen digitorum brevis (EDB).
5.4 Eksempel 4: Preparering av doseringer uten smak av 3- r5-( 2- fluor- fenyl)-[ 1, 2, 41 oxadiazol- 3- yll- benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat
eller hydrat derav
3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav er tilveiebrakt som et pulver for suspensjon. Medikamentet er fremstilt under nåværende Good Manufactoring Practice conditions (cGMP). Medikamentet kan bli nært blandet med bindemidler og suspensjonsmidler, overflateaktive stoffer og ulike mindre tilsetninger som bistår i fremstillingsprosessen. Blandingen er pakket i en 40 ml plastikk (høy-tetthet polyetylen [HDPE]) flaske
forseglet med en folieforsegling og en hvit plastikk, barnesikker kapsel. Hver flaske kan inneholde omkring 35 mg, omkring 70 mg, omkring 125 mg, omkring 140 mg, omkring 175 mg, omkring 250 mg, omkring 280 mg, omkring 350 mg, omkring 560 mg, omkring 700 mg, omkring 1000 mg eller omkring 1400 mg av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. Tilsetninger (og deres andeler av den totale formuleringsvekten) inkluderer eventuelt et suspensjonsmiddel (Litesse® ultra [raffinert polydekstrose] - 25,7%), et bindemiddel som også kan tilveiebringe smaksmaskering (mannitol - 25,0%), overflateaktive midler (polyetylen glykol 3350 - 12,8% og Lutrol® mikro F127 [poloxamer 407 pulver] - 3,7%), et disintegrasjonsmiddel (crospovidon - 5%) og andre tilsetninger, hver mindre enn 2% (cab-o-sil, hydroksyetyl cellulose, magnesium stearat [ikke-bovin] og kolloidalt silika) kan være til stede. Flasken er så merket for å indikere identiteten av medikamentsubstansen, partinummeret, mengden av medikamentsubstansen og lagringsforholdene (f.eks. avkjøling ved 5°C til 8°C). Før administrasjon er medikamentproduktet rekondisjonert med et hensiktsmessig volum av et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel (f.eks. vann, melk, en drikkevare med kullsyre, juice, eplesaus, babymat eller baby formulering).
5.5 Eksempel 5: Preparering av smaksatte doseringer av 3-[ 5-( 2- fluor- fenyl)-[ 1, 2, 41 oxadiazol- 3- yll- benzosvre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav
3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav er tilveiebrakt som et pulver med vaniljesmak (f.eks. ved å tilsette vaniljeekstrakt) for suspensjon. Medikamentet er produsert under nåværende Good Manufactoring Practice conditions (cGMP). Medikamentet kan bli nært blandet med bindemidler og suspensjonsmidler, overflateaktive stoffer og ulike mindre tilsetninger som bistår i fremstillingsprosessen. Blandingen er pakket i en 40 ml plastikk (høy-tetthet polyetylen [HDPE]) flaske forseglet med en folieforsegling og en hvit plastikk, barnesikker kapsel. Hver flaske kan inneholde omtrent 35 mg, omkring 70 mg, omkring 125 mg, omkring 140 mg, omkring 175 mg, omkring 250 mg, omkring 280 mg, omkring 350 mg, omkring 560 mg, omkring 700 mg, omkring 1000 mg eller omkring 1400 mg av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. Tilsetninger (og deres andeler av den totale formuleringsvekten) inkluderer eventuelt et suspensjonsmiddel (Litesse® ultra [raffinert polydekstrose] - 25,7%, et bindemiddel som også kan tilveiebringe smaksmaskering (mannitol - 25,0%), overflateaktive midler (polyetylen glykol 3350 -
12,8% og Lutro® mikro F127 [poloxamer 407 pulver] - 3,7%), et disintegrasjonsmiddel (crospovidon - 5,0%) og andre tilsetninger, hver mindre enn 2% (cab-o-sil, hydroskyetyl cellulose, vaniljesmak, magnesium stearat [ikke-bovin] og kolloidal silika) kan være til stede. Flasken er så merket for å indikere identiteten av medikamentsubstansen, partinummeret, mengden av medikamensubstansen og lagringsforholdene (f.eks. avkjøling ved 2°C til 8°C). Før administrasjon er medikamentproduktet rekondisjoner i et hensiktsmessig volum av et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel (f.eks. vann, melk, en drikkevare med kullsyre, juice, eplesaus, babymat eller babyformulering). Medikamentproduktet kan bli lagret ved romtemperatur i opptil 48 timer før rekondisjonering.
5.6 Eksempel 6; Formuleringer i pose av 3-[ 5-( 2- fluor- fenyr)-[ 1, 2, 41 oxadiazol- 3-yll- benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav
Blandingen er pakket ved å benytte en lomme eller pose som er omfattet av multiple laminerte lag som kan inkludere et papirlag, et lag aluminiumfolie og et surlyn lag. Hver pose kan inneholde omkring 125 mg, omkring 250 mg, omkring 500 mg eller omkring 1000 mg av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. Tilsetninger (og deres andeler av den totale formuleringsvekten) inkluderer eventuelt hver av de følgende som presentert i tabell 3 og tabell 4.
Posen er så merket for å indikere identiteten av medikamentsubstansen, partinummeret, mengden av medikamentsubstansen og lagringsforholdene (f.eks. avkjøling ved 2°C til 8°C). Før administrasjon er en hensiktsmessig mengde av medikamentproduktet rekondisjonert i et hensiktsmessig volum av et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel (f.eks. vann, melk, en drikkevare med kullsyre, juice, eplesaus, babymat eller babyformulering). Medikamentproduktet kan bli lagret ved en romtemperatur i opptil 48 timer før rekondisjonering.
