JP2008505616A - 変異受容体、及び核内受容体依存性の誘導性遺伝子の発現系におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】グループH核内受容体リガンド結合ドメインにおけるリガンド結合に関与し、リガンド感受性及びグループH核内受容体の誘導の程度に影響を及ぼすアミノ酸残基に置換変異を導入し、変異型グループH核内受容体を構築し、並びにこれらの核内受容体の置換変異体を遺伝子発現の調節に用いること。
【選択図】なし
Description
本発明は、バイオテクノロジー又は遺伝子工学の分野に関する。具体的には、本発明は、遺伝子発現の分野に関する。より具体的には、本発明は、置換変異を含む新規な核内受容体、核内受容体依存性の誘導性遺伝子の発現系におけるその使用、及びこの誘導性遺伝子の発現系を使用して宿主細胞内の遺伝子発現を調節する方法に関する。
本開示において、多数の用語及び略語が使用される。以下の定義は、本発明の範囲及び実施態様を理解するのに有用と考えられる。
出願人らは、本明細書において、エクジソン受容体に基づいた誘導性遺伝子発現系において、リガンド感受性及び誘導の程度に影響を及ぼすグループH核内受容体のリガンド結合ドメインに含まれるアミノ酸残基を同定した。出願人らは、本明細書において、これらの重要な残基に置換変異を含むグループH核内受容体(本明細書において、「置換変異体」と称される)及びこれらの核内受容体置換変異体が、遺伝子発現を調節する方法に有用であることを記載する。本明細書に示すように、出願人の新規核内受容体置換変異体、及び核内受容体に基づく誘導性遺伝子発現系におけるこれらの使用により、原核生物及び真核生物の宿主細胞における改良された誘導性遺伝子発現系を提供し、それによりリガンド感受性及びトランス活性化の程度を用途に応じて適宜選択することが可能となる。
a)トランス活性化ドメイン(発現が調節されることになっている遺伝子と関係している応答エレメントを認識するDNA結合ドメイン)を含んでいるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;及び置換変異を含んでいるグループH核内受容体リガンド結合ドメイン、並びに;
b)2つのポリペプチド断片を含んでいる脊椎動物のレチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、Ultraspiracleタンパク質リガンド結合ドメイン及びキメラのリガンドを結合しているドメインからなる群から選択される第2の核受容体リガンドを結合しているドメインであり、そこにおいて、第1のポリペプチド断片が脊椎動物のレチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、無脊椎レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン又はUltraspiracleタンパク質リガンド結合ドメインのいずれかであり、第2のポリペプチド断片が異なる脊椎動物のレチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン又はUltraspiracleタンパク質リガンド結合ドメインである。遺伝子発現調節系は、i)第一の遺伝子発現カセットによりコードされたポリペプチドのDNA結合ドメインによって認識される応答エレメント、ii)第一の遺伝子発現カセットによりコードされたポリペプチドのトランス活性化ドメインによって活性化されるプロモーター、及びiii)その発現が調節される遺伝子を含む第二の遺伝子発現カセットを更に含んでいてもよい。
本発明の新規核内受容体に基づいた誘導性遺伝子発現系は、宿主細胞にて発現可能な少なくとも1つの遺伝子発現カセットであって、置換変異を含むグループH核内受容体リガンド結合ドメインを含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む遺伝子発現カセットを含む。ゆえに本発明は、本発明の遺伝子発現系に使用するための新規遺伝子発現カセットを提供する。
