JP2008195642A - インドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式:
[式中、R1〜R10は、同一または異なった電子吸引基、電子供与基または水素原子を表す。]で表される化合物または塩。
【選択図】なし
Description
すなわち、本発明は、以下のような構成からなる。
で表される化合物またはその塩。
(20) (1)〜(18)のいずれかに記載の化合物またはその塩を用いて幹細胞を未分化状態で培養することを特徴とする幹細胞培養方法。
(21) (1)〜(18)のいずれかに記載の化合物またはその塩を用いて胚性幹細胞を未分化状態で培養することを特徴とする胚性幹細胞培養方法。
(22) (1)〜(18)のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、幹細胞を未分化抑状態で増殖するための培地。
(23) 幹細胞分化抑制剤の濃度が10ng/ml〜100μg/mlであることを特徴とする(22)に記載の培地。
(25) (1)〜(18)のいずれかに記載の化合物またはその塩を用いて未分化状態で培養された幹細胞を分化させて得られる細胞または組織。
(26) (24)または(25)に記載の細胞または/および組織を生体内に移植する治療方法。
(27) (1)〜(18)のいずれかに記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
(28) (1)〜(18)のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
以下の用語は他で述べない限り、以下に提供されるように定義される。
本明細書で使用される他の全ての用語は、他に述べない限り、その用語に関する特定の分野でのその語法に関して定義される。
幹細胞:幹細胞とは、特異化された機能を有する他の細胞型、即ち、最終的に分化した細胞、もしくは、より狭い範囲の細胞型に分化可能な他の幹細胞型に分化し得る細胞を指す。
全能性幹細胞:全能性幹細胞とは、多能性の細胞および完全に分化した細胞(すなわち、種々の細胞へと、もはや分化し得ない細胞)を含む任意の細胞型へと分化し得る細胞のことを言う。
胚性幹細胞:胚性幹細胞とは、幹細胞の中でも特に前着床段階の胚の、桑実胚または胚盤胞段階から得られた全能性の細胞をいい、ES細胞とも呼ばれる。 また、胚性幹細胞には、精子あるいは卵子になると決まっている、胚または胎児(胎仔)の始原生殖細胞に由来する多能性の幹細胞のことをいう場合もある。ただし、この細胞は胚性生殖(Embryonic Germ、EG)細胞と呼ばれて胚性幹細胞と区別される場合もある。本明細書中で用いる胚性幹細胞は、いかなる動物種のものであってよく、例えばヒトを含む霊長類、霊長類以外の哺乳類、鳥類などの胚性幹細胞が挙げられる。
多能性:多能性とは、必ずしも全ての型にならないけれども、異なる多数の細胞型のうちの1つへと分化し得る状態をいう。
未分化:未分化とは、1つの細胞、或いは複数の細胞からなる任意の細胞集団が、1つまたは複数の、さらに分化が進んだ状態の細胞に分化し得る能力を有する状態である細胞、或いは該細胞を含む細胞集団である状態であることをいう。
フィーダー:本発明を記載する目的のために用いられるフィーダーとは、 全能性幹細胞がその上にプレートされ、プレートされた全能性幹細胞の増殖の助けとなる環境を提供するものをいう。
フィーダー細胞:本発明を記載する目的のために用いられるフィーダー細胞とは、 全能性幹細胞がその上にプレートされる非全能性幹細胞をいい、非全能性幹細胞は、プレートされた全能性幹細胞の増殖の助けとなる環境を提供する。
細胞由来成分:細胞から分泌される成分、内容物、および細胞膜成分など、細胞に由来する全ての成分をいう。
1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-7-プロピルアミノメチル-1H-インドール-6-オール、1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、1-(4-エトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-7-メチルアミノメチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、7-エチルアミノメチル-1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタン酸 (2-[2-[2-(2-[[6-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-7-イルメチル]-アミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エチル)-アミド、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタン酸 (2-[2-[2-(2-[2-[6-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-2-イル]-ビニルアミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エチル)-アミド、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタン酸 (2-[2-[2-(2-[[6-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-7-イルメチル]-アミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エチル)-アミド、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタン酸 (2-[2-[2-(2-[[6-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-7-イルメチル]-アミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エチル)-アミド、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタン酸 (2-[2-[2-(2-[2-[6-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-2-イル]-ビニルアミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エチル)-アミド、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタン酸 (2-[2-[2-(2-[2-[6-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-2-イル]-ビニルアミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エチル)-アミド、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタン酸 (2-[2-[2-(2-[[2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-6-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-7-イルメチル]-アミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エチル)-アミド、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタン酸 (2-[2-[2-(2-[[2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-6-ヒドロキシ-3-ニトロ-1-p-トリル-1H-インドール-7-イルメチル]-アミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エチル)-アミド、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタン酸 (2-[2-[2-(2-[[2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-6-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-7-イルメチル]-アミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エチル)-アミド、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタン酸 (2-[2-[2-(2-[[2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-6-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-7-イルメチル]-アミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エチル)-アミド、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタン酸 (2-[2-[2-(2-[2-[7-ジメチルアミノメチル-6-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-2-イル]-ビニルアミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エチル)-アミド、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタン酸 (2-[2-[2-(2-[2-[7-ジメチルアミノメチル-6-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-2-イル]-ビニルアミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エチル)-アミド、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタン酸 (2-[2-[2-(2-[2-[7-ジメチルアミノメチル-6-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-2-イル]-ビニルアミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エチル)-アミド、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタン酸 [2-[2-(2-[2-[2-(7-ジメチルアミノメチル-6-ヒドロキシ-3-ニトロ-1-p-トリル-1H-インドール-2-イル)-ビニルアミノ]-エトキシ]-エトキシ)-エトキシ]-エチル]-アミド、4-(6-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロ-インドール-1-イル)-N-[2-[2-(2-[2-[5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタノイルアミノ]-エトキシ]-エトキシ)-エトキシ]-エチル]-ベンズアミド、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタン酸 (2-[2-[2-(2-[2-[1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-イルオキシ]-アセチルアミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エチル)-アミド、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタン酸 [2-[2-(2-[2-[2-(2-メチル-3-ニトロ-1-フェニル-1H-インドール-6-イルオキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ]-エトキシ)-エトキシ]-エチル]-アミド、7-ジメチルアミノメチル-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-7-ヒドロキシメチル-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、7-ジメチルアミノメチル-2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-7-ヒドロキシメチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、7-アミノメチル-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、7-ヒドロキシメチル-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、7-ジメチルアミノメチル-2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-7-ヒドロキシメチル-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、2-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ビニル]-1-(4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、7-ジメチルアミノメチル-2-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ビニル]-1-(4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、7-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-2-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ビニル]-1-(4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、7-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-7-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-1-(4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、7-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-7-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、