5.7 Eksempel 7: Transepitel potensialforskiell ( TEPP) test Målingen av transepitel potensialforskjell (TEPD) også kjent som nasal potensialforskjell, tilveiebringer en sensitiv evaluering av natrium og kloridtransport direkte i sekretoriske epitelceller via bestemmelse av transepitel bioelektriske egenskaper (Knowles et al., 1981, N. Engl. J. Med. 305(25);1489-95; Knoeles et al, 1995, Hum. Gene Ther. 6:445). TEPD er utført i hvert nesebor ved å benytte standard teknikker (Standaert et al., 2004, Ped. Pulm. 37:385-92). I prosedyren er et lite plastikkateter benyttet for å bestemme elektriske forskjeller over den ytre cellemembranen av celler i neseslimhinner i neseboret. TEPD verdier er uttrykt i millivolt eller mV. En klorid konduktans lik eller mer elektrisk negativ enn -5,0 mV er generelt betraktet til å være i det normale området. TEPD bestemmelser er gjort på de nasale epitelcellene som kler den lavere spiralen av nesegangen fordi disse cellene er lettere å nå enn de respiratoriske epitelcellene som kler de nedre luftveiene, har blitt vist til å ha de samme jerntransportegenskapene (Knowles et al., 1981, Am. Rev. Respir. Dis. 1244):489-90). TEPD bestemmelser kan også bli gjort på rektale epitelceller og lavere respiratoriske epitelceller. På grunn av rollen av CFTR proteinet i transport av kloridioner over cellemembraner, og på grunn av fraværet av dette proteinet, har cystisk fibrose pasienter en unormal TEPD kloridkonduktant. Som en endepunkt har TEPD fordelen av at den kan detektere klorid transportendringer som er en kvantitativ integrasjon av nærværet, funksjonelle aktiviteten og apikale lokaliseringen av CFTR i luftveisceller. Videre er den en direkte måling av CFTR aktivitet som sannsynligvis ikke blir rammet ved støttende eller lindrende behandlinger av CF (med det mulige unntaket av systemisk administrert aminoglykosid antibiotika). Av viktighet er beviset for at TEPD verdier kan korrelere med graden av pulmonær disfunksjon og radiografisk abnormitet (Ho et al., \ 991mEur. Respir. J. 10(9):2018-22, Fajac et al., 1998, Eur. Respir. J. 12(6): 1295-300; Sermet-Gaudelus et al, 2005, Am. J. Respit. Crit CareMed. 171(9):1026-1031). I bestemt TEPD bestemmelse av isoproterenol-indusert CFTR klorid aktivitet har demonstrert bedre forutsett verdi enn genotype i bestemmelse av FEV1 og radiologisk scoring (Ho et al., 1997, Eur. Respir J. 10(9):2018-22). Under grunnlinjeforhold vil TEPD-bestemt kloridkanalaktivitet lite trolig normaliseres spontant hos pasienter med CF; enhver observert forbedring til TEPD-bestemt kloridkanalaktivitet er forventet til å spesifikt angi farmakologisk aktivitet av CFTR-korrigerende terapier. Følgelig har det blitt det primære endepunktet i fase 1-2 farmakologiske og generstatningsstudier med hensikt i å korrigere CFTR disfunksjon
(Peckham et al., 1994, AJ. Clin Sei ( London), S9( 3) :277- S4; Wilschanski et al., 2003, N. Engl. J. Med. 349(15): 1433-41).
5.8 Eksempel 8: CFTR immunfluorescens
Samlingen og prosesseringen av den nasale mukosale curreten fra hvert nesebor av en pasient for måling av CFTR protein ved immunfluorescens og ved kvantifisering av CFTR mRNA er utført ved å benytte standard teknikker (Clancy et al., 2001, Am. J. Respir. Crit. CareMed. 163(7): 1683-92; Amaral et al., 2004, J. Cyst. Fibros. 3 Suppl 2:17-23). Immunfluorescensfargingen av normale epitelceller (fra f.eks. utskrapinger av neseslimhinner) viser nærværet av det meste av CFTR proteinet ved den apikale overflaten. I dyremodeller av nonsens-mutasjon-mediert CF eller i pasienter med nonsens-mutasjon-mediert CF er CFTR farging fraværende (f.eks. i pasienter homozygote for prematur stoppmutasjon) eller er hovedsakelig observert i den perinukleære regionen (f.eks. i pasienter med en AF508 mutasjon som forbygger normal CFTR intracellulær trafikkering). Vellykket produksjon av funksjonelt villtype eller ikke-villtype CFTR protein i både dyremodeller og pasienter har blitt assosiert med tilbakekomst av apikalt epitel CFTR protein som bestemt ved immunfluorescens (Clancy et al., 2001, Am. J. Respir. Crit. CareMed. 163(7): 1683-92; Wilschanski et al., 2003, N. Engl. J. Med. 349(15): 1433-41).
Eksempel 9; Pulmonære funksjonstester
Pulmonære funksjonstester, inkluderende FEVi, FVC og MEF25-75, er målt ved å benytte standard spiometriprosedyrer. Bestemmelser av pulmonær funksjon (inkluderende MEF25-75, FVC og spesielt FEVi) har blitt erkjent som definitive kliniske endepunkter i pasienter med CF (Food and Drug Administration, 62„d Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Discussion of ND A for tobramycin solution for inhalation (Tobi®) for the management of cystic fibrosis patients. November 1997, Tiddens, 2002, Pediatr. Pulmonol. 34(3): 228-31). FEViog andre pulmonære funksjontestingmålinger har blitt vist til å korrelere med kraftighet av sykdom, forutsi sykelighet på vilkår av benyttelse av helseomsorg og IV antibiotikabruk, og indikerer risikoen av CF-relatert dødelighet (Food and Drug Administration, 62na Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Dicussion of ND A for tobramycin solution for inhalation (Tobi®) for the management of cystic fibrosis patients. November, 1997. Pulmonær funksjonstesting er enkelt å administrere (til og med i pasienter så unge som 7 år gamle), og benytter standardisert utstyr og teknikker som er bredt tilgjengelig. Tolkning er utført ved å benytte godt etablerte normative likninger som betrakter pasientalder, høyde og kjønn. Forbedring i FEVihar blitt bekreftet som å kvantativt demonstrere betydningsfull klinisk fordel i CF, og har tjent som basisen for regulatorisk godkjennelse av dornase alfa og inhalert tobramycin (Food and Drug Administration, 6na Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Discussion of ND A for tobramycin solution for inhalation (Tobi®) for the management of cystic fibrosis patients. November 1997).
5.9 Eksempel 10; Fase 2 studie av 3- r5-( 2- fluor- fenyr)- ri, 2, 41oxadiazol- 3- vll-benzosyre som en oral behandling for nonsens- mutasjon- mediert cystisk
fibrose
Pasienter må tilfredsstille de følgende forholdene for å være kvalifisert for innrulling i studien: 1. Diagnose av CF basert på dokumentert bevis av en avgjørende unormal svettetest (svetteklorid >60 meq/liter ved pilokarpin iontoforese (LeGrys, Sweat testing: Sample collection and quantitative analysis: Approved guidelines - Second edition. National Committee for Clinical Laboratory Standards 2000;Vol 20:14)); 2. Unormal kloridsekresjon som målt ved TEPD (en mer positiv enn -5 mV TEPD bestemmelse av kloridsekresjon med klorid-fri amilorid og isoprterenol); 3. Nærvær av en nonsens mutasjon i et av allelene av cftr genet;
4. Dokumentering av cftr gensekventering har blitt utført.
5. Alder > 18 år; 6. Kroppsvekt > 40 kg; 7. FEVi^ 40% av beregnet for alder, kjønn og høyde (Knudsen standarder= (Knudsen, 1983, Am. Rev. ResporDis. 127: 725-734); 8. Oksygenmetning (som målt ved pulsoksimetri) > 92% ved innendørs luftforhold. 9. Villighet av mannelige og kvinnelige pasienter, om ikke kirurgisk sterile, til å være avholdende fra seksuelt samkvem eller benytte en barriere eller medisinsk metode av prevensjon under studiet med medikamentadministrasjonen og oppfølgingsperiode; 10. Negativ graviditetstest (for kvinner med potensial til å bringe frem barn); 11. Villighet og mulighet til å overholde planlagte visitter, medikament administrasjonsplan, studieprosedyrer (inkluderende TEPD målinger, kliniske laboratorietester og PK prøvetaking) og studierestriksjoner;
12. Evne til å tilveiebringe skrevet informert samtykke; og
13. Bevis av personlig signert og datert informert samtykkende dokument indikerende at pasienten har blitt informert av alle aktuelle aspekter av forsøket.
