JP2008520677A - 殺寄生虫薬2−フェニル−3−(1h−ピロール−2−イル)アクリロニトリル誘導体の使用による動物における寄生虫の制御 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物およびこれらの化合物を含有する組成物をインビボおよびエキソビボの両方で用いて、ならびに一般的環境におけるこれらの化合物の適用もしくは投与によって、外部および内部寄生虫を殺傷、外部および内部寄生虫の感染または侵襲を抑制、および/または処理する方法に関する。
動物寄生虫の制御は、特に食品製造および愛玩動物の領域において不可欠である。処置および寄生虫制御のための現行方法は、ベンズイミダゾール系およびイベルメクチン系などの現行の市販殺寄生虫薬に対する耐性が増大してきたために効果が低下しつつある。このため、より有効な動物寄生虫の制御方法の発見は急を要する。
3−(2−ピロリル)−2−(4−置換フェニル)アクリロニトリルおよび3−(1−メチル−2−ピロリル)−2−(4−置換フェニル)アクリロニトリル(パラ置換基は、H、Me、MeO、ClおよびNO2である)(非特許文献2に記載されている);
3−(2−ピロリル)−2−(4−置換フェニル)アクリロニトリルおよび3−(1−メチル−2−ピロリル)−2−(4−置換フェニル)アクリロニトリル誘導体(パラ置換基は、H、Me、MeO、ClおよびNO2である)(非特許文献3に記載されている);
3−(2−ピロリル)−2−(フェニル)アクリロニトリル(非特許文献4に記載されている);
3−(2−ピロリル)−2−(4−置換フェニル)アクリロニトリルおよび3−(1−メチル−2−ピロリル)−2−(4−置換フェニル)アクリロニトリル誘導体(パラ置換基は、H、Me、MeO、ClおよびNO2である)(非特許文献5に記載されている);
このタイプの化合物(例えば、3−(2−ピロリル)−2−(フェニル)アクリロニトリル)のいくつかの一般的合成経路は、記載されている(上記の非特許文献5を参照のこと)。
したがって、本発明は、有効な抗寄生虫剤である、本明細書に同定した2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物のうちの1つまたは複数を用いて外部および内部寄生虫を処置、予防、阻害、および/または殺傷する方法を提供する。
R2〜R9は、独立して、H、ニトロ、シアノ、ハロ、ならびに任意で置換された、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アルキルシクロアルキルオキシ、アルキルシクロアルケニルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールチオアルキルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、ハロアリールオキシおよびハロシクロアルコキシの基のうちの1つからなる群から選択される。
(式中、
R1は、H、および任意で置換された、低級アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、1,1−(ジアルコキシ)アルキル、1−アルコキシ−1−アルキルメチル、アロイル、アルカノイル、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールスルホニル、アルキルアリールスルホニル、アルキルアルケニル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、N−アルキルチオカルバモイル、およびN,N−ジアルキルチオカルバモイルの基のうちの1つからなる群から選択される;および
R2〜R9は、独立して、H、ニトロ、シアノ、ハロ、ならびに任意で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、およびアリールオキシアルキルチオの基うちの1つからなる群から選択される)。
(式中、
R2〜R4は、独立して、H、ハロ、任意で置換されたアルキルもしくはアルコキシ、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物である、および
R5〜R9は、独立して、H、ニトロ、シアノ、ハロ、ならびに任意で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアリールオキシの基のうちの1つからなる群から選択される)。任意で、R5およびR6またはR6またはR7は、5〜7員からなる縮合環、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を提供するために組み合わせられるか、もしくは結合される。
(式中、
R1は、H、CH3、エトキシメチル[EOM]、ジエトキシメチル[DOM]、プロパノイル、ベンジル、(CH3CH2)2NC(O)[Et2NC(O)]、tert−ブトキシカルボニル[Boc]、2−メチルプロプ−1−エニル、ベンゾイル、p−トルエンスルホネート[トシル]、(CH3)2NC(O)[Me2NC(S)]、CH3OC(O)[MeOC(O)]およびベンジルオキシカルボニル[Cbz]からなる群から選択される;
R2は、HもしくはClである;
R3は、H、ClもしくはBrからなる群から選択される;
R4は、常にHである;
R5は、H、Cl、Br、CH3、ニトリル、CF3、フェニルおよびOCH3([OMe]または[メトキシ])からなる群から選択される;
R6は、H、Cl、F、Br、CF3、O−フェニルおよびCH3からなる群から選択される;