7-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-2-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ビニル]-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、7-ジメチルアミノメチル-2-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ビニル]-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、2-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ビニル]-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、7-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-7-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、7-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-2-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ビニル]-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、7-ジメチルアミノメチル-2-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ビニル]-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、2-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ビニル]-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、1-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-6-プロポキシ-1H-インドール、[1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-イルオキシ]-酢酸、(2-メチル-3-ニトロ-1-フェニル-1H-インドール-6-イルオキシ)-酢酸、酢酸 1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-イル エステル、酢酸 7-ジメチルアミノメチル-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-イル エステル、酢酸 1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-7-ヒドロキシメチル-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-イル エステル、2-メトキシ-5-(6-メトキシ-2-メチル-3-ニトロ-インドール-1-イル)-フェノール、5-(7-ジメチルアミノメチル-6-メトキシ-2-メチル-3-ニトロ-インドール-1-イル)-2-メトキシ-フェノール、5-(7-ヒドロキシメチル-6-メトキシ-2-メチル-3-ニトロ-インドール-1-イル)-2-メトキシ-フェノール、酢酸 2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-イル エステル、酢酸 7-ジメチルアミノメチル-2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-イル エステル、酢酸 2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-7-ヒドロキシメチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-イル エステル、5-[2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-6-メトキシ-3-ニトロ-インドール-1-イル]-2-メトキシ-フェノール、5-[7-ジメチルアミノメチル-2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-6-メトキシ-3-ニトロ-インドール-1-イル]-2-メトキシ-フェノール、5-[2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-7-ヒドロキシメチル-6-メトキシ-3-ニトロ-インドール-1-イル]-2-メトキシ-フェノール、酢酸 1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-イル エステル、酢酸 7-ジメチルアミノメチル-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-イル エステル、酢酸 7-ヒドロキシメチル-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-イル エステル、4-(6-メトキシ-2-メチル-3-ニトロ-インドール-1-イル)-フェノール、4-(7-ジメチルアミノメチル-6-メトキシ-2-メチル-3-ニトロ-インドール-1-イル)-フェノール、4-(7-ヒドロキシメチル-6-メトキシ-2-メチル-3-ニトロ-インドール-1-イル)-フェノール、酢酸 2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-イル エステル、酢酸 7-ジメチルアミノメチル-2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-イル エステル、酢酸 2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-7-ヒドロキシメチル-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-ニトロ-1H-インドール-6-イル エステル、4-[2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-6-メトキシ-3-ニトロ-インドール-1-イル]-フェノール、4-[7-ジメチルアミノメチル-2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-6-メトキシ-3-ニトロ-インドール-1-イル]-フェノール、4-[2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-7-ヒドロキシメチル-6-メトキシ-3-ニトロ-インドール-1-イル]-フェノール、4-(6-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロ-インドール-1-イル)-安息香酸 エチルエステル、4-(6-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロ-インドール-1-イル)-安息香酸、1-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、1-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-3-ニトロ-1H-インドール-6