核内受容体に基づく本発明の新規な誘導性遺伝子発現系は、置換変異を含むグループH核内受容体リガンド結合ドメインをコードするポリヌクレオチドを含む少なくとも1つの遺伝子発現カセットを含む。これらの遺伝子発現カセット及びそこに含まれるポリヌクレオチド及びこれらがコードするポリペプチドは、核内受容体に基づく遺伝子発現系の成分として、宿主細胞内の遺伝子の発現を調節するために有用である。
本発明の新規の核内受容体に基づいた誘導性遺伝子発現系は、置換変異を含むグループH核内受容体リガンド結合ドメインを含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む少なくとも1つの遺伝子発現カセットを含む。したがって、本発明はまた、本発明の置換変異を含むグループH核内受容体リガンド結合ドメインを含む単離されたポリペプチドを提供する。
また、本発明は、前記の遺伝子発現調節系を使用して宿主細胞における遺伝子発現を調節する方法にも関する。具体的には、本発明は、a)本発明の遺伝子発現調節系を宿主細胞に導入する工程、及びb)リガンドを宿主細胞に導入する工程、を含む宿主細胞における遺伝子発現調節方法であって、調節される遺伝子が、i)遺伝子発現系のDNA結合ドメインによって認識されるドメインを含む応答エレメント、ii)遺伝子発現系のトランス活性化ドメインによって活性化されるプロモーター及びiii)発現が調節される遺伝子、を含む遺伝子発現カセットの成分である、方法を提供する。これにより、宿主細胞へのリガンドの導入、遺伝子の発現が調節される。
Eは、三級炭素を含む分枝の(C4−C12)アルキル若しくは分枝の(C4−C12)アルキル、又は三級炭素を含むシアノ(C3−C12)アルキルであり、
R1は、H、Me、Et、i−Pr、F、ホルミル、CF3、CHF2、CHCl2、CH2F、CH2Cl、CH2OH、CH2OMe、CH2CN、CN、C0CH、1−プロピニル、2−プロピニル、ビニル、OH、OMe、OEt、シクロプロピル、CF2CF3、CH=CHCN、アリル、アジド、SCN、又はSCHF2であり、
R2は、H、Me、Et、n−Pr、i−Pr、ホルミル、CF3、CHF2、CHCl2、CH2F、CH2Cl、CH2OH、CH2OMe、CH2CN、CN、C0CH、1−プロピニル、2−プロピニル、ビニル、Ac、F、Cl、OH、OMe、OEt、O−n−Pr、OAc、NMe2、NEt2、SMe、SEt、SOCF3、OCF2CF2H、COEt、シクロプロピル、CF2CF3、CH=CHCN、アリル、アジド、OCF3、OCHF2、O−i−Pr、SCN、SCHF2、SOMe、NH−CNであるか、又は、R3並びにR2とR3とが付着するフェニル炭素と連結して、エチレンジオキシ、フェニル炭素に隣接した酸素を伴ってジヒドロフリル環若しくはフェニル炭素に隣接した酸素を伴ってジヒドロピリル環を形成し、
R3はH、Etか、又は、R2並びにR2とR3とが付着するフェニル炭素と連結して、エチレンジオキシ、フェニル炭素に隣接した酸素を伴ってジヒドロフリル環若しくはフェニル炭素に隣接した酸素を伴ってジヒドロピリル環を形成し、
R4、R5及びR6は、独立してH、Me、Et、F、Cl、Br、ホルミル、CF3、CHF2、CHCl2、CH2F、CH2Cl、CH2OH、CN、C0CH,1−プロピニル、2−プロピニル、ビニル、OMe、OEt、SMe又はSEtである)
上述の通り、本発明の遺伝子発現調節系は、宿主細胞における遺伝子発現を調節するために使用することができる。トランスジェニック宿主細胞における発現は、目的の種々の遺伝子の発現のために有用であり得る。出願人らの発明は、原核生物及び真核生物の宿主細胞における遺伝子発現の調節を提供する。トランスジェニック宿主細胞の発現は、ワクチンとして植物において生産される抗原、アルファアミラーゼ、フィターゼ、グルカナーゼ、キシラーゼ及びキシラナーゼのような酵素、昆虫、線虫、菌類、バクテリア、ウイルス及び非生物的なストレスに対する耐性のための遺伝子、抗原、機能性食品、医薬、ビタミン、アミノ酸含有量、除草剤、寒さ、干ばつ及び熱への耐性を高めるための遺伝子、産業生産物、油、タンパク質、炭水化物、酸化防止剤、雄性の実を結ばない植物、花、燃料、他の特徴、治療的なポリペプチド、経路中間体等(これらに限定された)の様々な目的ポリペプチドの発現;これまで宿主を用いて制御不可能であった、既にホストの中に存在している新製品合成のための経路の調節;細胞ベースの分析;機能ゲノミクス分析、バイオ医薬に用いるタンパク質の産生、プロテオミクス分析などに役立つ。更に、遺伝子製品は、宿主の成長速度を高めるため、又は代替的な成長モードの利用を可能にするために利用してもよい。