Nærværet av enhver av de følgende forholdene ekskluderer en pasient fra innrulling i studien: 1. Tidligere eller pågående medisinsk tilstand (f.eks. ledsagende sykhet, psykiatrisk tilstand, alkoholisme, medikamentmisbruk), medisinsk historie, fysikalske funn, ECG funn eller unormalheter i laboratorietester, som tester undersøkerens mening uheldig kan påvirke sikkerheten av pasienten, som gjør det usannsynlig for at forløpet av behandling eller oppfølging blir fullført, eller kan svekke bestemmelsen av studieresultater; 2. Pågående akutt sykdom inkluderende akutt øvre eller nedre respiratoriske infeksjoner innenfor 2 uker før start av studiebehandling; 3. Historie av større komplikasjoner av lungesykdom (inkluderende nylig massiv hemoptyse eller pnemumotoraks) i løpet av 2 måneder før start av studiebehandling; 4. Unormalheter ved screening med røntgen av brystkasse, som antyder klinisk signifikant aktiv pulmonær sykdom annen enn CF, eller nye signifikante unormalheter slik som atelektasi eller pleural effusjon som kan være indikativ for klinisk signifikant aktiv pulmonær involvering sekundært til CF; 5. Positiv hepatitt B overflateanitgen, hepatitt C antistofftest eller human immunsviktvirus (HIV) test; 6. Hemoglobin <10 g/dl; 7. Serumalbumin <2,5 g/dl; 8. Unormal leverfunksjon (serum total bilirubin > enn den øvre grensen av normal, eller serum ALT, AST eller GGT >2,0 ganger den øvre grensen av normal); 9. Unormal nyrefunksjon (serum kreatinin >1,5 ganger øvre grense av normal); 10. Graviditet eller amming; 11. Historie av fast organ eller hematologisk transplantasjon; 12. Eksponering for et annet undersøkende medikament innenfor 14 dager før start av studiebehandling; 13. Pågående praktisering i ethvert annet terapeutisk klinisk forsøk; 14. Pågående anvendelse av tiazolidindion peroksisom proliferator-aktivert respetor gamma (PPAR y) agonister, f.eks. rosiglitazon (Avandia® eller ekvivalent) eller piogltazon (Actos® eller ekvivalent); 15. Endring i intranasale medisineringer (inkluderende anvendelse av kortosteroider, cromolyn, ipratropium, bromid, fenylefrin eller oksymetazolin) innenfor 14 dager før start av studiebehandling; 16. Endring i behandling med systemiske eller inhalerte kortikosteroider innenfor 14 dager før start at studiebehandling; 17. Anvendelse av eller behov for inhalert gentamicin eller amikacin innenfor 14 dager før start av studiebehandling eller under studiebehandling; eller 18. Behov for systemiske aminoglykosid antibiotika innenfor 14 dager før start av studiebehandling.
3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre ble tilveiebrakt i en formulering beskrevet her. 15 pasienter (12 fra et fast 2 forsøk som blir utført i Israel og 3 fra et fase 2 forsøk som blir utført i USA; syv pasienter var menn og åtte var kvinner; pasienter hadde en median alder på 22 år; og alle pasienter hadde multiple tegn på symptomer av cystisk fibrose, inkluderende noen grad av lungedysfunksjon) ble oralt administrert 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre i henhold til den følgende 56 dagers
planen: administrasjon av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre tre ganger per dag (TGPD) ved 4 mg/kg, 4 mg/kg og 8 mg/kg i 14 dager, etterfulgt ved ingen behandling i 14 dager (syklus 1, bestående av 28 dager), etterfulgt ved administrasjon av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre tre ganger per dag (TGPD) ved 10 mg/kg, 10 mg/kg og 20 mg/kg i 14 dager, etterfulgt ved ingen behandling i 14 dager (syklus 2, bestående av 28 dager).
Kliniske endepunkter ble evaluert ved å benytte prosedyrene presentert ovenfor. TEPD målinger ble gjort før behandling og på dager 14 og 28 av syklus 1 og syklus 2. Nasal mukosal curette ble samlet fra hvert nesebor av hver pasient før behandling og på dager 14 og 28 av syklus 1 og syklus 2. Pulmonære tester, inkluderende FEVi, FVC og MEF25-75, ble målt før behandling, på dag -1 av syklus 2, på dag 13 eller 14 av syklus 1 og dag 13 eller 14 av syklus 2 i studien som ble utført i Israel og de samme parametrene ble målt før behandling og på dag 13 eller 14 av syklus 2 i studien som ble utført i USA.
Gjennomsnittlig endring i TEPD kloridkonduktans. Dette er gjennomsnittet av
endringene fra begynnelsen til slutten av behandlingsperioden i TEPD kloridkonduktans innenfor hver studiedeltaker. Om endringene i TEPD kloridkonduktans innenfor hver av tre deltakere for eksempel var -7,0 mV, -2,0 mV og -9,0 mV, vil den gjennomsnittlige endringen i TEPD kloridkonduktans blant disse deltakerne være -6,0 mV.
Prosentandel av pasienter med en kloridkonduktans respons. Dette er prosentandelen av pasienter som demonstrerte en TEPD kloridkonduktans respons ved slutten av behandling med 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre. For formål av forsøkene er en kloridkonduktans respons definert som en TEPD kloridkonduktans forbedring på minst -5 mV. I for eksempel en pasient med en TEPD kloridkonduktansverdi på +1,0 mV ved grunnlinje og en TEPD kloridkonduktansverdi på -6,0 mV ved slutten av behandling, vil TEPD kloridkonduktans forbedringen være
-7,0 mV, som representerer en kloridkonduktans respons.
Prosentandeler av pasienter med forbedringer TEPD kloridkonduktansverdiere til det
normale området. Som bemerket ovenfor er en kloridkonduktans lik eller mer elektrisk negativ enn -5,0 mV generelt betraktet til å være i det normale området. En pasient med en TEPD kloridkonduktansverdi på +1,0 mV ved grunnlinje vil derfor være betraktet til å ha en unormal verdi fordi verdien er mer elektrisk positiv enn -5,0 mV. Om pasienten TEPD kloridkonduktansverdi ved slutten av behandling ble forbedret til -6,0 mV, vil
dette representere en forbedring til det normale området fordi den forbedrede verdien er mer elektrisk negativ enn -5,0 mV.
Basert på pasientens kjønn, alder og høyde, var den gjennomsnittlige FEViverdien ved inngang i studiet 66% av normal og den gjennomsnittlige FVC verdien ved inngang i studiet var 80% av normal. Fjorten av de 15 pasientene inkludert i analysen hadde luftveiskoIonisering med Pseudomonas aeruginosa, en alminnelig bakteriell infeksjon i cystisk fibrose pasienter som kan føre til alvorlig pneumoni. Fjorten av de femten pasientene hadde også pankreatisk utilstrekkelighet og krevde kronisk pankreatisk enzymerstattende terapi. Pasienter hadde lav kroppsvekt, med en gjennomsnittlig vekt på 58,3 kg ved inngang i studiet.
