JP2008081419A - イソチアゾロピリジン−３−オン化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 イソチアゾロピリジン-3-オン化合物の新規製造方法の提供。
【解決手段】下記一般式（Ａ）で表されるイソチアゾロピリジン-3-オン化合物を製造する方法において、Ｎ−スルフェニルベンゾトリアゾール化合物に対しアミン化合物を反応させる。
【化１】
（式中、置換基Ｒ１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜３の整数である。Ｘは水酸基、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数１〜６のアルキル基を置換基として持つ二置換アミノ基から選ばれる基を示す。二置換アミノ基は連結して窒素原子を含む環を生成していてもよい。また，ｍは２〜６の整数を示す。）
【選択図】なし
【解決手段】下記一般式（Ａ）で表されるイソチアゾロピリジン-3-オン化合物を製造する方法において、Ｎ−スルフェニルベンゾトリアゾール化合物に対しアミン化合物を反応させる。
【化１】
（式中、置換基Ｒ１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜３の整数である。Ｘは水酸基、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数１〜６のアルキル基を置換基として持つ二置換アミノ基から選ばれる基を示す。二置換アミノ基は連結して窒素原子を含む環を生成していてもよい。また，ｍは２〜６の整数を示す。）
【選択図】なし
Description
本発明は、イソチアゾロピリジン-3-オン化合物の効率的な製造方法に関するものである。
イソチアゾロピリジン-3-オン化合物の誘導体には種々の生理活性があることが報告されている。例えば、抗菌作用（特許文献１、非特許文献１、非特許文献２）、血小板凝集阻害作用（特許文献２）、抗座瘡作用（特許文献３、特許文献４、特許文献５）等を有していることが知られている。また、類縁体である1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン類においては、窒素原子上に酸素原子あるいは窒素原子置換アルキル基を有する誘導体において、種々の生理活性があることが知られている（特許文献６、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。
以上のことを考えると、２位の窒素原子上に酸素原子あるいは窒素原子置換アルキル基を有するイソチアゾロピリジン-3-オン化合物は、これらの誘導体を製造する際の中間物質であり、より良好な中間物質の製造方法の開発は重要な意義を有しており、製造方法の研究が期待されている。
以上のことを考えると、２位の窒素原子上に酸素原子あるいは窒素原子置換アルキル基を有するイソチアゾロピリジン-3-オン化合物は、これらの誘導体を製造する際の中間物質であり、より良好な中間物質の製造方法の開発は重要な意義を有しており、製造方法の研究が期待されている。
従来から知られているイソチアゾロピリジン-3-オン化合物を製造する方法には、塩化（２−クロロチオ）ニコチニル化合物とアミン類を反応させる方法（非特許文献８）、２−メルカプトニコチンアミド化合物をヨウ素やフェロシアン化カリウムにより酸化する方法（非特許文献２、非特許文献９）などが知られている。
また、２位のＮ上にアルキル基を置換基として有するイソチアゾロピリジン-3-オン化合物の製造については、Ｎ−無置換のイソチアゾロピリジン-3-オン化合物をアルキル化する方法が知られている（非特許文献１）。
これらのうち塩化（２−クロロチオ）ニコチニル化合物を用いる方法では、原料の塩化（２−クロロチオ）ニコチニル化合物を合成する際に塩素ガスを用いる。その製造工程では塩素ガスは使用するために、取り扱いに困難さを有しており、できれば使用したしたくない反応とされる。
Ｎ−置換イソチアゾロピリジン-3-オン化合物の出発物質となるＮ−無置換イソチアゾロピリジン-3-オン化合物の製造においても、同様に塩素ガスを用いて製造されるのが一般的である。また、酸化反応を利用する反応の場合には、硫黄原子など部位が酸化される可能性がある。
また、２位のＮ上にアルキル基を置換基として有するイソチアゾロピリジン-3-オン化合物の製造については、Ｎ−無置換のイソチアゾロピリジン-3-オン化合物をアルキル化する方法が知られている（非特許文献１）。
これらのうち塩化（２−クロロチオ）ニコチニル化合物を用いる方法では、原料の塩化（２−クロロチオ）ニコチニル化合物を合成する際に塩素ガスを用いる。その製造工程では塩素ガスは使用するために、取り扱いに困難さを有しており、できれば使用したしたくない反応とされる。
Ｎ−置換イソチアゾロピリジン-3-オン化合物の出発物質となるＮ−無置換イソチアゾロピリジン-3-オン化合物の製造においても、同様に塩素ガスを用いて製造されるのが一般的である。また、酸化反応を利用する反応の場合には、硫黄原子など部位が酸化される可能性がある。
このようなことから、効率よく製造するばかりでなく、塩素ガスを用いない安全で、確実な方法によるイソチアゾロピリジン-3-オン化合物の製造法の開発が望まれている。
アメリカ国特許３９６５１０７号
ドイツ国特許２７１８７０７号
ドイツ国特許３３１３７７８号
ドイツ国特許３３４２５３８号
フランス国特許２５５５４５０号
ドイツ国特許２７５３３９１号
W. Malinka等，Farmaco, 53, 504-512 (1998).
M. Pregnolato等, Farmaco,55, 669-679 (2000).
F. Zani等, Farmaco,54, 643-647 (1999).
M. Carmellino等, Farmaco,52, 359-366 (1997).
P. Borgna等, J. Med.Chem. Chim. Ther., 31, 919-926(1996).