本発明の方法の1つの有用性は、RNA、好ましくはmRNA種の同一性及び存在量を含む細胞の転写状態の測定において顕れる。このような測定は、望ましくは既存の遺伝子発現技術のいずれかによって、cDNA量を測定することによって行われる。
また、本発明は、核内受容体リガンド結合ドメインを候補分子と接触させること、及びリガンドの存在下においてレポーター遺伝子活性を検出することにより、細胞内に置換変異を含む核内受容体リガンド結合ドメインのトランス活性化を誘導又は抑制する化合物をスクリーニングする方法に関する。候補化合物は、核内受容体リガンド結合ドメインのアゴニスト又はアンタゴニストのいずれかであってもよい。好ましい態様において、核内受容体リガンド結合ドメインを細胞内にてポリヌクレオチドから発現させ、トランス活性化(レポーター遺伝子の発現又は抑制)又は化合物結合活性を測定する。
出願人らはCfEcR相同性モデルを開発して、エクジステロイド及び非エクジステロイドとの結合に関与する重要な残基を同定するために、この相同性モデルをキロノモス・テタンス(Chironomus tetans)エクジソン受容体(「CtEcR」)相同性モデル(Wurtzら、2000)と共に使用した。合成の非エクジステロイドのジアシルヒドラジンは、高親和性で鱗翅目のEcRsに結合し、これらの昆虫における早熟性の不完全な脱皮を誘導することが示され(Wingら、1988)、これらの化合物の幾つかは、現在殺虫剤として市販されている。EcRsのリガンド結合空洞は、20Eなどのエクジステロイドの長い主鎖構造に適合するように進化してきた。ジアシルヒドラジンは、エクジステロイドと比較して緻密な構造を有し、EcR結合ポケットの下部のみを占有する。これにより、結合ポケットの最上部に少数の重要な残基が残される形となり、エクジステロイドとは接触するが、ジアシルヒドラジンなどの非エクジステロイドと接触しない。出願人らは、エクジステロイド及び/又は非エクジステロイドと接触する残基の置換変異体を作製し、リガンド結合に対する変異の効果を決定した。出願人らは、本明細書において、これらの残基の幾つかにおける置換変異を記載し、これらの結合及びトランス活性化作用に基づいて置換変異受容体の幾つかのクラスを同定した。出願人らの新規な置換変異核内受容体ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、遺伝子療法、宿主細胞における目的のタンパク質の発現、トランスジェニック生物の産生及び細胞を用いたアッセイ法などの、核内受容体に基づく誘導性遺伝子調節系に適用可能である。
本明細書に使用される標準的組換えDNA及び分子クローン技術は、当技術分野において周知であり、Sambrook,J.,Fritsch,E.F.and Maniatis,T.Molecular Cloning:A Laboratory Manual;Cold Spring Harbor Laboratory Press:Cold Spring Harbor,N.Y.(1989)(Maniatis)、T.J.Silhavy,M.L.Bennan, and L.W.Enquist,Experiments with Gene Fusions,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,N.Y.(1984)、及びAusubel,F.M.ら、Current Protocolsin Molecular Biology,Greene Publishing Assoc.and Wiley−Interscience(1987)において記載が存在する。
エクジソン受容体に基づいた遺伝子発現カセット(スイッチ)は、当技術分野において利用可能な標準的クローニング方法を使用し、以下の通り構築した。以下は、本明細書に記載した実施例に使用する各スイッチの調製及び組成に関する簡単な説明である。