Tabell 5 presenterer TEPD resultatene for de 5 pasientene. For hver måling er resultatene presentert p en beste-av-nesebor og gjennomsnitt-av-begge-nesebor basis. Historisk har resultater av TEPD tester vanligvis blitt presentert på en best-av-nesebor basis. Imidlertid anbefalte nylige retningslinjer etablert ved Cystic Fibrosis Therapeutics Development Network at TEPD resultater blir presentert på begge basiser. Forbedringer i TEPD kloridkonduktans i pasienter med forskjellige typer av nonsens mutasjoner innenfor CFTR genet ble notert.
Behandlingseffektene av de lavere og de høyere 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre dosenivåene var ikke statistisk signifikante, som antyder at ytterligere doseeskalering ikke kan være nødvendig, og at til og med lavere doser av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre kan være effektive i å forbedre TEPD kloridkonduktans. Statistisk signifikante resultater og positive trender for sekundære endepunkter ble også observert. Selv om forsøkene ikke hadde kraft til å detektere statistisk signifikante endringer i sekundære endepunkter, ble nærmere bestemt statistisk signifikante forbedringer fra studieinngang til slutten av den høyere dose behandlingssyklusen i pasientens gjennomsnittlige FEVi, FVC og vekt observert. Tabell 6 presenterer resultatene. For endringene i lungefunksjon, ble en pasient ikke inkludert fordi pasienten ikke fikk målt lungefunksjon ved slutten av den høyere dose behandlingssyklusen.
Selv om endringer i pasients symptomer ikke ble formelt målt gjennom anvendelsen av et spørsmål om livskvalitet, ble i tillegg forsøksundersøker anmodet om å spørre omkring endringer i pasients cystisk fibrosesyndromer. I de 15 pasientene inkludert i den foreløpige analysen, rapportert 6 generelt forbedringer i velvære, 6 rapporterte reduksjon i hoste og 10 rapporterte reduksjon i tykkelse av slim og enklere fjerning av slim.
5.11 Eksempel 11: Dvstrofin, sarcoglykan og dvstroglykan ekspresjon ved
immunfhioresence og Western Blotting
Biopsi av EDB muskelen og overliggende hud fra en fot er utført under lokal anestesi og sedasjon ved bevissthet (i noen tilfeller kan generell anestesi være nødvendig) før behandling, og fra den andre foten på den siste dagen av behandling. Biopsiprosedyren er utført ved å benytte standard teknikker (Ste4dman, 2000, Human Gene Therapy 11:777-90). Hele muskelinnmaten (hvor mulig) er fjernet i prosedyren. Ved tiden for samling av biopsien før behandling, er muskelbiten delt opp i minst 3 fragmenter og biopsibiten samlet på den siste dagen av behandling er delt opp i minst to fragmenter. Biopsibiten er plassert på en telfa filtersvamp fuktet med Ringer's salt. Biopsibiten er sett på ved lav styrke under et stereo disseksjonsmikroskop for å etablere fiberorientering. Muskelen er så transektert ved å benytte en skarp skalpell på en krysseksjonal måte (perpendikulært for orientering av fibrene) hvor mulig om tillat å hvile i 2 min. for å tillate opphøret av spasmer. Prøven er så frosset i flytende nitrogen avkjølt isopentan, overført til et flytende nitrogenreservoar og holdt en 1 inch over væske/damp grenseflaten i 2 min. av sakte avkjøling og isopentantfordampning før nedsenking i den flytende nitrogenen, og pakket inn i på forhånd avkjølt (i flytende nitrogen og lagret på tørr is) folie merket med studienummeret, stedsnummeret, pasientnummeret, dato, pasients initialer og side av fot (høyre fot eller venstre fot).
Alle prøvebeholdere er tydelig merket på en måte som identifiserer individet og samlingsdato. Merker er festet til prøvebeholderne på en måte som hindrer merket fra å løsne. Prøver er sendt for analyse/dyrkning/sentral gjennomgang øyeblikkelig etter prosedyren er utført. For deteksjon av dystrofin er 3 kommersielt tilgjengelige antistoffer som gjenkjenner den C-terminale enden, den N-terminale enden og stavdomene av proteinet benyttet. For deteksjon av sarkoglykan og dystroglykankomplekset er kommersielt tilgjengelige antistoffer mot a-, 0-, y- og 5 sarkoglykan og fi-dystroglykan benyttet når mulig. Epifluorenscensmikroskopi er benyttet i analysen; bilder er fanget med CCD kamera, etter normalisering av fluorescensintensiteten mot en normal muskelbit. Bilder er lagret digitalt og bevart for ytterligere gjennomgang, og endelig evaluering ved fullføringen av studien. Vev er også prosessert for deteksjon av dystrofin, sarkoglykanen og P-dystroglykan ved Western blotting ved å benytte de samme antistoffene. Mikroskopibilder er fanget og bevart for ytterligere gjennomgang, og for endelig evaluering ved fullføringen av studien. Resten av muskelvevsprøver er bevart for bekreftende tester av mRNA og proteiner involvert i DMD. Immunfarging og Western blotting er utført for proteindeteksjon.
Muskelbiopsier er alminnelig utført på DMD individer som en komponent av diagnose og som målinger av terapeutisk effekt i sammenhengen av forskningsstudier. EDB har blitt valgt fordi den ikke er en essensiell muskel for daglige aktiviteter og derfor har ikke prøvetaking av denne muskelen uheldige funksjonell konsekvens for individet. Fordi den er lite benyttet, vil EDB muskelen sannsynligvis ikke demonstrere vesentlig fibrotisk erstatning av muskel og tilveiebringer derfor en hensiktsmessig vev for deteksjon av dystrofinproduksjon. Prøvetaking av EDB muskelen tilbyr ytterligere praktiske fordeler fordi den er enkel å identifisere, kan bli dissekert under lokal anestesi, og tilveiebringer tilstrekkelige mengder av vev for å utføre de nødvendige analysene. Immunfluorescens og Western blotting er rutinetester utført på muskelbiopsibiter for å bekrefte nærværet eller fraværet av fullengde dystrofien. Et fravær av dystrofin er sett på som bekreftelse av diagnosen av DMD. Gjenoppbygging av dystrofin, med lokalisering til muskelmembranen, har blitt betraktet som en direkte måling av preklinisk og klinisk farmakodynamisk aktivitet (Barton-Davis, 1999, J. Clin. Invest (104(4):375-81; Politano, 2003, ActaMyol. 22(1):15-21).
5.12 Eksempel 12: Øvre og nedre ekstremitets myometri
Øvre og nedre ekstremitets myometri er utført ved å benytte et håndholdt myometer ved å følge standardiserte prosedyrer (Beenakker, 2001, Neuromuscul. Disord. 11(5):441-6; Hyde, 2001, Neuuromuscul.. Disord. 11 (2): 165-70). Det er anbefalt (avhengig av individets grunnlinje funksjonelle status) at evaluerte muskelgrupper inkluderer hofte abduktor, knestrekkmuskler, albue tøymuskler og strekkmuskler og håndgrep. Bilaterale bestemmelser kan bli gjort, og tre målinger kan bli registrert fra hver muskelgruppe på hver side. Disse parameterne er monitorert før behandling, på den nest siste dagen av behandling, og under en oppfølgingsperiode etter behandling. Under pre-behandling og behandlingsperiodene, er myometriprosedyrene utført før muskelbiopsien.