K. H. Baggaley等, J. Med. Chem., 28, 1661-1667(1985).
R. Okachi等, J. Med. Chem., 28, 1772-1792(1985).
V. Martinez-Merino等, Heterocycles, 38, 333(1994).
W. Schaper, Synthesis, 1985, 861-867.
本発明の課題は、イソチアゾロピリジン-3-オン化合物の新規な製造方法を提供することである。
本発明者らは、イソチアゾロピリジン-3-オン化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、Ｎ−スルフェニルベンゾトリアゾール化合物にアミン化合物を反応させると、効果的に反応が進行してイソチアゾロピリジン-3-オン化合物を製造することができることを見いだして、本発明を完成させたものである。
本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）下記一般式（Ａ）で表されるイソチアゾロピリジン-3-オン化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）で表されるＮ−スルフェニルベンゾトリアゾール化合物に対して下記一般式（Ｃ）で表されるアミン化合物を反応させることを特徴とするイソチアゾロピリジン-3-オン化合物の製造方法。
（式中、置換基Ｒ１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜３の整数である。Ｘは水酸基、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数１〜６のアルキル基を置換基として持つ二置換アミノ基から選ばれる基を示す。二置換アミノ基は連結して窒素原子を含む環を生成していてもよい。また，ｍは２〜６の整数を示す。）
（式中、置換基Ｒ１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜３の整数である。Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。置換基Ｒ３は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ３が複数ある場合は、各Ｒ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｐは、０または１〜４の整数である。）
（式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数１〜６のアルキル基を置換基として持つ二置換アミノ基から選ばれる基を示す。二置換アミノ基は連結して窒素原子を含む環を生成していてもよい。また，ｍは２〜６の整数を示す。）
（１）下記一般式（Ａ）で表されるイソチアゾロピリジン-3-オン化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）で表されるＮ−スルフェニルベンゾトリアゾール化合物に対して下記一般式（Ｃ）で表されるアミン化合物を反応させることを特徴とするイソチアゾロピリジン-3-オン化合物の製造方法。
本発明の方法で得られるイソチアゾロピリジン-3-オン化合物は、イソチアゾロピリジン-3-オン化合物の誘導体からなる除草剤や殺菌剤を製造するための中間体及び除草剤や殺菌剤として用いることができる。
本発明のＮ−スルフェニルベンゾトリアゾール化合物に対して、アミン化合物を反応させる方法により、収率よくイソチアゾロピリジン-3-オン化合物を合成することができる。従来の塩素ガスを使った塩化スルフェニル化合物を反応中間物質として用いる製造方法に比べ、製造過程における危険性がなく、副反応も無い。したがって従来知られている製造方法として比較して優れた方法である。
本発明のＮ−スルフェニルベンゾトリアゾール化合物に対して、アミン化合物を反応させる方法により、収率よくイソチアゾロピリジン-3-オン化合物を合成することができる。従来の塩素ガスを使った塩化スルフェニル化合物を反応中間物質として用いる製造方法に比べ、製造過程における危険性がなく、副反応も無い。したがって従来知られている製造方法として比較して優れた方法である。
本発明の方法で製造目的とする化合物は、以下の一般式（Ａ）により示されるイソチアゾロピリジン-3-オン化合物である。
前記式中、置換基Ｒ１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜３の整数である。
また、Ｘは水酸基、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数１〜６のアルキル基を置換基として持つ二置換アミノ基から選ばれる基を示す。二置換アミノ基は連結して窒素原子を含む環を生成していてもよい。
また、ｍは２〜６の整数を示す。
また、Ｘは水酸基、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数１〜６のアルキル基を置換基として持つ二置換アミノ基から選ばれる基を示す。二置換アミノ基は連結して窒素原子を含む環を生成していてもよい。
また、ｍは２〜６の整数を示す。
前記式中、Ｒ１の炭素数１〜８の鎖状のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ１の炭素数３〜８の環状のアルキル基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ１の炭素数１〜８のアルコキシル基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシ、シクロヘキシロキシル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ１の炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペンチロキシカルボニル、ヘキシロキシカルボニル、シクロヘキシロキシルカルボニル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ１のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