トウヒノシントメハマキのコリストレウラ・フミフェラナEcR(「CfEcR−DEF」;配列番号21)をGAL4 DNA結合ドメインに融合し(「Gal4DNABD」又は「Gal4DBD」;配列番号6)、CMVプロモーターの制御下に配置した(配列番号2)。ヒトRXRβ由来のEFドメインのらせん体1〜8(「HsRXRβ−EF」;配列番号3のヌクレオチド1〜465)及びロカスタ・ミグラトリア(Locusta migratoria)のultraspiracleタンパク質のEFドメインのらせん体9〜12(「LmRXR−EF」;配列番号23のヌクレオチド403〜630)をVP16由来のトランス活性化ドメイン(「VP16AD」;配列番号12)に融合し、SV40eプロモーター(配列番号22)の制御下に配置した。5つのコンセンサスGAL4応答エレメント結合部位(「5XGAL4RE」;配列番号19を含むGAL4REの5コピーを含む)合成TATA最小プロモーターに融合し(配列番号24)、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に配置した(配列番号25)。
この構築物は、野生型CfEcR−DEFが、下記の表4から選択される置換変異を含むリガンド結合ドメインを含む変異体CfEcR−DEFと置換されたこと以外は、上記のスイッチ1.1と同様に調製した。
表4.コリストレウラ・フミフェラナエクジソン受容体(「CfEcR」)リガンド結合ドメイン(LBD)の置換変異体。
EcRリガンド結合の解析を試みるにあたり、分子モデリング解析に基づきリガンド結合に重要であると予測されるEcRリガンド結合ドメインの残基を、3つの異なる生物体のクラス由来のEcRにおいて変異させた。表4は、CfEcR(鱗翅目EcR)のリガンド結合ドメインのアミノ酸残基を示し(配列番号1)、これを変異させ、エクジステロイド及び非エクジステロイド結合の変化を解析した。
表5.CfEcRのリガンド結合ドメインの置換変異体の作製に用いたPCRプライマー。
5EcR−wt
GGAATTCCCGGGGATCCGGCCTGAGTGCGTAGTACCC(配列番号175)
3EcR−gly
CTCTCTGCGGCCGCCTATCCGAGATTCGTGGGGGACTCGAGGATAG(配列番号176)
DNAを、以下の通りにマウスNIH3T3細胞(ATCC)にトランスフェクトした:標準的な細胞の培養及び維持を行った。細胞を収集し、96ウェルプレートをプレートに、ウェルあたり2,500個の細胞にて、10%のウシ胎児血清(FBS)を含む50μLの増殖培地中に分配した。24時間後に、細胞をジメチルスルホキシド(DMSO;対照)又はリガンドのDMSO溶液のいずれかを含む35μLの無血清増殖培地で処置した。次いで、Superfect(商標)(Qiagen Inc.)トランスフェクション試薬を使用して細胞をトランスフェクトした。各ウェルに対して0.625μLのSuperfect(商標)を、14.2μLの無血清の増殖培地と共に混合した。次に0.16μgのレポーター構築物及び0.04μgのそれぞれの受容体構築物をトランスフェクション用混合試薬に添加した。トランスフェクション用混合試薬をボルテックスミキサーで混合し、室温に30分間静置させた。インキュベーション終了後、15μLのトランスフェクション混合物を細胞に添加した。これらの細胞を37℃、5%のCO2条件にて、5%のFBS中で48時間維持した。
エクジステロイドのリガンドであるポナステロンA及び20−ヒドロキシエクジソンは、Sigma Chemical社及びInvitrogen社から購入した。非エクジステロイドのジアシルヒドラジンリガンドであるN−(2−エチル−3−メトキシベンゾイル)−N’−(3,5−ジメチルベンゾイル)−N’−tert−ブチルヒドラジン(RG−102240、GS(登録商標)−E リガンド)は、Rohm and Haas社にて合成された安定なエクジエクジステロイド・リガンドである。非エクジステロイドのジアシルヒドラジンリガンドRG−101691、RG−102362、RG−115840、RG−115853、RG−115855、RG−115859及びRG−115898は、Rheo Gene社によって合成された。RG−101691、RG−102362、RG−115840、RG−115859及びRG−115898の合成は、下記のとおりである。RG−115853及びRG−115855の合成は、出願中の米国特許出願第10/775,883号に記載されている。非エクジステロイドのテトラヒドロキノリン・リガンドRG−120499及びRG−120500は、Rheo Gene社によって合成され、出願中の米国特許出願第10/460,820号に記載されている。全てのリガンドは、DMSOに溶解して用いた。
3,5−ジメチル−安息香酸N−tert−ブチル−N’−(3−エチル−2−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド(RG−101691)の調製
リガンド添加後、40時間において細胞を収集した。125μLの受動溶解バッファー(Promega社からのDual−luciferase(登録商標)レポーターッセイ系の一部)を24ウェル・プレートの各ウェルに添加した。プレートを回転振盪機上に15分間置いた。20μLの溶解液をアッセイした。ルシフェラーゼ活性は、Promega社のDual−luciferase(登録商標)レポーターッセイ系のプロトコルに従い測定した。活性比(FI)は、リガンド処置した細胞における比較光量単位(RLU)をDMSO溶液で処置した細胞(未処置の対照)のRLUで除算することにより算出した。
Claims (21)
- 宿主細胞にて発現可能な遺伝子発現カセットを含む遺伝子発現調節系であって、遺伝子発現カセットが、以下のポリペプチド:
i)トランス活性化ドメイン、
ii)発現が調節される遺伝子と関係する応答エレメントを認識するDNA結合ドメイン、及び、
iii)少なくとも1つの変異を含み、前記変異が、以下からなる群:
a)配列番号1の48、51、52、54、92、95、96、109、110、119、120、125、128、132、219、223、234及び238のうちの少なくとも1つ、b)配列番号1の96及び119の両方、c)配列番号1の110及び128の両方、d)配列番号1の52及び110の両方、e)配列番号1の107、110及び127の両方、f)配列番号1の52、107及び127の全て、並びにg)配列番号1の107、127及び259の全て、又はこれらの任意の組み合わせ、
より選択されるアミノ酸残基と同等又は類似の位置に存在する、グループH核内受容体リガンド結合ドメイン、
をコードするポリヌクレオチドを含む、遺伝子発現調節系。 - 脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、ultraspiracleタンパク質リガンド結合ドメイン及び2つのポリペプチド断片を含むキメラリガンド結合ドメインからなる群より選択される第二の核内受容体リガンド結合ドメインを更に含み、ここにおいて、第一のポリペプチド断片が、脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、無脊椎レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン又はultraspiracleタンパク質リガンド結合ドメインに由来し、かつ前記第二のポリペプチド断片が、異なる脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン又はultraspiracleタンパク質リガンド結合ドメインに由来する、請求項1に記載の遺伝子発現調節系。
- a)宿主細胞にて発現可能な第一の遺伝子発現カセットであり、
i)発現が調節される遺伝子と会合する応答エレメントを認識するDNA結合ドメイン及び、
ii)核内受容体リガンド結合ドメイン、
を含む、第一のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、並びに、
b)宿主細胞にて発現可能な第二の遺伝子発現カセットであり、
i)トランス活性化ドメイン及び、
ii)グループH核内受容体リガンド結合ドメインであって、核内受容体リガンド結合ドメインの1つが少なくとも1つの変異を含み、変異が以下からなる群、すなわち:
a)配列番号1の48、51、52、54、92、95、96、109、110、119、120、125、128、132、219、223、234及び238のうちの少なくとも1つ、b)配列番号1の96及び119の両方、c)配列番号1の110及び128の両方、d)配列番号1の52及び110の両方、e)配列番号1の107、110及び127の3つ全て、f)配列番号1の52、107及び127の3つ全て、並びにg)配列番号1の107、127及び259の3つ全て、又はこれらの任意の組み合わせ、
より選択されるアミノ酸残基と同等又は類似の位置にあるグループH核内受容体リガンド結合ドメイン:
を含む第二のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
を含む、遺伝子発現調節系。 - グループH核内受容体リガンド結合ドメインが、エクジソン受容体、ユビキタス(ubiquitous)受容体、オーファン受容体1、NER−1、ステロイドホルモン核内受容体1、タンパク質−15相互作用レチノイドX受容体、肝臓X受容体β、ステロイドホルモン受容体様タンパク質、肝臓X受容体、肝臓X受容体α、ファルネソイドX受容体、受容体相互作用タンパク質14及びファルネソール受容体からなる群より選択されるグループH核内受容体に由来する、請求項1又は請求項3に記載の遺伝子発現調節系。
- グループH核内受容体リガンド結合ドメインが、アミノ酸残基の少なくとも1つの変異をもたらす少なくとも1つの変異を含むポリヌクレオチドによってコードされ、前記のアミノ酸残基の変異が、以下のアミノ酸残基:
a)配列番号1のアミノ酸残基48、51、52、54、92、95、96、109、110、119、120、125、128、132、219、223、234及び238のうちの少なくとも1つ、b)配列番号1のアミノ酸残基96及び119の両方、c)配列番号1のアミノ酸残基110及び128の両方、d)配列番号1のアミノ酸残基52及び110の両方、e)配列番号1のアミノ酸残基107、110及び127の3つ全て、f)配列番号1のアミノ酸残基52、107及び127の3つ全て、並びにg)配列番号1のアミノ酸残基107、127及び259の3つ全て、又はこれらの任意の組み合わせ
と同等又は類似の位置にある、請求項4に記載の遺伝子発現調節系。 - 置換変異を含むグループH核内受容体リガンド結合ドメインが、エクジソン受容体リガンド結合ドメインである、請求項5に記載の遺伝子発現調節系。
- 変異が、配列番号1のF48Y、F48W、F48L、F48N、F48R、F48K、I51M、I51N、I51L、T52M、T52V、T52L、T52E、T52P、T52R、T52W、T52G、T52Q、M54W、M54T、M92L、M92E、R95H、R95M、R95W、V96L、V96W、V96S、V96E、F109W、F109P、F109L、F109M、F109N、A110E、A110N、A110W、N119F、Y120W、Y120M、M125P、M125R、M125E、M125L、M125C、M125W、M125G、M125I、M125N、M125S、M125V、V128F、L132M、L132N、L132V、L132E、M219K、M219W、M219Y、M219A、L223K、L223R、L223Y、L234M、L234I、L234R、L234W、W238P、W238E、W238Y、W238M、W238L、N119F/V96T、V128F/A110P、T52V/A110P、V107I/Y127E/T52V、V107I/Y127E/G259及びV107I/Y127E/A110Pからなる群より選択される、請求項6に記載の遺伝子発現調節系。
- DNA結合ドメインが、エクジソン受容体DNA結合ドメイン、GAL4 DNA結合ドメイン及びLexA DNA結合ドメインからなる群より選択される、請求項1又は請求項3に記載遺伝子発現調節系。
- トランス活性化ドメインが、エクジソン受容体トランス活性化ドメイン、VP16トランス活性化ドメイン、B42酸性活性化因子トランス活性化ドメイン及びp65トランス活性化ドメインからなる群より選択される、請求項1又は請求項3に記載の遺伝子発現調節系。
- 少なくとも1つの変異を含むグループH核内受容体リガンド結合ドメインをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記単離されたポリヌクレオチドが、以下のアミノ酸残基:
a)配列番号1の48、51、52、54、92、95、96、109、110、119、120、125、128、132、219、223、234及び238のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基、b)配列番号1の96及び119の両方のアミノ酸残基、c)配列番号1の110及び128の両方のアミノ酸残基、d)配列番号1の52及び110の両方のアミノ酸残基、e)配列番号1のアミノ酸残基107、110及び127の3つ全て、f)配列番号1のアミノ酸残基52、107及び127の3つ全て、並びにg)配列番号1のアミノ酸残基107、127及び259の3つ全て、又はこれらの任意の組み合わせ、
と同等又は類似の位置にあるアミノ酸残基の少なくとも1つに変異をもたらす、少なくとも1つの変異を含む単離されたポリヌクレオチド。 - 配列番号1のF48Y、F48W、F48L、F48N、F48R、F48K、I51M、I51N、I51L、T52M、T52V、T52L、T52E、T52P、T52R、T52W、T52G、T52Q、M54W、M54T、M92L、M92E、R95H、R95M、R95W、V96L、V96W、V96S、V96E、F109W、F109P、F109L、F109M、F109N、A110E、A110N、A110W、N119F、Y120W、Y120M、M125P、M125R、M125E、M125L、M125C、M125W、M125G、M125I、M125N、M125S、M125V、V128F、L132M、L132N、L132V、L132E、M219K、M219W、M219Y、M219A、L223K、L223R、L223Y、L234M、L234I、L234R、L234W、W238P、W238E、W238Y、W238M、W238L、N119F/V96T、V128F/A110P、T52V/A110P、V107I/Y127E/T52V、V107I/Y127E/G259及びV107I/Y127E/A110Pからなる群より選択される変異をもたらす、請求項10に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 転写調節エレメントに機能的に連結した請求項10に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
- 転写調節エレメントが宿主細胞において機能する、請求項12に記載の発現ベクターを含む、単離された宿主細胞。
- 請求項10に記載の単離されたポリヌクレオチドによってコードされる、単離されたポリペプチド。
- 少なくとも1つの変異を含むグループH核内受容体リガンド結合ドメインを含む単離されたポリペプチドであって、変異が、以下のアミノ酸残基:
a)配列番号1のアミノ酸残基48、51、52、54、92、95、96、109、110、119、120、125、128、132、219、223、234及び238のうちの少なくとも1つ、b)配列番号1のアミノ酸残基96及び119の両方、c)配列番号1のアミノ酸残基110及び128の両方、d)配列番号1のアミノ酸残基52及び110の両方、e)配列番号1のアミノ酸残基107、110及び127の3つ全て、f)配列番号1のアミノ酸残基52、107及び127の3つ全て、並びにg)配列番号1のアミノ酸残基107、127及び259の3つ全て、又はこれらの任意の組み合わせ、
と同等又は類似の位置にある、単離されたポリペプチド。 - 変異が、配列番号1のF48Y、F48W、F48L、F48N、F48R、F48K、I51M、I51N、I51L、T52M、T52V、T52L、T52E、T52P、T52R、T52W、T52G、T52Q、M54W、M54T、M92L、M92E、R95H、R95M、R95W、V96L、V96W、V96S、V96E、F109W、F109P、F109L、F109M、F109N、A110E、A110N、A110W、N119F、Y120W、Y120M、M125P、M125R、M125E、M125L、M125C、M125W、M125G、M125I、M125N、M125S、M125V、V128F、L132M、L132N、L132V、L132E、M219K、M219W、M219Y、M219A、L223K、L223R、L223Y、L234M、L234I、L234R、L234W、W238P、W238E、W238Y、W238M、W238L、N119F/V96T、V128F/A110P、T52V/A110P、V107I/Y127E/T52V、V107I/Y127E/G259及びV107I/Y127E/A110Pからなる群より選択される、請求項15に記載の単離されたポリペプチド。
- a)請求項1又は請求項3に記載の遺伝子発現調節系を宿主細胞に導入する工程、及び、
b)リガンドを宿主細胞に導入する工程、
を含む、宿主細胞における遺伝子発現を調節する方法であって、
調節される遺伝子が、
i)DNA結合ドメインによって認識される応答エレメント、
ii)トランス活性化ドメインによって活性化されるプロモーター、及び、
iii)発現が調節される遺伝子、
を含む遺伝子発現カセットの成分であり、
これにより、宿主細胞へのリガンドの導入によって前記b)iii)の遺伝子の発現が調節される、前記方法。 - 請求項17に記載の方法であって、リガンドが、以下のa)からd)よりなる群:
a)以下の式の化合物:
Eは、三級炭素を含む分枝の(C4−C12)アルキル若しくは分枝の(C4−C12)アルキル、又は三級炭素を含むシアノ(C3−C12)アルキルであり、
R1は、H、Me、Et、i−Pr、F、ホルミル、CF3、CHF2、CHCl2、CH2F、CH2Cl、CH2OH、CH2OMe、CH2CN、CN、C0CH、1−プロピニル、2−プロピニル、ビニル、OH、OMe、OEt、シクロプロピル、CF2CF3、CH=CHCN、アリル、アジド、SCN、又はSCHF2であり、
R2は、H、Me、Et、n−Pr、i−Pr、ホルミル、CF3、CHF2、CHCl2、CH2F、CH2Cl、CH2OH、CH2OMe、CH2CN、CN、C0CH、1−プロピニル、2−プロピニル、ビニル、Ac、F、Cl、OH、OMe、OEt、O−n−Pr、OAc、NMe2、NEt2、SMe、SEt、SOCF3、OCF2CF2H、COEt、シクロプロピル、CF2CF3、CH=CHCN、アリル、アジド、OCF3、OCHF2、O−i−Pr、SCN、SCHF2、SOMe、NH−CNであるか、又は、R3並びにR2とR3とが付着するフェニル炭素と連結して、エチレンジオキシ、フェニル炭素に隣接した酸素を伴ってジヒドロフリル環若しくはフェニル炭素に隣接した酸素を伴ってジヒドロピリル環を形成し、
R3はH、Etか、又は、R2並びにR2とR3とが付着するフェニル炭素と連結して、エチレンジオキシ、フェニル炭素に隣接した酸素を伴ってジヒドロフリル環若しくはフェニル炭素に隣接した酸素を伴ってジヒドロピリル環を形成し、
R4、R5及びR6は、独立してH、Me、Et、F、Cl、Br、ホルミル、CF3、CHF2、CHCl2、CH2F、CH2Cl、CH2OH、CN、C0CH,1−プロピニル、2−プロピニル、ビニル、OMe、OEt、SMe又はSEtである)
b)以下の式の化合物:
R1は、CH2CH3、CH3又はCH3であり、
R2は、OCH3、CH2CH3又はi−Prであり、
R3及びR4は、CH3である)
c)以下の式の化合物:
R1及びR2は、Fであり、
R3は、3−F−4−CH3−Ph又は3−CH3−4−F−Phである)、並びに、
d)20−ヒドロキシエクジソン、ポナステロンA、ムリステロンA、オキシステロール、22(R)ヒドロキシコレステロール、24(S)ヒドロキシコレステロール、25−エポキシコレステロール、T0901317,5α−6−α−エポキシコレステロール−3−サルフェート(ECHS)、7−ケトコレステロール−3−サルフェート、ファルネソール、胆汁酸、1,1−ビホスホナートエステル又は幼若ホルモンIII、
より選択される、方法。 - 第二のリガンドを宿主細胞に導入する工程を更に含み、前記第二のリガンドが、9−シスレチノイン酸又はレチノイン酸の合成類似体である、請求項18に記載の方法。
- 請求項1又は請求項3に記載の遺伝子発現調節系を含む、単離された宿主細胞。
- 請求項20に記載の宿主細胞を含む、非ヒト生物体。
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