JP2008043343A - 乾燥粉末細胞および細胞培養試薬ならびにこれらの生成方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】栄養培地、培地補充物、培地サブグループおよび緩衝剤処方物、詳細には、粉末栄養培地、培地補充物および培地サブグループ処方物、特に細胞培養培地補充物(粉末ウシ胎仔血清(FBS)のような粉末血清を含む)、培地サブグループ処方物および細胞培養培地(これはインビボでの細胞培養を促進する必要な栄養因子の全てを含む)、ならびに溶媒で再構成する際に特定のイオン性およびpH条件を生じる粉末緩衝剤処方物、さらに、これらの培地、培地補充物、培地サブグループおよび緩衝剤処方物の生成方法、そしてまた、原核生物細胞および真核生物細胞(特に、細菌細胞、酵母細胞、植物細胞および動物細胞(ヒト細胞を含む))を、これらの乾燥粉末栄養培地、培地補充物、培地サブグループおよび緩衝剤処方物を用いて培養するためのキットおよび方法。
【選択図】なし
Description
細胞培養培地は、制御された人工およびインビトロの環境で細胞を維持および増殖させるために必要な栄養を提供する。細胞培養培地の特徴および組成は特に細胞の必要条件に依存して変化する。重要なパラメータには、重量オスモル濃度、pH、および栄養処方物が挙げられる。
培養培地は代表的には液体形態あるいは粉末形態で生成される。これらの形態の各々は、特有の利点および欠点を有する。
本発明は、栄養培地、培地補充物、培地サブグループおよび緩衝剤粉末の生成方法を提供し、この方法は、乾燥粉末栄養培地、培地補充物、培地サブグループまたは緩衝剤を溶媒で凝集する工程を包含する。本発明はまた、粉末栄養培地、培地補充物、培地サブグループ、および緩衝剤の生成方法に関し、この方法は、液体の栄養培地、培地補充物、培地サブグループまたは緩衝剤を、それらの乾燥粉末対応物の生成に十分な条件下で噴霧乾燥する工程を、包含する。このような条件には、例えば、粉末の培地、培地補充物、培地サブグループまたは緩衝剤が形成されるまで、加熱および湿度を制御することが含まれ得る。本発明によれば、この方法はさらに、栄養培地、培地補充物、培地サブグループまたは緩衝剤粉末を滅菌する工程を包含し、これは粉末のパッケージングの前または後に達成され得る。特に好ましい方法では、滅菌は粉末のパッケージング後に、パッケージされた粉末にγ線を照射することによって達成される。
(1)栄養培地粉末の生成方法であって、該方法が乾燥粉末培地を溶媒で凝集させる工程を包含する、方法。
(2)栄養培地補充物粉末の生成方法であって、該方法が乾燥粉末栄養培地補充物を溶媒で凝集させる工程を包含する、方法。
(3)栄養培地サブグループ粉末の生成方法であって、該方法が乾燥粉末栄養培地サブグループを溶媒で凝集させる工程を包含する、方法。
(4)緩衝剤粉末を製造する方法であって、該方法が乾燥粉末緩衝剤を溶媒で凝集させる工程を包含する、方法。
(5)栄養培地粉末の生成方法であって、該方法が液体栄養培地を噴霧乾燥する工程を包含する、方法。
(6)栄養培地補充物粉末の生成方法であって、該方法が液体栄養培地補充物を噴霧乾燥する工程を包含する、方法。
(7)栄養培地サブグループ粉末の生成方法であって、該方法が液体栄養培地サブグループを噴霧乾燥する工程を包含する、方法。
(8)緩衝剤粉末を製造する方法であって、該方法が液体緩衝溶液を噴霧乾燥する工程を包含する、方法。
(9)上記粉末を溶媒で凝集させる工程をさらに包含する、項目(5)〜(8)のいずれか一項に記載の方法。
(10)上記噴霧乾燥が、制御された温度および湿度の条件下で行われる、項目(5)〜(8)のいずれか一項に記載の方法。
(11)上記粉末を包装する工程をさらに包含する、項目(1)〜(8)のいずれか一項に記載の方法。
(12)上記粉末を滅菌する工程をさらに包含する、項目(1)〜(8)のいずれか一項に記載の方法。
(13)上記滅菌が上記粉末の包装の後に行われる、項目(12)に記載の方法。
(14)上記滅菌が、上記粉末にγ線を該粉末が実質的に無菌化されるまで照射することによって達成される、項目(12)に記載の方法。
(15)少なくとも1つの培地補充物を、上記凝集した栄養培地に、該補充物を該凝集した培地上に噴霧乾燥することによって添加する工程をさらに包含する、項目(1)または(5)に記載の方法。
(16)酸または塩基を栄養培地中に凝集させることによって、該酸または塩基を該栄養培地に添加する工程をさらに包含する、項目(1)または(5)に記載の方法。
(17)上記栄養培地粉末が、細菌細胞培養培地粉末、酵母細胞培養培地粉末、植物細胞培養培地粉末および動物細胞培養培地粉末からなる群から選択される細胞培養培地粉末である、項目(1)または(5)に記載の方法。
(18)上記栄養培地が、血清、L−グルタミン、インスリン、トランスフェリン、脂質、サイトカイン、神経伝達物質および緩衝剤からなる群から選択される1つ以上の成分を含む、項目(1)または(5)に記載の方法。
(19)上記栄養培地補充物が血清である、項目(2)に記載の方法。