R7は、H、Cl、F、CH3、メトキシ、t−ブチル、フェニル、およびニトリルからなる群から選択される;ならびにR8およびR9は、独立して、H、ハロもしくはCF3である)。任意で、所定の実施形態では、R5およびR6またはR6およびR7はアリールであり、−CH=CH−CH=CH−成分によって連結されているので、R5およびR6またはR6およびR7はナフチル成分を形成する。
本発明は、動物の外部および/または内部寄生虫の侵襲を処置および/または予防(全頭処置を含む)する方法、ならびにそのような寄生虫を本明細書に記載した2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル誘導体と接触させる工程によってそのような寄生虫を殺傷する、阻害する、および/または寄生虫の増殖を抑制する方法を提供する。
「アルコキシカルボニル」の例には、CH3OC(=O)、CH3CH2OC(=O)、CH3CH2CH2OC(=O)、(CH3)2CHOC(=O)ならびに相違するブトキシ−、ペントキシ−、ヘキシルオキシカルボニルおよび高次の異性体が含まれる。アルコキシカルボニル基についての好ましい炭素数の範囲は、2〜約8である。
本発明の1つの好ましい実施形態では、本発明の方法は、感受性の外部または内部寄生虫を有効量の式1の2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物と接触させる工程を含んでいる。
R1は、H、低級アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、1,1−(ジアルコキシ)アルキル((EtO)2CH−)など)、1−アルコキシ−1−アルキルメチル(EtOCH(CH3)−)など)、アロイル、アルカノイル、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールスルホニル、アルキルアリールスルホニル、アルキルアルケニル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、N−アルキルチオカルバモイル、N,N−ジアルキルチオカルバモイルであり、このとき上記の基は任意で置換されている;R2〜R9は、独立して、H、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アルキルシクロアルキルオキシ、アルキルシクロアルケニルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールチオアルキルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、ハロアリールオキシおよびハロシクロアルコキシから選択される。任意で、R5およびR6またはR6およびR7は、5〜7員からなる縮合環中で結び付けられている。さらに、上記の基は、任意で置換されている。
(式中、
R1は、H、低級アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、1,1−(ジアルコキシ)アルキル((EtO)2CH−)など)、1−アルコキシ−1−アルキルメチル(EtOCH(CH3)−)など)、アロイル、アルカノイル、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールスルホニル、アルキルアリールスルホニル、アルキルアルケニル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、N−アルキルチオカルバモイル、N,N−ジアルキルチオカルバモイルであり、このとき上記の基は任意で置換されている;
R2〜R9は、独立して、H、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアルキルチオから選択され、追加して、R5およびR6またはR6およびR7は5〜7員からなる縮合環において結び付けることができる)の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を使用する方法を含んでいる。さらに、上記の基は、任意で置換されている。
(式中、
R1は、H、低級アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、1,1−(ジアルコキシ)アルキル((EtO)2CH−)など)、1−アルコキシ−1−アルキルメチル(EtOCH(CH3)−)など)、アロイル、アルカノイル、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールスルホニル、アルキルアリールスルホニル、アルキルアルケニル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、N−アルキルチオカルバモイル、N,N−ジアルキルチオカルバモイルであり、このとき上記の基は任意で置換されている;
R2〜R4は、独立して、H、ハロ、アルキル、アルコキシから選択され、上記の基は任意で置換されている;および
R5〜R9は、独立して、H、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアリールオキシから選択される)の化合物を含んでいる。任意で、R5およびR6またはR6およびR7は、5〜7員からなる縮合環中で結び付けられている。さらに、上記の基は、任意で置換されている。
(式中、