前記式中、Ｘの具体例としては、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチロキシ基、ヘキシロキシ基、シクロヘキシロキシル基、 ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、メチルへキシルアミノ基、エチルブチルアミノ基、エチルプロピルアミノ基等が挙げられる。二置換アミノ基で連結して窒素原子を含む環を生成していている具体例として、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ１の炭素数３〜８の環状のアルキル基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ１の炭素数１〜８のアルコキシル基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシ、シクロヘキシロキシル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ１の炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペンチロキシカルボニル、ヘキシロキシカルボニル、シクロヘキシロキシルカルボニル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ１のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
前記式中、Ｘの具体例としては、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチロキシ基、ヘキシロキシ基、シクロヘキシロキシル基、 ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、メチルへキシルアミノ基、エチルブチルアミノ基、エチルプロピルアミノ基等が挙げられる。二置換アミノ基で連結して窒素原子を含む環を生成していている具体例として、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基等が挙げられる。
本発明の方法は、前記一般式（Ａ）で表されるピリジンスルファンアミド化合物を製造する方法であり、以下の通りである。
原料物質には、下記一般式（Ｂ）で表されるＮ−スルフェニルベンゾトリアゾール化合物を用い、この化合物に下記一般式（Ｃ）で表されるアミン化合物を反応させる。
式中、置換基Ｒ１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜３の整数である。Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。置換基Ｒ３は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ３が複数ある場合は、各Ｒ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｐは、０または１〜４の整数である。
式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数１〜６のアルキル基を置換基として持つ二置換アミノ基から選ばれる基を示す。二置換アミノ基は連結して窒素原子を含む環を生成していてもよい。また，ｍは２〜６の整数を示す。
前記式中、Ｒ１、Ｘは、前記一般式（Ａ）により示されるイソチアゾロピリジン-3-オン化合物のＲ１、Ｘの場合と同じである。
前記式中、Ｒ２の炭素数１〜６のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ３の炭素数１〜８の鎖状のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ３の炭素数３〜８の環状のアルキル基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ３の炭素数１〜８のアルコキシル基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシ、シクロヘキシロキシル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ３の炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペンチロキシカルボニル、ヘキシロキシカルボニル、シクロヘキシロキシルカルボニル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ３のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
原料物質には、下記一般式（Ｂ）で表されるＮ−スルフェニルベンゾトリアゾール化合物を用い、この化合物に下記一般式（Ｃ）で表されるアミン化合物を反応させる。
前記式中、Ｒ１、Ｘは、前記一般式（Ａ）により示されるイソチアゾロピリジン-3-オン化合物のＲ１、Ｘの場合と同じである。