(20)上記栄養培地補充物が血清である、項目(3)に記載の方法。
(21)上記栄養培地補充物が血清である、項目(15)に記載の方法。
(22)上記血清がウシ血清またはヒト血清である、項目(19)〜(21)のいずれか一項に記載の方法。
(23)上記ウシ血清が、ウシ胎仔血清または仔ウシ血清である、項目(22)に記載の方法。
(24)上記緩衝剤が炭酸水素ナトリウムである、項目(18)に記載の方法。
(25)上記緩衝剤粉末が緩衝化生理食塩水粉末である、項目(4)または(8)に記載の方法。
(26)上記緩衝化生理食塩水粉末がリン酸緩衝化生理食塩水粉末またはTris緩衝化生理食塩水粉末である、項目(25)に記載の方法。
(27)項目(1)に記載の方法に従って調製される栄養培地粉末。
(28)項目(5)に記載の方法に従って調製される栄養培地粉末。
(29)項目(9)に記載の方法に従って調製される栄養培地粉末。
(30)項目(16)に記載の方法に従って調製される栄養培地粉末。
(31)自動的にpHが調整される栄養培地粉末。
(32)上記粉末が少なくとも1つの緩衝塩を含む、項目(31)に記載の栄養培地粉末。
(33)上記緩衝塩が炭酸水素ナトリウムである、項目(32)に記載の栄養培地粉末。
(34)上記栄養培地粉末が少なくとも1つの緩衝塩を含む、項目(27)〜(31)のいずれか一項に記載の栄養培地粉末。
(35)上記緩衝塩が炭酸水素ナトリウムである、項目(34)に記載の栄養培地粉末。
(36)上記栄養培地が該培地を溶媒で再構成したときに7.1〜7.5の間のpHを有する、項目(27)〜(31)のいずれか一項に記載の栄養培地粉末。
(37)項目(2)に記載の方法に従って調製される栄養培地補充物粉末。
(38)項目(3)に記載の方法に従って調製される栄養培地補充物粉末。
(39)項目(3)に記載の方法に従って調製される栄養培地サブグループ粉末。
(40)項目(7)に記載の方法に従って調製される栄養培地サブグループ粉末。
(41)項目(9)に記載の方法に従って調製される栄養培地サブグループ粉末。
(42)項目(4)に記載の方法に従って調製される緩衝剤粉末。
(43)項目(8)に記載の方法に従って調製される緩衝剤粉末。
(44)上記栄養培地補充物が血清である、項目(37)または(38)に記載の栄養培地補充物粉末。
(45)上記血清がウシ血清またはヒト血清である、項目(44)に記載の栄養培地補充物粉末。
(46)上記ウシ血清がウシ胎仔血清または仔ウシ血清である、項目(45)に記載の栄養培地補充物粉末。
(47)上記栄養培地補充物粉末が1つ以上の栄養培地成分を含む、項目(37)または(38)に記載の栄養培地補充物粉末。
(48)細胞を培養する方法であって、項目(27)〜(31)のいずれか一項に記載の栄養培地粉末を溶媒で再構成して液体溶液を形成する工程、および該細胞の培養に都合の良い条件下で該細胞を該液体溶液に接触させる工程を包含する、方法。
(49)上記溶媒が血清または水を含む、項目(48)に記載の方法。
(50)上記細胞が細菌細胞、酵母細胞、植物細胞および動物細胞からなる群から選択される、項目(48)に記載の方法。
(51)上記動物細胞が昆虫細胞、線虫細胞、または哺乳動物細胞である、項目(50)に記載の方法。
(52)上記哺乳動物細胞が、CHO細胞、COS細胞、VERO細胞、BHK細胞、AE−1細胞、SP2/0細胞、L5.1細胞、ハイブリドーマ細胞およびヒト細胞からなる群から選択される、項目(51)に記載の方法。
(53)上記細胞が足場依存性細胞である、項目(48)に記載の方法。
(54)上記細胞が足場非依存性細胞である、項目(48)に記載の方法。
(55)上記細胞が、正常細胞、疾患細胞、形質転換細胞、変異細胞、体細胞、生殖細胞、幹細胞、前駆細胞および胚細胞からなる群から選択される、項目(48)に記載の方法。
(56)滅菌栄養培地補充物粉末を製造する方法であって:
(a)滅菌されるべき栄養培地補充物粉末を得る工程;および
(b)該粉末を、該粉末が無菌化されるまで該粉末にγ線を照射することによって滅菌する工程、
を包含する、方法。
(57)上記栄養培地補充物粉末が液体栄養培地補充物を凍結乾燥することによって調製される、項目(56)に記載の方法。
(58)上記栄養培地補充物粉末が液体栄養培地補充物を噴霧乾燥することによって調製される、項目(56)に記載の方法。
(59)上記栄養培地補充物粉末が粉末栄養培地補充物を凝集することによって調製される、項目(56)に記載の方法。
(60)項目(56)に記載の方法に従って調製される、滅菌栄養培地補充物粉末。
(61)上記粉末が、血清粉末、サイトカイン粉末、インスリン粉末、脂質粉末、動物器官抽出物粉末、動物腺抽出物粉末、動物組織抽出物粉末、酵素粉末およびトランスフェリン粉末からなる群から選択される、項目(60)に記載の滅菌栄養培地補充物粉末。
(62)上記粉末が血清粉末である、項目(60)に記載の滅菌栄養培地補充物粉末。
(63)上記血清粉末がウシ血清粉末またはヒト血清粉末である、項目(61)または(62)に記載の滅菌栄養培地補充物粉末。