Myometribestemmelser ved å benytte et håndholdt dynamometer er en sensitiv og reproduserbar måling av muskelstyrke i oppegående og ikke-oppegående individer (Beenakker, 2001, Neuromuscul. Disord 11(5):441-6; Hyde, 2001, Neuromuscul. Disord. 11(2): 165-70). "Inter-rater" pålitelighet i individer med muskeldystrofi er høy (Stuberg, 1988, Phys. Ther. 1988 68(6):977-82; Hyde 2001, Neuromuscul. Disord. 11(2): 165-70). Som sammenliknet til manuell muskelstyrketesting, er myometri en mer sensitiv og mindre kompleks måling av muskelfunksjon (McDonald 1995), Am. J. Phys. Med. Rehabil. ( 5 supplJSl'0-92). Testen kan enkelt bli administrert ved undersøkeren (f.eks. legen eller den fysikalske terapeuten).
5.13 Eksempel 13: Timede funksjonstester
Timede funksjonstester inkluderer tid tatt for å stå fra en liggende stilling, tid tatt for å gå 10 meter, og tid tatt for å klare 4 trapper med standard størrelse (Mendell, 1989, N. Engl. J. Med. 320(24): 1592-7; Griggs, 1991, Arch. iVewro/48(4):383-8). Disse parameterne er monitorert før behandling, på den nest siste dagen av behandling, og under en oppfølgingsperiode etter behandling. Under pre-behandlings og behandlingsperioder er de timede funksjonstestene utført før muskelbiopsien.
Disse testene (tid tatt for å stå fra liggende stilling, tid tatt for å gå 10 meter, og tid tatt for å klarte 4 trapper med standard størrelse) tilveiebringer en ytterligere måling for funksjonell evne i bevegelige individer. Testene er reproduserbare, alminnelig benyttede, enkle å administrere, og har dokumentert respons til terapeutisk intervensjon med steroider (Mendell, 1989, N. Engl. J. Med. 320(24): 1592-7; Griggs, 1991, Arch. Neurol. 48(4):383-8).
5.14 Eksempel 14: Serum CK nivåer
Serum CK aktivitet er bestemt ved å benytte en kommersiell tilgjengelig NADH-forbundet kinetisk test (Diagnostic Chemicals Ltd., Oxford CT). Serum CK nivåer er målt før behandling, på dag 1 (før første dose), dag 7, dag 14, dag 21 og dag 27 under behandlingsperioden, og på dag 42 og dag 56 etter behandling. Serum CK er økt i Duchenne muskeldystrofi og er derfor en enkel målbar diagnostisk markør for sykdommen og kan tjene som en potensiell biomarkør for den farmakologiske aktiviteten av medikamentet (Mendell et al., 1989, New Eng. J. Med. 320(24): 1592-1597).
Serum CK tilveiebringer et mål for muskelintegritet i hel kropp. Konsentrasjoner av dette enzymet i serumet er økt 50 til 100 ganger i individer med DMD og målinger av dets nivåer er benyttet i å lage en tidlig diagnose av sykdommen (Worton, The muscular dystrophies, In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D, eds. The metabolic and molecular basis of inherited disease. 8th ed, Vol. 4. New York: McGraw-Hill, 2001:5493-523). Nivåene av serum CK er målt for å monitorere progresjonen av sykdommen og tjener som en markør for muskelskade. Mens øvelse-induserte endringer introduserer variabilitet (Politano, 2003, Acta. Myol. 22(1): 15-21), har markøren fordeler fordi den kan enkelt, repetert og hyppig bli testet med en bredt tilgjengelig og pålitelig test Tidligere kliniske studier har vist reduksjoner i serum CK sammenfallende med forbedringer i muskelstyrke under behandling med steroider (Reitter, 1995, Brain Dev. 17 Suppl;39-43).
5.15 Eksempel 15: Dermal fibroblast og muskelcellekultur Studier er utført på muskelvev og hud fra pasienter for å bestemme hvorvidt dystrofinproduksjon i primære muskelkulturer fra pasientene korresponderer med dystrofinproduksjon in vivo. Disse eksperimentene evaluerer hvorvidt dermale fibroblaster fra pasienter, når differensiert til muskelceller in vitro ved transfeksjon med en myo-D-produserende ekspresjonskonstruksjon (Wang 2001, Development 128:4623-33), demonstrerer dystrofinproduksjon i respons til behandling. Korrelasjoner av hudcellerespons med klinisk aktivitet kan tilby en enkel-å-oppnå forutsigende test i å selektere fremtidige pasienter for terapi eller for screening av nye midler for behandling av DMD. Celler er dyrket som følger. Biopsimateriale er lagret under transport i humant proliferasjonsmedium (eller PBS), og på is for lengre tidsperioder om nødvendig. Om vevet ikke er preparert i løpet av 24 timer, kan materialet bli frosset i humant proliferasjonsmedium inneholdende 10% DMSO og lagret i flytende nitrogen (eller tørris). Ved tidspunktet vevet skal bli preparert for å sette opp myeblastkulturen, er
biopsimaterialet vasket i PBS. PBS tilstrekkelig for å holde vevet fuktig er tilsatt til en dyrkningsskål. Biopsimaterialet er finhakket grundig med barberblader, mot en nesten homogen suspensjon. Omtrentlig 2 ml av kollegenase/dispase(CaCl2løsning per gram
av vev er tilsatt og finhakking er fortsatt i flere minutter (for en muskelbiopsi på 5x5x5 mm benyttes f.eks. 1 ml av enzymløsning). Suspensjonen er overført til et sterilt rør og inkubert ved 37°C i et vannbad inntil blandingen er en fin velling (f.eks. omkring 20 til 30 min.). Suspensjonen er ytterligere homogenisert ved å pipetere opp og ned flere ganger under inkubering. Ytterligere sykluser av resuspensjon ved pipetering opp og
ned med en sprøyte kan bli utført om nødvendig. 8 ml av humant proliferasjonsmedium er tilsatt til suspensjonen og blandet. Blandingen er sentrifugert i 10 min. ved 1200 rpm. Cellepelleten er resuspendert i 3 ml humant proliferasjonsmedium. Celler er plantet ut i en brønn av en kollagen-belagt 6 brønners plate, eller avhengig av mengden av
materiale, i en T25 kollagen-belagt flaske. Celler er dyrket i 48 timer ved 37°C og 5% CO2. Ikke-festede celler er fjernet og overført til en annen kollagen-belagt brønn (som backup). Frisk proliferasjonsmedium er tilsatt til den første brønnen (3 ml). Cellene er dyrket fra den første brønnen til konfluens og inntil to konfluente T75-flasker har blitt oppnådd. For lagring kan celler bli frosset fra en T75-flaske til 4 cryorør med 1 ml frysemedium. Det myogene celleinnholdet av kulturen er bestemt ved å utføre en desmin-farging. Preplating av kulturene er nødvendig om prosentandelen av desmin-positive celler er for lav.