R1は、H、CH3、EOM、DOM、プロパノイル、ベンジル、Et2NC(O)、Boc、2−メチルプロプ−1−エニル、ベンゾイル、トシル、Me2NC(S)、MeOC(O)およびCbzからなる群から選択される;
R2は、HもしくはClである;
R3は、H、ClもしくはBrからなる群から選択される;
R4は、Hである;
R5は、H、Cl、Br、CH3、ニトリル、CF3、フェニルおよびOMeからなる群から選択される;
R6は、H、Cl、F、Br、CF3、O−フェニルおよびCH3からなる群から選択される;
R7は、H、Cl、F、CH3、メトキシ、t−ブチル、フェニルおよびニトリルからなる群から選択される;および
R8およびR9は、独立して、H、ハロもしくはCF3である)の2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物を使用する方法を含んでいる。任意で、R5およびR6またはR6およびR7はアリールであり、−CH=CH−CH=CH−部分によって連結されているので、R5およびR6またはR6およびR7はナフチル部分を形成する。
EOM=エトキシメチル;DOM=ジエトキシメチル;
Boc=tert−ブトキシカルボニル;Cbz=ベンジルオキシカルボニル;
Et=エチル;Me=メチル;Ph=フェニル;OMe=メトキシ;
2−MP1E=2−メチルプロプ−1−エニル;トシル=p−トルエンスルホネート;
i−プロピル=イソプロピル;およびR4は、表1aについてはHである。
単純に例として、および制限なく、本化合物は以下に記載する反応スキームおよび方法のうちの1つまたは複数を用いて調製できる。本発明において有用な化合物の一部は、本開示の範囲を限定すると見なすべきではない以下に提供する調整実施例によって例示することもできる。
本発明は、本明細書に同定された2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリルによって殺傷または阻害(例えば、増殖を抑制)される寄生虫もしくは他の害虫によって惹起される、またはそれらの結果としての侵襲、疾患および/または関連障害を予防および/または処置するための方法を提供する。動物は、好ましくは、脊椎動物、およびより好ましくは哺乳動物、鳥もしくは魚である。本明細書に同定された2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物のいずれか、またはそのような化合物の適切な組み合わせは、動物被験体へ直接的に、および/または動物が存在する局所環境(床敷、囲いなど)へそれを適用することによって間接的に投与することができる。直接投与には、被験体動物の皮膚、毛皮もしくは羽毛を本化合物と接触させる工程、または本化合物を動物へ供給または注射する工程が含まれる。適切な動物被験体には、野生動物、家畜(例、肉、乳汁、バター、卵、毛皮、皮革、羽毛および/または羊毛のために飼育される)、荷物運搬用の動物、研究用動物、愛玩動物、ならびに動物園、野生生育地および/またはサーカスのため/において飼育されている動物が含まれる。
本発明の方法は、本明細書に同定した2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物の適用によって、植物を攻撃する農作物害虫から保護する際に使用することもまた企図されている。詳細には、保護または処置すべき植物には、すなわち農業および関連する活動における、経済的もしくは他の重要な作物が含まれる。本発明の方法によって制御することが企図されている農作物害虫には、例えば、貯蔵穀物を攻撃できる、例えばトリボリウム種(Tribolium)、テネブリオ種(Tenebrio)を含む昆虫害虫が含まれる。その他の農作物害虫には、ハダニ科(Tetranychus種)、アブラムシ、Acyrthiosiphon種;バッタなどの遊走性直翅類、ならびにサザンヨウトウムシおよびマダラテントウムシ幼虫などの植物組織上で生存する発達期の昆虫が含まれる。
本発明の方法を実践する際に有用であると同定された2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物は、内外部殺寄生虫剤であると広く記載されており、農作物および貯蔵穀物を捕食する害虫(ハダニ、アブラムシ、イモムシ、例えばバッタなどの遊走性直翅目)を含む外部寄生虫(節足動物、ダニ類など)および内部寄生虫(蠕虫類、例えば、線虫、吸虫、条虫、鉤頭虫など)に対して活性である化合物が含まれる。寄生的原生動物(鞭毛虫綱(Flagellata)、肉質虫(Sarcodina)、有毛虫門(Ciliophora)、および胞子虫(Sporozoa)など)もさらに本発明の化合物によって処置されることが企図されている。本明細書に同定された2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物は、家庭の害虫類に対しても、および特別にはクモ、ダニなどの節足動物、およびハエ、カ、アリ、シロアリ、セイヨウシミ、ゴキブリ、イガを含む昆虫、ならびに家庭に衝撃を与える無数のカブトムシおよびカブトムシの幼虫に対しても活性である。感受性寄生虫については、以下のセクションにおいて詳細に列挙する。
蠕虫病として一般に記載される疾患または疾患群は、動物宿主の蠕虫として知られる寄生虫による感染に起因する。蠕虫病は、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコおよび家禽類などの家畜についての優勢かつ深刻な経済的問題である。蠕虫の中で、線虫として記載される虫群は、様々な種の動物において広範な、そしてときには重篤な感染を引き起こす。2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物および本発明の方法によって処置されることが企図されている線虫類には、制限なく、以下の属が含まれる:
アカントケイロネマ属(Acanthocheilonema)、ネコ円虫属(Aelurostrongylus)、鉤虫属(Ancylostoma)、住血線虫属(Angiostrongylus)、回虫属(Ascaridia)、アスカリス属(Ascaris)、ブルギア属(Brugia)、ブノストムム属(Bunostomum)、毛頭虫属(Capillaria)、Chabertia属、クーペリア属(Cooperia)、クレノソマ属(Crenosoma)、ジクチオカウルス属(Dictyocaulus)、ジンチュウ属(Dioctophyme)、ジペタロネーマ属(Dipetalonema)、裂頭条虫属(Diphyllobothrium)、Diplydium属、イヌ糸状虫属(Dirofilaria)、ドラクンクルス属(Dracunculus)、蟯虫属(Enterobius)、フィラロイデス属(Filaroides)、捻転胃虫属(Haemonchus)、ヘテラキス属(Heterakis)、ラゴキルアスカリス属(Lagochilascaris)、ロア属(Loa)、マンソネラ属(Mansonella)、Muellerius属、住血吸虫属(Nanophyetus)、アメリカ鉤虫属(Necator)、Nematodirus属、腸結節虫属(Oesophagostomum)、オピストルキス属(Opisthorchis)、オステルタジア属(Ostertagia)、蟯虫属(Oxyuris)、パラフィラリア属(Parafilaria)、肺吸虫属(Paragonimus)、Parascaris属、フィサロプテラ属(Physaloptera)、Protostrongylus属、セタリア属(Setaria)、血色食道虫属(Spirocerca)、スピロメトラ属(Spirometra)、ステファノフィラリア属(Stephanofilaria)、ストロンギロイデス属(Strongyloides)、ストロンギルス属(Strongylus)、テラジア属(Thelazia)、イヌ小回虫属(Toxascaris)、トキソカラ属(Toxocara)、旋毛虫属(Trichinella)、Trichonema属、毛様線虫属(Trichostrongylus)、鞭虫属(Trichuris)、ウンシナリア属(Uncinaria)、および糸状虫属(Wuchereria)。
本発明の化合物は、動物の多数の外部寄生虫、例えば哺乳動物および鳥類の節足動物外部寄生虫に対して有効であることが企図される。節足動物には、以下のように、表3に要約した節足動物が含まれる。
本明細書に同定した2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物、および本発明の方法は、以下の表4に要約したものを含む、動物の多数の原生動物内部寄生虫に対して有効であることも企図されている。
本明細書に同定した2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物および本発明の方法によって制御される家畜害虫には、上記で蠕虫類、節足動物および原生動物として同定された寄生虫が含まれる。さらに、および単純に例として、多数の農作物節足動物害虫は、これらの害虫が経済的に重要である代表的家畜と関連付けて、以下の表5に要約されている。
単純に例として、本明細書に同定した2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物、および本発明の方法によって制御すべき多数の農作物害虫は、これらの害虫が経済的に重要であるである代表的作物と関連付けて、表6に要約した。
本発明の化合物は、ゴキブリ、Blatella種、イガ、Tineola種、カツオブシムシ、Attagenus種、およびイエバエ、Musca domesticaなどの家庭の害虫に対しても活性であることが企図されている。詳細には、感受性の家庭の害虫には、以下のように、居住スペースや事務所スペースおよび物質に関連する衛生的もしくは経済的問題を引き起こす害虫が含まれる。
トコジラミ(Cimex種);
カツオブシムシ(Attagenus種)、カミキリムシ、コクヌスト(Tribolium種)、ジンサンシバシム(Stegobiυm paniceum)、ニレハムシ、テントウムシ(Harmonia axyridis)などのカブトムシ;
いくつか挙げると、古家穿孔虫およびタマムシ類の穿孔虫、タマムシ科(Buprestidae);
トネグンドカエデムシ(Boxelder Bug)(Boisea trivittata);
クマバチ;
ムカデ(Scutigera coleopterata);
いくつか挙げると、ワモンゴキブリ(Periplaneta amehcana)、チャバネゴキブリ(Blattella germanica)、ブラウンバンデッド・コックローチ(Brownbanded cockroach)(Supella longipalpa)、トウヨウゴキブリ(Blatta orientalis)を含むゴキブリ。
カマドコオロギ;
クロバエ、Pollenia rudis;クダモノミバエ、チョウバエ、Psychoda種、例えばキノコバエ、Sciara種を含む双翅類を含むハエ;
ノミバエ、ノミバエ科(Phoridae);
ヤスデ(Looceles reclusa);
ダニ、例えば、Clover mites;
カ、例えば、Culex種、Anopheles種、Aedes;
イガ(Tineola種、Tinea種);およびノシメマダライガ(Plodia interpunctella)を含むガ;
チャタテムシ(Liposcellis種);
シミ(Lepisma sacchahna);
ワラジムシ;
例えば、クロゴケグモ(Lactrodectus種)、およびコガネグモ(Orb Weaver)を含むクモ;
トビムシ、Order Collembola
例えば、アメリカイヌダニ、アメリカアムブリオマ(Amblyomma americanium)を含むマダニ;および
スズメバチ(Dolichovespula種およびVespula種)などのカリバチ。
当業者には、本発明の方法が、例えば、上記に列挙した、動物の組織または体液中に存在する蠕虫および原生動物の存在と関連することが知られている疾患および障害を処置する際に有用であることは理解されるであろう。
本明細書で使用する用語「投与する」または「投与」は、動物における寄生虫侵襲を処置または予防する目的で、2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物、その塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物、その塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を微生物に送達することを意味する。
本発明の医薬組成物は、当技術分野において周知のプロセスによって、例えば、様々な周知の、混合するプロセス、溶解するプロセス、顆粒化するプロセス、糖衣錠を作製するプロセス、粉末化するプロセス、乳化するプロセス、カプセル封入プロセス、エントラップするプロセスもしくは凍結乾燥するプロセスによって製造できる。本組成物は、活性な2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物を医薬上使用できる調製物に加工処理する工程を容易にする賦形剤および補助剤を含む1つまたは複数の生理学的に許容できる担体と結び付けて処方できる。適正な処方物は、選択された投与経路に依存する。
2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物は、例えば、上記に列挙した無数の植物害虫のいずれかを殺傷および/または抑制するために、一般に植物中および/または植物上、および特別には作物植物中の内部寄生虫または外部寄生虫を殺傷する、抑制する、および/または阻害するための当技術分野において公知の方法によって容易に処方できる。さらに、2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物は、所望の場合には、内部寄生虫または外部寄生虫を殺傷および/または抑制するために選択された環境領域内へ適用する、および/または分布させることができる。これらの化合物は、当技術分野において公知の方法によって、そのような用途のために適切な組成物へ容易に処方される。そのような組成物は、任意で、最適な活性スペクトルのために各々選択された、本発明の化合物の2つ以上を含んでいる。所定の任意の実施形態では、本組成物は、有用な相補的もしくは相乗的抗寄生虫作用を提供できる他の物質、例えば上記に列挙した当技術分野において公知の他の抗寄生虫剤、殺虫剤などを含んでいる。
例示した式1の化合物は、上記の表1aおよび1bに列挙されている。これらの化合物の捻転胃虫(Haemonchus contortus)およびネコノミ(Ctenocephalides felis)に対する活性は、以下の表7に要約されている。データは以下のフォーマットで提示されている。
(試薬の調製)
上記の表1aおよび1bの化合物(下記の表8にも列挙されている)は、入手できる場合は、市販で入手できる試薬を用いて調製されたことに留意されたい。市販で入手できなかった置換されたフェニルアセトニトリル類は、参照して全体として本明細書に援用されるJ.March,“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY”,Third Edition,John Wiley & Sons,New York,1985の中に与えられた明確に確立された方法によって、入手可能な安息香酸、ベンズアルデヒド、ベンジルアルコールもしくはベンジルハロゲン化物から調製した。
(Z)−2−(4−クロロ−フェニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリルの調製
本化合物は、以下のとおりに、相間移動触媒としてTriton Bを用いて調製した。
(Z)−2−(4−クロロ−フェニル)−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリルの調製
水(5mL)中の4−クロロフェニルアセトニトリル(500mg、3.30mmol)および1−メチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(370mg、3.39mmol、1.03当量)の懸濁液を、40%のTriton B水溶液(1.4mL、3.3mmol)で処理した。ほぼ直ちに沈降の形成が始まった。2時間攪拌した後、沈降物を濾過して除去し、水で洗浄し、乾燥させて黄色固体が得られた(682mg)。これは表8の化合物6である。
(Z)−2−(4−クロロ−フェニル)−3−(1−エトキシメチル−1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリルの調製
トルエン(30mL)中の4−クロロフェニルアセトニトリル(500mg、3.30mmol)、1−エトキシメチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(520mg、3.39mmol、1.03当量)、および相間移動触媒としての18−クラウン−6エーテル(87mg、0.33mmol)の溶液に水酸化カリウム(185mg、3.30mmol)を加え、この混合液を3時間にわたり80℃へ加熱し、次に室温で一晩攪拌した。この溶液をシリカの小さなプラグに通して濾過し、濃縮して油を得た(705mg)。これは表8の化合物7である。
高圧下での(Z)−2−(2−メチル−フェニル)−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリルの調製
肉厚チューブに1H−ピロール−2−カルバルデヒド(2.0g、21.0mmol)、2−メチルフェニルアセトニトリル(2.5g、18.9mmol、0.9当量)、エタノール(75mL)、および40%のTriton B水溶液(4.0mL、3.3mmol)を装填した。このチューブを密封し、4日間にわたり90℃へ加熱した。溶媒を除去し、溶離液としてジクロロメタン/ペトロレウム・スピリット(20:80)を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより黄色固体が得られた(1.2g)。これは表8の化合物16である。
(Z)−2−(4−クロロフェニル)−3−(1−(3−メチルブト−2−イル)−1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリルの調製
この化合物は、以下のとおりに、R1のその後の修飾により調製した。
(Z)−2−(4−クロロフェニル)−3−(1−プロパノイル−1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリルの調製
ジクロロメタン(20mL)中の(Z)−2−(4−クロロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル(これは表8の化合物2である)(600mg、2.62mmol)、トリエチルアミン(320mg)、および4−ジメチルアミノピリジン(32mg)の攪拌溶液にプロピオン酸無水物(375mg)を加えた。この混合液を室温で7時間攪拌した。トリエチルアミン(320mg)およびプロピオン酸無水物(375mg)を加え、混合液を室温で48時間攪拌した。この反応混合液をエーテル(200mL)内に注入し、エーテルを10%のクエン酸水溶液(50mL)、水(2×50mL)および飽和食塩液(50mL)で洗浄した。エーテル相を収集し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をエーテル/ライトペトロレウムから再結晶化させると黄色針状結晶として標題化合物が得られた(611mg)。これは表8の化合物76である。
調製された化合物についての分析データ
以下の表8は、NMRおよび質量分析法の両方を用いて、上記の表1aおよび1bに列挙した式1の化合物についての分析データを提供している。
B)「ESI」は、エレクトロスプレーイオン化法による質量分析法を表示している。
1)G.Alberghina,et al.,J.Heterocycl.Chem.,1986,23,1747;
2)日本国特許第05100264号;
3)CAS登録番号[675857−75−7];
4)化合物77を得るために、化合物2をWatanabe et al.,Chem.Pharm.Bull.,1191,39,1152の方法によって修飾した;
5)化合物78を得るために化合物2をCastells,et al.,Tetrahedron,1991,47,7911の方法によって修飾した;
6)化合物79を得るために、化合物2をGrehen,et al.,Chem.Int.Ed.Eng.,1984,23,296の方法によって修飾した;
7)化合物80を得るために、化合物2をTietze,et al.,Liebigs Ann.Chem.,1988,9−12の方法によって修飾した;
8)化合物82を得るために、化合物2をAbell,et al.,Aust.J Chem.,1993,46,1473の方法によって修飾した;
上記には多数の参考文献が言及されているが、言及された参考文献全部の内容は本明細書に参考として援用される。
Claims (20)
- 外部または内部寄生虫を殺傷または増殖を抑制する方法であって、感受性の外部または内部寄生虫と、有効量の式1:
R1は、H、低級アルキル、および任意で置換された、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、1,1−(ジアルコキシ)アルキル、1−アルコキシ−1−アルキルメチル、アロイル、アルカノイル、アリールアルキル、アルキルオキシアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールスルホニル、アルキルアリールスルホニル、アルキルアルケニル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、N−アルキルチオカルバモイル、N,N−ジアルキルチオカルバモイルの基のうちの1つからなる群から選択される;および
R2〜R9は、独立して、H、ニトロ、シアノ、ハロ、ならびに任意で置換された、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アルキルシクロアルキルオキシ、アルキルシクロアルケニルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールチオアルキルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、ハロアリールオキシおよびハロシクロアルコキシの基のうちの1つからなる群から選択される、方法。 - R5およびR6、またはR6およびR7は縮合環を含み、このとき各縮合環は5〜7員からなる、請求項1に記載の方法。
- 1,1−(ジアルコキシ)アルキルは(EtO)2CH−であり、1−アルコキシ−1−アルキルメチルはEtOCH(CH3)−である、請求項1に記載の方法。
- R1は、H、および任意で置換された、低級アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、1,1−(ジアルコキシ)アルキル、1−アルコキシ−1−アルキルメチル、アロイル、アルカノイル、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールスルホニル、アルキルアリールスルホニル、アルキルアルケニル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、N−アルキルチオカルバモイル、およびN,N−ジアルキルチオカルバモイルの基のうちの1つからなる群から選択される、および
R2〜R9は、独立して、H、ニトロ、シアノ、ハロ、ならびに任意で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアルキルチオの基、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物のうちの1つからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。[縮合環は上記の請求項2に列挙されており、米国の実務では、この請求項などの請求項1に従属する他の請求項のためにもまた優れていることに留意されたい] - R2〜R4は、独立して、H、ハロ、任意で置換されたアルキルもしくはアルコキシ、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物である、および
R5〜R9は、独立して、H、ニトロ、シアノ、ハロ、ならびに任意で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリールオキシの基のうちの1つ、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物からなる群から選択され、追加してR5/R6またはR6/R7は5〜7員からなる縮合環内で接続されていてよい、請求項1に記載の方法。 - R1は、H、CH3、EOM、DOM、プロパノイル、ベンジル、Et2NC(O)、Boc、2−メチルプロプ−1−エニル、ベンゾイル、トシル、Me2NC(S)、MeOC(O)およびCbzからなる群から選択される;
R2は、HもしくはClである;
R3は、H、ClもしくはBrからなる群から選択される;
R4は、常にHである;
R5は、H、Cl、Br、CH3、ニトリル、CF3、フェニルおよびOMeからなる群から選択される;
R6は、H、Cl、F、Br、CF3、O−フェニルおよびCH3からなる群から選択される;
R7は、H、Cl、F、CH3、メトキシ、t−ブチル、フェニル、およびニトリルからなる群から選択される;ならびにR8およびR9は、独立して、H、ハロもしくはCF3である、請求項1に記載の方法。 - R5およびR6またはR6およびR7はアリールであり、−CH=CH−CH=CH−成分によって連結されているので、R5およびR6またはR6およびR7はナフチル成分を形成する、請求項6に記載の方法。
- 式1の2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物が表1aおよび1bに同定された群から選択される、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物である、請求項6に記載の方法。
- 殺傷または抑制すべき寄生虫が外部寄生虫である、請求項1に記載の方法。
- 殺傷または抑制すべき寄生虫が内部寄生虫である、請求項1に記載の方法。
- 殺傷または抑制すべき寄生虫が、インビボまたはエキソビボで動物に感染または侵襲する、請求項1に記載の方法。
- 殺傷または抑制すべき寄生虫が、インビボまたはエキソビボで植物に感染または侵襲する、請求項1に記載の方法。
- 殺傷または抑制すべき寄生虫が無生物または表面上に存在する、請求項1に記載の方法。
- 殺傷または抑制すべき寄生虫が動物のインビボに所在する、請求項1に記載の方法。
- 外部または内部寄生虫に接触させる工程が、有効量の式1の2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物を動物に投与する工程によって実施される、請求項14に記載の方法。
- 殺傷または抑制すべき寄生虫が動物のインビボに所在する、請求項6に記載の方法。
- 表1aの化合物10、15、16、25および28からなる群から選択される、式1の2−フェニル−3−(1H−ピロール−2−イル)アクリロニトリル化合物。
- 治療有効用量の請求項18に記載の化合物と、医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
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