(64)上記ウシ血清粉末がウシ胎仔血清粉末または仔ウシ血清粉末である、項目(63)に記載の滅菌栄養培地補充物粉末。
(65)上記サイトカイン粉末が増殖因子粉末、インターロイキン粉末、コロニー刺激因子粉末またはインターフェロン粉末である、項目(61)に記載の滅菌栄養培地補充物粉末。
(66)上記脂質粉末がリン脂質粉末、スフィンゴ脂質粉末、脂肪酸粉末またはコレステロール粉末である、項目(61)に記載の滅菌栄養培地補充物粉末。
(67)上記動物腺抽出物粉末がウシ下垂体抽出物粉末である、項目(61)に記載の滅菌栄養培地補充物粉末。
(68)上記酵素粉末が、トリプシン粉末、コラゲナーゼ粉末、パンクレアチニン粉末またはディスパーゼ粉末である、項目(61)に記載の滅菌栄養培地補充物粉末。
(69)上記粉末がトランスフェリン粉末である、項目(60)に記載の滅菌栄養培地補充物粉末。
(70)細胞の培養に使用するキットであって、該キットが1つ以上の容器を含み、ここで第一の容器が項目(27)〜(31)、(37)〜(43)または(60)のいずれか一項に記載の粉末を含む、キット。
(71)1つ以上の細胞を含む1つ以上のさらなる容器をさらに含む、項目(70)に記載のキット。
(72)1つ以上の溶媒を含む1つ以上のさらなる容器をさらに含む、項目(70)に記載のキット。
(73)少なくとも1つの細胞を含む乾燥細胞粉末の生成方法であって、該方法が:
(a)乾燥される細胞を得る工程;
(b)該細胞を水溶液中に懸濁することによって細胞懸濁液を形成する工程;および
(c)該細胞懸濁液を噴霧乾燥することによって粉末を生成する工程
を包含する、方法。
(74)上記細胞を少なくとも1つの安定化化合物または保護化合物と接触させる工程をさらに包含する、項目(73)に記載の方法。
(75)上記安定化化合物または保護化合物が多糖類である、項目(74)に記載の方法。
(76)上記多糖類がトレハロースである、項目(75)に記載の方法。
(77)上記安定化化合物または保護化合物を上記乾燥細胞粉末上に噴霧乾燥または凝集することによって、該細胞が該化合物と接触される、項目(74)に記載の方法。
(78)上記水溶液が、緩衝剤、塩、栄養培地成分および栄養培地補充物からなる群から選択される1つ以上の成分を含む、項目(73)に記載の方法。
(79)上記乾燥細胞粉末を溶媒で凝集させる工程をさらに包含する、項目(73)に記載の方法。
(80)上記溶媒が、緩衝溶液、塩溶液、栄養培地補充物溶液、栄養培地溶液、およびそれらの組み合わせである、項目(79)に記載の方法。
(81)上記栄養培地補充物が血清である、項目(78)または(80)に記載の方法。
(82)上記血清がウシ血清またはヒト血清である項目(81)に記載の方法。
(83)上記ウシ血清がウシ胎仔血清または仔ウシ血清である、項目(82)に記載の方法。
(84)上記細胞が、細菌細胞、酵母細胞、動物細胞または植物細胞である、項目(73)に記載の方法。
(85)上記動物細胞が、昆虫細胞、線虫細胞または哺乳動物細胞である、項目(84)に記載の方法。
(86)上記哺乳動物細胞がヒト細胞である、項目(85)に記載の方法。
(87)上記哺乳動物細胞が非ヒト細胞である、項目(85)に記載の方法。
(88)上記細胞が、正常細胞、疾患細胞、形質転換細胞、変異細胞、体細胞、生殖細胞、幹細胞、前駆細胞および胚細胞からなる群から選択される、項目(73)に記載の方法。
(89)上記細胞が足場依存性細胞である、項目(73)に記載の方法。
(90)上記細胞が足場非依存性細胞である、項目(73)に記載の方法。
(91)項目(73)に記載の方法に従って調製される、乾燥細胞粉末。
(定義)
以下の説明中、細胞培養培地の分野で慣習的に使用される多くの用語が、広範囲に利用される。明細書および請求項、ならびにこのような用語で与えられる範囲の明瞭かつ一貫した理解を提供するために、以下の定義が提供される。
本発明は、栄養培地、培地補充物、培地サブグループまたは緩衝剤を製造する方法に関する。本発明の方法で製造される栄養培地、培地補充物および培地サブグループは、細胞の増殖を支持するために使用され得る任意の培地、培地補充物または培地サブグループ(無血清、または血清含有)であり、この細胞は細菌細胞、真菌細胞(特に酵母細胞)、植物細胞または動物細胞(特に、昆虫細胞、線虫細胞、または哺乳動物細胞、最も好ましくはヒト細胞)であり得、これらのいずれもが、体細胞、生殖細胞、正常細胞、疾患細胞、形質転換細胞、変異細胞、幹細胞、前駆細胞または胚細胞であり得る。好ましいこのような栄養培地は、細胞培養培地、最も好ましくは、細菌細胞培養培地、植物細胞培養培地、または動物細胞培養培地を包含するが、これらに限定されない。好ましい培地補充物は、未規定の補充物、例えば、細菌、動物または植物細胞、腺、組織または器官の抽出物(特に、ウシ下垂体抽出物、ウシ脳抽出物、およびニワトリ胚抽出物);および生物学的液体(特に、動物血清、および最も好ましくはウシ血清(特に、ウシ胎仔、新生仔ウシまたは正常ウシ血清)、ウマ血清、ブタ血清、ラット血清、ネズミ血清、ウサギ血清、サル血清、類人猿血清、またはヒト血清であり、これらのいずれも胎仔性血清であり得る)およびそれらの抽出物(より好ましくは血清アルブミン、および最も好ましくはウシ血清アルブミンまたはヒト血清アルブミン)を包含するが、これらに限定されない。培地補充物はまた規定された代替物、例えば、LipoMAX(R)、OptiMAb(R)、Knock−OutTMSR(それぞれ、Life Technologies, Inc., Rockville, Marylandから入手可能)などを包含し得、これらは上記の未規定の培地補充物の代用として使用され得る。このような補充物はまた規定成分を含み得、これは、ホルモン、サイトカイン、神経伝達物質、脂質、接着因子、タンパク質などを包含するがこれらに限定されない。
任意の栄養培地、培地補充物、培地サブグループまたは緩衝剤は、本発明の方法により調製され得る。本発明に従って調製され得る特に好ましい栄養培地、培地補充物および培地サブグループには、動物細胞、植物細胞、細菌細胞または酵母細胞の増殖を支持する細胞培養培地、培地補充物および培地サブグループが挙げられる。本発明に従って調製され得る特に好ましい緩衝剤には、動物細胞、植物細胞、細菌細胞または酵母細胞に対して等張性である、平衡化塩類溶液が挙げられる。
本発明の方法は、上記の粉末化栄養培地、培地補充物、培地サブグループおよび緩衝剤の調製を提供する。これらの粉末化培地、補充物、サブグループおよび緩衝剤は、好ましくは、流動床技術(すなわち、「凝集」)を用いて、および/または噴霧乾燥を介して調製される。
本発明はまた、本発明の栄養培地、培地補充物、培地サブグループおよび緩衝剤を滅菌する方法、ならびにボールミルまたは凍結乾燥のような標準的な方法により調製された粉末化した栄養培地、培地補充物、培地サブグループおよび緩衝剤を滅菌する方法を提供する。栄養培地、培地補充物、培地サブグループおよび緩衝剤は、通常、大容量溶液で調製され、非耐熱性(heat labile)成分を含むことがよくあるため、照射または加熱による滅菌を受けにくい。従って、栄養培地、培地補充物、培地サブグループおよび緩衝剤は通常ろ過のような汚染物除去法により滅菌され、このような培地、培地補充物、培地サブグループおよび緩衝剤の製造に必要な経費および時間は有意に増加する。
は、粉末化した培地、培地補充物、培地サブグループまたは緩衝剤に常在し得る細菌、真菌、胞子またはウイルスが不活化(すなわち、複製を防止)される条件下における、γ線源への本発明のバルク包装した培地、培地補充物、培地サブグループまたは緩衝剤の暴露により行われる。あるいは、照射は、包装前の、粉末化した培地、培地補充物、培地サブグループまたは緩衝剤をγ線源または紫外光源の暴露によって行われ得る。本発明の培地、培地補充物、培地サブグループおよび緩衝剤は、熱処理(栄養培地のサブグループ、培地補充物、培地サブグループまたは緩衝剤が熱安定性である場合)、例えば、急速低温殺菌またはオートクレーブ処理により択一的に滅菌され得る。当業者により理解されるように、滅菌に必要な照射または加熱の線量および暴露時間は、滅菌される物質のバルクに依存する。
このように、本発明は、水和溶媒中に容易に可溶性であり、かつ実質的に粉塵のない、粉末化した栄養培地、培地補充物、培地サブグループおよび緩衝剤を提供する。使用時、凝集または噴霧乾燥した培地、培地補充物、培地サブグループまたは緩衝剤は、溶媒和した培地、培地補充物、培地サブグループまたは緩衝剤の特定の使用に必要な所望の栄養素、電解質、イオンおよびpH条件を生成するのに十分な溶媒容量で水和(または「再構成」)され得る。この再構成は、本発明において特に容易にされ得る。何故なら、この培地、培地補充物、培地サブグループおよび緩衝剤は、速やかに溶液になり、凍結乾燥またはボールミルによる栄養培地、培地補充物、培地サブグループまたは緩衝剤とは違い、たとえあったにしても粉塵または不溶性物質をごく少量しか生成しないからである。
別の局面では、本発明は、1つ以上の細胞を含む乾燥細胞粉末組成物を生成するための方法、およびこれらの方法により生成される乾燥細胞粉末に関する。従って、これらの方法は細胞含有組成物を生成し、ここで、この細胞は保存され、そして使用するまで長期間保存され得る。このようにして、本発明の方法は、細胞保存の伝統的な方法(例えば、冷凍)の幾つかの欠点(例えば、細胞保存装置の必要性、および細胞に毒性であり得る特定の凍結保存剤(cryopreservatives)の使用)を克服する。
本発明により提供される乾燥粉末培地、培地補充物、培地サブグループ、緩衝剤および細胞は、理想的には、キットの調製物について適している。このようなキットは、1つ以上の容器(例えば、バイアル、試験管、ボトル、パッケージ、小袋、円筒形容器など)を含み得る。それぞれの容器は、1つ以上の上記に記載された本発明の栄養培地、培地、培地補充物、培地サブグループまたは緩衝剤、もしくそれらの組合せ)を含み得る。このような栄養培地、培地補充物、培地サブグループ、もしくは緩衝剤は水和され得るか、または脱水され得るが、代表的には本発明の方法により生成される脱水調製物である。このような調製物は、本発明に従って滅菌的であり得る。
予想外に、本発明は、栄養培地、培地補充物、培地サブグループ、緩衝剤および細胞について安価に提供する。このコスト減少はいくつかの因子に起因する。例えば、本発明の培地、培地補充物、培地サブグループおよび緩衝処方物は、1×処方物について要求される大型撹拌タンクが必要とされないので、極めて小型の生成施設で生成され得る。さらに、本発明の培地、培地補充物、培地サブグループ、および緩衝処方物は、在庫、保存、および人件費を減少させる「カンバン方式(just in time)」生産技術を使用して必要に応じることに基づき調製され得る。調製および出荷に必要とされる時間、培地、培地補充物、培地サブグループおよび緩衝処方物のは、6〜8週からたった1日にまで短縮され得る。本発明の自動的にpHを調節する培地もまた、有意な価格節約および時間的節約を提供し、そして従来の乾燥粉末または大量の液体培地を使用する標準的方法に従うpH調節プロセスに間に起こり得る、再構成培地への汚染を導入する傾向を減少させる。本発明はまた、極めて大量の1×培地、培地補充物、培地サブグループ、または緩衝剤(例えば、100.000リットル以上の)を調製するために使用され得る栄養培地、培地補充物、培地サブグループ、または緩衝剤の成分の調製を可能にし、これらは他の通常使用される技術に従って生成される複数のバッチについての複数の品質管理試験と比較すると、たった一回の品質管理試験を必要とするにすぎない。重要なことに、本発明の培地、培地補充物、培地サブグループおよび緩衝処方物は、個々の成分がより安定であるので、バッチ培養物間でより一致している。本発明の乾燥細胞はまた、細胞が、低容量で、長期間にわたって、実験室で代表的に利用可能なものを超える特別な装置をほとんど必要とせずに保存され得るので、技術的および経済的に有利である。さらに、本発明の方法により調製される細胞は、細胞に対して毒性であり得る凍結保存剤に曝すことなく保存される。
1.天蓋付き(benchtop)研究室用流動床装置(Stera−1;Niro、Inc./Aeromatic−Fielder;Columbia,Maryland)を使用して:100〜500gのDPMをチャンバー内に置く。装置の上に置き、そしてレバーを使用してこのユニットを封鎖する。
2.通気を開始し、DPMを流動させる(浮揚させる)。元のDPMが比較的細い粒子サイズであるので4〜6のセッティングを必要とする。吸引装置を作動させ、適切なDPM粒子を捕獲し、上部フィルターを通す。流動化した粉末が、網状スクリーン下部およびフィルター上部に対してチャンバー内のほぼ中央部分にあることを確認する。
3.まず、圧縮空気管を閉栓し、次いで水供給源に接続されたポンプを作動させることにより注入装置(噴霧装置)を作動させる。目標は約6ml水/分を許容することである(RPMに依存した任意の所定のポンプについての流速および管の直径は既知でなければならない)。DPMの凝集を防止するために、代わりに約1分間水を加え、次いで約1分間止め、チャンバー内の乾燥が起こることを可能にさせる。
4.作動中、フィルターがDPMで覆われて逆吹出が粉末を排除しない場合、全てのフィルターがきれいに吹かれるまで、ファンのスピードをセッティング2〜3に落とす。次いで、ファンのスピードを以前のレベルまで上昇させる。
5.凝集は、0〜35mlの水をそれぞれ500gのDPMに加えた時に完了する。この容量はDPM調製物に依存して変化する。相対的に大きな凝集顆粒の下向きの流動は、作動終了に近づくとチャンバー(底部)で見られる。可視的に大きな粒子および微細な粉塵がないことは、この工程が完全であることを示す。
6.凝集DPMを5〜7分間徹底的に乾燥させる。
7.作動終了時、フィルターを4回吹き払う。
8.装置を停止させ、水管を取り外しそして凝集DPMを密閉容器に回収する。
1.ユニットを密封する(ガスケットを膨張させる)
2.予備加熱のためにファンを作動する。
3.注入口の空気の温度が設定温度と同じになったらファンを停止する。
4.ガスケットを収縮させ、試料を装填し、ガスケットを膨張させる。
工程5〜8全てが、1分以内で達成されなければならない。
5.バッチを開始する。
6.ファンを作動させ、そしてフィルター洗浄を開始する。
7.ノズルを、真露化空気圧割合の排出量にセットする(吸引についてノズルを確認する)
8.液体供給管を接続する。
9.スクリーン上およびポンプにおいてポンプを作動させる。
10.バッチ時間をリセットする。
11.設定速度(26g/min)で、液体を全て噴霧する。2kgの粉末につき約250mlの水を使用する。
12.全ての液体を加えたらポンプにおいて、かつスクリーン上でポンプを停止させる。
13.通気を乾燥値(例えば、100から60まで)に減少させる。
14.生成物が所望の温度(約40℃)に達したら、「初期セットアップ」スクリーンへ行き、そして「バッチ時間」で示されるよりも2〜3分多い値で「バッチ期間」をセットする。
15.バッチを停止させる。
16.ガスケットを収縮させる。
乾燥温度:60〜65℃
出口空気温度:約33℃
吹出圧:5バール
噴霧圧:1.5〜2.0バール
逆流の小休止:噴霧後1回、噴霧間に2回
ファンの能力:作動開始では5、凝集が明らかになった後に6
Magnahelics:フィルター耐性は150〜250、貫通型コントロールプレートの耐性は約50、空気容量:50未満。
上記に記載のように、炭酸水素ナトリウムは、ボールミルまたは凍結乾燥による製造ではDPMに代表的には添加されない。これは粉末培地の保管において直面される潜在的なガス発生不足および緩衝能力の複雑化に起因する。従って、この標準的な産生プロセスは、培地の再構成において炭酸水素ナトリウムの添加、およびpH調節を必要とする。しかし、本方法では、これらのさらなる工程は、生成中において粉末培地に直接的に炭酸水素ナトリウム(または任意の緩衝塩)を添加することにより除外され得る。
(a)注射デバイス
炭酸水素ナトリウムの溶解度および代表的な哺乳動物細胞培養培地に添加されるのに一般に必要な量のために、かなり大容量の(上記で言及された35mlの水よりも有意に多い)液体が粉末中に注入されることを必要とする。これはなおも可能であり、そして実際に、例えば、血清の場合のようにDPMに添加されるのに、比較的大容量の液体を同様に必要とする別の成分を添加する場合に好ましくあり得る。この場合では、連続的に液体を添加することおよび乾燥させることなど、DPMがデバイス内で塊状にならないのを保証するために何度も注意しなければならない。6ml/分、約1分間を使用して、次いで、さらに2分間乾燥させることがほぼ適切である。
(b)DPMの一部分として
炭酸水素ナトリウムを、他の培地成分と同様な様式で、流動床処置に先だってDPM中で粉砕し得る。しかし、粉砕化プロセスにおいて、炭酸水素塩を、最終成分として添加するべきである。全ての他の培地成分は、通常通りに粉砕されるべきであり、次いで粉砕器を止め、最後に適切なサイズの粒子に達するまでさらに粉砕しながら炭酸水素塩を添加する。全ての粉化後処理(容器への配置など)を、作動可能に可能な限り低く設定される湿度調節環境(約20〜40%)で実行する。次いで、流動床処理を粉砕後出来るだけ早く実施するべきである。(同じ日に処理しない場合、DPMは二重に包装されなければならず、そして吸湿剤入りの密閉容器の内部に入れなければならない)。
前記のように、全ての市販の哺乳動物細胞培養の粉末化培地は、1×液体で調製される場合、1またはそれ以上の緩衝塩(例:炭酸水素ナトリウム)の添加を必要とし、次いでその溶液が適切なpHとなるようにpHの調整を必要とする。しかし、本方法は、炭酸水素ナトリウムの添加(上記実施例2に記載したように)、およびpH調整の必要性を共に除外するために使用され得る。本発明のこの局面において、1またはそれ以上の緩衝塩を含む乾燥粉末培地に、酸または塩基(必要性に依存して)を導入するために流動床技術が使用される。本発明のこの局面に従って、いずれの緩衝塩またはその組み合わせ、およびいずれの酸または塩基が、最終的に再構成される細胞培養培地において所望されるpHおよび緩衝化能に依存して使用され得る。
これまで、血清を含む乾燥粉末培地は市販されていなかった。本方法を使用して(流動床および噴霧乾燥技術を介して)、発明者らは、機能性(細胞培養)が維持される様式で、粉末に血清を添加することに成功した。
前述のように、乾燥粉末化培地は、代表的には、製粉プロセスを経て製造される。製粉プロセスは作業に手間を要し、多数の問題を含む。本発明の方法は、このような労働作業上および技術的制約を克服する流動床技術を使用する乾燥粉末化培地の生産を提供する。
通常、製粉したDPMを、炭酸水素ナトリウムとブレンドする(供給業者から購入したままで直接に使用し、さらにボールミルを行う必要はない)[炭酸水素ナトリウムを2g/L当量含むRPM 1640]。この混合物を20分間ブレンドする。次いで、粉末を、流動床チャンバー内に入れ、上記のように炭酸水素塩含有培地または自動pH制御を備える炭酸水素塩含有培地のために流動化する。
炭酸水素ナトリウムを、直接、製粉化DPMと共にチャンバーに入れ、短期間ブレンド(混合)し、続いて集塊化する。これにより別個のユニット内でのブレンドが省略される。
DPMの化学物質を全て、流動床チャンバーに直接添加し、予備的にブレンドし、続いて集塊化を行うか、もしくは高い可能性で、より粗い、「より粘り気のある」などの化学物質の一部に、ロータリーグラインダーにおいて手短な粉砕処理を行い、その後これをブレンドおよび最終的な集塊化のために流動床に配置するかのいずれかを行う。
発明者らは、「市販」の炭酸水素ナトリウムの添加を、製粉化DPMおよび自動pH制
御と組み合わせた。発明者らはまた、血清をDPMと組み合わせた。
1.炭酸水素ナトリウム(粉末、供給業者より)をDPM(製粉化または粉砕化したもの)に添加する。
2.成分をブレンドする(混合、外部ユニットまたは流動床のいずれか)。
3.別の容器で、1LのDPM(炭酸水素塩を含む)を水(1×)を用いて再構成し、溶液のpHを7.5に調整するために必要な1N HClまたは1N NaOHの量を決定する。リットル基準の集塊する粉末の質量(従って1L当量)が分かっているので、上記で計算した量の集塊する総粉末について1N HClまたは1N NaOH量を計算する。この量を流動床デバイス(射出ノズル)を介して添加する。(DPMは「液体」ではないが、水分がプロセスに関与するので、粉末を可能な限り中性に近く、血清を添加するとき炭酸水素塩が遊離するような酸性pHにならないようにすることが重要である。pH7.6またはそれ以上では、炭酸水素ナトリウムの濃縮溶液は、CO2ガスを発しないが、より低いpHではガスが発生する。)
4.補充割合および集塊するgに基づいて血清を添加する(拡大された集塊化)。
5.上記(3)からの同じ1Lの1×液体を使用して、pHを所望のpH(例えば7.2)に調整するために必要である1N HClまたは1N NaOHの量を決定する。この情報を使用して、血清で集塊化した粉末の重量(意図したg/L仕様)ついて使用される量を計算する。この量を流体デバイス(射出ノズル)を介して添加する。
6.γ線照射を使用して粉末化培地を滅菌する。
同様な方法で、血清含有DPMは、所定量のDPMを所定量の粉末化血清(例えば、下記の実施例8において記載するような噴霧乾燥により調製される)と組み合わせ、その後混合物を集塊化することによって産生され得る。例えば、10%粉末化FBSを含む培地の調製のために、55.5gの粉末化FBSを500gの粉末化培養培地に添加し、そして撹拌により粉末を十分に混合する。次いで、この混合物は、上記のように水で集塊化され得、再構成の際に、自動pH調整され得る10%FBS含培養培地を生成する。
(方法論)
1)本発明者らは、ベンチトップ(benchtop)実験室用流動床装置(Strea−1)を使用した。粉末化血清の生成のためには、チャンバー内には何も置かない。レバーを、ユニットを密封するために使用する。
2)血清を注入デバイス(スプレーユニット)を通過させて添加した。血清をチャンバー中に添加した時、水分の蒸発が生起され、血清が十分に乾燥し、その結果チャンバー内に瞬時に粉末が形成されるのに十分な程、空気の流量を増加し、そして血清の流量をゆるやかにした。チャンバー内のどこにも水分または液体の被覆は存在しなかった。
3)ポンプ速度をチャンバー内に約1ml/分の余裕を持つようにセットした。
4)空気流速度を約8〜9の設定に設定した。
5)間欠的にフィルターを清浄するために、ファン速度を約2〜3に減速した。これを5〜10分毎に規定通りに行った。(この8〜9の空気流設定は高速であるためにフィルターは粉末を吹き出すことなく、自浄する)
6)1ラウンドのフィルター吹き出し後、ファン速度を前のレベルまで増加して、ポンプを始動した(これらのパラメータを一旦セットすると、示されるようにポンプはフィルターの清浄時を除いて持続的に運転した)。
7)血清液の全量をアグロメレーター(agglomerator)に添加後、5分にわたって最終乾燥を行った。
8)次いで、フィルターの吹き出しを行って、出来るだけ多量の粉末を回収し、そして機械を停止して生産物を除去した。粉末化血清を気密容器に入れて光線から保護した。
乾燥温度:60−65℃
出口気温:約33℃
吹き出し圧:5バール
噴霧圧:2.0〜2.5バール
吹き戻し停止:2(スプレーの間)
ファン容量:行程中8〜9
マグナヘリックス:フィルター抵抗−150〜250、穿孔コントロール板の抵抗−約50、空気容量−50未満
FBSの凝集作用がタンパク質構造または分布に影響するかどうかを測定するために、凝集化FBSおよび液体FBSの試料をSDS−PAGEに作動させ、タンパクを染色し、密度的にスキャンした。図1に示すように、本発明の方法に従って調製した凝集化FBS(図1A)は、液体FBSに観測されるプロフィールとほとんど同一なタンパク質プロフィールを表示した(図1B)。これらの結果は、本発明の方法による乾燥粉末化FBSの制御生成が、血清の主要成分の構造または分布に本質的には影響しないことを示す。
流動床処理行程に替わる方法として、噴霧乾燥法技術による乾燥粉末化血清生成法の可能性を試験した。3フィート直径の実験室用スプレー乾燥機(Mobile Minor Spray Drier;NIRO、Columbia、Maryland)を使用して、粉末化血清を調製した。液体FBSをスプレー乾燥機中に吸引して、空気ディスペンサーの真ん中に位置するSchilick 940ノズルを通して噴霧して、乾燥空気を、装置の上部空気ディスペンサーを通して噴霧器内に導入した。噴霧乾燥法は以下の条件下で行った:入口気温=200℃;出口気温=70℃、ノズルの噴霧気圧=2.0バール、空気流量=80.0kg/時間;スプレー率=65g/分。これらの方法の開発中、当初は出口気温として60℃を使用した;しかし、この温度は低すぎることが認識され、至適温度と確認された約70℃の出口気温を達成するためにスプレー率を1レベル戻して調整した。噴霧乾燥に続いて、粉末化血清を装置のサイクロンに回収し、処理空気を装置内を再循環する前に排気フィルターで濾過した。
炭酸水素ナトリウムが粉末化培地に決して含有されない1つの理由は、どんな水分でも、それが空気中の湿度でさえ、CO2ガスの遊離を生じるポーチ(pouch)内において酸性条件を生じることである。このポーチは膨張して「ピロー(pilllow)」と呼ばれているものを生成する。流動床プロセスを用いて、装置内の湿度をプロセス終了前に本質的に無視可能であるレベルまで減少する。本発明者らは、炭酸水素ナトリウムを含有するが、「ピロー」形成の形跡が認められないRPMA−1640粉末化培地を作製した。
培地の溶解比率における培養培地の凝集効果を試験するために、Opti−MEMTMまたはDMEMの試料を、水またはFBS(Opti−MEM Iでは2%のみ;DMEMは2%または10%)を加えて凝集させた。水中での凝集化培地の再構成において、凝集化Opti−MEM Iの時間溶解は、標準粉末化Opti−MEM Iより極めて迅速に生じた(図5A);結果は水凝集化Opti−MEM IおよびFBS凝集化Opti−MEM Iにおいて同一であった。しかし、興味深いことには、水凝集化DMEMは標準粉末化DMEMよりも極めて迅速に溶解するが、FBS−凝集化DMEMは溶解しなかった(図5B)。
培養培地の多くの使用は、血清またはアルブミンのような高分子量タンパク質の添加を必要とする。これらの分子は、溶液の形態、またはアルブミンの場合は粉末の形態でさえあり得る。しかし、粉末化培地の均一性を保証するためには、これらのタンパク質は通常は、バルクの粉末化培地を液体培地に再構成後に、粉末としてではなく液体として添加される。これは、例えば、血清をその性能を長期間維持するためには冷凍庫内に貯蔵しなければならないため、いくつかの不都合を呈示する。このことは、血清を培地に無菌的に添加しなければならず、汚染の機会が増加するために、費用と不便さが加算される。濾過を血清の添加後に行う場合は、別の処理工程を必要とする。それゆえ、血清を粉末化培地の統合部分として供給可能であることが利点である。
実施例7に表示の実験に対して当然の結果として、AE−1細胞およびSP2/0細胞を、実施例8に説明するように調製した2%もしくは10%噴霧乾燥したFBSを含むかまたは2%もしくは10%の液体FBSを含むDMEMにプレートし、細胞の増殖率および継代回収を試験した。細胞を、10mlの培地中1x105細胞/mlの密度で、3連の25cm2フラスコ中に播種した。生存細胞密度を3〜7日に測定して、各々の細胞株を2度試験した。結果を図11〜13に示す。
最近では、特にバイオテクノロジー産業における生物生産のために使用される培地および培地成分(補充物を含む)の生物学的純度についての関心が高まっている。γ照射は、加熱または毒ガス曝露による滅菌に特に応じない特定の液体および粉末に良く使用されることが知られている滅菌工程である。従って、水−またはFBS−凝集培養培地の試料は、25kGyで数日間にわたってコバルト源でγ照射され、そして種々の細胞型の増殖率が試験された。
照射を受けなかった凝集培地とほぼ等価な増殖および継代結果を示した。さらに、培地の
照射は低レベル培養補充物EGFおよび培地中に存在するクエン酸第二鉄キレートに影響
を及ぼさなかった。
滅菌培地の補充物の生産における本方法の効果を示すために、凍結乾燥ヒト ホロ−トランスフェリン(holo−transferrin)を,約3日間、−70℃または室温で、25kGyでコバルトγ供給源への曝露により照射した。次いで293細胞を、照射トランスフェリン、または照射されていないコントロールトランスフェリン(−70℃または室温で保存した)で補充した培地中で培養し、細胞増殖を標準トランスフェリン含有培養培地またはトランスフェリンを含まない培地と比較した。
血清におけるγ照射の影響をさらに決定するために、噴霧乾燥した粉末FBSの試料を、−70℃または室温(RT)で、25kGyで照射して、血清中の様々な生化学的成分の濃度を商業的に分析した。コントロールとして、非照射噴霧乾燥したFBSおよび液体FBSの試料もまた分析した。結果を表2に示す。
乾燥粉末血清の細胞増殖援助におけるγ照射の影響を試験するために、様々な条件下で照射を受けた噴霧乾燥したFBSの試料を培養培地を補充するために使用し、接着細胞および懸濁細胞を、これらの培地中で三継代まで増殖させた。モデル懸濁細胞としては、ハイブリドーマ株SP2/0およびAE−1を使用し、一方VEROおよびBHK培養物を代表的な接着細胞として使用した。細胞を、試験血清またはコントロール血清(噴霧乾燥であるが照射されていない)を含む培地中で、上記の実施例14において概説する一般的な方法に従って三継代まで培養した。各々の継代時点において、細胞を収集し、継代培養し、一方アリコートを上記のように生存細胞/mlとして計数した。各々の時点における結果を、液体FBSを補充した培地で得られる生存細胞数のパーセントとして表示して、図17A、17B、17Cおよび17Dに示す。
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- 栄養培地粉末の生成方法であって、該方法が乾燥粉末培地を溶媒で凝集させる工程を包含する、方法。
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