5.16 Eksempel 16: Fase 2 studie av 3- r5-( 2- lfuor- fenylHl, 2, 41oxadiazol- 3- vll-benzosvre som en oral behandling for duchenne muskeldystrofi Individet må tilfredsstille de følgende forholdene for å kvalifisere for innrulling i studien:
1. Diagnose av Duchenne muskeldystrofi (DMD) basert på en klinisk fenotype fremvist ved alder 5, med økt serum CK og fravær av dystrofin på en muskelbiopsi (negativ sarkolemmal farging med et antistoff til den C-terminale delen av dystrofinproteinet); 2. Nærvær av en nonsens mutasjon i dystrofingenet; 3. Dokumentasjon av dystrofingensekvensering har blitt utført, eller om sekventering ikke allerede har blitt utført, at en blodprøve har blitt sendt for den bekreftende dystrofingensekvenseringen; 4. Fysikalsk undersøkelse eller radiografisk avbildingsbevis for EBD muskler i begge føtter; 5. Evne til å gå omkring; 6. Mannlig kjønn; 7. Alder > 5 år; 8. Villighet til å avstå fra seksuelt samkvem eller benytte en barriere eller medisinsk fremgangsmåte av prevensjon under studiet med medikamentadministrasjonen og oppfølgingsperioder i individer kjent til å være seksuelt aktive; 9. Villighet og evne til å overholde planlagte visitter, medikament administrasjonsplan, laboratorietester, studierestriksjoner og studieprosedyrer (inkluderende muskelbiopsier, myometri og PK prøvetaking); 10. I stand til å tilveiebringe skrevet informer samtykke om 18 år gammel, eller skrevet informert samtykke (med foreldre/verge samtykke) om 7 år gammel. Om individet er < 7 år gammelt, vil samtykke fra foreldre/lovlig verge alene bli oppnådd; og 11. Bevis for at personlig signert og datert informert samtykke dokument (samtykke også nødvendig for barn > 7 år gammel) indikerende at individet/forelder/lovlig verge har blitt informert om at alle relevante aspekter av forsøket skal bli fulgt.
Nærværet av ethvert av de følgende forholdene vil ekskludere et individ fra studieinnrulling: 1. Tidligere eller pågående medisinsk tilstand (f.eks. ledsagende sykdom, psykiatrisk tilstand, alkoholisme, medikamentmisbruk), medisinsk historie, fysikalske funn, ECG funn eller unormalhet i laboratorietesting, som i undersøkerens mening, uheldig kan påvirke sikkerheten av individet, som gjør det lite sannsynlig for at forløpet av behandling eller oppfølging vil bli fullført, eller kan svekke bestemmelsen av studieresultater; 2. Kliniske symptomer og tegn på kongestiv hjertesvikt (American College of Cardiology/American Heart Association Stage C or Stage D) (Hunt 2001, J. Am. Coll. Cardiol. 38:2101-13); 3. Positiv hepatitt B overflateantigen, hepatitt C antistofftest, eller human immunsviktvirus (HIV) test; 4. Hemoglobin < 10 g/dl; 5. Serumalbumin <2,5 g/dl; 6. Unormal GGT eller total bilirubin (> laboratoriets øvre grense av normal); 7. Unormal nyrefunksjon (serum creatinin >1,5 ganger laboratoriets øvre grense av normal); 8. Historie av fast organ eller hematologisk transplantasjon; 9. Pågående immunundertrykkende terapi (andre enn kortikosteroider); 10. Eksponering for et annet undersøkende medikament innenfor 28 dager før start av studiebehandling; 11. Pågående praktisering i ethvert annet terapeutisk klinisk forsøk; 12. Pågående anvendelser av tiazolidindion peroxisom proliferator-aktivert reseptor gamma (PPAR y) agonister, f.eks. rosiglitazon (Avandia® eller ekvivalent) eller tiaglitazon (Actos® eller ekvivalent); 13. Endring i systemisk kortikosteroidterapi (f.eks. initiering av behandling; opphør av behandling; endring i dose, plan eller type av steroid) innenfor 3 måneder før start at studiebehandling; eller 14. Behandling med systemiske aminoglykosid antibiotika innenfor 3 måneder før start at studiebehandling.
3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre er tilveiebrakt i en formulering beskrevet her. Behandling er administrert over 28 dager for hver behandlingskohort. En initiell kohort av pasienter er behandlet daglig i 28 dager med 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre ved et gitt dosenivå (f.eks. 4-„ 4- og 8- mg/kg) TGPD. Om de initielle pasientene tolererer medikamentet, så mottar en andre kohort av pasienter 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre ved et høyere dosenivå
(f.eks. 10-, 10- og 20- mg/kg) TGPD. Hver pasient mottar derfor en total på 84 doser av 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre etter slutten av 28 dager av behandling, er hver pasient fulgt i ytterligere 28 dager uten behandling.
Ved hvert dosenivå er det anbefalt at 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre blir tatt TGPD ved 6-, 6- og 12-timers (±~30 min.) intervaller. Ideelt er hver dose tatt innenfor~30 min. etter et måltid (f.eks. -7:00 AM etter frokost, - 1:00 PM etter lunsj og - 7:00 PM etter kveldsmat). Mens det er realisert at variasjoner i doseringsplan kan forekomme i settingen av poliklinisk pasient, er det anbefalt at det preskriberte regime (inkluderende doseringsintervaller og forholdet av dosering til måltidet) blir fulgt nært på dagene av PK prøvetaking. Kliniske endepunkter er evaluert ved å benytte prosedyrene presentert ovenfor.

Claims (15)

1. 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle, forebygge eller håndtere Duchenne muskeldystrofi og cystisk fibrose assosiert med et prematurt stoppcodon, hvori fremgangsmåten omfatter administrering i tre daglige doser, hvori mengden av den første og den andre dosen er den samme og mengden av den tredje dosen er to ganger mengden av den første dosen.
2. 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle, forebygge eller håndtere Duchenne muskeldystrofi og cystisk fibrose assosiert med en nonsens mutasjon, hvori fremgangsmåten omfatter administrering i tre daglige doser, hvori mengden av den første og den andre dosen er den samme og mengden av den tredje dosen er to ganger mengden av den første dosen.
3. 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre for anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori fremgangsmåten omfatter administrering av hver dose omkring 30 minutter etter et måltid.
4. 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre for anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori fremgangsmåten omfatter oral administrering av dosene.
5. 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre for anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori fremgangsmåten omfatter administrering til et menneske.
6. 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre for anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori fremgangsmåten omfatter administrering av dosene som enhetsdoseringsformuleringer hver omfattende 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav i en mengde på fra 35 mg til 1400 mg.
7. 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre for anvendelse ifølge krav 6, hvori mengden i hver enhetsdoseringsformulering er valgt fra 35 mg, 70 mg, 100 mg,
125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 100 mg eller 1400 mg; eller hvori mengden i hver enhetsdoseformulering er valgt fra 125mg, 200 mg, 250 mg, 750 mg eller 1000 mg.
8. 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre for anvendelse ifølge krav 1, hvori sykdommen er cystisk fibrose assosisert med et prematurt stoppcodon i mRNA kodet av CFTR-gen, eller for anvendelse ifølge krav 2, hvori sykdommen er cystisk fibrose assosisert med en nonsens mutasjon i CFTR-genet.