前記式中、Ｒ２の炭素数１〜６のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ３の炭素数１〜８の鎖状のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ３の炭素数３〜８の環状のアルキル基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ３の炭素数１〜８のアルコキシル基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシ、シクロヘキシロキシル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ３の炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペンチロキシカルボニル、ヘキシロキシカルボニル、シクロヘキシロキシルカルボニル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ３のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
前記の原料物質を用い、本発明の目的生成物を製造する新規な合成反応について、内容を示すと以下の通りである。
本発明の方法は、反応溶媒中行われる。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられ、これらの混合溶媒の形で使用してもかまわない。
反応温度は、０℃〜１５０℃の範囲の温度で行うことができる。この温度範囲以下の低温の場合には反応時間が遅くなり、この範囲を超えて高すぎる場合には、異常な分解反応や副反応が多い結果となる。このようなことから、前記反応温度の範囲は、２０℃〜１００℃の範囲であることが好ましい。
反応時間は、反応温度の種類により左右され、一概に定めることはできないが、通常は２〜１２時間である。
反応時間は、反応温度の種類により左右され、一概に定めることはできないが、通常は２〜１２時間である。
前記反応の原料物質である（Ｂ）、（Ｃ）は公知物質である。
（Ｂ）の製法の一例を挙げれば、２−スルフェナモイルニコチン酸エステル化合物とベンゾトリアゾール化合物を反応させる製造方法を挙げることができる。
（Ｃ）は市販の化合物を用いることができる。
（Ｂ）の製法の一例を挙げれば、２−スルフェナモイルニコチン酸エステル化合物とベンゾトリアゾール化合物を反応させる製造方法を挙げることができる。
（Ｃ）は市販の化合物を用いることができる。
本発明で得られるイソチアゾロピリジン-3-オン化合物の具体例について例示すると以下の化学式（１）〜（６）で示される化合物である。しかしながら、これらの化合物に限定されるものではない。
これら本発明の目的化合物は、除草剤、殺菌剤及びイソチアゾロピリジン-3-オン化合物誘導体を製造するための中間体として用いられる。
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。
以下に述べる実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な化合物の一例をあげたものであり、本発明はこれに限定されるものではない。構造決定に際しては、各種スペクトルの結果により同定した。
また、製造された化合物（１）〜（６）は、前記で示した化合物（１）〜（６）に対応するもので、その物性値としては、融点、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ，１３Ｃ−ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）の順にそれぞれ記した。
以下に述べる実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な化合物の一例をあげたものであり、本発明はこれに限定されるものではない。構造決定に際しては、各種スペクトルの結果により同定した。
また、製造された化合物（１）〜（６）は、前記で示した化合物（１）〜（６）に対応するもので、その物性値としては、融点、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ，１３Ｃ−ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）の順にそれぞれ記した。
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にＮ−（３−エトキシカルボニル−２−ピリジンスルフェニル）ベンゾトリアゾール（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、エタノールアミン（１２２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で６時間攪拌した後、室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒 塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：４０：８）で精製して、目的生成物である化合物（１）のイソチアゾロピリジン-3-オンを得た（収率：６３％）。生成物は酢酸エチル−ヘキサンから再結晶をすることによりさらに精製することができた。
目的生成物の構造式は、化合物（１）のイソチアゾロピリジン-3-オン化合物であることを以下の結果から確認した。
融点：１０５．７−１０６．６℃。
1H-NMR(CDCl3)δ3.19 (1H, t, J=5.6 Hz), 3.99 (2H, dt, J=5.6, 4.9 Hz), 4.08 (2H, t, J=4.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J=7.9, 4.6 Hz), 8.25 (1H, dd, J=7.9, 1.8 Hz), 8.74 (1H, dd, J=4.6, 1.8 Hz); 13C-NMR (CDCl3)δ47.2, 61.7, 119.1, 120.8, 134.8, 153.8, 162.6, 164.6; IR (KBr)νmax 3375, 1644, 1465, 1389, 1339, 1066, 762, 512 cm-1.