-オール。
本発明は、以下の実施例及び実施例によって詳しく説明されるが、単なる実例であり、本発明を限定するものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下の実施例及び実施例に記載の「室温」は0ないし30℃を示す。「%」は特記しない限り重量パーセントを意味する。その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
「ES細胞培地の作製」
ES細胞を増殖させる目的で、Dulbecco'sModified Eagle Medium(以下DMEM)(GIBCOBRL社製 Cat.No.11995)に、以下に示す最終濃度で因子を添加してES細胞培地を調製した。15% ウシ胎仔血清(GIBCO BRL社製)もしくは15% KSR(Invitrogen) 、0.1mM β−メルカプトエタノール(SIGMA社製)、1×非必須アミノ酸ストック(GIBCO BRL社製
Cat.No.11140-050)、2mM L-G1utamine(GIBCO BRL社製Cat.No.25030-081)、103unit/ml ESGRO(CHEMICON International Inc.,社製)。
ただし、ESGROはマウスLIFを有効成分として含有する。ES細胞分化抑制アッセイ用の培地として、上記のES細胞培地からESGROを除いたアッセイ培地を作製した。
直径6cmの細胞培養用ディッシュに、蒸留水に0.1%の濃度でGelatin(SIGMA社製 TypeA:from porcinESkin、G2500)を溶解し、滅菌した0.1%ゼラチン水溶液5mlを添加し、37℃で30分以上静置した。ゼラチン水溶液を除いて、マイトマイシンC(協和発酵社製)処理したマウス胚性初代培養細胞(ライフテックオリエンタル社 Cat.No. YE9284400)2×106個を播種し、10%ウシ胎児血清(GIBCO BRL社製)を含むDMEM5mlで、37℃、5%CO2インキュベーター(タバイエスペック社製)で5時間以上培養した。マウス胚性幹細胞株D3ES細胞(Rolf Kemler、Max Planck Institut fur Immunbiologie、Stuheweg51、D-79108Freiburg、Germany、より入手可能)を、直径6cm繊維芽細胞フィーダー層上に播種し、5mlのES培地で、37℃、5% CO2インキュベーターで2日間培養して増殖させた。
前記「ES細胞の培養」で培養したD3ES細胞をPBSで2回洗浄する。0.25%トリプシン溶液(GIBCOBRL社製)を加え、37℃で5分間インキュベートし、未分化のD3ES細胞のコロニーをフィーダーから脱離させた。5mlのES細胞培地を添加し、小径ピペットを使用して細胞コロニーを分散させ、15mlの滅菌チューブに移し、卓上遠心機(トミー精工)で800rpm、約5分間遠心してペレット化した。上清を除き、細胞を5mlの新鮮なES細胞培地に再懸濁し、0.1%のゼラチン水溶液で予めコートした直径10cmの細胞培養用ディッシュに播種し、37℃で20分間インキュベートした。20分後、浮遊細胞を含む培地をピペットで回収し、15mlの滅菌チューブに移し、卓上遠心機で1000rpm、約5分間遠心してペレット化した後、上清を除き、5mlのES細胞アッセイ培地に再懸濁する。予め0.1%のゼラチン水溶液でコートした24穴細胞培養用ディッシュ(FALCON社製 Cat.No.3047、米国)に、1ウェルあたり3×102〜1×103個の細胞を、1ウェル当たりのES細胞アッセイ培地が500μlになるように播種した。各ウェルに0.4〜40μg/mlとなるようにジメチルスルフォキシド(DMSO)、または水、或いはその混合物に溶解した本発明の化合物A〜K、あるいはESGROを50μl添加し、37℃、5% CO2インキュベーターで7日間培養した。DMSOの培地中への持ち込は最終濃度0.1%以下となるようにした。またコントロールウェルには、DMSOのみを最終濃度で0.1%となるように加えた。化合物A〜Kの構造を図1に示した。
ES細胞のアルカリホスファターゼ活性を、p-NITROPHENYL PHOSPHATE SOLUTION(MOSS Inc.社製、PRODUCT NO.NPPD-1000、米国、またはSIGMA社製、A-3469、米国製)(以下、p-NPP)を用いて定量した。実施例3に記載の方法で7日間培養したES細胞の各ウェルから培地を吸引除去し、その細胞を100μlのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で1回洗浄後、p-NPP100μlを各ウェルに加え、室温で10分間静置した。各ウェルに12.5μlの8M水酸化ナトリウム溶液を添加し、反応を停止させた。溶液の405nmの吸光度(O.D.405)と690nmの吸光度(O.D.690)を吸光度計(Molecular Devices社製、型式:SPECTRA MAX190)により測定し、O.D.405-O.D.690で算出される値をアルカリホスファターゼ活性とした。定量結果をグラフしたものを図2に示した。本発明の分化抑制剤、化合物A〜KはコントロールであるDMSO(0.1%)に比べて有意にアルカリホスファターゼ活性を増幅させた。即ち、本発明の分化抑制剤は未分化なES細胞の培養を支持した。
Claims (28)
- 一般式(1)
- Xが、主鎖の原子数が0もしくは1のアルキレン基を表す、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 一般式(2)
- 一般式(3)
で表される化合物またはその塩。 - R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11が、それぞれ独立に、アルキル基、不飽和炭化水素基、アシル基、アロイル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、アセトアミド基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノアルキル基、アルキルアミノビニル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキルアミノビニル基、アリールアミノ基、アリールアミノビニル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アルキルチオ基、スルホンアミド基、スルホ基、カルボキシ基、メルカプト基、オキサロ基、ヒドロキシイミノアルキル基、チオカルバモイル基、ピロリル基、オキサゾル基、ハロゲン原子及び水素原子よりなる群から選ばれる基または原子であり、上記に含まれる該アルキルは、置換基として、電子吸引基、電子供与基または水素原子を1つ以上有してもよい、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- R1、R2、R3、R4、R5、及びR6が、それぞれ独立に、アルキル基、不飽和炭化水素基、アシル基、アロイル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、アセトアミド基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノアルキル基、アルキルアミノビニル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキルアミノビニル基、アリールアミノ基、アリールアミノビニル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アルキルチオ基、スルホンアミド基、スルホ基、カルボキシ基、メルカプト基、オキサロ基、ヒドロキシイミノアルキル基、チオカルバモイル基、ピロリル基、オキサゾル基、ハロゲン原子及び水素原子よりなる群から選ばれる基または原子であり、Bが、電子吸引基、電子供与基または水素原子を有してもよい、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ジヒドロチオフェン-2-オン、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキサイド、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソチアゾール、インドール、キノリン、ベンゾフラン、キノキサリン、クロマン-4-オン、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキサシン、又はベンゾチアゾールである、請求項4に記載の化合物またはその塩。