9. 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre for anvendelse ifølge krav 1, hvori sykdommen er Duchenne muskeldystrofi assosisert med et prematurt stoppcodon i mRNA kodet av dystrofingen, eller for anvendelse ifølge krav 2, hvori sykdommen er Duchenne muskeldystrofi assosisert med en nonsens mutasjon i dystrofingenet.
10. 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre for anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori fremgangsmåten omfatter administrering i en dose på mellom 0,1 mg/kg og 500 mg/kg, eller mellom 1 mg/kg og 50 mg/kg.
11. 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre for anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori den første dosen er 4 mg/kg, den andre dosen er 4 mg/kg og den tredje dosen er 8 mg/kg; eller hvori den første dosen er 7 mg/kg, den andre dosen er 7 mg/kg og den tredje dosen er 14 mg/kg; eller hvoriden første dosen er 10 mg/kg, den andre dosen er 10 mg/kg og den tredje dosen er 20 mg/kg.
12. 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre for anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori fremgangsmåten omfatter administrering av den andre dosen omkring 4, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10 timer etter administrering av den første dosen og administrering av den tredje dosen omkring 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11, 12, 13 eller 14 timer etter administrering av den andre dosen.
13. 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre for anvendelse ifølge krav 12, hvori fremgangsmåten omfatter administrering av den andre dosen omkring 6 timer etter administrering av den første dosen, administrering av den tredje dosen omkring 6 timer etter administrering av den andre dosen, og hvori fremgangsmåten omfatter administrering av den første dosen omkring 12 timer etter administrering av en tredje dose på den forrige dagen.
14. 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre for anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori fremgangsmåten omfatter administrering av den første dosen om morgenen, den andre dosen om ettermiddagen og den tredje dosen om kvelden.
15. 3-[5-(2-fluor-fenyl)-[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzosyre for anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori fremgangsmåten omfatter administrering av den første dosen, den andre dosen og den tredje dosen over en periode som omfatter flere 24-timers perioder.
NO20075682A 2005-04-08 2007-11-07 Sammensetninger av et oralt aktivt 1,2,4-oxadiazol for ”nonsens” mutasjon undertrykkende terapi NO339909B1 (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO20170035A NO340617B1 (no) 2005-04-08 2017-01-09 Farmasøytisk sammensetning omfattende i form av granuler i en enhetsdoseringsformulering en 1,2,4-oxadiazol benzosyreforbindelse for behandling av en sykdom assosiert med et prematurt stoppcodon

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66978905P 2005-04-08 2005-04-08
US78739506P 2006-03-30 2006-03-30
PCT/US2006/012887 WO2006110483A1 (en) 2005-04-08 2006-04-06 Compositions of an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20075682L NO20075682L (no) 2008-01-07
NO339909B1 true NO339909B1 (no) 2017-02-13

Family

ID=36763092

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075682A NO339909B1 (no) 2005-04-08 2007-11-07 Sammensetninger av et oralt aktivt 1,2,4-oxadiazol for ”nonsens” mutasjon undertrykkende terapi
NO20170035A NO340617B1 (no) 2005-04-08 2017-01-09 Farmasøytisk sammensetning omfattende i form av granuler i en enhetsdoseringsformulering en 1,2,4-oxadiazol benzosyreforbindelse for behandling av en sykdom assosiert med et prematurt stoppcodon

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20170035A NO340617B1 (no) 2005-04-08 2017-01-09 Farmasøytisk sammensetning omfattende i form av granuler i en enhetsdoseringsformulering en 1,2,4-oxadiazol benzosyreforbindelse for behandling av en sykdom assosiert med et prematurt stoppcodon

Country Status (17)

Country Link
US (7) US8716321B2 (no)
EP (2) EP2402002B1 (no)
JP (3) JP5800451B2 (no)
CN (1) CN103720688A (no)
AU (1) AU2006235115C1 (no)
BR (1) BRPI0609089A2 (no)
CA (1) CA2603402C (no)
DK (2) DK2402002T3 (no)
ES (2) ES2390804T3 (no)
HK (1) HK1111897A1 (no)
IL (2) IL186433A (no)
MX (1) MX2007012206A (no)
NO (2) NO339909B1 (no)
NZ (1) NZ562197A (no)
PL (2) PL2402002T3 (no)
PT (2) PT1874306E (no)
WO (1) WO2006110483A1 (no)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA84420C2 (ru) 2003-04-11 2008-10-27 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. СОЕДИНЕНИЯ 1,2,4-ОКСАДИАЗОЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) И ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННОГО С ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ТЕРМИНАЦИЕЙ ТРАНСЛЯЦИИ ИЛИ НОНСЕНС-ОБУСЛОВЛЕННЫМ УМЕНЬШЕНИЕМ мРНК
JP5800451B2 (ja) 2005-04-08 2015-10-28 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド ナンセンス突然変異抑制治療用の、経口的に活性な１，２，４−オキサジアゾール組成物
JP5367563B2 (ja) 2006-03-30 2013-12-11 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド ナンセンス突然変異を有するｄｎａからの機能的タンパク質の産生のための方法及びそれと関連した障害の治療
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
CA2869945C (en) 2006-04-07 2018-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2842625C (en) * 2006-09-08 2016-07-12 Ptc Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of 1,2,4-oxadiazole benzoic acids
EP2068871B1 (en) 2006-09-25 2013-12-25 PTC Therapeutics, Inc. Hydroxylated 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds, compositions thereof and the use for nonsense suppression
PL2559689T3 (pl) 2006-09-25 2018-04-30 Ptc Therapeutics, Inc. Sposób wytwarzania postaci krystalicznych kwasu 3-[5-(2-fluorofenylo)[1,2,4]oksadiazol-3-ilo]benzoesowego
PL2073805T3 (pl) 2006-10-12 2015-08-31 Ptc Therapeutics Inc Sposoby dawkowania 1,2,3-oksadiazolu aktywnego po podaniu doustnym w terapii supresyjnej mutacji nonsensownej
AU2016262645B2 (en) * 2006-10-12 2018-05-17 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for dosing an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
CN101678107A (zh) 2007-08-03 2010-03-24 萨米特公开有限公司 用于治疗杜兴型肌营养不良的药物组合物
EP3012250B1 (en) 2007-11-16 2017-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
EP3683218B1 (en) 2007-12-07 2024-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
SI2615085T1 (sl) 2008-03-31 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridilni derivati kot cftr-modulatorji
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
HUE062892T2 (hu) 2010-03-25 2023-12-28 Vertex Pharma (R)-1(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluor-2-(1-hidroxi- 2-metilpropán-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropánkarboxamid elõállítása és köztitermékei
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
MX2012011655A (es) 2010-04-07 2012-11-23 Vertex Pharma Formas solidas de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d][1-3]dioxol-5-il]ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico.