C8H8N2O2Sとしての元素分析値（％）
測定値：C, 49.11; H, 3.97; N, 14.04.
計算値：C, 48.97; H, 4.11; N, 14.28.
目的生成物の構造式は、化合物（１）のイソチアゾロピリジン-3-オン化合物であることを以下の結果から確認した。
融点：１０５．７−１０６．６℃。
1H-NMR(CDCl3)δ3.19 (1H, t, J=5.6 Hz), 3.99 (2H, dt, J=5.6, 4.9 Hz), 4.08 (2H, t, J=4.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J=7.9, 4.6 Hz), 8.25 (1H, dd, J=7.9, 1.8 Hz), 8.74 (1H, dd, J=4.6, 1.8 Hz); 13C-NMR (CDCl3)δ47.2, 61.7, 119.1, 120.8, 134.8, 153.8, 162.6, 164.6; IR (KBr)νmax 3375, 1644, 1465, 1389, 1339, 1066, 762, 512 cm-1.
C8H8N2O2Sとしての元素分析値（％）
測定値：C, 49.11; H, 3.97; N, 14.04.
計算値：C, 48.97; H, 4.11; N, 14.28.
実施例１において、エタノールアミンの代わりにプロパノールアミンを用いて同様な反応を環流下８時間行い、目的生成物である化合物（２）のイソチアゾロピリジン-3-オンを得た（収率：６０％）。生成物は酢酸エチル−ヘキサンから再結晶をすることによりさらに精製することができた。
目的生成物の構造式は、化合物（２）のイソチアゾロピリジン-3-オン化合物であることを以下の結果から確認した。
融点：９４．６−９５．３℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.96 (2H, quint, J=5.8 Hz), 3.44 (1H, t, J=6.5 Hz), 3.62 (2H, q, J=5.8 Hz), 4.11 (2H, t, J=6.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J=7.9, 4.7 Hz), 8.30 (1H, dd, J=7.9, 1.6 Hz), 8.78 (1H, dd, J=4.7, 1.6 Hz); 13C-NMR (CDCl3)δ31.8, 40.4, 58.0, 119.0, 120.9, 134.8, 153.7, 162.1, 164.5; IR (KBr)νmax 3315, 1631, 1392, 1063, 880, 760, 550, 505 cm-1.
C9H10N2O2Sとしての元素分析値（％）
測定値：C, 51.71; H, 4.74; N, 13.11.
計算値：C, 51.41; H, 4.79; N, 13.32.
目的生成物の構造式は、化合物（２）のイソチアゾロピリジン-3-オン化合物であることを以下の結果から確認した。
融点：９４．６−９５．３℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.96 (2H, quint, J=5.8 Hz), 3.44 (1H, t, J=6.5 Hz), 3.62 (2H, q, J=5.8 Hz), 4.11 (2H, t, J=6.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J=7.9, 4.7 Hz), 8.30 (1H, dd, J=7.9, 1.6 Hz), 8.78 (1H, dd, J=4.7, 1.6 Hz); 13C-NMR (CDCl3)δ31.8, 40.4, 58.0, 119.0, 120.9, 134.8, 153.7, 162.1, 164.5; IR (KBr)νmax 3315, 1631, 1392, 1063, 880, 760, 550, 505 cm-1.
C9H10N2O2Sとしての元素分析値（％）
測定値：C, 51.71; H, 4.74; N, 13.11.
計算値：C, 51.41; H, 4.79; N, 13.32.
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にＮ−（３−エトキシカルボニル−２−ピリジンスルフェニル）ベンゾトリアゾール（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、2-メトキシエチルアミン（１５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。８時間環流した後、室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒 塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：１０：２）で精製して、目的生成物である化合物（３）のイソチアゾロピリジン-3-オンを得た（収率：９８％）。
目的生成物の構造式は、化合物（３）のイソチアゾロピリジン-3-オン化合物であることを以下の結果から確認した。
1H-NMR(CDCl3)δ3.42 (3H, s), 3.71 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.12 (2H, t, J=5.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J=7.8, 4.7 Hz), 8.28 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 8.76 (1H, dd, J=4.7, 1.8 Hz); 13C-NMR (CDCl3)δ43.6, 58.9, 70.9, 118.9, 120.5, 134.6, 153.6, 163.0, 163.9; IR (KBr)νmax 1665, 1395, 1336, 1196, 1119, 761 cm-1.
目的生成物の構造式は、化合物（３）のイソチアゾロピリジン-3-オン化合物であることを以下の結果から確認した。
1H-NMR(CDCl3)δ3.42 (3H, s), 3.71 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.12 (2H, t, J=5.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J=7.8, 4.7 Hz), 8.28 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 8.76 (1H, dd, J=4.7, 1.8 Hz); 13C-NMR (CDCl3)δ43.6, 58.9, 70.9, 118.9, 120.5, 134.6, 153.6, 163.0, 163.9; IR (KBr)νmax 1665, 1395, 1336, 1196, 1119, 761 cm-1.
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にＮ−（３−エトキシカルボニル−２−ピリジンスルフェニル）ベンゾトリアゾール（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、2-ジメチルアミノエチルアミン（１７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。８時間環流した後、室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒 塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：４０：２０）で精製して、目的生成物である化合物（４）のイソチアゾロピリジン-3-オンを得た（収率：５５％）。
目的生成物の構造式は、化合物（４）のイソチアゾロピリジン-3-オン化合物であることを以下の結果から確認した。
1H-NMR(CDCl3)δ2.34 (6H, s), 2.67 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.03 (2H, t, J=6.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J=7.9, 4.7 Hz), 8.27 (1H, dd, J=7.9, 1.7 Hz), 8.75 (1H, dd, J=4.7, 1.7 Hz); 13C-NMR (CDCl3)δ41.4, 45.2, 58.0, 119.2, 120.4, 134.5, 153.4, 163.6, 164.0; IR (KBr)νmax 1665, 1585, 1395, 1335, 1238, 760 cm-1.
目的生成物の構造式は、化合物（４）のイソチアゾロピリジン-3-オン化合物であることを以下の結果から確認した。
1H-NMR(CDCl3)δ2.34 (6H, s), 2.67 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.03 (2H, t, J=6.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J=7.9, 4.7 Hz), 8.27 (1H, dd, J=7.9, 1.7 Hz), 8.75 (1H, dd, J=4.7, 1.7 Hz); 13C-NMR (CDCl3)δ41.4, 45.2, 58.0, 119.2, 120.4, 134.5, 153.4, 163.6, 164.0; IR (KBr)νmax 1665, 1585, 1395, 1335, 1238, 760 cm-1.
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にＮ−（３−エトキシカルボニル−２−ピリジンスルフェニル）ベンゾトリアゾール（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、2-ピロリジノエチルアミン（２２８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。８時間環流した後、室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去させた。粗生成物をアルミナカラムクロマトグラフィー（溶媒 塩化メチレン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、目的生成物である化合物（５）のイソチアゾロピリジン-3-オンを得た（収率：７８％）。生成物はヘキサンから再結晶することによりさらに精製することができた。
目的生成物の構造式は、化合物（５）のイソチアゾロピリジン-3-オン化合物であることを以下の結果から確認した。
融点：６６．２−６７．２℃（文献 ６７−６９℃）。
1H-NMR(CDCl3)δ1.83 (4H, tt, J=6.5, 3.4 Hz), 2.65 (4H, br t, J=6.5 Hz), 2.86 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.06 (2H, t, J=6.1 Hz), 7.33 (1H, dd, J=7.8, 4.7 Hz), 8.27 (1H, dd, J=7.8, 1.7 Hz), 8.74 (1H, dd, J=4.7, 1.7 Hz); 13C-NMR (CDCl3)δ23.7, 42.5, 53.7, 54.4, 119.1, 120.3, 134.4, 153.3, 163.8, 163.9; IR (KBr)νmax 1666, 1582, 1395, 1335, 761 cm-1.
目的生成物の構造式は、化合物（５）のイソチアゾロピリジン-3-オン化合物であることを以下の結果から確認した。
融点：６６．２−６７．２℃（文献 ６７−６９℃）。
1H-NMR(CDCl3)δ1.83 (4H, tt, J=6.5, 3.4 Hz), 2.65 (4H, br t, J=6.5 Hz), 2.86 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.06 (2H, t, J=6.1 Hz), 7.33 (1H, dd, J=7.8, 4.7 Hz), 8.27 (1H, dd, J=7.8, 1.7 Hz), 8.74 (1H, dd, J=4.7, 1.7 Hz); 13C-NMR (CDCl3)δ23.7, 42.5, 53.7, 54.4, 119.1, 120.3, 134.4, 153.3, 163.8, 163.9; IR (KBr)νmax 1666, 1582, 1395, 1335, 761 cm-1.
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にＮ−（３−エトキシカルボニル−２−ピリジンスルフェニル）ベンゾトリアゾール（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、2-モルホリノエチルアミン（２６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。８時間環流した後、室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去させた。粗生成物をアルミナシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒 塩化メチレン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、目的生成物である化合物（６）のイソチアゾロピリジン-3-オンを得た（収率：９４％）。
目的生成物の構造式は、化合物（６）のイソチアゾロピリジン-3-オン化合物であることを以下の結果から確認した。
1H-NMR(CDCl3)δ2.59 (4H, br t, J=4.65 Hz), 2.72 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.76 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.06 (2H, t, J=5.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J=7.8, 4.6 Hz), 8.28 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 8.76 (1H, dd, J=4.6, 1.8 Hz); 13C-NMR (CDCl3)δ40.6, 53.2, 57.2, 66.9, 119.1, 120.5, 134.6, 153.5, 163.7, 164.1; IR (KBr)νmax 1665, 1585, 1395, 1117, 761 cm-1.
目的生成物の構造式は、化合物（６）のイソチアゾロピリジン-3-オン化合物であることを以下の結果から確認した。
1H-NMR(CDCl3)δ2.59 (4H, br t, J=4.65 Hz), 2.72 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.76 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.06 (2H, t, J=5.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J=7.8, 4.6 Hz), 8.28 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 8.76 (1H, dd, J=4.6, 1.8 Hz); 13C-NMR (CDCl3)δ40.6, 53.2, 57.2, 66.9, 119.1, 120.5, 134.6, 153.5, 163.7, 164.1; IR (KBr)νmax 1665, 1585, 1395, 1117, 761 cm-1.
Claims (1)
- 下記一般式（Ａ）で表されるイソチアゾロピリジン-3-オン化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）で表されるＮ−スルフェニルベンゾトリアゾール化合物に対して下記一般式（Ｃ）で表されるアミン化合物を反応させることを特徴とするイソチアゾロピリジン-3-オン化合物の製造方法。
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