- R1、R2、R10及びR11が水素原子であり、R3がヒドロキシル基で、低級アルコキシ基、又はアセチルオキシ基であり、R4が水素原子、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、又はアミノ低級アルキル基であり、R5が水素原子、低級アルキル基、低級アルキルアミノビニル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノビニル基、又はアリールアミノビニル基であり、R6がニトロ基であり、R7、R8及びR9がそれぞれ異なっていてもよい、水素原子、アセチル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アセトアミド基、スルファモイル基、ニトリル基、ホルミル基、メルカプト基、アセトキシ基、低級アルコキシカルボニル基、又はカルボキシル基である、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- R1、R2、R9、R10及びR11が水素原子であり、R3がヒドロキシル基、低級アルコキシ基、又はアセチルオキシ基であり、R4が水素原子、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、又はアミノ低級アルキル基であり、R5が水素原子、低級アルキル基、低級アルキルアミノビニル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノビニル基、又はアリールアミノビニル基であり、R6がニトロ基であり、R7及びR8がそれぞれ異なっていてもよい、水素原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子である、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- R1、R2、R7、R9、R10及びR11が水素原子であり、R3がヒドロキシル基、低級アルコキシ基、又はアセチルオキシ基であり、R4が水素原子、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、又はアミノ低級アルキル基であり、R5が水素原子、低級アルキル基、低級アルキルアミノビニル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノビニル基、又はアリールアミノビニル基であり、R6がニトロ基であり、R8が低級アルコキシ基である、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- R1が水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルコキシ基であり、R2がカルバモイル基、エチニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換機を有しても良いフェニル基、アリールアミノ基、又はハロゲン原子であり、R3がヒドロキシル基、低級アルコキシ基、又はアセチルオキシ基であり、R4が水素原子、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、又はアミノ低級アルキル基であり、R7、R8、R10及びR11が水素原子であり、R5が水素原子、低級アルキル基、低級アルキルアミノビニル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノビニル基、又はアリールアミノビニル基であり、R6がニトロ基であり、R8が低級アルコキシ基、又はヒドロキシル基である、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- R1、R2、R7、R8、R10及びR11が水素原子であり、R3がヒドロキシル基、低級アルコキシ基、又はアセチルオキシ基であり、R4が水素原子、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、又はアミノ低級アルキル基であり、R5が低級アルキル基、ヒドロキシル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、又は低級アルコキシカルボニル基であり、R6が水素原子、ハロゲン原子、アセトアミド基、カルボキシル基、アセチル基、又はヒドロキシル基であり、R8が低級アルコキシ基、又はヒドロキシル基である、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- R1、R3、R7、R8、R10及びR11が水素原子であり、R2がヒドロキシル基、低級アルコキシ基、又はアセチルオキシ基であり、R4が水素原子、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、又はアミノ低級アルキル基であり、R5が低級アルキル基、ヒドロキシル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、又は低級アルコキシカルボニル基であり、R6が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、アルコキシカルボニル基、アセトアミド基、カルボキシル基、アセチル基、又はヒドロキシル基であり、R8が低級アルコキシ基、又はヒドロキシル基である、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- R1及びR2が水素原子であり、R3がヒドロキシル基、低級アルコキシ基、又はアセチルオキシ基であり、R4が水素原子、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、又はアミノ低級アルキル基であり、R5が水素原子、低級アルキル基、低級アルキルアミノビニル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノビニル基、又はアリールアミノビニル基であり、R6がニトロ基であり、R7、R8、R10及びR11 が、アミノ基、低級アルコキシ基、アセチル基、アミノアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、カルボキシル基、スルホ基、ニトリル基、ヒドロキシル基、アセトアミド基、スルファモイル基、ビニル基、イソプロピリデン基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシイミノアルキル基、オキサロ基、スルホンアミド基、チオカルバモイル基、水素原子、又はハロゲン原子であり、R9が低級アルコキシ基、又はヒドロキシル基である、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- R1、R2、R7 、R10及びR11が水素原子であり、R3がヒドロキシル基、低級アルコキシ基、又はアセチルオキシ基であり、R4が水素原子、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、又はアミノ低級アルキル基であり、R5が水素原子、低級アルキル基、低級アルキルアミノビニル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノビニル基、又はアリールアミノビニル基であり、R6がニトロ基であり、R8及びR9 が、同一であっても異なっていても良いヒドロキシル基又は低級アルコキシ基である、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- R1、R2、R7、R8、R10及びR11が水素原子であり、R3がヒドロキシル基、低級アルコキシ基、又はアセチルオキシ基であり、R4が水素原子、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、又はアミノ低級アルキル基であり、R5が水素原子、低級アルキル基、低級アルキルアミノビニル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノビニル基、又はアリールアミノビニル基であり、R6がニトロ基であり、R9 が、ヒドロキシル基である、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- R1、R2及びR7が水素原子であり、R3がヒドロキシル基、又は式(5)で示される置換基であり、R4が低級アルキルアミノアルキル基、又は式(6)で示される置換基であり、R5が低級アルキルアミノビニル基、又は式(7)で示される置換基であり、R6がニトロ基であり、R8が水素原子、又はヒドロキシル基であり、R9が水素原子、低級アルコキシ基、又は式(8)で示される置換基である、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- 1-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、1-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、4-(6-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロ-インドール-1-イル)-安息香酸 エチルエステル、1-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、4-(6-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロ-インドール-1-イル)-安息香酸、1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-6-プロポキシ-1H-インドール、[1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-イルオキシ]-酢酸、(2-メチル-3-ニトロ-1-フェニル-1H-インドール-6-イルオキシ)-酢酸、7-[(2-アミノ-エチルアミノ)-メチル]-1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、N-(2-[2-[1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-イルオキシ]-アセチルアミノ]-エチル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド、N-(2-アミノ-エチル)-2-[1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-イルオキシ]-アセトアミド、又はN-(2-[[6-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-7-イルメチル]-アミノ]-エチル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミドである、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- 1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-7-プロピルアミノメチル-1H-インドール-6-オール、1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、1-(4-エトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、1-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、7-アミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-6-オール、2-メチル-3-ニトロ-1-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-1H-インドール-6-オール、5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンテン酸、又は(2-[2-[2-(2-[[6-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-3-ニトロ-1H-インドール-7-イルメチル]-アミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エチル)-アミドである請求項3に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分とする幹細胞分化抑制剤。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその塩を用いて幹細胞を未分化状態で培養することを特徴とする幹細胞培養方法。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその塩を用いて胚性幹細胞を未分化状態で培養することを特徴とする胚性幹細胞培養方法。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、幹細胞を未分化抑状態で増殖するための培地。
- 幹細胞分化抑制剤の濃度が10ng/ml〜100μg/mlであることを特徴とする請求項22に記載の培地。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその塩を用いて未分化状態で培養された幹細胞。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその塩を用いて未分化状態で培養された幹細胞を分化させて得られる細胞または組織。
- 請求項24または25に記載の細胞または/および組織を生体内に移植する治療方法。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
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