ES2858351T3 (es) 2010-04-22 2021-09-30 Vertex Pharma Compuesto intermedio para proceso de producción de compuestos de cicloalquilcaraboxamido-indol
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
ES2710854T3 (es) * 2010-08-05 2019-04-29 Univ Lille Compuesto útil para el tratamiento de enfermedades mediadas por una mutación sin sentido y composición farmacéutica que comprende dicho compuesto
JP2013536231A (ja) 2010-08-23 2013-09-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを含む医薬組成物およびその投与
CA2852991C (en) 2011-11-08 2019-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
SG10201606135TA (en) 2012-01-25 2016-09-29 Vertex Pharma Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
SI2914248T2 (sl) 2012-11-02 2023-12-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Farmacevtski sestavki za zdravljenje bolezni, pri katerih posreduje CFTR
WO2014153643A1 (en) * 2013-03-26 2014-10-02 The University Of British Columbia Compositions and methods for use thereof in the treatment of aniridia
CA3174516A1 (en) * 2014-03-06 2015-09-11 Ptc Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and salts of a 1,2,4-oxadiazole benzoic acid
RU2744460C2 (ru) 2014-04-15 2021-03-09 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, опосредованных муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости
WO2015188037A1 (en) * 2014-06-06 2015-12-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods of treatment using a 1,2,4-oxadiazole benzoic acid
CN112250627B (zh) 2014-10-06 2024-02-02 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
WO2017075312A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating epilepsy
WO2017112956A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 Moonshot Pharma Llc Methods for inducing an immune response
TW201808922A (zh) * 2016-06-20 2018-03-16 台灣神隆股份有限公司 製備阿塔魯仁及其中間體的方法
EP3512516A1 (en) * 2016-09-13 2019-07-24 Marco Cipolli Method of treatment of shwachman-diamond syndrome
US11654135B2 (en) 2017-06-22 2023-05-23 Moonshot Pharma Llc Methods for treating colon cancer with compositions comprising amlexanox and immune checkpoint inhibitors
KR20200081434A (ko) 2017-11-01 2020-07-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 가교된 비시클릭 화합물
WO2019101709A1 (en) 2017-11-23 2019-05-31 Universita' Degli Studi Di Palermo Oxadiazole derivatives for the treatment of genetic diseases due to nonsense mutations
US20220071965A1 (en) 2018-12-20 2022-03-10 Pfizer Inc. Pharmaceutical Compositions and Methods Comprising A Combination of a Benzoxazole Transthyretin Stabilizer and an Additional Therapeutic Agent
AU2020223150A1 (en) 2019-02-15 2021-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Substituted amide compounds useful as farnesoid X receptor modulators
AU2020221370A1 (en) 2019-02-15 2021-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
AU2020221371A1 (en) 2019-02-15 2021-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators
AR118050A1 (es) 2019-02-15 2021-09-15 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos como moduladores del receptor farnesoide x
WO2022112919A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Pfizer Inc. (aza)benzothiazolyl substituted pyrazole compounds
KR102665711B1 (ko) * 2021-12-21 2024-05-14 재단법인 아산사회복지재단 Ras 활성도를 이용한 신경섬유종증 치료제에 대한 감수성 예측용 바이오마커 조성물 및 Ras 활성 억제제를 포함하는 신경섬유종증 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN114920667B (zh) * 2022-06-30 2024-06-21 湖南大学 一种阿塔鲁伦酯的电化学制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004091502A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Ptc Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY128323A (en) * 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
FI107732B (fi) * 1998-03-18 2001-09-28 Xyrofin Oy Laktitolin kiteyttäminen, kiteinen laktitolituote ja sen käyttö
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
CN1638776A (zh) 2001-06-08 2005-07-13 西托维亚公司 取代的3－芳基－5－芳基－[1,2,4]－噁二唑和类似物
MY151199A (en) 2001-11-02 2014-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection
TW200812986A (en) 2002-08-09 2008-03-16 Nps Pharma Inc New compounds
US20040253307A1 (en) * 2003-02-04 2004-12-16 Brian Hague Sugar-free oral transmucosal solid dosage forms and uses thereof
GB0303503D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
US20050075375A1 (en) 2003-05-14 2005-04-07 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for treating hepatitis C virus
JP5800451B2 (ja) 2005-04-08 2015-10-28 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド ナンセンス突然変異抑制治療用の、経口的に活性な１，２，４−オキサジアゾール組成物
US20070010553A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Astrazeneca Ab New use
CA2842625C (en) 2006-09-08 2016-07-12 Ptc Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of 1,2,4-oxadiazole benzoic acids
PL2559689T3 (pl) 2006-09-25 2018-04-30 Ptc Therapeutics, Inc. Sposób wytwarzania postaci krystalicznych kwasu 3-[5-(2-fluorofenylo)[1,2,4]oksadiazol-3-ilo]benzoesowego
CA3174516A1 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Ptc Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and salts of a 1,2,4-oxadiazole benzoic acid

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004091502A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Ptc Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US10285980B2 (en) 2019-05-14
ES2683359T3 (es) 2018-09-26
JP2015212292A (ja) 2015-11-26
US10675272B2 (en) 2020-06-09
JP2013189465A (ja) 2013-09-26
US20230218587A1 (en) 2023-07-13
US20090149513A1 (en) 2009-06-11
BRPI0609089A2 (pt) 2010-11-16
PL2402002T3 (pl) 2018-11-30
NO340617B1 (no) 2017-05-15
DK2402002T3 (en) 2018-08-20
NO20170035A1 (no) 2008-01-07
US11497736B2 (en) 2022-11-15
JP2008535846A (ja) 2008-09-04
CA2603402A1 (en) 2006-10-19
EP2402002A1 (en) 2012-01-04
EP1874306A1 (en) 2008-01-09
PT2402002T (pt) 2018-10-08
AU2006235115B2 (en) 2012-07-05
AU2006235115C1 (en) 2013-02-28
CA2603402C (en) 2017-10-31
IL236518A0 (en) 2015-02-26
MX2007012206A (es) 2007-12-05
US10034863B2 (en) 2018-07-31
DK1874306T3 (da) 2012-10-01
NZ562197A (en) 2010-09-30
US20140221436A1 (en) 2014-08-07
US20170027913A1 (en) 2017-02-02
PL1874306T3 (pl) 2012-11-30
US9474743B2 (en) 2016-10-25
IL186433A0 (en) 2008-08-07
AU2006235115A1 (en) 2006-10-19
WO2006110483A1 (en) 2006-10-19
EP2402002B1 (en) 2018-07-11
US20200261425A1 (en) 2020-08-20
ES2390804T3 (es) 2012-11-16
JP5808367B2 (ja) 2015-11-10
PT1874306E (pt) 2012-10-11
IL186433A (en) 2015-01-29
IL236518B (en) 2018-07-31
US8716321B2 (en) 2014-05-06
CN103720688A (zh) 2014-04-16
EP1874306B1 (en) 2012-07-04
HK1111897A1 (en) 2008-08-22
US20190224173A1 (en) 2019-07-25
NO20075682L (no) 2008-01-07
JP5800451B2 (ja) 2015-10-28
US20180311219A1 (en) 2018-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11497736B2 (en) Compositions for an orally active 1,2,4-oxadiazole for the treatment of disease
US20210038572A1 (en) Methods for dosing an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy
AU2012238226B2 (en) Compositions of an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy